TW202304425A - 包含瑞博西尼和安森司群（ａｍｃｅｎｅｓｔｒａｎｔ）的組合 - Google Patents

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蒙西夫 布瓦布拉
方憲 孫
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Abstract

本文提供了瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，和安森司群或其醫藥上可接受的鹽的組合，含有該組合的醫藥組合物，以及其治療用途，特別是用於治療包括乳腺癌在內的癌症的用途。

Description

包含瑞博西尼和安森司群（AMCENESTRANT）的組合
本文提供了瑞博西尼（ribociclib）和安森司群（amcenestrant）的組合，含有該組合的醫藥組合物，以及其治療用途、特別是用於治療癌症的治療用途。
雌激素受體α（ESR1）在大多數乳腺腫瘤中表現，使得它們能夠對雌激素的促有絲分裂作用有反應。
安森司群（化合物6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸的INN名稱（也憑其實驗室代碼SAR439859而已知））是一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），其是雌激素受體拮抗劑並且加速雌激素受體的蛋白酶體降解。此化合物公開在專利申請WO 2017/140669中：
Figure 02_image001
瑞博西尼（INN名稱）或7-環戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-六氫吡嗪基)-2-吡啶基]胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺是一種具有下式的CDK4/6抑制劑：
Figure 02_image003
呈琥珀酸鹽形式（與丁二酸形成的鹽）的瑞博西尼是一種市售藥物（商品名KISQALI ®），參見下式：
Figure 02_image005
KISQALI ®被建議與以下組合： -   芳香酶抑制劑，以用於治療患有激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉移性乳腺癌的絕經前/圍絕經期或絕經後女性，作為基於內分泌的初始療法；或 -   氟維司群，以用於治療患有HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌的絕經後女性，作為基於內分泌的初始療法或在進行內分泌療法疾病進展後。
一直需要發現新的抗腫瘤治療。現在，本文表明，安森司群與瑞博西尼的組合是良好耐受的，展示出顯著的抗腫瘤功效，並且誘導腫瘤停滯，與單獨的每種活性成分相比具有協同作用。
本文提供了包含安森司群和瑞博西尼的組合。
在本文提供的組合中，安森司群不僅可以以兩性離子（即，具有酸性基團和鹼性基團的總體上中性的分子）的形式存在，而且還可以以與酸或鹼的加成鹽的形式存在。此類加成鹽可以用於以上組合。此外，瑞博西尼可以以鹽、更特別是醫藥上可接受的鹽、特別是琥珀酸鹽的形式存在。因此，本文提供了包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽諸如瑞博西尼琥珀酸鹽的組合。
在一個實施例中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽、與瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，的組合顯示出治療協同作用。如果與單獨的組合的任一種活性劑的累積效果相比所述組合的治療效果更優，則所述組合展示出治療協同作用。
在另一個實施例中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，係口服投予。
本文還提供了用作藥劑的包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，的組合。
本文還提供一種醫藥組合物，包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，以及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
所述賦形劑選自習知技術者已知的慣用賦形劑。更具體地，所述賦形劑選自呈任何形式（液體溶液、分散液或懸浮液、片劑、膠囊等）的可用於口服投予的那些。
在另一個實施例中，可以同時、分開或在一段時間內間隔（順序投予）投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。因此，本文提供的組合和醫藥組合物不僅限於通過單一單位劑量的成分的物理締合獲得的組合和醫藥組合物，而且還限於允許分開投予的那些，其可同時的或在一段時間內依序的（也稱為「間隔的」或「分散的」）。
