KR20220151616A - 에스트로겐 수용체-연관 질환의 치료 방법 - Google Patents

에스트로겐 수용체-연관 질환의 치료 방법 Download PDF

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KR20220151616A
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KR
South Korea
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compound
estrogen receptor
subject
cancer
inhibitor
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Application number
KR1020227030151A
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English (en)
Inventor
사이러스 엘. 하먼
피터 제이. 쿠슈너
데이비드 씨. 마일즈
레슬리 호지스 갤러거
Original Assignee
올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 에스트로겐 수용체-연관 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

에스트로겐 수용체-연관 질환의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된 미국 가출원 제62/985,929호(출원일: 2020년 3월 6일)에 대한 우선권을 주장한다.
에스트로겐 수용체(estrogen receptor: ER)는 유방암을 포함하는 다양한 암에서 중요한 역할을 한다. 에스트로겐 수용체 및/또는 이의 활성을 표적으로 하는 다양한 치료법들이 개발되고 있다. 뇌 내의 종양 세포가 특히 문제가 된다. 호르몬 양성 질환, 예를 들어, ER-양성 유방암의 경우, 유방암 뇌 전이(breast cancer brain metastase: BCBM)의 발생률은 14%이며, 뇌 전이의 발생 후 중위 전체 생존은 9 내지 10개월이다. 문헌[Brosnan, Ann Transl Med., 2016;6(9):163].
본 개시내용은 에스트로겐 수용체(ER)-연관 질환, 장애 및 병태(예를 들어, 암세포)를 치료하는 데 그리고/또는 뇌에서 에스트로겐 수용체를 달리 조절(예를 들어, 저해)하는 데 유용한 화합물 및/또는 요법에 관한 새로운 통찰력을 제공한다.
다른 것 중에서, 본 개시내용은 이러한 치료 및/또는 조절에 유용한 화합물을 특징규명하는 특정 구조 및/또는 기능적 속성을 정의한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 ER-연관 질환, 장애 및 병태(예를 들어, 암세포)를 치료하고/하거나 뇌에서 에스트로겐 수용체를 달리 조절(예를 들어, 저해)하기 위한 특정 비-침습적 기술을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 전신(예를 들어, 경구)으로 투여되는 경우 뇌에서 에스트로겐 수용체를 저해하는 화합물을 정의한다. 다른 것 중에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 유용한 완전 에스트로겐 수용체 길항제 화합물(예를 들어, 혈액 뇌 장벽을 통과하는 경구로 생체에서 사용 가능한 완전 수용체 길항제)을 정의한다.
에스트로겐 수용체-알파(ERα)를 인코딩하는 유전자의 야생형 및 돌연변이체 형태(예를 들어, 활성화 돌연변이를 함유하는 것) 둘 다에 의해 코딩된 것, 에스트로겐 수용체 1(ESR1)을 포함하는, 에스트로겐 수용체를 완전히 저해할 수 있는 항-에스트로겐 작용제가 여전히 요구되고 있다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 또는 분해제(SERD)는 이러한 치료법에 특히 유용하거나 유망한 툴이다. 에스트로겐 수용체는 2개의 별개의 전사 활성화 기능(AF1 및 AF2)을 포함하는 3부분 단백질(tripartite protein)이다. 완전한 항-에스트로겐 활성은 AF1 및 AF2 둘 다의 비활성화를 필요로 한다. 에스트로겐 수용체 1을 코딩하는 유전자에서의 활성화 돌연변이는 에스트로겐의 부재 하에서도 AF1 및 AF2 둘 다를 활성화시킬 수 있다.
또한, 특히 에스트로겐 수용체(ER)-연관 질환, 장애 또는 병태, 예컨대, ER-양성 암의 경우, 전뇌 방사선요법 및/또는 수술과 같은 침습적 기술을 필요로 하지 않는 특정 뇌 병변(예를 들어, 뇌종양, 예컨대, 뇌 전이)의 식별, 특징규명 및/또는 치료에 대한 필요성이 남아있다. 본 출원은 이러한 식별, 특징규명 및/또는 치료와 관련된 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 본원에 기재된 바와 같은 완전 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들어, 경구 생체 이용 가능하고/거나 혈액 뇌 장벽을 통과하는 완전 수용체 길항제)를 포함하고/하거나 전달하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
당업자는 ER-연관 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위한 많은 기존 전략이 환자가 결국 내성을 발생시키는 1차 요법, 예컨대, 타목시펜 및/또는 엔독시펜을 포함한다는 것을 인식하고 있다. 특정 2차 요법, 예컨대, 풀베스트란트가 개발되었지만, 개선된 치료 전략을 추구하는 작업이 계속되고 있다.
이전 전략, 예컨대, 타목시펜, AZD9496 및 ARN-810은 이들이 두 활성화 기능 모두를 무력화하지 못하기 때문에(즉, AF1 및 AF2 둘 다를 무력화하지 못함) 완전 에스트로겐 수용체 길항제가 아니다. 이와 같이, 에스트로겐 수용체를 완전히 저해하기 위해 AF1 및 AF2 둘 다를 무력화하는 치료법이 여전히 요구되고 있으며, 또한, 활성화 돌연변이에도 불구하고 에스트로겐 수용체를 저해하는 치료법이 여전히 요구되고 있다. 본 개시내용은 특히, 특정 화합물이 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여, 암으로 고통받고 있는 환자 또는 대상체를 위한 치료로서 사용될 수 있으며, 여기서, 환자 또는 대상체가 에스트로겐 수용체 1(ESR1)의 돌연변이를 지니는 것을 기술하고 있다.
풀베스트란트는 소위 "완전" 에스트로겐 수용체 길항제라고 알려져 있는데, 그 이유는 풀베스트란트가 다른 승인된 ER 길항제(예를 들어, 항에스트로겐 등)와 달리 (1) 완전 항에스트로겐 활성이 AF1 및 AF2 둘 다의 비활성화를 요구하기 때문에, 활성화 기능 1(AF1) 및 활성화 기능 2(AF2) 둘 다를 저해하는 능력; (2) ER 분해를 촉진하는 능력; 및 (3) 부분 ER 효능제 활성을 회피하는 능력을 특징으로 하기 때문이다. 풀베스트란트는 현재 유일하게 승인된 이러한 "완전" ER 길항제이며; 구체적으로 내분비 요법 후 질환이 진행되는 폐경 후 여성의 HR -양성 전이성 유방암을 포함한 특정 호르몬 수용체(HR)-양성 유방암에서 근육 주사에 의한 사용 및 초기 치료로서 승인되었 있다. 풀베스트란트는 또한 전이성 또는 국소 진행성 유방암에 대한 초기 치료 또는 내분비 요법 진행 후 사이클린 의존성 키나제 4/6 저해제, 예컨대, 팔보코시클립(palbocociclib), 리보시클립(ribociclib) 및 아베마시클립(abemaciclib)과 함께 사용될 수 있다.
그러나, 풀베스트란트는 경구 생체 이용률이 불량하여, 비경구 투여해야 한다. 또한, 풀베스트란트는 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않기 때문에 뇌종양(예를 들어, 전이) 치료에 유용하지 않다.
본 개시내용은 혈액 뇌 장벽을 통과하고/하거나 경구로 이용 가능한 완전 에스트로겐 수용체 길항제에 관한 통찰력을 제공하고, 추가로 하나 이상의 ER-연관 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 전이된 ER-양성 암, 예컨대, 전이된 ER-양성 유방)의 검출, 평가 및/또는 치료에서 이러한 화합물의 유용성을 기술한다. 본 개시내용은 특정 경구-생체 이용 가능한 완전 에스트로겐 수용체 길항제에 의한 혈액-뇌-장벽 통과를 구체적으로 예시하고, 추가로 혈액-뇌-장벽 통과 및/또는 완전 에스트로겐 수용체 길항작용 활성에 기여할 수 있고/있거나 책임이 있을 수 있는 특정 구조적 특징 및/또는 특징의 조합에 관한 통찰력을 제공한다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 개시내용은 혈액-뇌 장벽을 통과하고/하거나 경구 생체 이용 가능한 완전 에스트로겐 수용체 길항제에 대한 구조-기능 상관관계를 정의한다.
다른 것 중에서, 본 개시내용은 뇌 병변(예를 들어, 종양, 예컨대, 전이)을 특이적으로 검출, 평가 및/또는 치료하는 것을 포함하는, 이러한 완전 에스트로겐 수용체 길항제(즉, 혈액-뇌 장벽을 통과하고/하거나 경구 생체 이용 가능한)를 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 ER-연관 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, ER-연관된 암)에 관한 이러한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 ER-연관 암을 앓고 있는 대상체에게 (예를 들어, 경구 투여 시) 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하고/하거나 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 대상체는 뇌 전이를 갖는 것으로 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는 것으로 의심된다.
본 개시내용은 (예를 들어, 경구 투여 시) 혈액-뇌 장벽을 통과하는 완전 수용체 길항제의 특징적인 구조적 특징을 정의한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 임의의 특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 개시내용은 완전 ER 길항작용(본원에 정의된 바와 같음), 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력 및/또는 경구 생체 이용률 중 하나 이상 사이의 구조-기능 상관관계(들)를 정의한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이들 모두를 입증하는 화합물에 대한 구조-기능 상관관계(들)를 정의한다 (예를 들어, 구조적 특징 특징을 정의한다). 예를 들어, 임의의 특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본 개시내용은 특정 구조적 요소(들)가 바람직한 활성의 이러한 조합에 기여하고, 특정 실시형태에서 이와 잠재적인 구조-기능 상관관계를 정의한다는 통찰력을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 피리도[3,4-b]인돌기 및/또는 아제티딘일기 및/또는 치환된 또는 비치환된 페닐 모이어티를 갖는 화합물이 경구 생체 이용 가능하고 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 완전 에스트로겐 수용체 길항제로서 특히 유용하다는 것을 교시한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 페닐 링커에 공유 결합된 피리도[3,4-b]인돌기 및 헤테로원자 또는 헤테로알킬 링커를 통해 페닐 링커에 결합된 아제티딘일 모이어티를 갖는 화합물이 경구 생체 이용 가능하고 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 특히 유용한 완전 에스트로겐 수용체 길항제라는 것을 교시한다. 일부 실시형태에서, 페닐 모이어티는 하나 이상의 할로겐 원자(예를 들어, F, Br, Cl, I)로 추가로 치환된다. 일부 실시형태에서, 페닐 모이어티는 추가로 치환되지 않는다(예를 들어, 피리도[3,4-b]인돌기, 및 페닐기 및 아제티딘일 모이어티를 연결하는 헤테로원자 또는 헤테로알킬에 대한 결합을 제외하고는 추가 치환을 함유하지 않음). 일부 실시형태에서, 아제티딘일 모이어티는 페닐기에 대해 원위에 있다. 일부 실시형태에서, 아제티딘일 모이어티는 페닐기에 근접하다. 일부 실시형태에서, 아제티딘일 모이어티는 알킬 또는 할로알킬로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물이 본 명세서에 기재된 바와 같이 특히 유용할 수 있다는 것을 교시한다:
Figure pct00001
상기 식에서, Ra, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X 및 Y는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 피리도[3,4-b]인돌기 및/또는 화학식 I의 X-Y기 및/또는 이들의 조합(들)의 하나 이상의 특징이 기재된 기능(들)(예를 들어, 완전 에스트로겐 수용체 길항작용, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력, 경구 생체 이용률 및/또는 이들의 조합)을 제공하거나 참여할 수 있다는 통찰력을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물이 아제티딘일 모이어티를 포함하는 화학식 I에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물이 목적하는 기능(들)(예를 들어, 완전 에스트로겐 수용체 길항작용, 경구 생체 이용률, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력 및/또는 이들의 조합)을 제공하거나 이에 참여할 수 있다는 것을 교시한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물이 다이플루오로페닐 모이어티를 포함하지 않는 화학식 I에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물이 목적하는 기능(들)(예를 들어, 완전 에스트로겐 수용체 길항작용, 경구 생체 이용률, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력 및/또는 이들의 조합)을 제공하거나 이에 참여할 수 있다는 것을 교시한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물이 다이플루오로페닐 모이어티를 포함하는 화학식 I에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물이 목적하는 기능(들)(예를 들어, 완전 에스트로겐 수용체 길항작용, 경구 생체 이용률, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력 및/또는 이들의 조합)을 제공하거나 이에 참여할 수 있다는 것을 교시한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화합물 중 하나 이상이 본 명세서에 기재된 바와 같이 특히 유용할 수 있다는 것을 교시한다: GDC-9545, SAR439859, AZD9833,
Figure pct00002
Figure pct00003
더 추가로, 본 개시내용은 적절한 요법에 따라 투여될 때 본 명세서에 기재된 바와 같은(예를 들어, 화학식 I 내의 구조를 가짐) 특정 완전 에스트로겐 길항제가 풀베스트란트에서 관찰된 것보다 훨씬 더 큰 정도를 포함하여, 혈장에 비해 종양(들)에 우선적으로 축적될 수 있음을 입증한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 환자의 혈장에 비해 종양에서 우선적인 축적을 달성하는 요법에 따라 특정 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여함으로써(즉, 혈장에서보다 높은 농도로 종양에서 축적을 달성함) ER-연관 질환 장애 또는 병태(예를 들어, 뇌 전이와 같은 뇌의 종양(들)이거나 이를 포함하는 암을 포함하나 이들로 제한되지 않는 ER-연관 암)를 치료하는 방법을 제공한다. 이루 이러한 실시형태에서, 이러한 축적은 풀베스트란트에서 관찰된 것보다 큰 정도까지이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서 이러한 축적은 혈장에서 관찰된 것보다 적어도 약 삼십(30)배 더 높은 농도까지이다.
더 추가로, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은(예를 들어, 화학식 I 내의 구조를 가짐) 특정 완전 에스트로겐 길항제에 대한 다양한 효과적인 투여 요법을 제공한다. 본 개시내용은 이러한 요법(들)에 따라 이러한 특정 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여함으로써 ER-연관 질환 장애 또는 병태(예를 들어, 뇌 전이와 같은 뇌의 종양(들)이거나 이를 포함하는 암을 포함하나 이들로 제한되지 않는 ER-연관 암)를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1a는 각각의 군 A 내지 E에서 각각의 마우스에 대한 ST941 뇌 전이에 포함될 때 MRI에 의해서 부피(㎣)를 측정한 산점도.
도 1b는 각각의 군 A 내지 E에서 각각의 마우스에 대한 ST941 뇌 전이에 포함될 때 MRI에 의해서 체중(g)을 측정한 산점도.
도 2는 시간 경과에 따른 각각의 군 A 내지 E에 대한 평균 종양 부피를 측정한 산점도.
도 3a는 시간 경과에 따른 각각의 군 A 내지 E에 대한 평균 체중을 측정한 산점도.
도 3b는 시간 경과에 따른 각각의 군 A 내지 E에 대한 평균 체중의 변화 백분율을 측정한 산점도.
도 4는 시간 경과에 따른 군 A 내지 E 각각 내에서 생존하는 마우스의 백분율을 나타낸 카플란-마이어 플롯. 틱 표시는 마우스가 다른 날짜에 등록되었음을 반영하는 중도 절단된 데이터를 나타낸다.
도 5a는 에스트로겐이 첨가되지 않은 특정 에스트로겐 수용체 길항제 화합물에 대한 Log[M]의 함수로서 에스트로겐성 반응의 백분율을 측정한 산점도.
도 5b는 에스트로겐이 첨가된 특정 에스트로겐 수용체 길항제 화합물에 대한 Log[M]의 함수로서 에스트로겐성 반응의 백분율을 측정한 산점도.
도 6은 다수의 에스트로겐 수용체 길항제에 대한 다수의 세포주에 걸친 에스트로겐 수용체 단백질의 분해를 측정한 차트.
도 7a 내지 도 7c는 다양한 CDK4/6 저해제와 함께 화합물 1에 대한 에스트로겐 반응의 백분율 감소를 예시한 산점도.
도 8a 및 도 8b는 PIK3CA 저해제와 함께 화합물 1로 치료될 때 MCF-7 세포에 대한 에스트로겐 증식의 백분율 감소를 예시한 산점도.
도 9a 내지 도 9f는 가장 일반적인 ESR1 돌연변이를 갖는 AF1 저해에 대한 화합물 1의 용량 반응을 예시한 ERα(도 9a - 야생형; 도 9b - D538G; 도 9c - Y537S; 도 9d - Y537C; 도 9e - Y537N; 및 도 9f - Y537R)의 각각의 세포주 중 하나에 대한 산점도.
도 10a는 마우스에서 다양한 용량의 화합물 1에 대한 평균 종양 부피를 예시한 산점도.
도 10b는 마우스에서 다양한 용량의 화합물에 대한 평균 종양 부피를 예시한 도 10a로부터 단리된 일련의 플롯.
도 11a 내지 도 11d는 마우스(도 11a), 래트(도 11b), 개(도 11c) 및 원숭이(도 11d)에 대한 시간 경과에 따른 약물 노출(ng/㎖)을 측정한 산점도.
도 12a 내지 도 12d는 상이한 세포주에 걸쳐 에스트로겐 농도의 감소를 예시한 산점도.
도 13은 이시카와 자궁내막암세포(Ishikawa endometrial cancer cell)에서 돌연변이체 ER이 리간드-독립 알칼리 포스파타제 활성(AP)을 증가시킴을 예시한 막대 그래프.
도 14는 ER의 활성화 도메인 1(AF1)이 AP 활성을 위해 필요함을 예시한 막대 그래프.
도 15는 포유동물이 각각이 핵 호르몬 수용체 패밀리의 구성원인, ERα 및 ERβ로 알려진, ER의 2개의 주요 아이소형을 발현시킴을 예시하는, 문헌[Patel & Bihani Pharm & Therap 186:1, 2018]의 도 1a의 재현. A) 활성화 기능 1(AF1) 도메인, DNA 결합 도메인(DBD), 힌지 영역, 및 리간드 결합 도메인(LBD)/활성화 기능 2(AF2 도메인)를 포함하는, 에스트로겐 수용체를 구성하는 A-F 도메인. B) 에스트로겐 수용체 경로에 대한 내분비 요법(아로마타제 저해제, SERM, 및 SERD)의 효과. 아로마타제 저해제는 에스트라다이올의 합성을 저해함으로써 ER 신호전달을 방지하며, SERM은 ER에 결합하고 비활성 복합물을 유발시킴으로써 ER 신호전달을 방지하며, SERD는 ER의 분해를 유발시킴으로써 ER 신호전달을 방지한다.
도 16은 E2 반응의 기본 메커니즘의 변형을 예시한, 문헌[Hewitt & Korach Endocrine Rev. 39:664-674 (June 12, 2018)]의 도 3의 재현.
도 17a는 종양 대 혈장에서 풀베스트란트 및 화합물 1의 농도를 측정하는 산점도(적합된 로그 척도).
도 17b는 종양 대 혈장에서 풀베스트란트 및 화합물 1의 농도를 측정하는 산점도(적합된 로그 척도).
도 18은 풀베스트란트 및 화합물 1에 대한 종양 퇴행(y-축) 대 혈장 농도(x-축)를 측정하는 산점도.
도 19는 풀베스트란트 및 화합물 1에 대한 종양 퇴행(y-축) 대 종양 농도(x-축)를 측정하는 산점도.
도 20a는 시간 0에서 각각의 동물의 체중을 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 20b는 시간 0에서 각각의 동물의 종양 부피를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 21은 시간 경과에 따른 각각의 군에서 생존한 마우스의 백분율을 나타낸 카플란-마이어 플롯. 틱 표시는 마우스가 다른 날짜에 등록되었음을 반영하는 중도 절단된 데이터를 나타낸다. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 22a는 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 22b는 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 백분율 변화를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 23a는 각각의 군에 대한 종양 부피의 백분율 변화를 측정한 워터폴 플롯. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 23b는 특정 군에 대한 종양 부피 크기의 감소를 예시하는 도 23a의 확대된 워터폴 플롯. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 24는 각각의 군의 개별 군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 25는 각각의 군의 개별 군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 백분율 변화를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 26은 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 동물 체중을 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 27은 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 동물 체중의 백분율 변화를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
특히 에스트로겐 수용체(ER) 양성 암 유형에 대해 전뇌 방사선요법 및 수술과 같은 침습적 기술을 필요로 하지 않는 특정 뇌 전이의 치료에 대한 필요성이 남아 있다. 본 출원은 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 ER-연관 질환(에스트로겐 수용체와 관련된 암 및 에스트로겐 수용체에 대한 돌연변이 포함)과 관련된 뇌 전이를 치료하는 방법을 제공한다.
정의
투여 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "투여"는 통상적으로, 예를 들어, 조성물이거나, 조성물에 포함되거나, 달리 조성물에 의해 전달되는 작용제의 전달을 달성하기 위해, 대상체 또는 시스템에 대한 조성물의 투여를 지칭한다.
작용제(agent) : 본 명세서에서 사용되는 용어 "작용제"는 독립체(entity)(예를 들어, 지질, 금속, 핵산, 폴리펩타이드, 다당류, 소분자 등, 또는 이의 복합물, 조합물, 혼합물 또는 시스템[예를 들어, 세포, 조직, 유기체]), 또는 현상(예를 들어, 열, 전류 또는 전기장, 자력 또는 자기장 등)을 지칭한다.
알킬 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 1 내지 12개, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C1-C3 또는 C1-C2)를 갖는 포화된, 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환식 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필, 아이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, t-부틸 등), 펜틸, 헥실 및 헵틸을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자의 선택적으로 치환된 포화 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 단환식 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
알킬렌 : 용어 "알킬렌" 및 "알킬렌일"은 상호 교환 가능하게 사용되며, 2가 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "알킬렌"은 2가 선형 또는 분지형 알킬기이다. 일부 실시형태에서, "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n-이되, 상기 식에서, n은 양의 정수, 예를 들어, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 선택적으로 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 선택적으로 치환된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 하기에 기재된 것을 포함하고, 또한 명세서에 기재된 것을 포함한다. 알킬렌기의 2개의 치환체는 함께 취해져서 고리 시스템을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 특정 실시형태에서, 2개의 치환체는 함께 취해져서 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 치환체는 동일하거나 상이한 원자 상에 존재할 수 있다.
알켄일 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로 사용되는 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 (달리 명시되지 않는 한), 2 내지 12개, 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 2 내지 4개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C4, 또는 C2-C3)를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환식 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 알켄일기는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 및 헵텐일을 포함한다. 용어 "사이클로알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 비방향족 단환식 또는 다환식 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 단환식 사이클로알켄일 고리는 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 및 사이클로헵텐일을 포함한다.
길항제 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "길항제"는 존재, 수준, 정도, 타입, 또는 형태가 표적의 수준 또는 활성 감소와 연관된 작용제, 또는 상태를 지칭할 수 있다. 길항제는 예를 들어, 소분자, 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 지질, 금속, 및/또는 관련 저해 활성을 나타내는 임의의 다른 독립체를 포함하는 임의의 화학적 클래스의 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 길항제는 이의 표적에 직접적으로 결합한다는 점에서 "직접 길항제"일 수 있으며; 일부 실시형태에서, 길항제는 표적의 수준 또는 활성이 변경되도록, 예를 들어, 표적의 조절제와 상호작용함으로써, 이의 표적에 직접적으로 결합하는 것과는 다른 것에 의해 이의 영향을 발휘한다는 점에서 "간접 길항제"일 수 있다. 일부 실시형태에서, "길항제"는 "저해제"로서 지칭될 수 있다.
아릴 : 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원(예를 들어, C5-14)을 갖는 단환식 및 이환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴"기는 탄화수소이다.
