KR102576011B1 - 암의 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents

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제이 씨. 스트럼
그레고리 알. 태처
루이 시옹
지옹 자오
데브라 에이. 토네티
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쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이
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Abstract

암 또는 종양을 포함한 비정상적 세포 증식의 치료에 유리한, 화학식 A, B 또는 C의 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제와 함께 화학식 D의 CDK4/6 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조성물, 조합물 및 방법.

Description

암의 치료를 위한 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 6일에 출원된 미국 가출원 62/443,588의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 모든 목적상 본원에 참조로 포함된다.
연방 자금지원
본 발명은 부분적으로 미국 국립 보건원에 의해 수여된 계약 번호 1R01CA188017-01A1 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 갖는다.
공동 연구 협약
본 발명은 공동 연구 협약에 대한 하기 열거된 당사자들에 의해 또는 그들을 대신하여 이루어졌다. 공동 연구 협약은 본 출원의 출원일 또는 그 이전에 발효되었고, 청구된 발명은 공동 연구 협약의 범주 내에서 수행된 활동의 결과로서 이루어졌다. 공동 연구 협약에 대한 당사자는 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.(G1 Therapeutics, Inc.) 및 더　보드　오브　트러스티즈　오브　더　유니버시티　오브 일리노이(The Board of Trustees of The University of Illinois)이다.
2017년에, 수잔 지. 코멘(Susan G. Komen) 재단은 미국에서만 거의 250,000건의 새로운 침습성 유방암 사례가 진단되었고, 40,000명을 초과하는 여성이 상기 질환으로 사망한 것으로 추정하였다.
유방암 환자의 대략 70%는 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 종양을 갖는다. 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 타목시펜, 및 아로마타제 억제제 (AI)는 ER+ 환자를 위한 1차 치료를 대표하지만; 그러나 거의 50%의 환자가 그에 반응하지 않거나 또는 치료 5년 내에 저항성을 획득한다. ER의 리간드-비의존적 구조적 활성화를 포함하여, 성장이 내분비 비의존적인 ER+ 치료 저항성 (TR) 표현형의 발생에는 다중 메카니즘이 기여한다. 이들 암은 치료가 어렵고, 덜 바람직한 결과로 이어질 수 있다.
제넨테크(Genentech)는 US2016/0175289에서 에스트로겐 수용체 조정 활성을 갖는 일련의 테트라히드로-피리도[3,4-b]인돌-1-일 화합물 및 3종의 화합물의 조합 요법을 개시하였고, 이중 하나가 US2015/0258080의 에스트로겐 수용체 조정을 위한 GDC-0810이었다.
아스트라제네카(AstraZeneca)는 현재 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 갖는 환자에서 신규한, 경구 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제인 AZD9496을 개발하고 있다 (WO 2014/191726).
추가의 항-에스트로겐성 화합물이 WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497 및 US 5880137에 개시되어 있다.
제이-파마(J-Pharma)는 현재 요산염 수송과 관련된 장애의 치료를 위한 벤조티오펜 화합물을 개발하고 있다. 예를 들어 WO 2012/048058을 참조한다.
바이오노믹스 리미티드(Bionomics LTD)는 튜불린 중합 관련 장애의 치료를 위한 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조셀레노펜 및 인돌을 개발하고 있다. 예를 들어 WO 2007/087684를 참조한다.
추가의 벤조티오펜 화합물은 WO 2010/127452, WO 2010/093578, WO 2009/013195, EP1947085, JP 2005-129430, US 2007/0112009, WO 2005/016929, EP0752421, EP0622673, EP0551849, EP0545478, US 5,491,123 및 WO 2006/084338에 개시되어 있다.
에스트로겐 수용체 조정을 위한 벤조티오펜계-화합물을 기재한 유니버시티　오브 일리노이에 할당된 미국 특허 출원 및 PCT 출원은 US 2017-0166550, US 2017-0166551, WO 2017/100712, 및 WO 2017/100715를 포함한다.
호르몬-감수성 및 저항성 종양 및 암의 의학적 치료에서 이루어진 진전에도 불구하고, 이들 심각한 질환의 치료를 위한 새로운 요법 및 방법을 제공하는 것에 대한 필요가 여전히 남아있다.