本文還提供了醫藥套組，所述醫藥套組包含： (i) 第一醫藥組合物，包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和至少一種醫藥上可接受的賦形劑； (ii) 第二醫藥組合物，包含瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，和至少一種醫藥上可接受的賦形劑； 其中所述第一醫藥組合物和所述第二醫藥組合物在分開的區室中並且旨在獨立地投予，每種相對於另一投予是同時的或在一段時間內間隔的（順序的）。
在以上所述的組合、醫藥組合物、和醫藥套組中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，有利地以有效劑量存在，其考慮到所治療的病理和其所投予的患者的情況而被調整。具體地，對於瑞博西尼，根據KISQALI標籤成人患者的推薦劑量是600 mg（表示為瑞博西尼游離鹼形式），每天一次，口服服用。
本文還提供一種組合，包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，以及如以上所述的醫藥組合物和套組，用於治療癌症之用途。
本文還提供了安森司群或其醫藥上可接受的鹽藉由與瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，共投予治療癌症的用途。
本文還提供了瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，藉由與安森司群或其醫藥上可接受的鹽共投予治療癌症的用途。
本文將共投予理解為向有需要的患者投予活性成分，其相對於每種活性成分係分開的、同時的或在一段時間內間隔的（順序的）。
在一些實施例中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，係以治療有效量投予。「治療有效量」意指，當向患者投予以治療疾病時，活性成分或活性成分組合的足以影響對於所述疾病的這樣的治療的量。「治療有效量」將取決於疾病及其嚴重程度和待治療的受試者的年齡、體重等而變化。
在一些實施例中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，係以顯示出治療協同作用的量投予。
在另一個實施例中，所述癌症是激素依賴性癌症。
在另一個實施例中，所述癌症是雌激素受體依賴性癌症，特定地，所述癌症是雌激素受體α依賴性癌症。
本文還提供了治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的方法，包括向有需要的受試者投予治療有效量的安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和治療有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。
本文還提供了治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的方法，包括向有需要的受試者投予如以上所述的醫藥組合物或醫藥套組。
本文還提供了治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的方法，包括向有需要的受試者投予如以上所述的組合。
本文還提供了治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的方法，包括向有需要的受試者共投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。在所述方法中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽係與瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，分開、同時或在一段時間內間隔投予。
本文還提供了治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的方法，包括向有需要的受試者共投予瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，和安森司群或其醫藥上可接受的鹽。在所述方法中，瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，係與安森司群或其醫藥上可接受鹽分開、同時或在一段時間內間隔投予。
本文還提供了治療癌症的方法，包括向有需要的患者投予治療有效量的安森司群或其醫藥上可接受的鹽、與治療有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，的組合。
本文還提供了治療接受化合物安森司群或其醫藥上可接受的鹽的療法的患者的癌症的方法，包括向所述患者投予有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。