연관된(associated) : 하나의 존재, 수준, 정도, 타입 및/또는 형태가 다른 것의 존재, 수준, 정도, 타입 및/또는 형태와 상관되는 경우에, 2개의 이벤트(event) 또는 독립체는, 그러한 용어가 본 명세서에서 사용되는 것과 같이 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정 독립체(예를 들어, 폴리펩타이드, 유전자 형질, 대사산물, 미생물 등)는 이의 존재, 수준 및/또는 형태가 (예를 들어, 관련 집단에 걸쳐) 질환, 장애 또는 병태에 대한 발병률 및/또는 감수성과 상관하는 경우, 특정 질환, 장애 또는 병태와 연관된 것으로 여겨진다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 독립체는, 이러한 것들이 서로 물리적으로 근접하거나 및/또는 근접하게 유지되도록, 이러한 것이 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 경우, 서로 물리적으로 "연관"된다. 일부 실시형태에서, 서로 물리적으로 연관된 2개 이상의 독립체는 서로 공유 결합되며; 일부 실시형태에서, 서로 물리적으로 연관된 2개 이상의 독립체는 서로 공유 결합되지 않고 예를 들어, 수소 결합, 반 데르 발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자성(magnetism), 및 이들의 조합에 의해 비공유적으로 연관된다.
생물학적 샘플 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 통상적으로 본 명세서에 기술된 바와 같이, 고려되는 생물학적 공급원(예를 들어, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)으로부터 얻어지거나 이로부터 유래된 샘플을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 고려되는 공급원은 유기체, 예를 들어, 동물 또는 인간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포-함유 체액; 자유 부유 핵산; 담; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과 유체(gynecological fluid); 피부 면봉(skin swab); 질 면봉; 구강 면봉; 비강 면봉; 세제(washing) 또는 세척액(lavage), 예를 들어, 관 세척액 또는 기관지폐포 세척액; 흡인물; 스크레이핑(scraping); 골수 시편; 조직 생검 시편; 수술 시편; 대변, 다른 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이로부터의 세포 등이거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 얻어진 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 얻어진 세포는 샘플을 얻는 개체로부터의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 고려되는 공급원으로부터 직접적으로 얻어진 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1차 생물학적 샘플은 생검(예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액(예를 들어, 혈액, 림프, 대변 등)의 수집 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 얻어진다. 일부 실시형태에서, 문맥으로부터 명확한 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 처리함으로써(예를 들어, 1차 샘플의 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 1차 샘플에 하나 이상의 작용제를 첨가함으로써), 예를 들어, 반투과성 막을 사용하여 여과함으로써 얻어진 제제를 지칭한다. 이러한 "처리된 샘플"은 예를 들어, 샘플로부터 추출되거나 mRNA의 증폭 또는 역전사, 특정 성분의 단리 및/또는 정제 등과 같은 기술로 1차 샘플을 처리함으로써 얻어진 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.
병용 요법 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "병용 요법"은 대상체가 2개 이상의 치료 요법(예를 들어, 2개 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 요법은 동시에 투여될 수 있으며; 일부 실시형태에서, 이러한 요법은 순차적으로 투여될 수 있으며(예를 들어, 모든 "용량"의 제1 요법은 임의의 용량의 제2 요법의 투여 전에 투여됨); 일부 실시형태에서, 이러한 작용제는 오버랩핑(overlapping) 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 요법의 "투여"는 조합으로 다른 작용제(들) 또는 양식(modality)(들)을 받는 대상체에 하나 이상의 작용제(들) 또는 양식(들)의 투여를 포함할 수 있다. 명확하게 하기 위해, 병용 요법은 개개 작용제가 단일 조성물에서 함께(또는 심지어 반드시 동시에도) 투여되는 것을 필요로 하지 않으며, 일부 실시형태에서, 2개 이상의 작용제, 또는 이의 활성 대사산물은 병용 조성물 또는 심지어 병용 화합물에서 (예를 들어, 단일 화학적 복합물 또는 공유 독립체의 일부로서) 함께 투여될 수 있다.
투여 형태 또는 단위 투여 형태 : 당업자는 대상체에 투여하기 위한 활성제(예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 개별적인 단위를 지칭하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적으로, 이러한 각 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때 원하거나 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투여 요법(즉, 치료 투여 요법)에 따라 투여를 위해 적절한 단위 투여량(또는 이의 전체 분수(whole fraction)이다. 당업자는 특정 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 작용제의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고, 다수의 투여 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
투여 요법 또는 치료 요법 : 당업자는 용어 "투여 요법" 및 "치료 요법"이 통상적으로 시간의 기간으로 분리되어 있는, 대상체에 개별적으로 투여되는 한 세트의 단위 투여(통상적으로, 1회 초과)를 지칭하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 제공된 치료제는 제안된 투여 요법을 가지며, 이는 1회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 요법은 복수의 투여를 포함하며, 이러한 투여 각각은 다른 투여와 시간적으로 분리된다. 일부 실시형태에서, 개개 투여는 동일한 길의 시간 기간으로 서로 분리되며, 일부 실시형태에서, 투여 요법은 복수의 투여 및 개개 투여를 분리하는 적어도 2개의 상이한 시간 기간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 요법 내의 모든 투여는 동일한 단위 투여량이다. 일부 실시형태에서, 투여 요법 내의 상이한 투여는 상이한 양이다. 일부 실시형태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여, 이후, 제1 투여량과는 상이한 제2 투여량의 1회 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여, 이후에, 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 1회 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 원하거나 유익한 결과와 상관관계가 있다(즉, 치료 투여 요법이다).
부형제 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "부형제"는 예를 들어, 원하는 일관성 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여하기 위해 약제 조성물에 포함될 수 있는 비-치료제를 지칭한다. 적합한 약제학적 부형제는 예를 들어, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크(chalk), 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 나트륨 클로라이드, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
할로 또는 할로겐 : 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다. "할로"는 수소 원자의 할로겐 원자로의 선택적 치환을 나타내도록 또 다른 기를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지형, 직쇄형 또는 환식 알킬기이다(예를 들어, "C1-C6 할로알킬"기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 여기서 하나는 이상의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체됨). 할로알킬기의 예는 모노-, 다이- 또는 트라이-플루오로메틸; -CH2-CH2-플루오로, -CH2-CH2-CH2-플루오로, -CH2-CH2-CH2-CH2- 플루오로 및 -CH2-CF3, -CH2-C(CH3)2-F를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
헤테로아릴 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고(예를 들어, 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 9 내지 10원 이환식 헤테로아릴); 환식 배열로 공유된 6, 10 또는 14개의 π□개의 전자를 갖고; 탄소 원자 외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식 고리기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 비제한적으로 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 티에노피리미딘일, 트라이아졸로피리딘일 및 벤조아이속사졸릴을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리(즉, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 이환식 헤테로아릴 고리) 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 4H-퀴놀리진일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온 및 벤조아이속사졸릴을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 이들 중 일부는 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해서 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
헤테로원자 : 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함한다.
헤테로사이클 : 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환 가능하게 사용되며, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 원자 이외에, 상기에 정의된 바와 같은 1개 이상, 예컨대, 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정적인 3 내지 8원 단환식 또는 7 내지 10원 이환식 헤테로사이클릭을 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH 또는 (N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) NR+일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 안정적인 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고 고리 원자 중 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페리딘일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 몰폴린일 및 티아몰폴린을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 다환식, 바람직하게는 단환식, 이환식 또는 삼환식, 보다 바람직하게는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다. 이환식 헤테로사이클릭 고리는 또한 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 아릴 고리에 융합된 기를 포함한다. 예시적인 이환식 헤테로사이클릭기는 인돌린일, 아이소인돌린일, 벤조다이옥솔릴, 1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및
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을 포함한다. 이환식 헤테로사이클릭 고리는 또한 스피로사이클릭 고리 시스템(예를 들어, 탄소 원자 이외에, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 갖는 7 내지 11원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리)일 수 있다.
경구 : 본 명세서에서 사용되는 구 "경구 투여" 및 "경구 투여되는"은 입에 의한 화합물 또는 조성물의 투여를 지칭하는 당분야에서 이해되는 의미를 갖는다.
비경구 : 본 명세서에서 사용되는 구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 대개 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 모드를 지칭하는 당분야에서 이해되는 의미를 가지고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 기관경유, 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
환자 또는 대상체 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 제공된 조성물이 예를 들어, 실험적, 진단적, 예방적, 미용적, 및/또는 치료적 목적을 위해 투여되거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 통상적인 환자 또는 대상체는 동물(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류, 및/또는 인간)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태로 고통을 받고 있거나, 이에 취약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 질환, 장애 또는 병태를 진단 및/또는 치료하기 위해 특정 요법을 받고 있거나 받은 적이 있다.
약제학적 조성물 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화되는 활성제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 활성제는 관련 대상체에 대한 치료 요법에서(예를 들어, 투여될 때 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의미한 확률을 나타내는 것으로 입증된 양으로), 또는 상이한 유사한 대상체에서(예를 들어, 고려되는 특정 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 지표의 존재 하에서 또는 조건 또는 작용제에 대한 이전 노출 등에서 대상체 또는 시스템과 상이한 유사한 대상체 또는 시스템에서) 투여하기에 적절한 단위 투여량으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 비교 용어는 통계적으로 관련된 차이(예를 들어, 통계적 관련성을 달성하기에 충분한 우세 및/또는 크기)를 지칭한다. 당업자는 제공된 맥락에서, 이러한 통계적 유의성을 달성하는 데 필요하거나 필요한 차이의 정도 및/또는 우세(prevalence)를 결정하는 것을 인식하거나 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 하나의 장기, 또는 신체 일부에서 다른 장기 또는 신체 일부로 대상 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여된 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 구성성분과 혼화 가능하고 환자에게 유해하지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 무발열원수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스터, 폴리카보네이트 및/또는 폴리언하이드라이드; 및 약제학적 제형에서 사용되는 다른 비-독성 혼화성 물질을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적 환경에서 사용하기 위해 적절한 이러한 화합물의 염, 즉, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 이러한 화합물의 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께, 또는 이온 교환과 같은 당분야에서 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 형성된 아미노기의 염인 비독성 산부가염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵탄오에이트, 헥산오에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우, 반대이온, 예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
치환된 또는 선택적으로 치환된 : 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"라는 용어가 선행하든 선행하지 않든, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 구조에서 명시적이거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어,
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는 적어도
Figure pct00006
를 지칭하고;
Figure pct00007
는 적어도
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를 지칭한다). 달리 제시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 1개 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 임의의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고안된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정적으로 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "안정적인"은 생산, 검출 및 특정 실시형태에서 본 명세서에 제공된 목적 중 하나 이상의 목적을 위한 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. "치환된" 것으로 기재된 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 갖는다. "선택적으로 치환된" 것으로 기재된 기는 상기에 기재된 바와 같이 비치환되거나 "치환될" 수 있다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph(이것은 R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph(이것은 R°로 치환될 수 있음); -CH=CHPh(이것은 R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜(이것은 R°로 치환될 수 있음); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2(식 중, 각각의 R°는 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리) 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 치환된, 부분적으로 비치환된 또는 아릴 고리이고, 상기 정의에도 불구하고, 개재 원자(들)와 함께 취해진 2개의 독립적인 R°의 존재는 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R°(또는 개재 원자와 함께 2개의 독립적인 R°의 존재를 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●, -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2, -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR●2, -NO2, -SiR●3, -OSiR●3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 선행하는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되는 것이고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 3 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O("옥소"), =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- 또는 -S(C(R*2))2-3S-, 상기 식 중, 각각 R*의 독립적인 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: -O(CR*2)2-3O-, 상기 식 중, 각각 R*의 독립적인 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR●2 또는 -NO2를 포함하며, 상기 식 중, 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 선행하는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되는 것이고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R
Figure pct00009
, -NR
Figure pct00010
2, -C(O)R
Figure pct00011
, -C(O)OR
Figure pct00012
, -C(O)C(O)R
Figure pct00013
, -C(O)CH2C(O)R
Figure pct00014
, -S(O)2R
Figure pct00015
, -S(O)2NR
Figure pct00016
2, -C(S)NR
Figure pct00017
2, -C(NH)NR
Figure pct00018
2 또는 -N(R
Figure pct00019
)S(O)2R
Figure pct00020
를 포함하고; 상기 식 중, 각각의 R
Figure pct00021
은 독립적으로 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh 또는 비치환된 3 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이고, 상기 정의에도 불구하고, 개재 원자(들)와 함께 취해지는, 2개의 독립적인 R
Figure pct00022
의 존재는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 12원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 모노- 또는 이환식 고리를 형성한다.
R
Figure pct00023
의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR●2 또는 -NO2를 포함하며, 상기 식 중, 각각의 R●는 비치환되거나, "할로"가 선행하는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되는 것이고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 3 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이다.
소분자 : 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "소분자"는 저분자량 유기 및/또는 무기 화합물을 의미한다. 일반적으로 "소분자"는 약 5킬로달톤(kD) 미만의 크기인 분자이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 약 4kD, 3kD, 약 2kD 또는 약 1kD 미만이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 약 800달톤(D), 약 600D, 약 500D, 약 400D, 약 300D, 약 200D 또는 약 100D 미만이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 약 2000g/㏖ 미만, 약 1500g/㏖ 미만, 약 1000g/㏖ 미만, 약 800g/㏖ 미만 또는 약 500g/㏖ 미만이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 중합체가 아니다.
일부 실시형태에서, 소분자는 중합체 모이어티를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 소분자는 단백질 또는 폴리펩타이드가 아니거나 포함하지 않는다(예를 들어, 올리고펩타이드 또는 펩타이드가 아니다). 일부 실시형태에서, 소분자는 폴리뉴클레오타이드가 아니고/아니거나 포함하지 않는다(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드가 아니다). 일부 실시형태에서, 소분자는 다당류가 아니거나 포함하지 않고; 예를 들어, 일부 실시형태에서, 소분자는 당단백질, 프로테오글리칸, 당지질 등이 아니다. 일부 실시형태에서, 소분자는 지질이가 아니다.
일부 실시형태에서, 소분자는 조절제(예를 들어, 저해제 또는 활성화제)이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 생물학적으로 활성이다. 일부 실시형태에서, 소분자는 검출 가능하다(예를 들어, 적어도 하나의 검출 가능한 모이어티를 포함한다). 일부 실시형태에서, 소분자가 치료제이다.
본 개시내용을 읽는 당업자는 본 명세서에 기재된 특정 소분자 화합물이 다양한 형태, 예를 들어, 결정 형태(예를 들어, 다형체, 용매화물 등), 염 형태, 보호된 형태, 전구약물 형태, 에스터 형태, 이성질체 형태(예를 들어, 광학 및/또는 구조 이성질체), 동위원소 형태 등 중 임의의 것으로 제공되고/활용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 특정 소분자 화합물이 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 구조를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 본 개시내용에 따라 사용될 수 있거나 또는 입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있고; 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 본 개시내용에 따라 라세미 혼합물 형태로 이용될 수 있다.
당업자는 특정 소분자 화합물이 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 구조를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 본 개시내용에 따라 개별 호변이성질체의 형태로 또는 호변이성질체 형태 사이에서 상호 전환되는 형태로 이용될 수 있다.