본 발명은 숙주, 특히 인간에게 화학식 A, B 또는 C로부터 선택된 화합물 (선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제, SERD) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화학식 D로부터 선택된 화합물 (CDK 4/6 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 숙주에서 암 또는 종양을 치료하기 위한 유리한 신규 조합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암 또는 종양은 호르몬 감수성이거나 또는 호르몬 감수성이었고, 예를 들어, 에스트로겐 또는 안드로겐 감수성일 수 있거나 또는 에스트로겐 또는 안드로겐 감수성이었다.
"조합"은 본원에 기재된 바와 같은 선택된 화합물이, 목적하는 결과를 달성하기 위해 협동 양식으로 작용할 수 있는 방식으로 제공되는 한, 단일 투여 형태로, 또는 동시에 또는 연속적으로 주어지는 2개 이상의 개별 투여 형태로 투여된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 그 중 어느 하나가 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있는, 적어도 선택된 SERD 및 선택된 CDK 4/6 억제제를, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
화학식 A는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112019078967595-pct00001
.
화학식 B는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112019078967595-pct00002
Figure 112019078967595-pct00003
.
화학식 C는
Figure 112019078967595-pct00004
이며, 여기서
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
XA는 -O-, -CH2-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF2-, 및 C3시클로알킬로부터 선택되고;
고리 B는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 7-, 8-, 9- 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릴이고;
고리 C는 페닐, 티오페닐 (즉, 티에닐), 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴이고;
R1은 히드록실, 수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되고;
R2는 -CH=CHCOOH, -NH(CO)COOH, -COOH, -C2-C6알케닐렌-COOH 및 -C2-C6알키닐렌-COOH로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 각 경우에 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C1-C6알킬 및 -C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 각 경우에 수소, 할로겐, 히드록실, -C1-C6알킬, -C1-C6플루오로알킬, -CN, -O(C1-C6알킬), 및 -O(C1-C6플루오로알킬)로부터 선택된다.
이들 화합물은, 예를 들어, US 2017-0166550, US 2017-0166551, WO 2017/100712, 및 WO 2017/100715에 개시되어 있다.
화학식 D는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112019078967595-pct00005
.
이들 화합물은 미국 특허 8,598,186, 미국 특허 8,598,197, 미국 특허 9,481,691, 및 PCT 특허 출원 WO2010/075542에 기재되어 있다.
특히 유리한 조합은 본원에 기재된 바와 같은 사용 방법 또는 하기를 포함하는 조성물이다:
Figure 112019078967595-pct00006
화합물 20 및 화합물 23의 조합물은 조합물을 종양 또는 암, 및 특히 호르몬-감수성 종양 또는 암 예컨대 에스트로겐 감수성 장애를 갖는 환자의 치료에 비통상적으로 매우-적합하게 하는 뛰어난 특성을 나타내는 것으로 발견되었다. 일부 경우에 이들 조합물은 에스트로겐 저항성이 되었거나, 또는 돌연변이를 치료하는데 어려움을 보유하는 그러한 암 또는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 화합물 20은 높은 생화학적 효력을 갖고 (<1 nm), 에스트로겐 수용체를 < 1 nm의 IC50으로 분해하고, 에스트로겐-수용체 양성 세포 증식을 < 1 nm의 IC50으로 억제하고, 에스트로겐-수용체 음성 세포 증식을 >10 nm의 IC50으로 억제하고, 다른 핵 수용체에 비해 1,000배 선택성을 나타내고, 양호한 경구 생체이용률을 갖고, >10 um의 hERG IC50을 나타낸다. 중요한 것으로, 화합물 20은 생체내에서 글루쿠로니드화되어 그것을 보다 수용성이게 하고, 덜 독성이게 하며, 모 약물보다 노출 시간을 연장할 수 있는 것으로 보인다. 화합물 20의 글루쿠로니드화는 장 점막에서, 및 간으로부터의 인간 S9 분획에서 관찰되었다. 화합물 20은 풀베스트란트보다 더 강력하게 세포 증식을 억제하고, MCF7 세포의 인슐린-자극된 증식을 억제한다. 화합물 20은 또한 풀베스트란트 및 GDC-810보다 더 강력하게 야생형 및 D538G 돌연변이체 ER-구동된 전사를 억제한다. 이는 ER-구동된 전사 검정에서 풀베스트란트와 유사하고 GDC-810보다 더 강력하다. 이들 뛰어난 특성의 조합은, 화합물 20을, 기재된 CDK 4/6 억제제와의 조합 요법을 위한 예상외로 우수한 특성을 갖는 유례없이 중요한 SERD가 되게 한다. 마찬가지로, 화합물 23은 이러한 유리한 조합에 기여하는 탁월한 선택적 CDK 4/6 억제 특성을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 23은 타목시펜-저항성 ER+ 유방암 조직에서 화합물 20의 활성을 증가시킬 수 있다.