本文還提供了治療接受化合物安森司群或其醫藥上可接受的鹽的穩定治療的患者的癌症的方法，包括向所述患者投予治療有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽諸，如瑞博西尼琥珀酸鹽。
本文還提供了治療癌症的方法，包括向有需要的患者投予治療有效量的化合物瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，其中所述患者亦接受安森司群或其醫藥上可接受的鹽的療法。
在以上所述的方法的一個實施例中，所述受試者是哺乳動物。在另一個實施例中，所述受試者是人。
本文還提供了用於製備可用於治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的藥物的組合，包含安森司群或其醫藥上可接受鹽、和瑞博西尼、瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。
本文還提供了安森司群或其醫藥上可接受的鹽用於製備藉由與瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，共投予治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的藥物的用途。
本文還提供了瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，用於製備藉由與安森司群或其醫藥上可接受鹽共投予治療以上指示的病理病症、特別是乳腺癌的藥劑的用途。
本文還提供了製品、包裝、或投予單元，包含： -   包裝材料； -   以上所定義的組合、醫藥組合物、或醫藥套組；以及 -   在所述包裝材料內所含的標籤或包裝插頁，指示向患者投予所述組合、醫藥組合物、或醫藥套組以治療癌症。
以下實例示出了用安森司群、瑞博西尼琥珀酸鹽及其組合對抗小鼠的乳腺癌細胞株異種移植物獲得的藥理學結果。 安森司群與瑞博西尼的組合對抗雌性裸小鼠的皮下乳腺癌細胞株異種移植物的功效評價
在本發明研究中，在治療22天後研究了安森司群與瑞博西尼琥珀酸鹽（在下文的實驗部分中，為簡潔起見僅稱為「瑞博西尼」）的組合對抗雌性裸小鼠的皮下MCF7‑Y537S人乳腺癌細胞株異種移植物的抗腫瘤功效。
治療組包括單獨的20 mg/kg的安森司群、單獨的100 mg/kg的瑞博西尼（基於瑞博西尼游離鹼形式表示的重量）、以及以相同劑量和方案的安森司群和瑞博西尼的組合。
在22天中，口服投藥安森司群每天兩次（BID），並且口服投藥瑞博西尼每天一次（QD）。通過腫瘤體積測量來評價抗腫瘤功效。
1 ： 實驗程序
1-1： 動物、細胞株、化合物
雌性BALB/c裸小鼠獲自Shanghai Sino-British SIPPR/BK Laboratory Animal Co., LTD（中國上海）。在研究入組前，允許使動物適應新環境至少四天。在治療開始時，小鼠是6至8週齡，並且稱重在18與24克之間。根據實驗動物護理評估和認證協會（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC）的指導在由WuXi AppTec的機構動物護理和使用委員會（Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC）批准的指南中所概述的條件下飼養這些動物。
親本MCF7細胞獲自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection）（ATCC® HTB-22™）。MCF7-Y537S（ESR1）細胞株是由Sanofi Biology Discovery Group產生的表現ER.Y537S變異體的MCF7細胞。通過定點突變將Y537S突變引入ESR1構築體（GenBank NM_000125.3）中（Toy W.等人 ,Cancer Discovery, 2017, 7, 277-287）。將構築體轉染到MCF7細胞中，在不存在雌二醇的情況下將所述MCF7細胞針對它們的生長進行選擇。MCF-Y537S是ESR1突變，所述突變賦予對ERα（雌激素受體α）的雌激素非依賴性活性並且促成內分泌抵抗性疾病（Robinson D.R.等人, Nat Genet., 2013, 45 (12), 1446-1451）。使細胞在37ºC下在5% CO 2中在補充有10%胎牛血清（FBS）、人胰島素的伊格爾極限必需培養基（EMEM）中生長。在0.25%胰蛋白酶EDTA中收穫細胞，並且將其通過磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）洗滌並重懸於含75%基質膠的PBS中。將細胞（20 × 10 6個細胞/隻小鼠）皮下（SC）植入到雌性裸小鼠的右側腹中。
當MCF7-Y537S腫瘤建立時，將腫瘤作為瘤株（tumor stock）保留用於片段植入。使腫瘤通過皮下片段組織移植連續繁殖。將片段腫瘤組織皮下植入到雌性裸小鼠的右側腹中。在此實驗中分配二十八隻小鼠。
在水中的40% SBE-β-CD（磺基丁基醚β-環糊精）（pH 3）中配製瑞博西尼（製造商：Sanofi；批號：VAC.DLE20.41.1；琥珀酸鹽）。