당업자는 특정 소분자 화합물이 동위원소 치환을 허용하는 구조를 갖는다는 것을 이해할 것이다(예를 들어, H의 경우 2H 또는 3H; 12C의 경우 11C, 13C 또는 14C; 14N의 경우 13N 또는 15N; 16O의 경우 17O 또는 18O; XXC의 경우 36Cl, XXF의 경우 18F, XXXI의 경우 131I 등). 일부 실시형태에서, 이러한 소분자는 본 개시내용에 따라 하나 이상의 동위원소 변형된 형태 또는 이들의 혼합물로 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 특정 소분자 화합물에 대한 언급은 해당 화합물의 특정 형태와 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정 소분자 화합물은 염 형태(예를 들어, 화합물에 따라 산-부가 또는 염기-부가 염 형태)로 제공되고/되거나 이용될 수 있고; 일부 그러한 경우에, 염 형태는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 소분자 화합물이 자연에 존재하거나 발견되는 것인 경우, 그 화합물은 그것이 자연에서 존재하거나 발견되는 것과 상이한 형태로 본 개시내용에 따라 제공되고/되거나 이용될 수 있다. 당업자는 일부 실시형태에서, 화합물, 또는 화합물 또는 관심 참조 제제(예를 들어, 관심 공급원, 예컨대, 생물학적 또는 환경적 공급원으로부터의 일차 샘플)에 존재하는 형태의 절대적 또는 상대적(예를 들어 화합물의 또 다른 형태를 포함하는 제제의 또 다른 성분과 관련하여) 양이 상이한 이의 특정 형태의 절대적 또는 상대적 양을 함유하는 특정 소분자 화합물의 제제가 그것이 참조 제제 또는 공급원에 존재하는 것과 화합물과 구별된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 예를 들어, 소분자 화합물의 단일 입체이성질체의 제제는 화합물의 라세미 혼합물과 상이한 형태의 화합물이라고 간주될 수 있고; 소분자의 특정 염은 그 화합물의 또 다른 염과 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 이중 결합의 하나의 입체배좌 이성질체를 함유하는 화합물의 하나의 형태((Z) 또는 (E))만을 함유하는 제제는 이중 결합의 다른 입체배좌 이성질체((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 화합물 형태인 것으로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원소가 참조 제제에 존재하는 것과 상이한 동위원소인 제제는 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고, 그 등등이다.
치료제 : 본 명세서에서 사용되는 구 "치료제"는 일반적으로 유기체에 투여될 때 원하는 약리학적 효과를 이끌어내는 임의의 작용제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 적절한 집단에 걸쳐 통계적으로 유의미한 효과를 나타내는 경우 치료제로 간주된다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 다양한 기준, 예를 들어, 특정 연령 그룹, 성별, 유전적 백그라운드, 기존 임상 상태 등에 의해 규정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 완화, 개선, 경감, 저해, 예방, 발병을 지연, 중증도를 감소, 및/또는 발병률을 감소시키기 위해 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 판매되기 전에 정부 기관에 의해 승인을 받았거나 승인을 받아야 하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의학적 처방이 필요한 작용제이다.
치료하다 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다," "치료," 또는 "치료하는"은 질병, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 저해, 예방, 발병을 지연, 중증도를 감소, 및/또는 발병률을 감소시키기 위해 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 예를 들어, 질환, 장애, 및/또는 병태와 연관된 병리가 발병할 위험을 감소시킬 목적으로, 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에 투여될 수 있다.
치료학적 유효량 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 치료 요법의 일부로서 투여될 때 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는 물질(예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제형)의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 물질의 치료학적 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태로 고통을 받고 있거나 이에 취약할 수 있는 대상체에 투여될 때, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료, 진단, 예방, 및/또는 발병을 지연하기에 충분한 양이다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 물질의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 전달되는 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 위한 제형에서의 화합물의 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 완화, 개선, 경감, 저해, 예방, 발병을 지연, 중증도를 감소 및/또는 발병률을 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은 단일 용량으로 투여되며, 일부 실시형태에서, 다수의 단위 용량은 치료학적 유효량을 전달하기 위해 필요하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 기호
Figure pct00024
는 2개의 원자 사이의 부착점을 지칭한다.
본 명세서에서 지칭되는 화합물은 임의의 또는 모든 원자가 하나 이상의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 중수소(2H 또는 D)와 함께 자연 발생 동위원소 비율을 초과하게 풍부할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이는 달리 명시되지 않는 한 (R) 또는 (S) 배위일 수 있거나 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 출원은 적용 가능한 경우 개별적으로 또는 임의의 비율로 혼합된 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 입체이성질체는 거울상이성질체 출발 물질을 반응시키거나 본 출원의 화합물의 이성질체를 분리시킴으로써 통상적인 기술을 사용하여 제조 및 분리될 수 있다.
에스트로겐 수용체-연관 질환 및 장애
에스트로겐 수용체("ER")는 예를 들어, 여성 생식계의 발달, 골 질량의 유지, 심혈관 및/또는 중추신경계 요소의 보호 등과 관련된 다양한 생물학적 과정에 관여한다(예를 들어, 문헌[Pearce & Jordan Crit. Rev. Onc/Hem 50:3, 2004; Heldring Phys. Rev. 87:905, 2007] 참조). ER은 다양한 암에 연루되어 있다. 에스트로겐 수용체를 발현하는 여러 종양(즉, ER+ 종양)에서, 활성 ERα 신호전달은 세포 증식을 유도하는 것으로 입증되었다(ERβ 신호전달은 종양 억제 효과를 달성할 수 있는 것으로 보고되었다(예를 들어, 문헌[Nilsson & Gustafson Clin. Pharmacol. Ther. 89:44, 2011] 참조). 통상적으로, ER에 대해 양성인 1% 미만의 세포 염색을 갖는 종양(예를 들어, 유방 종양)은 "ER+"로서 분류된다. ER을 표적화하는 치료법은 ER+ 종양을 갖는 여러 환자에 대한 표준 치료이다(예를 들어, 문헌[Cardoso et al Annals Onc. https://doi.org/10.1093/announc/mdmx036, 2017; Rugo et al. J. Clin. Oncol. 34:3069, 2016; Senkus et al Annal Onc. 26:v8, 2015; Sareddy & Vadlamudi Clin. J Nat. Med, 13:801, 2015] 참조). 초기 단계 유방암 환자의 경우, 예를 들어, 권장 치료법은 통상적으로, 종양 절제 후 ER-표적화 치료법을 포함한다(예를 들어, 하기에서 논의됨). 전이성 유방암을 포함하는 진행성 유방암의 경우, ER-표적화 치료법이 대세이다.
여러 암뿐만 아니라 특정의 심혈관, 염증, 및 신경퇴행성 질환에서 ER 신호전달의 중요성을 고려할 때, ER을 표적화하는 치료제 및 양태(modality)를 개발하는 데 상당한 노력이 투자되었다. ER-표적화 작용제를 기술하는 데 사용된 용어에는 일부 유동성/유연성이 있지만, 상이한 메커니즘을 갖는 다양한 작용제가 개발되고/거나 연구되었다.
일부 ER-표적화 작용제는 에스트로겐(즉, 17β 에스트라다이올) 생성 수준을 감소시키도록 설계되고/되거나 문서화되었다.
일부 ER-표적화 작용제는 ER에 직접 결합하도록 설계되고/되거나 문서화되었으며, 일부 경우에, 이러한 작용제는 ER에 대한 결합에 대해 에스트로겐과 경쟁하고/하거나 에스트로겐 결합이 자연적으로 생성되는 알로스테릭한 변화(allosteric change)를 방해한다. 종종, 용어 "항에스트로겐"은 ER에 결합하는 작용제를 지칭하기 위해 사용되고, 상세하게는, ER 결합에 대한 에스트로겐과 경쟁하는 그러한 작용제를 나타내기 위해 사용된다.
용어 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제", "SERM"은 ER 활성의 일부 양태를 변경하도록 설계되고/거나 문서화된 화합물을 지칭하기 위해 사용되었다. 일부 글에서는 특정 타입의 항-에스트로겐을 나타내는 것으로서 "SERM"을 지칭하지만, 다른 글에서는 더욱 일반적으로, ER(특히, ERα) 발현 및/또는 활성의 일부 특징에 구체적으로 영향을 미치는 화합물을 지칭하기 위해 용어 "SERM"을 사용한다.
용어 "선택적 에스트로겐 수용체 분해제"("SERD")는 ER의 분해를 촉발 또는 향상시키도록 설계되고/되거나 문서화된 화합물을 지칭하기 위해 사용되었다. 여러 경우에, 화합물의 존재가 ER의 수준 감소와 상호관련이 있는 경우, 화합물은 SERD로서 지칭될 수 있다. 일부 글에서는 화합물을 SERM 또는 SERD로서 분류되며, 다른 글에서는 SERD를 SERM인 화합물의 특정 타입, 또는 종으로서 지칭된다.
특정 작용제의 작용 메커니즘과는 무관하게, 지금까지 임상적 경험은 불완전한 효과(예를 들어, 개개 환자 내에서 및/또는 환자 집단에 걸쳐) 및/또는 내성 발생이 문제로 남아 있음을 나타낸다.
특히, 특정 ER 돌연변이의 존재 또는 발달은 다양한 ER-표적화 요법의 효과에 영향을 미치는 것으로 보고되었다(예를 들어, 문헌[Jeselsohn et al Nature Rev. Clin. Onc. 12, 573, 2015; Gelsomino et al. Breast Cancer Res. Treat 157:253, 2016; Toy et al. 2013] 참조). 일부 특히 문제가 있는 돌연변이는 ER 발현 및/또는 기능의 하나 이상의 양태를 "활성화"하는 것이며, 일부 활성화 돌연변이는 ER 리간드-독립(즉, 구성적으로 활성)을 제공할 수 있음을 보고하였다. 예를 들어, D538G 및 Y537S를 포함하는, ER 리간드 결합 도메인의 특정 돌연변이는 ER을 구성적으로 활성화하는 것으로 나타났으며, 리간드 결합 도메인을 제거하는 결실 및/또는 융합을 포함하는 다른 돌연변이는 유사한 효과를 가질 수 있다(예를 들어, 문헌[Li et al. Cell Repts 4:1116, 2013; Veeraraghavan et al Breast Cancer Research and Treatment 158, 219-232, 2016; Veeraraghavan, et al. Nature Comms 5:4577, 2014] 참조). 일부 보고서에서는 전이성 유방암을 갖는 여성의 50%가 순환하는 종양 DNA에서 검출 가능한 활성화 ER 돌연변이를 가질 수 있음을 나타낸다.
뇌 전이는 유방암 환자의 약 10 내지 16%에서 발생하며, 이는 폐암 다음으로 두 번째로 가장 흔한 뇌 전이의 원인이다. 문헌[Leone, Exp Hematol Oncol 4, 33 (2015) doi:10.1186/s40164-015-0028-8]. 예후가 불량하며, 진단으로부터의 전체 생존은 수 개월에서 수 년 범위이다. 문헌[Frisk, et al., Breast Cancer Res. Treat. 166:887-896 (2017)]. 특히, 호르몬 양성 질환, 예를 들어, ER-양성 유방암의 경우, 유방암 뇌 전이(breast cancer brain metastase: BCBM)의 발생률은 14%이며, 뇌 전이의 발생 후 중위 전체 생존은 9 내지 10개월이다. 문헌[Brosnan & Anders, Ann Transl Med., 2016;6(9):163]. 유방암 뇌 전이를 치료하기 위한 FDA-승인 요법은 존재하지 않으며, 전체 뇌 방사선요법을 포함한 수술과 방사선 요법만 존재한다.
유방암 뇌 전이 치료의 과제는 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 요법을 제공하는 것이다. Brosnan & Anders가 언급한 바와 같이, BBB는 뇌에 들어가는 것을 선택적으로 조절하고 화학치료제 및 표적화 약물을 포함한 독성 물질로부터 뇌를 보호하기 위해 존재한다. 특히, "BBB의 예측할 수 없는 특성 및 투과성의 이질성은 고유한 약물 유출 펌프와 함께 뇌 전이에 충분한 양의 약물을 효과적으로 전달하여 세포자멸을 달성하는 것을 어렵게 만든다". 문헌[Brosnan & Anders, Ann Transl Med., 2016;6(9):163].
본 개시내용은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 완전 에스트로겐 수용체 길항제인 특정 부류의 화합물을 확립함으로써, 유방암 뇌 전이의 실행 가능한 치료 방식을 제공한다.
에스트로겐 수용체 길항제
ER을 표적화하는 효과적인 치료법을 추구하는 데 막대한 투자가 있었고, 계속 투자되고 있다(예를 들어, 문헌[Patel & Bihani Pharmacol. & Therap. 186:1, 2018]에서 검토됨).
임상 개발 중인 가장 발전된 화합물들 중에는 하기가 있다:
a. "전 세계에서 50만명의 여성을 구했다"는 공로를 인정받은, 중요한 유방암 치료법이지만(https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/endoxifen-breast-cancer-NCI-support(2019년 7월 7일에 마지막으로 액세스됨)에서 입수 가능한, 문헌[Bringing the Investigational Breast Cancer Drug Endoxifen From Bench to Bedside with NCI Support] 참조) 낮은 CYP2D6 활성을 갖는 여성에서 덜 효과적이고 또한 내성 발달에 취약한 것으로 알려진 타목시펜.
b. 본래, 타목시펜을 엔독시펜으로 전환하는 이의 능력을 감소시키는, 낮은 CYP2D6 활성을 갖는 여성에서 타목시펜의 실패를 해결하기 개발된, 타목시펜의 활성 대사산물인 엔독시펜(문헌[Cancer Currents Blog, National Cancer Institute, Aug 31, 2017] 참조)
c. "타목시펜-민감한 및 내성 ER+ BC 이종이식 모델에서 종양 퇴행을 유도하는 신규한, 강력한, 비스테로이드성, 경구 생체 이용 가능한, 선택적 ER 길항제/ER 분해제"로서 기술되고(문헌[Dickler et al. Cancer Res. 75(15 Suppl): Abstract nr CT231, 2015] 참조), 다른 호르몬 작용제가 실패하였지만 추가 개발이 후속하여 중단될 수 있는 ER+ 유방암을 갖는 환자의 치료에 대한 II상 임상 시험에 착수한 ARN-810(브릴란스트란트; GDC-810)(예를 들어, 문헌[Biospace April 27, 2017] 참조)
d. "에스트로겐 수용체 알파(ERα)의 경구 비스테로이드성 소분자 저해제 및 ERα의 강력한 및 선택적 길항제 및 분해제"로서 기술된 AZD9496(문헌[Hamilton et al Clin Cancer Res 1:3519, 2018] 참조); AZD9496은 "내분비-민감한 및 내분비-내성 모델 둘 다에서 항종양 활성을 갖는 ER을 길항하고 분해하는" 것으로 보고되었고, "ER을 길항하고 내분비 내성을 우회하는 데 풀베스트란트와 유사한" 것으로서 기술되었다(문헌[Nardone et al. Br. J. Cancer 120:331, 2019] 참조)
e. RAD-1901(엘라세스트란트)은 ER+ 진행성 유방암을 갖는 중증의 치료 전 환자에서 단일-작용제 활성을 나타낸 "신규한, 비-스테로이드 경구 SERD로서 기술되었다(문헌[de Vries et al, Cancer Res. Abstract P1-10-04, 2018; 또한, Bardia et al. J. Clin. Onc. 35:15_suppl, 1014, 2017] 참조). 전임상 연구에서는 또한, "엘라세스트란트가 Y537S 또는 D538G 돌연변이를 포함하는 모델 및 풀베스트란트 및 타목시펜에 둔감한 모델을 포함하는, ESR1 돌연변이를 포함하는 이종이식 모델의 성장을 유의미하게 저해하였다"는 것이 보고되었다(문헌[Patel et al. Cancer Res 79:Abstract nr P6-20-08, 2019] 참조)
f. 풀베스트란트(FaslodexTM)는 FDA 승인을 받은 최초의 SERD이었고, 팔보시클립 또는 아베마시클립과 병용을 포함하는, 특정 ER+ 암의 치료를 위해 승인되었다. 풀베스트란트는 에스트로겐 수용체(ER)를 결합, 차단 및 분해하여 ER을 통해 에스트로겐 신호전달의 완전한 저해로 이어지는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제"이다(문헌[Nathan & Schmid Oncol Ther 5:17, 2017] 참조). 풀베스트란트는 상당한 임상적 성공을 달성하였고, 종종 ER-표적화 요법과 비교되는 "황금 표준(gold standard)"으로 간주된다. 그러나, 풀베스트란트는 경구보다는 주사에 의해 투여되고, 실제로, (초기 투여 후) 매달 1회 근육내 주사를 통해 500㎎의 투여를 필요로 한다. 또한, 특정 후향적 분석에서 풀베스트란트가 ER 돌연변이체를 갖는 환자의 치료에서 약간의 유용성을 가질 있다는 희망을 제공하였지만, 활성의 결정적인 증거가 달성되지 않았다(예를 들어, 문헌[Fribbens et al. J Clin Oncol. 34:2961, 2916; Spoerke et al. Nat Commun 7:11579, 2016] 참조):
Figure pct00025
풀베스트란트는 현재 승인된 요법, 예컨대, 타목시펜 및 엔독시펜에 내성이 발생된 환자를 위한 ER-연관 질환 및 장애에 대한 치료 표준으로 남아 있다. 본 개시내용은 풀베스트란트의 성공이 (1) 구성적 활성 ER 돌연변이체에 존재하는 AF1 활성을 저해할 수 있도록 AF1 및 AF2 둘 다를 저해하고; (2) ER 분해를 증진시키고; (3) 특정의 다른 작용제로 관찰된 부분 ER 효능제 활성이 결여되는 완전 에스트로겐 수용체 길항제("CERAN")로서 기능하는 이의 능력에서 비롯된 것임을 인식한다. 예를 들어, 에스트로겐 생성을 제한하는 치료법(예를 들어, 아나스트로졸) 또는 부분 길항제(예를 들어, 타목시펜)와 비교하면, 풀베스트란트는 우수한 활성을 나타내고, 호르몬 수용체-양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자에 대한 바람직한 치료 옵션이다(문헌[Robertson, et al., The Lancet, 388(10063):2997-3005 (Dec. 17, 2016)] 참조). 임의의 특정 이론으로 얽매이고자 하는 것은 아니고, AF1 및 AF2 둘 다를 저해하는 풀베스트란트의 능력이 ER 복합체에 대한 유전자 발현 보조저해제(co-repressor)의 이의 동원에 기인할 수 있다는 것이 제안된다.
그럼에도 불구하고, 본 개시내용은 예를 들어, ARN-810, AZD9496, 타목시펜 등을 포함하는 여러 다른 화합물이 적어도 단지 부분적으로 ER을 길항하기 때문에, 및 상세하게는, AF2의 활성화를 저해하지만 AF1의 활성화를 저해하지 않기 때문에, 풀베스트란트보다 덜 효과적임을 또한 인식한다. 더욱이, 풀베스트란트는 불량한 경구 생체 이용률 및 혈액 뇌 장벽을 통과하는 능력 결여를 포함하여 수많은 결핍을 겪는 것으로 잘 알려져 있다.
본 개시내용은 ER-연관 뇌 전이의 치료가 경구 생체 이용 가능하고 또한 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 완전 에스트로겐 수용체 길항제의 특정 부류의 투여를 포함한다는 통찰력을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 ER-연관 암을 앓고 있는 대상체에게 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 뇌 전이를 갖는 것으로 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는 것으로 의심된다.
완전 에스트로겐 수용체 길항제
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 완전 에스트로겐 수용체 길항제인 화합물(들)의 특정한 유용성을 교시한다. 일부 실시형태에서, 이 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "완전 에스트로겐 수용체 길항제"는 잔류 에스트로겐 수용체 효능제 활성이 없는 에스트로겐 수용체의 완전 길항작용을 특징으로 한다. 예를 들어, 완전 에스트로겐 길항제는 ERα 단백질 수준 검정, MCF-7 세포주 검정, Ishikawa 세포주 검정(야생형 ER 및 AF1 및/또는 AF2 도메인이 결여된 돌연변이체를 포함하는 특정 돌연변이체를 측정함) 및 설치류 자궁 중량 증가 검정 중 하나 이상에서 ER 길항작용을 나타내고 ER 효능작용이 없는 작용제(예를 들어, 소분자 화합물)인 것으로 이해된다. 일반적으로 WO 2017/059139 및 미국 특허 제9,018,244호 참조. 대안으로 또는 추가로, 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 세 가지 특징을 갖는다; 그것은 (1) 완전 항에스트로겐 활성이 AF1 및 AF2 둘 다의 불활성화를 필요로 하기 때문에, 활성화 기능 1(AF1) 및 활성화 기능 2(AF2) 둘 다를 저해함; (2) ER 분해를 촉진함; 및 (3) 특정 다른 작용제에서 관찰되는 부분 ER 효능제 활성이 결여되어 있음. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, AF1 및 AF2 둘 다의 완전 저해는 완전 에스트로겐 수용체 활성이 요구된다고 이해되며, 에스트로겐 수용체 1을 코딩하는 유전자에서의 활성화 돌연변이는 에스트로겐의 부재 하에서 AF1 및 AF2 둘 다를 활성화시킬 수 있다.
여러 암뿐만 아니라 특정의 심혈관, 염증, 및 신경퇴행성 질환에서 ER 신호전달의 중요성을 고려할 때, ER을 표적화하는 치료제 및 양태(modality)를 개발하는 데 상당한 노력이 투자되었다. ER-표적화 작용제를 기술하는 데 사용된 용어에는 일부 유동성/유연성이 있지만, 상이한 메커니즘을 갖는 다양한 작용제가 개발되고/거나 연구되었다.
현재, 풀베스트란트는 각각의 특징을 갖는 유일한 승인된 요법이다. 그러나, 상기에 주목된 바와 같이, 풀베스트란트는 불량한 경구 생체 이용률 및 혈액 뇌 장벽을 통과하는 능력 결여를 포함하여 다수의 단점을 가져서, ER-연관 질환 또는 장애와 관련된 뇌 전이의 치료에 전혀 효과가 없다.
예시적인 화합물의 특정 구조적 특징
본 개시내용은 특정 부류의 화합물이 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있어서 그것을 ER-연관 질환 또는 장애에 관련된 뇌 전이의 치료에 적합하게 하면서 에스트로겐 수용체(즉, 완전 에스트로겐 수용체 길항제임)를 완전 길항작용할 수 있다는 통찰력을 포함한다. 예를 들어, 다른 것 중에서, 본 개시내용은 다양한 검정으로 풀베스트란트와 대등한 완전 에스트로겐 수용체 길항작용을 나타내는 특정 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 보고한다.
적합한 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 각각 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2012/084711, WO 2014/191726, WO 2016/097072, WO 2017/059139 및 WO 2019/245974호 보고된 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 GDC-9545, SAR439859, AZD9833 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00026
상기 식 중,
X는 -NH-, -CH2- 또는 -O-이고;
Y는
Figure pct00027
이며;
Ra는 수소 또는 할로이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알켄일 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 SAR439859이다.
Figure pct00028
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 AZD9833이다.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 GDC-9545이다.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기이다:
Figure pct00029
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기이다:
Figure pct00030
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00031
상기 식 중, Ra, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X 및 Y는 본 명세서에서 부류 및 하위 부류에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, X는 -NH-, -CH2- 또는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -NH- 또는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X는 -NH- 또는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X는 -NH이다. 일부 실시형태에서, X는 -CH2이다. 일부 실시형태에서, X는 -O-이다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, Ra는 수소 또는 할로이다. 일부 실시형태에서, Ra는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로이다. 일부 실시형태에서, Ra는 플루오로, 브로모 또는 클로로이다. 일부 실시형태에서, Ra는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이다. 일부 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 수소이고, R4는 할로이다. 일부 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 수소이고, R4는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, R1은 할로이다. 일부 실시형태에서, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, R1은 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R1, R3 및 R4는 각각 수소이고, R2는 할로이다. 일부 실시형태에서, R1, R3 및 R4는 각각 수소이고, R2는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, R3은 할로이다. 일부 실시형태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, R3은 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 각각 할로이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 각각 플루오로이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 수소이고, R1 및 R2는 할로이다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 수소이고, R1 및 R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 각각 수소 또는 할로이고, R3 또는 R4 중 하나가 할로인 경우, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 각각 수소 또는 플루오로이고, R3 또는 R4 중 하나가 플루오로인 경우, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, Y는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이다. 일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00034
이다. 일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00035
이다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알켄일 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알켄일 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C2-C6 알켄일로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R5는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다. 일부 실시형태에서, R5는 n-프로필이다.