본원에 기재된 다른 방법 및 조성물은, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에,
Figure 112019078967595-pct00007
Figure 112019078967595-pct00008
또는 상기 화합물 중 하나 또는 둘 다의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다.
본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 사용 방법 또는 하기의 조합물을 포함하는 조성물이다:
Figure 112019078967595-pct00009
.
따라서 본 발명은 적어도 하기 특색을 포함한다:
(a) 호르몬 감수성 종양 또는 암, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 감수성 종양 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C로부터 선택된 적어도 1종의 SERD 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 D의 적어도 1종의 CDK 4/6 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 감수성 종양 또는 암, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 감수성 종양 또는 암을 치료하는 방법;
(b) 본원에 기재된 바와 같은 신장암, 전립선암, 또는 폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C로부터 선택된 적어도 1종의 SERD 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 D의 적어도 1종의 CDK 4/6 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 신장암, 전립선암, 또는 폐암을 치료하는 방법;
(c) 본원에 기재된 바와 같은 유방암, 난소암, 또는 자궁내막암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C로부터 선택된 적어도 1종의 SERD 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 D의 적어도 1종의 CDK 4/6 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 유방암, 난소암, 또는 자궁내막암을 치료하는 방법;
(d) 본원에 기재된 바와 같은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C로부터 선택된 적어도 1종의 SERD 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 D의 적어도 1종의 CDK 4/6 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는 방법;
(e) 본원에 기재된 바와 같은 타목시펜 저항성 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 타목시펜 저항성 유방암을 치료하는 방법;
(f) 본원에 기재된 바와 같은 삼중 음성 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C로부터 선택된 적어도 1종의 SERD 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 D의 적어도 1종의 CDK 4/6 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법;
(g) 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중의, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물;
(h) 비제한적으로 종양 또는 암을 포함한, 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용한, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물;
(i) 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐-관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약(들)의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물의 용도;
(j) 종양 또는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 치료 용도를 위해 의약을 제조하는 방법이며, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조성물 또는 조합물이 의약(들)의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법;
(k) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물;
(l) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물의 용도;
(m) 유방암, 신장암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 치료하거나 예방하기 위한 치료 용도를 위해 의약(들)을 제조하는 방법이며, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조성물 또는 조합물이 의약(들)의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법;
(n) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물;
(o) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 종양의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조합물 또는 조성물의 용도;
(p) 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는 방법이며, 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조성물 또는 조합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법;
(q) 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 D의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 조성물 또는 조합물의 유효량을 함유하는 치료 제품의 제조 방법.
도 1은 상대 형광 단위 (RFU)로 측정된 MCF-7 세포 성장의 그래프이다. 그래프는 0.1 nM의 에스트라디올 (E2) 및 우측의 범례에 제시된 다양한 농도의 약물의 존재 하에서의 세포 성장을 보여준다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 상대 형광 단위이다. 데이터는 MCF-7 세포 및 0.1 nM 에스트라디올과 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 MCF-7 세포 증식을 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 2a는 상대 형광 단위 (RFU)로 측정된 MCF-7 세포 성장의 그래프이다. 그래프는 20 nM 인슐린 및 다양한 농도의 GDC-0810, AZD9496, 화합물 20, 및 라소폭시펜 (LASO)의 존재 하에서의 세포 성장을 보여준다. 우측 범례로 이들 약물이 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 상대 형광 단위이다. 데이터는 MCF-7 세포 및 20 nM 인슐린과 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 MCF-7 세포 증식을 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 2b는 상대 형광 단위 (RFU)로 측정된 MCF-7 세포 성장의 그래프이다. 