用於口服投予的安森司群和瑞博西尼的劑量體積：10 ml/kg。
劑量：在以上體積中，20 mg/kg的安森司群和100 mg/kg的瑞博西尼。
在本文中瑞博西尼的濃度是基於其游離鹼形式表示的。
1-2： 研究設計、終點
將實驗所需的動物（加額外的動物）合併，並且為其植入MCF7-Y537S腫瘤片段組織。在第0天（植入後20天），將小鼠合併，並且隨機分配到治療組和對照組（每組7隻小鼠），其中每組的中值腫瘤體積是173 mm 3。在第0天開始安森司群和瑞博西尼的治療。在22天中，以20 mg/kg BID（間隔8小時）口服投予安森司群，並且以100 mg/kg QD口服投予瑞博西尼。每天評估動物體重。
將劑量以mg/kg表示，並且基於每隻動物的每天的體重。將媒劑治療的動物用作對照。每天檢查小鼠的不良臨床反應。每天對單隻小鼠稱重直至實驗結束。當觀察到病態或體重減輕≥ 20%時，將對小鼠實施安樂死。每週兩次用卡尺測量腫瘤直至最終處死。當腫瘤尺寸達到大約2000 mm 3或當存在動物健康問題（腫瘤的40%面積有潰瘍）時，對動物實施安樂死，並且記錄死亡日期。實體瘤體積通過二維腫瘤測量估計，並且根據以下等式計算：
Figure 02_image007
毒性終點：
對於單隻小鼠在連續3天內產生15%體重減輕、在1天內產生20%體重減輕、或產生10%或更多的藥物相關死亡的劑量被認為是過度毒性劑量，除非在某些情況下，體重減輕或動物死亡可以被認為是非藥物相關的。例子包括動物處理問題（如強飼失誤(misgavage)）、腫瘤模型相關問題（如可以在對照或媒劑治療的組中觀察到的導致體重減輕的腫瘤誘導的惡病質）和過度的腫瘤潰瘍。具有非藥物相關的死亡或顯著體重減輕的小鼠不被認為是毒性的，並且被排除在統計學分析之外。動物體重包括腫瘤重量。
功效終點：
主要功效終點包括治療組與對照組之間藉相對於基線變化之腫瘤體積之中值比率總結的相對於基線的腫瘤體積變化（ΔT/ΔC）。通過從指定觀察日的腫瘤體積中減去第一次治療那天（籌畫（staging）日）的腫瘤體積，計算每個治療（T）組和對照（C）組在每天每隻動物的腫瘤體積變化。計算治療組的中值ΔT，並且計算對照組的中值ΔC。計算比率ΔT/ΔC，並且將其以百分比表示：
Figure 02_image009
ΔT/ΔC ≤ 40%被認為是有治療活性的，ΔT/ΔC = 0%被認為是腫瘤停滯，並且ΔT/ΔC ＜ 0%被認為是腫瘤消退（非常有活性）。ΔT/ΔC ＞ 40%被認為是無治療活性的。
將腫瘤消退百分比定義為與研究開始時的體積相比，在指定觀察日在治療組中腫瘤體積減小的%（百分比）。在特定的時間點（t）並且對於每隻動物，使用以下公式計算消退百分比：
Figure 02_image011
然後通過取針對組中每隻動物計算的單個%消退值的中值來計算在給定日所述組的中值消退百分比。通過計算ΔT/ΔC時的那天確定計算日，除非中值消退百分比不代表所述組的活性。在這種情況下，通過中值消退百分比最大時的第一天確定計算日。
1-3： 統計學分析
對腫瘤體積相對於基線的變化進行用治療和天數（重複）因素的雙因素方差分析（ANOVA）。接下來是通過Bonferroni-Holm多重性校正的對比分析，以將所有的治療組與對照組進行比較，以及從第0天至第22天在每天將所述組合與以所述組合中所涉及的劑量的每種單一藥劑進行比較。
在附圖中，表示出了每個測量日的每組的中值和中值絕對偏差（MAD）。
在表格中，報告了每個測量日的每組的中值和歸一化MAD（nMAD = 1.4826 * MAD）。
通過從指定觀察日的腫瘤體積中減去第一次治療那天（第0天）的腫瘤體積，計算每隻動物和每天的腫瘤體積相對於基線的變化。
使用SAS 9.2版軟體進行所有的統計學分析。概率小於5%（p ＜ 0.05）被認為是顯著的。
2 ： 結果
持續22天的20 mg/kg BID的安森司群、100 mg/kg QD的瑞博西尼、以及以所述劑量和方案的安森司群和瑞博西尼的組合是良好耐受的，並且在研究中未觀察到顯著的體重減輕。
劑量為20 mg/kg BID持續22天的安森司群對腫瘤生長沒有統計學上顯著的抗腫瘤作用，其中第22天的ΔT/ΔC值為47%（p = 0.9411）。劑量為100 mg/kg QD持續22天的瑞博西尼沒有誘導統計學上顯著的抗腫瘤功效，其中第22天的ΔT/ΔC值為40%（p = 0.9411）。當以與針對安森司群的BID和針對瑞博西尼的QD相同的投藥方案將20 mg/kg的安森司群與100 mg/kg的瑞博西尼組合時，組合治療展示出統計學上顯著的抗腫瘤功效（腫瘤停滯），其中第22天的ΔT/ΔC值為10%（p ＜ 0.0001）。統計學分析表明，在第22天，當與單獨的安森司群或瑞博西尼相比時，所述組合的效果是顯著不同的（p ＜ 0.0001或0.0012）。
詳細的結果示於下表1至表3以及圖1和圖2中。
從此實驗中，我們得出以下結論：在裸小鼠的MCF7-Y537S人乳腺癌細胞株異種移植物模型中，20 mg/kg每天兩次的安森司群與100 mg/kg每天一次的CDK4/6抑制劑瑞博西尼的組合誘導了顯著的抗腫瘤功效，所述抗腫瘤功效優於單獨的單一藥劑，並且誘導了腫瘤生長抑制和腫瘤停滯。