일부 실시형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서 R5는 -CH2-할로, -CH2-CH2-할로, -CH2-CH2-CH2-할로 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-할로이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2-플루오로, -CH2-CH2-플루오로, -CH2-CH2-CH2-플루오로 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-플루오로이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2-F 또는 -CH2-CH2-CH2-F이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2-F이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2-CH2-CH2-F이다.
일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00036
이되, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00037
이다. 일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00038
이되, R5는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서 Y는
Figure pct00039
이다.
일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00040
이되, R5는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, Y는
Figure pct00041
이다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, R6은 수소 또는 로부터 선택된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 일부 실시형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
일부 실시형태에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서 R6은 할로겐 및 -(CH2)0-4OR°로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서 R6은 할로겐 및 -OR°로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서 R6은 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은
Figure pct00042
이다.
일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C4 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CH2-C(CH3)2-F 또는 -CH2-CF3이다.
일부 실시형태에서, 상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, R7 및 R8 중 나머지는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, R7 및 R8 중 나머지는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R8은 R-메틸(즉, R로 지정된 입체화학 배향을 갖는 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R7은 수소이고, R8은 R-메틸(즉, S로 지정된 입체화학 배향을 갖는 메틸)이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물이되, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00043
.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 1이다:
Figure pct00044
화합물 1.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 화합물 1의 유리 염기 형태이다:
Figure pct00045
.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 2이다:
Figure pct00046
화합물 2.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 3이다:
Figure pct00047
화합물 3.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 4이다:
Figure pct00048
화합물 4.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 5이다:
Figure pct00049
화합물 5.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 5a이다:
Figure pct00050
화합물 5a.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기 화합물 5b이다:
Figure pct00051
화합물 5b.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 하기로부터 선택된 화합물이다:
(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1-(4-((1-프로필아제티딘-3-일)옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
(1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-프로필아제티딘-3-일)옥시)페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
(1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌;
(1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌; 및
3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 유리 염기이다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 석신에이트(예를 들어, 석신산 염 형태), 타트레이트(예를 들어, 타타르산 염 형태) 및 퓨마레이트(예를 들어, 퓨마르산 염 형태)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 방사성 표지, 예를 들어, 특정 원자의 동위원소로 선택적으로 표지될 수 있다. 이러한 방사성 표지된 화합물은 (예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET)을 통한) 특정 ER+ 종양의 검출 및 가시화에 유용하다. 예시적인 방사성 표지는 11C, 18F, 15O, 13N 및 131I를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특히, 본 명세서에 기재된 화합물의 특정 특징은 이들이 완전 에스트로겐 길항제의 조합물이도록 하고, 경구 생체 이용 가능하도록 하고, 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있게 한다는 것이 이해된다. 그러나 유사한 화합물은 이러한 3가지 품질이 결여되어 있다. 예를 들어, 선택적 에스트로겐 수용체 분해자(SERD)인 AZD9496은 경구 생체 이용 가능한 것으로 밝혀져 있지만, 적어도 일부 잔류 효능작용 활성이 남아 있기 때문에 에스트로겐 수용체를 완전히 길항작용하지 못한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, AZD9496는 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 헤테로사이클릭 모이어티(예를 들어, 아제티딘일 모이어티)이 없다는 것이 주목된다. 특히, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 헤테로사이클릭 모이어티(예를 들어, 아제티딘일 모이어티) 및 피리도[3,4-b]인돌은 소정의 목적하는 특성을 갖는 화합물을 제공한다.
또한 페닐 다리 상의 할로겐 치환의 결여는 혈액 뇌 장벽을 통과하는 특정 화합물의 능력에 기여한다는 이론이 있다.
ER 길항제의 평가
특히, 본 개시내용은 유용한 ER 길항제 작용제가 본 명세서에 기술된 바와 같은 CERAN 활성을 갖는 것임을 교시한다.
본 개시내용의 일 양태는 ER 길항제(및/또는 잠재적인 길항제) 작용제를 평가 또는 특징규명하기 위한 기존 전략이 적어도 통상적으로 SERD와 CERAN을 구별하지 않는다는 점에서 불충분했다는 통찰이다. 특히, 대부분의 이러한 기존 전력은 AF1에 구체적으로 영향을 미치는 작용제의 능력을 평가하지 못한다.
특히, 본 개시내용은 특히 유용한 ER 길항제 작용제가 일부 실시형태에서, 예를 들어, AF2 결실 또는 절단 및/또는 LBD 돌연변이체(예를 들어, D538G 및 Y537S)와 같은 구성적 ER 변이체(들)로 관찰된 활성을 포함하는, 리간드-독립 ER 활성을 저해할 수 있다는 것을 교시한다.
또한, 본 개시내용은 특히 유용한 ER 길항제 작용제가 하기 중 각각에 의해 특징됨을 교시한다:
a. AF1의 저해(예를 들어, 적어도 하나의, 및 바람직하게는 모든 공지된 구성적 ER 변이체의 저해)
b. AF2의 저해(예를 들어, 리간드-의존 ER 활성의 저해)
c. ER 분해의 증진
추가적으로, 일부 실시형태에서, 특히 유용한 ER 길항제 작용제는 하기 중 하나 이상을 추가로 특징으로 한다:
a. 경구 생체 이용 가능성 및 긴 반감기.
b. 혈액 뇌 장벽 통과.
특정 실시형태에서, ER 길항제 작용제(들)의 활성은 ARN-810, AZD9496, 엔독시펜, 풀베스트란트, RAD1901, 타목시펜, 및/또는 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 활성과 비교하여 평가될 수 있으며, 일부 이러한 실시형태에서, 비교는 동시적이거나, 대안적으로, 일부 실시형태에서, 이는 역사적 기록이거나 미래 결과와 함께 이루어질 수 있다.
사용 방법
본 개시내용은 특정 완전 에스트로겐 수용체 길항제가 ER-연관 장애(예를 들어, ER-연관 암, 예컨대, 전이성 뇌암을 비롯한 유방암)의 치료, 특정 종양의 검출 및/또는 특징규명을 비롯한, 다수의 용도를 갖는다는 통찰력을 포함한다.
치료 방법
예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 ER-연관 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에서의 특정 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 ER-연관 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 대상체는 뇌 전이를 갖는 것으로 결정된 적이 있거나 의심된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ER-연관 암, 예를 들어, 유방암 또는 에스트로겐 수용체에 대한 돌연변이에 관련된 뇌 전이가 발병된 적이 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 전이성 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하되, 대상체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로 이미 치료된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 타목시펜, 엔독시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 라소폭시펜 및 오스페미펜로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용 ER-연관 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하되, 대상체는 뇌 전이를 갖는다고 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는다고 의심된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 완전 에스트로겐 수용체 길항제로 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하되, 대상체는 뇌 전이를 갖는다고 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는다고 의심된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 뇌 전이를 앓고 있는 대상체의 집단에게, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하여, 평균적으로, 상기 뇌 전이를 감소시키거나 제거함으로써 ER-연관 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서 ER-연관 장애는 암이다. 일부 실시형태에서 ER-연관 장애는 유방암이다. 일부 실시형태에서, ER-연관 장애를 앓고 있는 대상체는 뇌 전이가 발병한 적이 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용 암이 대상체의 뇌로 전이성으로 퍼지는 것을 방지하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00052
.
일부 실시형태에서, 암이 전이성으로 퍼지는 것을 방지한다는 것은 대상체의 신체의 하나의 부분에 국소화된 암이 뇌로 퍼지는 것을 저해하는 것을 지칭한다.
검출 방법
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 특정 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 방사성 표지 버전이 특정 ER-연관 질환, 장애 및 병태를 검출하는 데 유용하다는 통찰력을 추가로 포함한다. 예를 들어, 비-방사성 활성 플루오린 원자가 18F로 대체된 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들어, PET를 통해서 ER-연관된 종양을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 ER-연관 장애를 검출하는 방법을 제공하되, 대상체는 뇌 전이를 갖는 것으로 결정된 적이 있거나 의심된다. 즉, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 뇌에서 ER-연관 전이를 검출하는 방법을 제공한다.
특징규명 방법
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 특정 화합물의 효능이 시험관내 및 생체내 모델 검정에 의해서 평가된다는 통찰력을 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 예를 들어, ERα 단백질 수준 검정, MCF-7 세포주 검정, Ishikawa 세포주 검정(야생형 ER 및 AF1 및/또는 AF2 도메인이 결여된 돌연변이체를 포함하는 특정 돌연변이체를 측정함) 및 설치류 자궁 중량 증가 검정을 포함하는, 본 명세서에 기재된 모델 검정 중 임의의 것에 따라서 특징규명된다. 추가로, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 그 용어가 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같이 임의의 언급된 검정에 의해서 특징규명되는 경우 완전 에스트로겐 수용체 길항작용을 나타낸다.
투여
본 개시내용은 ER-연관 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공하되, 대상체는 뇌 전이가 발병한 적이 있거나 뇌 전이가 발병한 적이 있다고 의심되며, 이 방법은 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 완전 에스트로겐 수용체 길항제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함한다. 상기 조성물은 치료받는 병태의 중증도에 따라, 경구로, 비경구로, 흡입 또는 비강 스프레이에 의해, 국소적으로(예를 들어, 분말, 연고, 또는 드롭에 의해), 직장으로, 협측으로, 질내로, 복강내로, 수조내로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은, 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 하루에 1회 이상, 하루에 대상체 체중 1㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여된다.
본 명세서에 기술된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 일반적인 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요할 때, 활성 성분은 에멀션화 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 난용해제(solution retarding agent), 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및/또는 i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 활성 화합물은 또한, 상기에 주지된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 미세-캡슐화된 형태에 존재할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 부형제, 예를 들어, 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴에서의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예를 들어, 장 코팅(즉, 완충제) 및 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 것은 불투명화제를 선택적으로 함유할 수 있고, 또한, 단지 활성 성분(들)을 방출하거나, 우선적으로, 선택적으로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀션제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한, 애주번트, 예를 들어, 습윤제, 에멀션화 및 현탁화제, 감미제, 착향제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기술된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 것은 본 출원의 화합물을, 실온에서 고체이지만 신체(예를 들어, 직장 또는 질) 온도에서 액체이고 이에 따라 활성 화합물을 방출하기 위해 직장 또는 질강에서 용융하는 적합한 비-자극 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 좌제 왁스(예를 들어, 밀랍) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
당업자는 동물에 대해 결정된 치료적 유효 용량이 상응하는 인간 등가 용량으로 어떻게 전환될 수 있는지 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 동물(예를 들어, 마우스)에 대해 제공된 특정 데이터를 사용하여 예를 들어 문헌[Nair & Jacob, J. Basic Clin. Pharm., 7(2):27-31(2016)]에 의해서 제공된 표를 사용함으로써, 인간에서 적합한 용량을 결정할 수 있다.
본 개시내용은 본 명세서에 보고된 화합물이 화합물 1에 대해 본 명세서에 예시된 것에 상응하는 수준으로 그리고/또는 요법에 따라 투여되는 투여 요법을 제공한다(예를 들어, 실시예 4 참조). 즉, 용량(즉, 추가의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 포함하는 조성물)은 대상체의 킬로그램당 화합물 중량의 특정 비율을 지칭한다. 예를 들어, 3㎎/㎏의 용량은 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 지칭하며, 여기서 화합물은 대상체 체중 1kg당 3㎎인 양으로 대상체에게 투여된다. 화합물의 중량은 화합물의 유리 염기 중량에 따라 결정되는 것으로 이해된다(예를 들어, 화합물이 염인 경우, 화합물의 상응하는 유리 염기 중량을 사용하여 용량 내 화합물의 양을 결정한다). 따라서, 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 3㎎/㎏ 내지 30㎎/㎏에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30㎎/㎏에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 3㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 5㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 10㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 15㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 20㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 25㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 마우스에서 30㎎/㎏ 이하에 상응하는 용량이 제공된다.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 캡슐 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 정제 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 현탁액으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 용액으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 1일 용량(QD)으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 1일 2회 용량(BID)으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 격일마다(QOD) 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 주 단위 용량(QW)으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물은 월단위 용량(Q4W)으로 투여된다.
본 개시내용은 또한, 화합물 1이 유리하게 전이된 암, 예를 들어, 뇌, 뼈, 폐, 간, 또는 중추신경계로 퍼진 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 인식을 포함한다. 하기 표에 예시되는 바와 같이, 화합물 1은, 단일 경구 300㎎/㎏ 용량으로 투여될 때, 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 다른 에스트로겐 수용체 길항제, 예를 들어, 풀베스트란트는 유사한 양으로 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없다.
Figure pct00053
병용 요법
특정 작용제의 조합물이 에스트로겐 수용체를 완전히 길항시키기 위해 유익하게 사용될 수 있다는 인식을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 완전 에스트로겐 수용체 길항제 및 항암제를 투여하는 단계를 포함하는 ER-연관 장애(예를 들어, 암 또는 유방암)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항암제는 CDK 4/6 저해제, PI3KCA 저해제 또는 mTOR 저해제이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 환자 또는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하며, 항암제는 CDK4/6 저해제이다(즉, CDK4 및 CDK6 둘 다를 저해한다). 일부 실시형태에서, 항암제는 팔보코시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 레로시클립, 트릴라시클립 및 SHR6390으로부터 선택된 CDK4/6 저해제이다. 일부 실시형태에서, CDK 4/6 저해제는 팔보코시클립이다. 일부 실시형태에서, CDK4/6 저해제는 리보시클립이다. 일부 실시형태에서, CDK4/6 저해제는 아베마시클립이다. 일부 실시형태에서, CDK4/6 저해제는 레로시클립이다. 일부 실시형태에서, CDK4/6 저해제는 트릴라시클립이다. 일부 실시형태에서, CDK 4/6 저해제는 SHR6390이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 환자 또는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 완전 에스트로겐 수용체 길항제 및 항암제를 투여하는 단계를 포함하며, 2차 작용제는 PIK3CA 저해제이다. 일부 실시형태에서, PIK3CA 저해제는 알펠리십, 타셀리십, 및 LY3023414로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PIK3CA 저해제는 알펠리십이다. 일부 실시형태에서, PIK3CA 저해제는 타셀리십이다. 일부 실시형태에서, PIK3CA 저해제는 LY3023414이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 환자 또는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 완전 에스트로겐 수용체 길항제 및 항암제를 투여하는 단계를 포함하며, 항암제는 mTOR 저해제이다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 및 LY3023414로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 시롤리무스이다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 템시롤리무스이다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 에베롤리무스이다. 일부 실시형태에서, mTOR 저해제는 LY3023414이다.
본 명세서에 기재된 완전 에스트로겐 수용체 길항제 및 항암제의 투여는 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 완전 에스트로겐 수용체 길항제 및 항암제는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항암제는 완전 에스트로겐 수용체 길항제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항암제는 완전 에스트로겐 수용체 길항제의 투여 후에 투여된다.
예시적인 실시형태
실시형태 1. 암의 치료 방법으로서,
ER-연관 암을 앓고 잇는 대상체에게 상기 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 뇌 전이를 갖는 것으로 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는 것으로 의심되는, 방법.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 GDC-9545인, 방법.
실시형태 3. 실시형태 1에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 SAR439859인, 방법.
실시형태 4. 실시형태 1에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 AZD9833인, 방법.
실시형태 5. 실시형태 1에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 길항제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00054
상기 식 중,
X는 -NH-, -CH2- 또는 -O-이고;
Y는
Figure pct00055
이며;
Ra는 수소 또는 할로이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알켄일 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
실시형태 6. 실시형태 5에 있어서, Ra는 수소인, 방법.
실시형태 7. 실시형태 5 또는 6에 있어서, X는 -NH- 또는 -O-인, 방법.
실시형태 8. 실시형태 7에 있어서, X는 -NH-인, 방법.
실시형태 9. 실시형태 7에 있어서, X는 -O-인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 5 내지 9 중 어느 한 하나에 있어서, Y는
Figure pct00056
인, 방법.
실시형태 11. 실시형태 5 내지 9 중 어느 한 하나에 있어서, Y는
Figure pct00057
인, 방법.
실시형태 12. 실시형태 5 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 12에 있어서, R5는 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, R5는 n-프로필인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 12에 있어서, R5는 C1-C6 할로알킬인, 방법.
실시형태 16. 실시형태 15에 있어서, R5는 -CH2-F 또는 -CH2-CH2-CH2-F인, 방법.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, R5는 -CH2-F인, 방법.
실시형태 18. 실시형태 16에 있어서, R5는 -CH2-CH2-CH2-F인, 방법.
실시형태 19. 실시형태 5 내지 18항 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는 각각 수소인, 방법.
실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소인, 방법.
실시형태 21. 실시형태 19에 있어서, R1 및 R2는 각각 할로인, 방법.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, R1 및 R2는 각각 플루오로인, 방법.
실시형태 23. 실시형태 5 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, R7 및 R8 중 나머지는 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, R7 및 R8 중 나머지는 메틸인, 방법.
실시형태 25. 실시형태 5 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 방법.
실시형태 26. 실시형태 25에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 27. 실시형태 26에 있어서, R6은 할로겐 및 OR°로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, R6은 할로겐 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
실시형태 29. 실시형태 28에 있어서, R6은
Figure pct00058
인, 방법.
실시형태 30. 실시형태 25에 있어서, R6은 C1-C6 할로알킬인, 방법.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, R6은
Figure pct00059
인, 방법.
실시형태 32. 실시형태 5에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00060
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00061
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 34. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00062
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 35. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00063
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 36. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00064
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 37. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00065
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 38. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물인 방법:
Figure pct00066
실시형태 39. 실시형태 32에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물인 방법:
Figure pct00067
실시형태 40. 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시형태 41. 실시형태 40에 있어서, 상기 항암제는 CDK 4/6 저해제, PI3KCA 저해제 또는 mTOR 저해제인, 방법.
실시형태 42. 실시형태 41에 있어서, 상기 항암제는 CDK4/6 저해제인, 방법.
실시형태 43. 실시형태 42에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보코시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 레로시클립 및 트릴라시클립으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 44. 실시형태 43에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 리보시클립, 팔보코시클립 및 아베마시클립으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 45. 실시형태 44에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 리보시클립인, 방법.
실시형태 46. 실시형태 41에 있어서, 상기 항암제는 PIK3CA 저해제인, 방법.
실시형태 47. 실시형태 46에 있어서, 상기 PIK3CA 저해제는 알펠리십 및 타셀리십으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 48. 실시형태 41에 있어서, 상기 항암제는 mTOR 저해제인, 방법.
실시형태 49. 실시형태 40에 있어서, 상기 mTOR 저해제가 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스로부터 선택되는, 방법.
실시형태 50. 실시형태 5 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로 이미 치료된 적이 있는, 방법.
실시형태 51. 실시형태 50에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 에스트로겐 수용체 효능제 또는 부분적 에스트로겐 수용체 효능제인, 방법.
실시형태 52. 실시형태 51에 있어서, 상기 에스트로겐 수용체 효능제 또는 부분적 에스트로겐 수용체 효능제는 타목시펜, 랄록시펜 또는 토레미펜인 방법.
실시형태 53. 실시형태 1에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는
Figure pct00068
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 54. 실시형태 1에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는
Figure pct00069
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 55. 대상체에서 전이성 유방암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로 이미 치료된 적이 있는, 방법.
실시형태 56. ER-연관 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 상기 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하되, 상기 대상체는 뇌 전이를 갖는다고 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는다고 의심되는, 방법.
실시형태 57. 대상체에서 암을 완전 에스트로겐 수용체 길항제로 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하되, 상기 대상체는 뇌 전이를 갖는다고 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는다고 의심되는, 방법.
실시형태 58. ER-연관 암을 치료하는 방법으로서,
뇌 전이를 앓고 있는 대상체의 집단에게, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하여, 평균적으로, 상기 뇌 전이를 감소시키거나 제거함으로써, ER-연관 암을 치료하는 방법.
실시형태 59. 에스트로겐 수용체 1(ESR1)의 돌연변이를 특징으로 하는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00070
실시형태 60. 실시형태 59에 있어서, 상기 돌연변이는 활성화 돌연변이인, 방법.
실시형태 61. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 에스트로겐 수용체의 활성화 기능 1 및 활성화 기능 2 둘 다의 저해제인 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 62. 실시형태 61에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00071
.
실시형태 63. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 활성화 기능 2의 저해제인 화합물 및 활성화 기능 1의 저해제인 2차 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 64. 실시형태 63에 있어서, 상기 화합물이 AZD9496, RAD-1901, ARN-810, 엔독시펜, 풀베스트란트, 및 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 에스트로겐 수용체 길항제인, 방법:
Figure pct00072
.
실시형태 65. 실시형태 64에 있어서, 상기 화합물이 풀베스트란트 및 화합물 1로부터 선택되는, 방법.
실시형태 66. 실시형태 65에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 1인, 방법.
실시형태 67. 실시형태 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 방법.
실시형태 68. 실시형태 67에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보코시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 레로시클립 및 트릴라시클립으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 69. 실시형태 68에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제가 팔보코시클립 및 아베마시클립으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 70. 실시형태 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 작용제는 PIK3CA 저해제인, 방법.
실시형태 71. 실시형태 70에 있어서, 상기 PIK3CA 저해제는 알펠리십 및 타셀리십으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 72. 실시형태 63 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 2차 작용제는 mTOR 저해제인, 방법.
실시형태 73. 실시형태 72에 있어서, 상기 mTOR 저해제가 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스로부터 선택되는, 방법.
실시형태 74. 뇌, 뼈, 폐 또는 간으로 전이된 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00073
.
실시형태 75. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00074
.
실시형태 76. 실시형태 75에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 30㎎/㎏ 이하인, 방법.
실시형태 77. 실시형태 76에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 10㎎/㎏ 이하인, 방법.
실시형태 78. 실시형태 77에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 1㎎/㎏ 이하인, 방법.
실시형태 79. 실시형태 78에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 0.1㎎/㎏ 이하인, 방법.
실시형태 80. 실시형태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 하루 1회 투여되는, 방법.
실시형태 81. 실시형태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 주 1회 투여되는, 방법.
실시형태 82. 실시형태 75 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 월 1회 투여되는, 방법.
실시형태 83. 실시형태 75 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 단위 투여 형태의 형태인, 방법.
실시형태 84. 실시형태 75 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 형태인, 방법.
실시형태 85. 실시형태 75 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 정제 형태인, 방법.
실시형태 86. 실시형태 75 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 용액 형태인, 방법.
실시형태 87. 실시형태 75 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 현탁액 형태인, 방법.
실시형태 88. 실시형태 75 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
실시형태 89. 에스트로겐-수용체(ER)-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 혈장보다 종양에서 적어도 약 30배 더 높은, 환자의 혈장 대비 종양에서의 축적을 달성하는 요법에 따른 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 90. 실시형태 89에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00075
.
실시형태 91. 암이 대상체의 뇌로 전이성으로 퍼지는 것을 방지하는 방법으로서, 상기 대상체에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00076
.
실시예
본 명세서에 제공되는 실시예는 본 개시내용의 특정 양태를 문서화하고 지지하지만, 임의의 청구범위를 한정하도록 의도되지 않는다. 구체적으로 과거 시제로 제시되지 않는 한, 실시예에 포함된 것은 기술된 작업이 완료되었거나, 심지어 수행되었음을 시사하는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시에 의해 제공된 특정 교시를 추가로 예시하기 위해 하기 비제한적인 실시예가 제공된다. 당업자는, 본 출원에 비추어, 본 교시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 실시예에 예시된 특정 실시예에서 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예에서는 하기 약어들이 사용될 수 있다: aq.(수성); ACN(아세토나이트릴); CSA(캄퍼설폰산); d(일 또는 일들); DCM(다이클로로메탄); DEA(다이에틸아민); DHP(다이하이드로피란); DMF(N,N-다이메틸폼아마이드); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMAP(4-다이메틸아미노피리딘); DMSO(다이메틸 설폭사이드); EA(에틸 아세테이트); ee(거울상이성질체 과량); 당량(당량); 에탄올(EtOH); h(시간 또는 시간들); Hex(헥산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); IPA(아이소프로필 알코올); KHMDS(칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드); LAH(리튬 알루미늄 하이드라이드); LCMS(액체 크로마토그래피-질량 분광법); LDA(리튬 다이아이소프로필아마이드); LiHMDS(리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드); MeOH(메탄올); min(분 또는 분들); NMR(핵자기공명); Pd/C(탄소 상 팔라듐); PPh3O(트리페닐포스핀 옥사이드); Pt/C(탄소 상 백금); rb(둥근 바닥); Rf(체류 인자); rt 또는 RT(실온); SM(출발 물질); TEA(트라이에틸아민); THF(테트라하이드로퓨란); THP(테트라하이드로피란); TLC(박막 크로마토그래피); TsOH(p-톨루엔설폰산 또는 토실산); 및 UV(자외선).
실시예 1: 화합물 1의 합성
화합물 1의 완전한 합성은 PCT 출원공개 WO 2017/059139호(화합물 B 또는 (1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1-(4-((1-프로필아제티딘-3-일)옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌로 지칭됨)에 제공되며, 이러한 문헌은 본 명세서에서 참조로 포함되고 하기에서 반복된다.
4-((1-프로필아제티딘-3-일)옥시)벤즈알데하이드의 제조
Figure pct00077
단계 1: 1-프로피오닐아제티딘-3-온의 제조
Figure pct00078
화합물 3-아제티디논 하이드로클로라이드(10.000g, 93.0m㏖, 1.0 당량), 무수 1,2-다이클로로에탄(200㎖) 및 다이아이소프로필에틸아민(38.9㎖, 223m㏖, 2.4 당량)을 둥근 바닥 플라스크(500㎖)에 첨가하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 현탁액을 1시간 동안 초음파 처리하고, 이후에 10분 동안 -10℃(드라이아이스/MeOH)까지 냉각하였다. 프로피오닐 클로라이드(9.8㎖, 112m㏖, 1.2 당량)를 냉각된 현탁액에 적가하여 오렌지색 용액을 제공하였다. 반응을 배쓰로부터 제거하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 반-고체를 제공하였다. 반-고체를 EA(300㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 EA(2×100㎖)로 세정하였다. TLC 분석(10% MeOH/DCM, KMnO7 염색/열)에서는 3개의 스폿이 존재함을 나타내었다: Rf: 0.2,0.5,0.7. TLC(50% EA/Hex, KMnO7 염색/열)에서는 2개의 스폿이 존재함을 나타내었다: Rf: 1,0.3. 여과액을 농축시키고, 실리카겔(25g) 상에 흡착하고, DCM(5분), 이후 15분에 걸쳐 0 내지 10% MeOH로 실리카겔(100g 카트리지)을 통해 크로마토그래피하였다. 생성물을 DCM 중에서 컬럼으로부터 초기에 제거하고, 최대 10% MeOH로 컬럼으로부터 계속 용리하였다. 두 용매 시스템 모두의 TLC를 수행하여, 임의의 프로피오닐 클로라이드가 초기 분획에 존재하는 지를 결정하였다. 생성물을 함유한 분획을 풀링하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 액체(11.610g, 98.2%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.80(d, J =5.6 Hz,4H), 2.29(q, J =7.5 Hz,2H), 2.01(s,3H), 1.18(t, J =7.5 Hz,3H).
단계 2. 1-프로필아제티딘-3-올의 제조
Figure pct00079
리튬 알루미늄 하이드라이드(10.397g, 273.9m㏖, 3.0 당량)를 THF(200㎖)에 현탁시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. THF(100㎖) 중 1-프로피오닐아제티딘-3-온(11.610g, 91.3m㏖, 1.0 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 압력 균등화 투입 깔때기를 통해 반응 혼합물에 적가하였다. 투입 깔때기를 제거하였다. 이후에, 플라스크에 콘덴서를 장착하고, 반응물을 오일 배쓰에서 환류 하에서 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 얼음 배쓰에서 20분 동안 냉각하고, 나트륨 설페이트 데카수화물(글라우버(Glauber) 염, 25g)을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 층(2cm)을 통해 여과하고, 고체를 EA(2×250㎖)로 세정하였다. 투명한 용액을 옅은 황색 액체(9.580g, 91.1%)로 농축하였다. NMR에서는 THF 및 EA의 존재를 나타내었다. 이러한 물질을 하기 실시예의 화합물의 제조에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.39 (pent, J = 6 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (hextet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
(R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)프로판-2-아민의 제조:
Figure pct00080
인돌-3-아세톤(25.0g, 144m㏖, 1.0 당량)을 N2 하, 25℃에서 다이클로로메탄(600㎖) 중 (R)-(+)-1-페닐에틸아민(23.0㎖, 181m㏖, 1.3 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0 내지 5℃까지 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(100g, 472m㏖, 3.3 당량)를 얼음 냉각 용액에 분말 투입 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 첨가하였다. 오렌지색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 실온까지 가온시켰다. 반응을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이때에, ESI+에서는 인돌 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. NaHCO3 포화용액(100㎖)을 격렬한 교반과 함께 10℃에서 15분에 걸쳐 5㎖ 부분으로 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, Na2CO3 포화용액(200㎖)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 고체 K2CO3(9g)를 3g 부분으로 첨가하고, 이때에, 수성층은 pH 12였고, 버블 형성은 중지되었다. 층들을 여과하고, 분리하였다. 적색 오렌지색 층을 포화 수성 NaHCO3(2×100㎖)로 세척하였다. 수성층을 합하고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물(49g)을 수득하였다. TLC(90:10 DCM:MeOH)에는 4개의 스폿을 나타내었으며(Rf = 0.63, 0.50, 0.16, 0.26), 이들 중 2개는 분리된 부분입체이성질체 주요 생성물(Rf = 0.16 및 0.26)이었다. 미정제물을 실리카겔 상에 흡착하고, 플래시 크로마토그래피(330g 카트리지, 0 내지 100% EA:Hex)를 통해 정제하였다. R,R 부분입체이성질체를 함유한 분획을 풀링하고, 동일한 플래시 크로마토그래피 조건으로 2차로 정제하여 24g의 생성물(약 82% ee)을 수득하였다. 이전의 성공적인 분리를 40:1의 실리카겔:미정제물 비율에 의해 달성하였으며, 이에 따라, 혼합물을 3 부분으로 분할하고, 3Х330g 실리카겔 카트리지(20분 동안 0 내지 40% EA/Hex, 등용매 40% EA/Hex 40분) 상에서 분리하였다. 원하는 생성물을 함유한 모든 분획은 99% 초과로 부분입체이성질체적으로 순수하다. 순수한 분획을 농축시키고, 풀링하여 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)-프로판-2-아민을 오렌지색 반-고체(11.91g, 29.6%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) R,R 부분입체이성질체: δ 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H) 4.00 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43-6.97 (m, 10H), 7.96 (br s, 1H). R,S 부분입체이성질체: δ 1.11 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.4 Hz, 3H) 2.80 (m, 3H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.40 (m, 10H), 8.13 (br s, 1H); 방향족 영역은 순도의 부족으로 인해 R,R 부분입체이성질체와 구별하기 어려웠다.
LCMS: ES+ [M+H]+ 279.0.
(2R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민의 제조
Figure pct00081
화합물 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-((R)-1-페닐에틸)프로판-2-아민(11.91g, 42.8m㏖, 1.0 당량)을 메탄올(250㎖)에 용해하고, 2ℓ 파르 병(Parr bottle)에 첨가하고, 10분 동안 용액에 N2를 살포하였다. 물로 습윤화된 20%의 탄소상 Pd(OH)2(10.71g, 76.3m㏖, 1.8 당량)를 첨가하고, 병을 50psi의 수소로 압축시키고, 22시간 동안 파르 장치에서 흔들어 주었으며, LCMS 분석에서는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 미정제물을 DCM에 용해하고, Na2CO3 포화용액(50㎖)으로 세척하고, 수성층을 DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 (2R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였고, 이는 추가 정제를 필요로 하지 않았다(6.68g, 89.6%).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H), 3.27 (육중항, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H).
LCMS: ES+ [M+H]+ 174.9.
2-플루오로-2-메틸프로판올의 제조
Figure pct00082
메틸 2-플루오로-2-메틸프로피오네이트(5.01g, 40.5m㏖, 1.0 당량)를 15분에 걸쳐 얼음 배쓰에서 냉각된 무수 다이에틸 에테르(100㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.50g, 65.9m㏖, 1.6 당량)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 2시간 후에, 2.0㎖ 물, 2.0㎖ 15% w/v NaOH, 및 5.0㎖ 물을 순차적으로 적가하였다. 15분 후에, 백색 현탁액을 DCM으로 희석하고, Celite®를 통해 중력 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜(200mbar, 25℃), 2-플루오로-2-메틸프로판올을 무색 오일(2.09g, 56.1%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J = 21.3 Hz, 6H), 1.95 (br t, 1H), 3.56 (dd, J = 6.6, 20.7 Hz, 2H).
2-플루오로-2-메틸프로필 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure pct00083
트라이플루오로메탄설폰산 무수물(5.0㎖, 29.7m㏖, 1.3 당량)을 30분에 걸쳐 DCM(25㎖) 중 2-플루오로-2-메틸프로판올(2.090g, 22.7m㏖, 1.0 당량) 및 2,6-루티딘(3.40㎖, 29.4m㏖, 1.3 당량)의 0℃ 용액에 적가하였다. 2시간 후에, 적색 용액은 밝은 갈색으로 변하였다. TLC(20:80 EA:Hex, KMnO4 염색)에서는 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액(2×20㎖) 및 포화 NaHCO3 용액(2×20㎖)으로 세척하였다. 수성층을 각각 DCM(20㎖)으로 역추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜(150mbar, 25℃, 2-플루오로-2-메틸프로필 트라이플루오로메탄설포네이트를 적색 오일(4.39g, 86.3%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J = 20.4 Hz, 6H), 4.41 (d, J = 18.6 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -147.1, -74.5.
(R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민의 제조:
Figure pct00084