表 1：安森司群（SAR439859）與瑞博西尼的組合對抗裸小鼠的皮下MCF7-Y537S人乳腺癌異種移植物的功效。PO：口服
藥劑 途徑 / 劑量 （每次注射以 mL/kg 計） 劑量，每次注射以 mg/kg 計 時間表 以天計（共 22 天） * 意外死亡 （死亡日） 第 22 天的 ρT/ρC ，以 % 計 第 22 天消退的中值 % 消退 第 22 天的 p 值 生物學解釋
部分 完全
媒劑 PO, BID (10) - - 0/7 100 - 0/7 0/7 - -
SAR439859 PO, BID (10) 20 0至22 0/7 47 0 0/7 0/7 p = 0.9411 無活性*
瑞博西尼 PO, QD (10) 100 0至22 0/7 40 0 0/7 0/7 p = 0.9411 無活性*
SAR439859 + 瑞博西尼 PO, BID (10) PO, QD (10) 20 + 100 0至22 0/7 10 0 0/7 0/7 p ＜ 0.0001 有活性
*統計學分析沒有顯示出顯著差異性（p = 0.9411）
表 2：安森司群（SAR439859）與瑞博西尼的組合對抗裸小鼠的皮下人乳腺癌細胞株MCF7-Y537S異種移植物模型的功效。在每天，每個組與對照組的比較。
腫瘤體積相對於基線的變化，以 mm³ 計：中值（ nMAD ） * ， n 和 p 值 #
治療組 總體 第4天 第8天 第11天 第15天 第18天 第22天
對照 - 87.0 (25.20) n=7 237.0 (105.26) n=7 430.0 (75.61) n=7 713.0 (272.80) n=7 738.0 (382.51) n=7 1065.0 (717.58) n=7
SAR439859 20 mg/kg - 43.0 (51.89) n=7 121.0 (45.96) n=7 214.0 (69.68) n=7 360.0 (220.91) n=7 392.0 (100.82) n=7 501.0 (131.95) n=7
0.2279 0.5181 0.2234 0.1776 0.3604 0.4047 0.9411
瑞博西尼 100 mg/kg - 44.0 (38.55) n=7 103.0 (75.61) n=7 183.0 (88.96) n=7 292.0 (133.43) n=7 348.0 (126.02) n=7 423.0 (126.02) n=7
0.2279 0.2793 0.1929 0.1829 0.3604 0.4133 0.9411
SAR439859 20 mg/kg + 瑞博西尼 100 mg/kg - -7.0 (35.58) n=7 -17.0 (31.13) n=7 -6.0 (74.13) n=7 39.0 (109.71) n=7 60.0 (160.12) n=7 108.0 (197.19) n=7
＜.0001 0.0057 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001
#在對腫瘤體積相對於基線的變化的雙因素方差分析後，通過Bonferroni-Holm多重性調整，通過在每天與對照進行對比分析而獲得的p值。 *MAD = 中值絕對偏差；nMAD = 歸一化MAD；nMAD = 1.4826 * MAD。 從第4天至第22天，與對照組相比，20 mg/kg的安森司群 + 100 mg/kg的瑞博西尼的組合對腫瘤體積相對於基線的變化的效果是顯著的。 n = 動物數量。
表 3：安森司群（SAR439859）與瑞博西尼的組合對抗裸小鼠的皮下人乳腺癌細胞株MCF7-Y537S異種移植物模型的功效。每天安森司群20 mg/kg和瑞博西尼100 mg/kg作為單一藥劑與組合的比較。
腫瘤體積相對於基線的變化，以 mm³ 計：中值（ nMAD ） * ， n 和 p 值 #
治療組 總體 第4天 第8天 第11天 第15天 第18天 第22天
SAR439859 20 mg/kg + 瑞博西尼 100 mg/kg - -7.0 (35.58) n=7 -17.0 (31.13) n=7 -6.0 (74.13) n=7 39.0 (109.71) n=7 60.0 (160.12) n=7 108.0 (197.19) n=7
瑞博西尼 70 mg/kg - 44.0 (38.55) n=7 103.0 (75.61) n=7 183.0 (88.96) n=7 292.0 (133.43) n=7 348.0 (126.02) n=7 423.0 (126.02) n=7
＜.0001 0.9993 0.0003 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001
SAR439859 20 mg/kg - 43.0 (51.89) n=7 121.0 (45.96) n=7 214.0 (69.68) n=7 360.0 (220.91) n=7 392.0 (100.82) n=7 501.0 (131.95) n=7