화합물 2-플루오로-2-메틸프로필 트라이플루오로메탄설포네이트(9.587g, 42.8m㏖, 1.1 당량)(DCM 중 용액, 16 중량% DCM, 11.4384g)를 (2R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(6.680g, 38.3m㏖, 1.0 당량), 무수 1,4-다이옥산(60.000㎖, 701.4m㏖, 18.3 당량), 및 새로이 증류된 다이아이소프로필에틸아민(8.500㎖, 48.8m㏖, 1.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 진한 갈색 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후에, LCMS에는 소량의 인돌아민 출발 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. TLC(10% MeOH/DCM)에는 트라이플레이트(Rf = 0.54)가 사용되었음을 나타내었다. 사용되지 않은 트라이플레이트 SM(286-30)의 NMR에서는 트라이플레이트가 밤새 분해되지 않았음을 나타내었으며, 이에 따라, 다른 0.1 당량(0.9883g, 13% DCM 중량%, 0.8563g 트라이플레이트 SM)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS에서는 반응이 완료되었음을 나타내었으며, TLC(10% MeOH/DCM)에서는 하나의 스폿(Rf = 0.24)(50% EA/Hex로의 TLC, 1개의 줄무늬 스폿 Rf <= 0.12, Rf = 0에서 다른 스폿). EtOAc(50㎖)를 첨가하고, 용액을 NaHCO3(2×50㎖)으로 세척하고, 합한 수성층을 EtOAc(50㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제물(갈색 오일, 14.8g)을 플래시 실리카 크로마토그래피(240g 카트리지, 0 내지 100% EA/Hex)를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 긴 테일링 피크(tailing peak)로서 용리하였다. 순수한 분획을 농축시켜 (R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(4.211g, 17.0m㏖)을 진한 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 3.0, 21.9 Hz, 6H), 2.68-2.95 (m, 4H), 3.02 (육중항, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ-144.2.m/z: ES+ [M+H]+ 249.0.
화합물 1의 제조
4-((1-프로필아제티딘-3-일)옥시)벤즈알데하이드(0.096g, 0.4m㏖, 1.3 당량)를 무수 톨루엔(1.50㎖) 중 (R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민(0.070g, 0.3m㏖, 1.0 당량) 및 빙초산(0.100㎖, 1.7m㏖, 6.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 분자체를 첨가하고, 용액을 어두운 곳에서, N2 하, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM에서 희석하고, 여과하고, Na2CO3 포화 용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 아세토나이트릴(2㎖)에 용해하고, prep LC(18분에 걸쳐 40 내지 90% ACN:H2O, 이후 7분 동안 등용매 90% ACN)를 통한 정제 전에 시린지 필터를 통해 여과하였다. 순수한 분획을 농축시키고, 건조시켜 (1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1-(4-((1-프로필아제티딘-3-일)옥시)페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 2: 화합물 2 내지 4의 합성
화합물 2, 3 및 4 각각에 대한 구체적인 합성 방법은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2016/097072에서 찾아볼 수 있다.
실시예 3: 화합물 5 내지 5b의 합성
화합물 5, 5a 및 5b 각각에 대한 구체적인 합성 방법은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2019/245974에서 찾아볼 수 있다.
실시예 4: 화합물 1의 생체내 평가
모델 개발
두개내 종양 이식
피하 ST941 종양이 있는 환자의 종양을 8 NMRI 누드 마우스의 두개내 접종을 위해서 사용하였다.
절차를 Minerva Imaging SOP 18.1.2: 신선한 조직으로부터의 단일 세포 현탁액 및 두개내 주사에 따라 수행하였다.
간략하면: NMRI 누드 마우스에서 성장한 피하 ST941 PDX 종양을 수거하였다. 종양을 작은 조각으로 자르고, 효소로 소화시켜 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 소화를 중단하고, 100㎛ 필터를 통해 여과하고, PBS로 세척하고, PBS에 재현탁하였다. 종양 세포의 생존력은 트립판 블루 염색으로 확인하였고, 최종 농도는 2천만 개의 생존 세포/㎖였다. 세포를 접종할 때까지 얼음에서 유지시켰다.
마우스를 하이프놈(hypnorm)/미다졸람(midazolam)(1㎖/100g 체중)으로 마취하고, 머리 고정을 위해 정위 프레임에 두었다. 두피를 세로로 절개하여, 두개관을 노출시켰다. 마이크로 드릴을 사용하여 시상 봉합(sutura saggitalis)의 오른쪽 1.5㎜ 및 전정(bregma)의 후방 1.0㎜ 두개골에 구멍을 뚫었다. 10㎕의 세포 현탁액(200.000개 세포)을 마이크로 주입 펌프에 넣은 25게이지 바늘이 있는 100㎕ 주사기를 사용하여 60nl/초의 속도로 2 내지 2.5㎜ 깊이로 주입하였다. 바늘을 빼기 전에 3분 동안 방치하였다. 국소마취를 위해 절개 부위에 부피바카인(0.2㎎/100g 체중)과 리도카인(1㎎/100g 체중)을 투여하고 피부를 봉합하였다.
마우스를 식별을 위해 귀에 표지하였고, 케이지로 복귀시켰는데, 여기서 마취에서 완전히 회복될 때까지 모니터링하였다.
MR 영상화, 종양 모니터링 및 안락사
종양 성장을 T2-가중 MR 영상화로 모니터링하였다. 첫 번째 스캔은 접종 1주 후 수행하였고, 이후에는 주 2회 수행하였다. 체중 및 채점은 주당 적어도 2회 수행하였다. 10% 이상의 체중 감소가 관찰되는 경우 동물의 일일 채점을 수행하였다.
마우스가 인도적 종점을 충족할 때 경추 변위에 의해 마우스를 안락사시켰다.
효능
두개내 종양 이식
피하 ST941 종양이 있는 환자의 종양을 54 무흉선 NMRI 누드 마우스의 두개내 접종을 위해서 사용하였다.
절차를 Minerva Imaging SOP 18.1.2: 신선한 조직으로부터의 단일 세포 현탁액 및 두개내 주사에 따라 수행하였다. 상기 간략한 설명 참조.
포함을 위한 MR 영상화
마우스를 MR 영상화에 기초하여 연구에 지속적으로 등록하였다. 제1 MR 영상화 세션은 모델 설정 결과에 따라 이식 후 1 내지 3주에 시작되었다. MR 영상화는 포함 시까지 주 2회 수행되었다.
종양 부피가 2 내지 5㎣에 도달했을 때 마우스를 연구에 등록하였다. 포함은 실제 MR 영상화 다음 날이었다. 등록 기준을 충족하는 처음 40마리의 마우스를 5개의 군으로 무작위화하였다(표 1 참조). 모든 군이 등록 시 동일한 평균 종양 부피를 갖도록 마우스를 무작위화하였다.
Figure pct00085
에스트로겐의 보충 및 철회
동물은 두개내 접종 2일 전부터 음용수에 17β-에스트라디올을 보충하였다. 동물이 연구에 포함될 때 에스트로겐을 철회하고 2일 후에 투여를 시작하였다.
치료, 체중 모니터링 및 MR 영상화
마우스를 (상기) 표 1에 따라 처리하였다. 치료는 매일 오전 9시에서 10시 사이에 경구 위관영양법으로 제공되었다. 요법을 매일 오전 9시에서 10시 사이에 경구 위관영양법으로 제공하였다. 포함 2일 후에 제1 용량을 제공하였다.
체중 및 시각적 평가를 요법 동안 매일 모니터링하였다. 동물을 아래 표에 따라 주당 3회, 그리고 5%의 체중 감소가 명백한 경우 더 자주 점수를 매겼다.
Figure pct00086
종양 성장을 포함 일과 비교하여 5, 10, 15, 20 및 25일에 MR에 의해서 모니터링하였다.
치료 후 모니터링 및 안락사
치료 후 주 3회 그리고 5%의 체중 감소가 관찰되는 경우 체중 모니터링 및 채점을 매일 수행하였다. 마우스가 인도적 종점을 충족할 때 경추 변위에 의해 마우스를 안락사시켰다.
조직 보존
종양 조직을 갖는 뇌를 절제하고, 10% 중성 완충 포르말린에서 48시간 동안 보존하고(고정액 비율은 적어도 1:20일 것임), 70% 에탄올로 옮겼다. 샘플은 수송 시까지 4℃에서 저장하였다.
도 1a는 각각의 군 A 내지 E에서 각각의 마우스에 대한 ST941 뇌 전이에 포함될 때 MRI에 의해서 부피(㎣)를 측정한 산점도.
도 1b는 각각의 군 A 내지 E에서 각각의 마우스에 대한 ST941 뇌 전이에 포함될 때 MRI에 의해서 체중(g)을 측정한 산점도.
도 2는 시간 경과에 따른 각각의 군 A 내지 E에 대한 평균 종양 부피를 측정한 산점도.
도 3a는 시간 경과에 따른 각각의 군 A 내지 E에 대한 평균 체중을 측정한 산점도.
도 3b는 시간 경과에 따른 각각의 군 A 내지 E에 대한 평균 체중의 변화 백분율을 측정한 산점도.
도 4는 시간 경과에 따른 군 A 내지 E 각각 내에서 생존하는 마우스의 백분율을 나타낸 카플란-마이어 플롯. 틱 표시는 마우스가 다른 날짜에 등록되었음을 반영하는 중도 절단된 데이터를 나타낸다.
실시예 5: 에스트로겐 수용체 단백질 수준 검정
본 실시예는 다양한 세포주에서 ERα 단백질 수준에 대한 다양한 화합물(ARN-810, AZD9496, 화합물 1, 엔독시펜 및 풀베스트란트)의 평가를 기술한 것이다. 세포 타입에 따라, 웰당 90,000 내지 500,000개의 세포를 12-웰 접시의 각 웰에 사전에 플레이팅하고, 적어도 24시간 동안 5% 차콜 덱스트란 스트리핑된 우태아 혈청(스트리핑된 FBS)(HyClone)을 함유한 페놀 레드-부재 배지에서 인큐베이션하였다. 세포를 무혈청 배지 중에서 4시간 동안 300nM 항에스트로겐으로 처리하고, 용리액을 후속하여 프로테아제 및 포스파타제 저해제(ThermoFisher Scientific)가 보충된 RIPA 완충제로 용리하였다. 전체 단백질 추출물을 10% SDS-PAGE TGX 겔 상에서 분리하고, 나이트로셀룰로스 막(BioRad)으로 옮겼다. 블롯을 마우스 단클론성 항-ERα, D12(#sc-8005, SantaCruz Biotechnology) 또는 SP1(#MA5-14501, ThermoFisher Scientific)과 함께 인큐베이션하였다. β-액틴 단클론성 항체(#MA5-15739 또는 #MA5-16410(ThermoFisher Scientific) 또는 #sc-47778(SantaCruz Biotechnology))를 로딩 대조군으로서 사용하였다. 블롯을 말 래디시 퍼옥시다제에 접합된 적절한 2차 항체(ThermoFisher Scientific)와 함께 인큐베이션하였다. 신호를 Super Signal Femto 화학발광 시약(ThermoFisher Scientific)으로 검출하였다. 결과는 도 6에 도시되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, 엔독시펜을 제외한 모든 화합물은 대부분의 세포주에서 ER 단백질 수준을 유의미하게 감소시키는 능력을 나타내었으며, 화합물 1 및 풀베스트란트는 ER 단백질 수준을 감소시키는 데 가장 효과적이었고, 이러한 측면에서 유사한 활성을 나타내었다.
실시예 6: 세포 증식 검정
본 실시예는 인간 ER+ 유방암세포주인 인간 MCF-7 세포에 대한 시험된 화합물의 영향을 평가하는 검정을 기술한 것이다. 상세하게는, 웰당 1000개의 MCF-7 세포(Cheryl Walker, Baylor College of Medicine)를 5% 스트리핑된 FBS를 함유한 페놀 레드-부재 배지(ThermoFisher Scientific) 중에서 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 적어도 4시간 후, 세포를 항에스트로겐으로 처리하고, 배지를 6 내지 8일 동안 100pM E2의 존재 하에서 2.5% 스트리핑된 FBS로 희석하였다. 증식을 1:200 GR 염료 및 485㎚ 여기 및 538㎚에서 판독 형광을 사용하는 CyQuant 형광 DNA-결합 염료 키트(ThermoFisher Scientific)를 사용하여 측정하였다.
실시예 7: 에스트로겐 수용체 길항작용 분석
에스트로겐 수용체 및 변이체의 일시적 트랜스펙션(transfection)
본 실시예는 특정 에스트로겐 수용체 작제물을 인간 자궁내막암세포주인 이시카와 세포로 트랜펙션시킨 연구를 기술한 것이며, 내인성 알칼리 포스파타제를 검정하였다. 웰당 15,000개의 이시카와 세포를 5% 스트리핑된 FBS를 함유한 페놀-레드 배지 중에서 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 시에, 각 웰에서 세포를 Lipofectamine LTX(ThermoFisher Scientific)을 이용하여 75 내지 100ng의 에스트로겐 수용체 작제물(또는 빈 벡터, pSG5)로 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 대략 4시간 후, 세포를 명시된 양의 항-에스트로겐(E2의 부재 하) 또는 500pM E2(도 13)로 처리하고, 배지를 2.5% 스트리핑된 FBS로 희석하였다. 세포를 3일 동안 인큐베이션시키고, 배지를 제거하고, -80℃에서 플레이트를 동결시켰다. 해동된 플레이트를 p-나이트로페닐 포스페이트(ThermoFisher Scientific)로 인큐베이션하였으며, 이는 AP의 발색 기질이고, 이에 따라, AP 활성 수준을 나타낸다. 40℃에서 40 내지 80분 후, 흡광도를 405㎚에서 판독하였다.
화합물 1은 효능제가 아닌 ER 길항제 활성을 가짐
트랜스펙션된 이시카와 세포에서 내인성 야생형 ER의 AP 활성을 전술한 바와 같이 검정하였다. 세포를 명시된 화합물(ARN-810, AZD-9496, 화합물 1, 엔독시펜, 또는 풀베스트란트) 단독(효능제 모드)으로 또는 500pM 17β-에스트라다이올(E2)(길항제 모드)의 존재 하에서 처리하였다. 결과는 도 5a(효능제 모드) 및 도 5b(길항제 모드)에 제시된다. 알 수 있는 바와 같이, 모든 화합물은 의미있는 길항제 활성을 나타내었으며, 화합물 1 및 풀베스트란트는 가장 강력한 것이다. 화합물 1 및 풀베스트란트를 제외한 모든 화합물은 또한 유의미한 효능제 활성을 나타내었다.
특정 돌연변이체 ER은 리간드-독립 ER 활성을 증가함
야생형 ER(HEGO), 빈 벡터(pSG5) 또는 명시된 LBD 돌연변이체 ER을 전술한 바와 같이 이시카와 세포에 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 단지 빈 벡터를 500pM 17β-에스트라다이올(E2)로 처리하였다. 72시간 후에, 세포를 AP 활성에 대해 검정하였다. 결과를 도 13에 제시하였다. 막대는 3개의 웰로부터의 405㎚에서의 평균 흡광도+s.e.m.을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 다양한 시험된 ER 돌연변이체는 리간드가 존재하지 않았을 때 야생형 ER보다 더 큰 활성을 나타낸다는 점에서 "활성화 돌연변이체"인 것으로 관찰되었다.
활성화 도메인 1(AF1)은 특정 ER 돌연변이체로 관찰된 리간드-독립 활성을 위해 필요함
AF1 야생형 ER(HEGO, AA 1-595), 빈 벡터(pSG5) 또는 활성화 도메인 2("AF2")(AA 1-282) 또는 활성화 도메인 1("AF1")(AA 178-595, Y537S 돌연변이를 갖거나 이를 갖지 않음)이 누락된 명시된 ER을 전술한 바와 같이 이시카와 세포에 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 72시간 후에, 세포를 AP 활성에 대해 검정하였다. 막대는 4개의 웰로부터의 405㎚에서의 평균 흡광도+ s.e.m.을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, F1AF1은 활성화 Y537S 돌연변이(ΔAF1/Y5372)의 존재 하에서도, ER이 절단되었을 때(ΔAF2) 관찰된 리간드-독립 ER 활성에 대해 필요하다.
화합물 1은 리간드-독립 ER 돌연변이체의 활성을 저해함
야생형 ER 또는 명시된 ER 변이체를 전술한 바와 같이 이시카와 세포에 일시적으로 트랜스펙션시키고, 활성을 화합물 1 또는 풀베스트란트의 존재 하에서 검정하였다. 결과를 도 9a 내지 도 9f에 제시하였다. 포인트는 2개의 웰로부터의, 비히클에 대해 정규화된 평균 AP 활성 +/- s.e.m.을 나타낸다. 화합물 1 및 풀베스트란트의 용량 반응 곡선을 최소 제곱 피트 방법을 이용하여 피팅하고, pIC50(-Log IC50)을 가변 기울기 S자형 용량-반응 모델을 이용하여 계산하였다. 라인은 내인성 수용체(빈 벡터(pSG5)로 형질전환됨)의 정규화된 AP 활성을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 화합물 1은 풀베스트란트와 유사한 IC50을 갖는 리간드-독립 ER 돌연변이체 각각의 활성의 저해하였다.
특정 임상 후보물질은 리간드-독립 ER 돌연변이체의 활성을 저해하지 못함
야생형 ER 또는 명시된 ER 변이체를 전술한 바와 같이 이시카와 세포로 일시적으로 트랜스펙션시키고, 엔독시펜, RAD-1901, ARN-810(GDC-0810) 또는 AZD-9496과 비교하여, 활성을 화합물 1 또는 풀베스트란트의 존재 하에서 검정하였다(결과는 도 12a 및 도 12b에 도시되어 있으며, 여기서, 화합물 1 및 풀베스트란트는 도 12a 및 도 12b에서 엔독시펜 및 RAD-1901과 또는 도 12c 및 도 12d에서 ARN-810(GDC-0810) 및 AZD-9496와 비교함). 포인트는 3개의 웰로부터의 405㎚에서의 평균 흡광도 + s.e.m.을 나타낸다. 라인은 내인성 수용체(빈 벡터(pSG5)로 트랜스펙션됨)의 AP 활성을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 엔독시펜, RAD-1901, ARN-810(GDC-0810) 또는 AZD-9496 중 어떠한 것도 화합물 1 및 풀베스트란트가 수행되는 바와 같은 리간드-독립 ER 변이체의 활성을 저해하지 못할 수 있다.
실시예 8: ST941 PDX 뇌 전이에서 화합물 1의 이종이식 분석
본 실시예는 마우스 뇌에 직접 이식된 환자 유래 이종이식(PDX) 모델 ST941로부터 유래된 종양에 대한 화합물 1의 효과를 설명한다.
다른 것 중에서, 본 실시예는 에스트로겐 수용체에서 활성화 돌연변이인 Y537S ESR1 돌연변이를 함유하는 환자 유래 인간 유방암세포를 사용하여 마우스 뇌에 직접 이식된 에스트로겐 수용체(ER) 양성 종양에 대한 화합물 1의 효과를 설명한다.
비교 요법은 ST941 두개내 유방암 뇌 전이 모델에서 비히클에 대한 난소 절제술 + 비히클, 풀베스트란트, 타목시펜, 화합물 1 및 리보시클립과 화합물 1 단독 요법의 조합을 포함하였다.
프로토콜 및 재료
시험관내 절차
피하 ST941 종양이 있는 환자의 종양을 64 무흉선 NMRI 누드 마우스의 두개내 접종을 위해서 사용하였다. 절차를 다음 방법에 따라 수행하였다: NMRI 누드 마우스에서 성장한 피하 ST941 PDX 종양을 수거하였다. 종양을 작은 조각으로 자르고, 효소로 소화시켜 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 소화를 중단하고, 100㎛ 필터를 통해 여과하고, PBS로 세척하고, PBS에 재현탁하였다. 종양 세포의 생존력을 트립판 블루 염색으로 확인하고, 세포를 하기 표에 따라 현탁시켰다. 세포를 접종할 때까지 얼음에서 유지시켰다.
Figure pct00087
생체내 절차
Janvier Labs(프랑스)로부터의 8마리 암컷 NMRI 누드 마우스(1주 시간 프레임과 일치하는 정렬된 연령, 대략 6주령)를 모델 개발에 사용하였다.
종양 이식 및 에스트로겐:
투여 종양은 하기 방법에 의해 준비되고 이식되었다:
동물을 하이프놈/미다졸람(1㎖/100g 체중)으로 마취하고, 머리 고정을 위해 정위 프레임에 두었다. 두피를 세로로 절개하여, 두개관을 노출시켰다. 마이크로 드릴을 사용하여 시상 봉합의 오른쪽 1.5㎜ 및 전정의 후방 1.0㎜ 두개골에 구멍을 뚫었다. 10㎕의 세포 현탁액(200.000개 세포)을 마이크로 주입 펌프에 넣은 25게이지 바늘이 있는 100㎕ 주사기를 사용하여 60nl/초의 속도로 2 내지 2.5㎜ 깊이로 주입하였다. 바늘을 빼기 전에 3분 동안 방치하였다. 국소마취를 위해 절개 부위에 부피바카인(0.2㎎/100g 체중)과 리도카인(1 ㎎/100g 체중)을 투여하고 피부를 봉합하였다.
식별을 위해 동물에게 칩을 이식하고, 케이지로 복귀시켰는데, 여기서 마취에서 완전히 회복될 때까지 모니터링하였다.
MR 영상화를 통해서 마우스를 추적하고, 종양 부피가 2 내지 5㎣에 도달했을 때 등록하였다. 포함은 MR 영상화로 적절한 종양 크기가 확인된 후 1일 또는 2일에 수행되었다. 모든 그룹이 등록 시 대략 동일한 종양 부피를 갖도록 마우스를 무작위화하였다. MR 영상화를 하기 방법에 따라서 수행하였다.
제1 MR 영상화 세션은 이식 후 2주에 시작되었다. MR 영상화를 종양이 확립된 후 매주 또는 주 2회 수행하였다. 종양 부피가 2 내지 5㎣에 도달했을 때 동물을 등록하였다. 포함은 실제 MR 영상화 다음 날이었다. 등록 기준을 충족한 동물을 표 8-1에 따라서 6개의 군으로 계층화하였다. 모든 군을 등록 시에 동일한 평균 종양 부피를 갖도록 계층화하였다.
두개내 접종 2일 전부터 음용수 중 17β-에스트라디올을 통해 에스트로겐 보충제를 제공하였다. 충분한 종양 부피에 도달하면 각각의 동물에 대해 에스트로겐 보충제를 철회하였다. 각각의 마우스에 대한 투여는 등록 2일 후에 시작되었다.
표 8-1은 상이한 군에 적용된 치료를 요약한다:
[표 8-1]
Figure pct00088
동물을 표 8-1에 따라 처리하였다. 경구 위관 영양법에 의한 요법을 매일 오전 9시에서 10시 사이에 제공하였다. 첫 번째 용량은 포함 2일 후에 제공되었다.
화합물 1 제형은 화합물 1을 DMSO에 용해시켜 투명한 용액을 형성함으로써 제조하였다. 이 용액을 DMSO의 최종 농도가 5% v/v 미만이 되도록 밀리포어 물 중의 0.5% CMC로 옮겼다. DMSO 용액을 첨가하는 동안, 화합물 1이 침전되어 비히클에서 미분된 현탁액을 형성하였다. 이러한 현탁액은 시간 경과에 따라서 침전되었다. 시험 물품을 투여하기 전에 초음파 처리 및 교반을 수행하였다.
리보시클립을 15㎎/㎖의 양으로 제형화하였다. 100㎎ 리보시클립을 6.66㎖의 비히클에 현탁시켜 15㎎/㎖의 최종 농도에 도달하도록 하였다.
화합물 1과 리보시클립의 조합 제형을 투여 전 1:1㎖ 용액을 혼합함으로써 제조하였다.
난소 절제술
군 B의 동물은 포함 당일 난소 절제술에 의해 에스트로겐이 제거되었다. 난소 절제술을 하기 방법에 따라서 수행하였다.
동물을 마취시키고(세보플루란, 대략 4:1 비율로 100% O2가 보충된 주변 공기 중의 2 내지 4%), 가열 패드에 엎드린 자세로 두었다. 카프로펜(5㎎/㎏)을 수술 전 및 수술 후 3일 동안 피하 투여하였다.
절개 부위 주변을 아이오딘으로 소독하였다. 정중선을 따라 1cm 절개하고, 구부러진 가위를 사용하여 피부에서 근육계를 분리하였다. 정중선의 1cm 측면의 작은 절개가 복강에 도달하도록 근육계를 통해 만들어졌다. 난소를 둘러싸고 있는 백색 지방 조직을 집게를 사용하여 제거하였다. 근위 혈관 및 자궁뿔을 모노필라멘트 봉합사를 사용하여 결찰하였다. 작은 가위를 사용하여 난소를 제거하고, 남은 조직을 복강에 다시 넣었다.
근육층 상처 및 피부층 상처를 재흡수성 봉합사로 따로 봉합하였다. 절차는 반대쪽에서 반복하였다.
치료, 체중 모니터링 및 MR 영상화
체중 및 시각적 평가를 요법 동안 매일 모니터링하였다. 동물을 아래 표에 따라 주당 3회 점수를 매겼고, 10%의 체중 감소가 명백한 경우 더 자주 점수를 매겼다.
Figure pct00089
종양 성장을 포함 일과 비교하여 5, 10, 15, 20 및 25일에 MR에 의해서 모니터링하였다.
마우스가 인도적 종점을 충족할 때 경추 변위에 의해 동물을 안락사시켰다.
조직 보존
동물이 인도적 종말점에 도달하면 다음 샘플링을 수행하였다:
Figure pct00090
혈액(혈장 샘플)
○ 마지막 투여 4시간 후 심장 천자로 전혈을 수집하고, EDTA 튜브로 옮겼다. 샘플을 4℃에서 2000×g에서 10분 동안 원심분리시켰다. 혈장을 2㎖ 둥근 바닥 에펜토르프 튜브로 옮기고, -80℃에서 저장하였다.
Figure pct00091
종양 조직이 있는 뇌를 절제하였다.
○ 각각의 군으로부터의 뇌 중 4개를 10% 중성 완충 포르말린에서 48시간 동안 보존하고(고정액 비율은 적어도 1:20일 것임), 70% 에탄올로 옮겼다. 샘플은 수송 시까지 4℃에서 저장하였다.
○ 각각의 군으로부터의 뇌 중 4개를 스냅 동결시키고, 수송 시까지 -80℃에서 저장하였다.
결과
본 명세서에 기재된 이종이식 작업의 결과를 도 20a 내지 도 27에 제공한다. 이러한 결과는 화합물 1이 단독으로 제공된 마우스 및 리보시클립과 조합하여 제공된 마우스가 풀베스트란트를 비롯한 다른 요법과 비교하여 개선된 생존율을 나타내었음을 설‘t안다. 예를 들어, 화합물 1이 투여된 거의 모든 마우스는 100일 연구 기간 동안 살아있었지만, 풀베스트란트가 투여된 마우스의 적어도 절반은 30일 미만에서 사망하였다(도 21, 도 24 및 도 25 참조). 따라서, 본 개시내용은 완전 에스트로겐 수용체 길항제로서의 화합물 1이 풀베스트란트에 비해 개선된 특성을 나타낸다는 통찰력을 포함한다. 타목시펜은 종양 부피의 변화를 둔화시켰지만, 화합물 1과 동일한 정도는 아닌 시험된 유일한 다른 요법이었다(도 22b 참조). 그러나, 타목시펜으로 처리된 동물(군 D)은 100일 후에 종양 부피의 증가를 나타내기 시작하였으며(예를 들어, 도 22a, 도 22b, 도 24, 도 25 참조), 군 D의 두 구성원이 사망한 후에 생존율 확률이 감소하였다(도 21 참조). 본 개시내용은 또한 화합물 1이 뇌 전이를 치료하는 능력에서 타목시펜보다 개선된 특성을 나타낸다는 통찰력을 포함한다. 화합물 1은 화합물 1이 완전 에스트로겐 수용체 길항제인 반면, 타목시펜은 이전에 기재된 바와 같이 부분적 에스트로겐 수용체 효능제인 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 이유로 타목시펜보다 우수하다.
도 20a는 시간 0에서 각각의 동물의 체중을 측정한 산점도.
도 20b는 시간 0에서 각각의 동물의 종양 부피를 측정한 산점도.
도 21은 시간 경과에 따른 각각의 군에서 생존한 마우스의 백분율을 나타낸 카플란-마이어 플롯. 틱 표시는 마우스가 다른 날짜에 등록되었음을 반영하는 중도 절단된 데이터를 나타낸다. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 22a는 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 22b는 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 백분율 변화를 측정한 산점도. "Cmpd 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "화합물 1"을 지칭한다.
도 23a는 각각의 군에 대한 종양 부피의 백분율 변화를 측정한 워터폴 플롯.
도 23b는 특정 군에 대한 종양 부피 크기의 감소를 예시하는 도 23a의 확대된 워터폴 플롯.
도 24는 각각의 군의 개별 군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 측정한 산점도.
도 25는 각각의 군의 개별 군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 백분율 변화를 측정한 산점도.
도 26은 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 동물 체중을 측정한 산점도.
도 27은 각각의 군에 대한 시간 경과에 따른 동물 체중의 백분율 변화를 측정한 산점도.
상기는 본 명세서에 기재된 발명 주제의 특정 비제한적인 실시형태에 대한 설명이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시형태는 단지 본 명세서에 보고된 발명 주제를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 예시된 실시형태의 세부사항에 대한 참조는 본질적으로 간주되는 특징을 자체적으로 인용하는 청구범위의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
청구된 발명 주제의 시스템 및 방법은 본 명세서에 기재된 실시형태로부터의 정보를 사용하여 개발된 변형 및 개작을 포함하는 것으로 고려된다. 본 명세서에 기재된 시스템 및 방법의 개작, 변형 또는 둘 다는 당업자에 의해 수행될 수 있다.
설명 전체에 걸쳐, 시스템이 특정 성분을 갖거나 포함하거나 포함하고 있는 것으로 기재되거나 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하거나 포함하고 있는 것으로 기재되는 경우, 추가로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 이루어진 본 발명 주제에 의해 포함된 시스템 및 언급된 가공 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진 본 발명 주제에 의해서 포함된 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
특정 행동을 수행하기 위한 단계의 순서 또는 순서는 본 명세서에 기재된 발병 주제의 임의의 실시형태가 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 행동이 동시에 수행될 수 있다.

Claims (91)

  1. 암의 치료 방법으로서,
    ER-연관 암을 앓고 있는 대상체에게 상기 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 뇌 전이를 갖는 것으로 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는 것으로 의심되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 GDC-9545인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 SAR439859인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 AZD9833인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 길항제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00092

    상기 식 중,
    X는 -NH-, -CH2- 또는 -O-이고;
    Y는
    Figure pct00093
    이며;
    Ra는 수소 또는 할로이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되며;
    R5는 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알켄일 및 C1-C6 헤테로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, Ra는 수소인, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, X는 -NH- 또는 -O-인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, X는 -NH-인, 방법.
  9. 제7항에 있어서, X는 -O-인, 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00094
    인, 방법.
  11. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00095
    인, 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, R5는 C1-C6 알킬인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, R5는 n-프로필인, 방법.
  15. 제12항에 있어서, R5는 C1-C6 할로알킬인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, R5는 -CH2-F 또는 -CH2-CH2-CH2-F인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, R5는 -CH2-F인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, R5는 -CH2-CH2-CH2-F인, 방법.
  19. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각 수소인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, R1 및 R2는 각각 할로인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, R1 및 R2는 각각 플루오로인, 방법.
  23. 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, R7 및 R8 중 나머지는 C1-C6 알킬인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, R7 및 R8 중 나머지는 메틸인, 방법.
  25. 제5항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, R6은 할로겐 및 OR°로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, R6은 할로겐 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, R6은
    Figure pct00096
    인, 방법.
  30. 제25항에 있어서, R6은 C1-C6 할로알킬인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, R6은
    Figure pct00097
    인, 방법.
  32. 제5항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00098