＜.0001 0.5762 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001 ＜.0001
#在對腫瘤體積相對於基線的變化的雙因素方差分析後，通過Bonferroni-Holm多重性調整，通過在每天將安森司群和瑞博西尼的組合與以在所述組合中所涉及的劑量的每種單一藥劑進行比較的對比分析而獲得的p值。 *MAD = 中值絕對偏差；nMAD = 歸一化MAD；nMAD = 1.4826 * MAD 在第4天至第22天，20 mg/kg的安森司群 + 100 mg/kg的瑞博西尼的組合的效果比單獨的100 mg/kg的瑞博西尼的效果顯著更大。 在第4天至第22天，20 mg/kg的安森司群 + 100 mg/kg的瑞博西尼的組合的效果比單獨的20 mg/kg的安森司群的效果顯著更大。 n = 動物數量。
-       圖1：安森司群與瑞博西尼的組合對抗裸小鼠的皮下人乳腺癌細胞株MCF7-Y537S異種移植物的抗腫瘤活性：腫瘤體積演變。曲線代表每組在每天的中值 + 或 - MAD（中值絕對偏差）。
-       圖2：安森司群與瑞博西尼的組合對抗裸小鼠的皮下人乳腺癌細胞株MCF7-Y537S異種移植物的抗腫瘤活性：在第22天腫瘤體積相對於基線的變化。點代表第22天單個腫瘤體積相對於基線的變化；條對應於中值。

Claims (17)

  1. 一種組合，所述組合包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。
  2. 如請求項1所述的組合，其顯示治療協同作用。
  3. 如請求項1或請求項2所述的組合，其用於治療癌症。
  4. 如請求項3所述的組合，其中所述癌症是乳癌。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的組合，其中安森司群或其醫藥上可接受的鹽和瑞博西尼係分開、同時或在一段時間內間隔投予。
  6. 一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽、和瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽、以及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  7. 如請求項6所述的醫藥組合物，其用於治療癌症。
  8. 如請求項7所述的醫藥組合物，其中所述癌症是乳癌。
  9. 一種安森司群或其醫藥上可接受的鹽，其用於藉由與瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽共投予治療癌症。
  10. 如請求項9所述的用於治療癌症的化合物，其係與瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，分開、同時或在一段時間內間隔投予。
  11. 一種瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，其用於藉由與安森司群或其醫藥上可接受的鹽共投予治療癌症。
  12. 如請求項11所述的用於治療癌症的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，其係與安森司群或其醫藥上可接受的鹽分開、同時或在一段時間內間隔投予。
  13. 一種醫藥套組，所述醫藥套組包含： (i)    第一醫藥組合物，包含安森司群或其醫藥上可接受的鹽，和至少一種醫藥上可接受的賦形劑； (ii)   第二醫藥組合物，包含瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，和至少一種醫藥上可接受的賦形劑； 其中所述第一醫藥組合物和所述第二醫藥組合物在分開的區室中並且旨在獨立地投予，每種相對於另一投予是同時的或在一段時間內間隔的。
  14. 一種治療癌症的方法，包括向有需要的患者投予治療有效量的安森司群或其醫藥上可接受的鹽、與治療有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，的組合。
  15. 一種治療正在接受化合物安森司群或其醫藥上可接受的鹽的療法的患者的癌症的方法，包括向所述患者投予有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。
  16. 一種治療正在接受化合物安森司群或其醫藥上可接受的鹽的穩定治療的患者的癌症的方法，包括向所述患者投予治療有效量的瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽。
  17. 一種治療癌症的方法，包括向有需要的患者投予治療有效量的化合物瑞博西尼或其醫藥上可接受的鹽，諸如瑞博西尼琥珀酸鹽，其中所述患者亦正在接受安森司群或其醫藥上可接受的鹽的療法。
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