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00099

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00100

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00101

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00102

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  37. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00103

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  38. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00104

    인, 방법.
  39. 제32항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00105
    :
    인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 항암제는 CDK 4/6 저해제, PI3KCA 저해제 또는 mTOR 저해제인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 항암제는 CDK4/6 저해제인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보코시클립(palbocociclib), 리보시클립(ribociclib), 아베마시클립(abemaciclib), 레로시클립(lerociclib) 및 트릴라시클립(trilaciclib)으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 리보시클립, 팔보코시클립 및 아베마시클립으로부터 선택되는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 리보시클립인, 방법.
  46. 제41항에 있어서, 상기 항암제는 PIK3CA 저해제인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 PIK3CA 저해제는 알펠리십(alpelisib) 및 타셀리십(taselisib)으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제41항에 있어서, 상기 항암제는 mTOR 저해제인, 방법.
  49. 제40항에 있어서, 상기 mTOR 저해제는 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스로부터 선택되는, 방법.
  50. 제5항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로 이미 치료된 적이 있는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 에스트로겐 수용체 효능제 또는 부분적 에스트로겐 수용체 효능제인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 에스트로겐 수용체 효능제 또는 부분적 에스트로겐 수용체 효능제는 타목시펜, 랄록시펜 또는 토레미펜인 방법.
  53. 제1항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는
    Figure pct00106

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  54. 제1항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는
    Figure pct00107

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  55. 대상체에서 전이성 유방암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제로 이미 치료된 적이 있는, 방법.
  56. ER-연관 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 상기 대상체의 뇌에 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하되, 상기 대상체는 뇌 전이를 갖는다고 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는다고 의심되는, 방법.
  57. 대상체에서 암을 완전 에스트로겐 수용체 길항제로 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하되, 상기 대상체는 뇌 전이를 갖는다고 결정된 적이 있거나 뇌 전이를 갖는다고 의심되는, 방법.
  58. ER-연관 암을 치료하는 방법으로서,
    뇌 전이를 앓고 있는 대상체의 집단에게, 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하여, 평균적으로, 상기 뇌 전이를 감소시키거나 제거함으로써, ER-연관 암을 치료하는 방법.
  59. 에스트로겐 수용체 1(ESR1)의 돌연변이를 특징으로 하는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00108
    .
  60. 제59항에 있어서, 상기 돌연변이는 활성화 돌연변이인, 방법.
  61. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 에스트로겐 수용체의 활성화 기능 1 및 활성화 기능 2 둘 다의 저해제인 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00109
    .
  63. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 활성화 기능 2의 저해제인 화합물 및 활성화 기능 1의 저해제인 2차 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 화합물은 AZD9496, RAD-1901, ARN-810, 엔독시펜, 풀베스트란트, 및 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 에스트로겐 수용체 길항제인, 방법:
    Figure pct00110
    .
  65. 제64항에 있어서, 상기 화합물은 풀베스트란트 및 화합물 1로부터 선택되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 1인, 방법.
  67. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 작용제는 CDK4/6 저해제인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보코시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 레로시클립 및 트릴라시클립으로부터 선택되는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 CDK4/6 저해제는 팔보코시클립 및 아베마시클립으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 작용제는 PIK3CA 저해제인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 PIK3CA 저해제는 알펠리십(alpelisib) 및 타셀리십(taselisib)으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 작용제는 mTOR 저해제인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 mTOR 저해제는 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스로부터 선택되는, 방법.
  74. 뇌, 뼈, 폐 또는 간으로 전이된 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00111
    .
  75. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00112
  76. 제75항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 30㎎/㎏ 이하인, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 10㎎/㎏ 이하인, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 1㎎/㎏ 이하인, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 상기 조성물의 양은 0.1㎎/㎏ 이하인, 방법.
  80. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 하루 1회 투여되는, 방법.
  81. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 주 1회 투여되는, 방법.
  82. 제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 월 1회 투여되는, 방법.
  83. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단위 투여 형태의 형태인, 방법.
  84. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 형태인, 방법.
  85. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제 형태인, 방법.
  86. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 용액 형태인, 방법.
  87. 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 현탁액 형태인, 방법.
  88. 제75항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
  89. 에스트로겐-수용체(ER)-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 혈장보다 종양에서 적어도 약 30배 더 높은, 환자의 혈장 대비 종양에서의 축적을 달성하는 요법에 따른 완전 에스트로겐 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 완전 에스트로겐 수용체 길항제는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00113
  91. 암이 대상체의 뇌로 전이성으로 퍼지는 것을 방지하는 방법으로서, 상기 대상체에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00114
    .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022000279A (es) * 2019-07-07 2022-02-03 Olema Pharmaceuticals Inc Regimenes de antagonistas del receptor de estrogeno.
TW202304424A (zh) * 2021-04-12 2023-02-01 法商賽諾菲公司 包含依維莫司和安森司群的組合
TW202304425A (zh) * 2021-04-12 2023-02-01 法商賽諾菲公司 包含瑞博西尼和安森司群（ａｍｃｅｎｅｓｔｒａｎｔ）的組合
TW202333704A (zh) * 2021-11-12 2023-09-01 大陸商先聲藥業有限公司 用於治療腫瘤的藥物組合及其應用
WO2023150056A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Eli Lilly And Company Processes for the preparation of selective estrogen receptor degraders
WO2023221122A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Olema Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of an estrogen receptor antagonist
WO2023221123A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Olema Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an estrogen receptor antagonist
WO2024015506A1 (en) * 2022-07-14 2024-01-18 Olema Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders
CN114933558B (zh) * 2022-07-26 2022-11-22 常熟药明康德新药开发有限公司 手性硝基化合物催化还原制备手性氨基化合物的方法
CN115872996B (zh) * 2023-02-21 2023-05-05 山东绿叶制药有限公司 一种雌激素受体降解剂化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120157402A1 (en) * 2009-05-27 2012-06-21 Liangxian Cao Methods for treating brain tumors
CA2941161A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
UA122868C2 (uk) * 2014-12-18 2021-01-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Тетрагідропіридо[3,4-в]індолові модулятори естрогенових рецепторів та їх застосування
BR112017023233A2 (pt) * 2015-04-29 2018-11-06 Radius Pharmaceuticals Inc métodos para tratamento de câncer
BR112018006121B1 (pt) * 2015-10-01 2024-01-23 Olema Pharmaceuticals, Inc COMPOSTOS DE TETRA-HIDRO-1H-PIRIDO[3,4-b]INDOL, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS
WO2020023297A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k inhibitor, gdc-0077
CA3109090A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for the treatment of breast cancer

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