그래프는 20 nM 인슐린 및 다양한 농도의 풀베스트란트, 풀베스트란트 유사체, 타목시펜, 및 4-히드록시타목시펜 (4OHT)의 존재 하에서의 세포 성장을 보여준다. 우측 범례로 이들 약물이 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 상대 형광 단위이다. 데이터는 MCF-7 세포 및 20 nM 인슐린과 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 MCF-7 세포 증식을 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 2c는 상대 형광 단위 (RFU)로 측정된 MCF-7 세포 성장의 그래프이다. 그래프는 20 nM 인슐린 및 다양한 농도의 GW-5638, GW-7604, 랄록시펜, 및 바제독시펜의 존재 하에서의 세포 성장을 보여준다. 우측 범례로 이들 약물이 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 상대 형광 단위이다. 데이터는 MCF-7 세포 및 20 nM 인슐린과 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 MCF-7 세포 증식을 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 3a는 SERM/SERD 농도의 함수로서 에스트로겐 수용체 (ER)의 분해를 보여주는 그래프이다. 우측 범례로 GDC-0810, ADZ9694, 화합물 20, 및 라소폭시펜을 포함한 이들 SERM 및 SERD가 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 웨스턴 블롯 분석에 의해 정량화되고 비처리 대조군에 대해 정규화된, 약물 인큐베이션 후에 남아있는 % ER이다. 그래프는 각각의 약물 및 ER 분해에 대한 그의 효과에 대한 IC50 용량-의존성 반응 곡선을 보여준다. IC50은 남아있는 %ER을 50%로 감소시키는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 3b는 SERM/SERD 농도의 함수로서 에스트로겐 수용체 (ER)의 분해를 보여주는 그래프이다. 우측 범례로 풀베스트란트, 풀베스트란트 유사체, 타목시펜, 및 4-히드록시타목시펜 (4OHT)을 포함한 이들 SERM 및 SERD가 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 웨스턴 블롯 분석에 의해 정량화되고 비처리 대조군에 대해 정규화된, 약물 인큐베이션 후에 남아있는 % ER이다. 그래프는 각각의 약물 및 ER 분해에 대한 그의 효과에 대한 IC50 용량-의존성 반응 곡선을 보여준다. IC50은 남아있는 %ER을 50%로 감소시키는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 3c는 SERM/SERD 농도의 함수로서 에스트로겐 수용체 (ER)의 분해를 보여주는 그래프이다. 우측 범례로 GW-5638, GW-7604, 랄록시펜, 및 바제독시펜을 포함한 이들 SERM 및 SERD가 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 웨스턴 블롯 분석에 의해 정량화되고 비처리 대조군에 대해 정규화된, 약물 인큐베이션 후에 남아있는 % ER이다. 그래프는 각각의 약물 및 ER 분해에 대한 그의 효과에 대한 IC50 용량-의존성 반응 곡선을 보여준다. IC50은 남아있는 %ER을 50%로 감소시키는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 4는 화합물 20과의 인큐베이션 후에 남아있는 에스트로겐 수용체 (ER)의 양을 정량화한 웨스턴 블롯이다. 상단의 숫자는 사용된 화합물 20의 농도 (마이크로몰)이다.
도 5a는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 야생형 ER (wtER)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 풀베스트란트, 풀베스트란트의 유사체, 타목시펜, 및 4-히드록시타목시펜 (4OHT)과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 5b는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 야생형 ER (wtER)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 GW-5638, GW-7604, 랄록시펜, 및 바제독시펜과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 5c는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 야생형 ER (wtER)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 GDC-0810, AZD9496, 화합물 20, 및 라소폭시펜 (LASO)과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 6a는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 돌연변이체 ER (D538G)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 풀베스트란트, 풀베스트란트 유사체, 타목시펜 (Tam), 및 4-히드록시타목시펜 (4OHT)과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 6b는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 돌연변이체 ER (D538G)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 GW-5638, GW-7604, 랄록시펜 (랄록스), 및 바제독시펜과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 6c는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 돌연변이체 ER (D538G)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 GDC-0810, AZD9496, 화합물 20, 및 라소폭시펜 (LASO)과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 7a는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 돌연변이체 ER (Y537S)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 풀베스트란트, 풀베스트란트 유사체, 타목시펜 (Tam), 및 4-히드록시타목시펜 (4OHT)과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 7b는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 돌연변이체 ER (Y537S)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 GW-5638, GW-7604, 랄록시펜 (랄록스), 및 바제독시펜과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 7c는 약물 농도의 함수로서 SKBR3 세포에서의 에스트로겐 수용체 (ER)-구동된 전사의 억제를 보여주는 그래프이다. 세포는 돌연변이체 ER (Y537S)을 발현한다. SKBR3 세포를 다양한 농도의 GDC-0810, AZD9496, 화합물 20, 및 라소폭시펜 (LASO)과 함께 인큐베이션하였다. 이들 약물은 우측 범례에서 확인된다. x-축은 몰농도 (M) 단위의 약물의 로그 농도이다. y-축은 ER 전사의 강도를 반영한 광 단위이다. 데이터는 SKBR3 세포와 함께 인큐베이션된 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 보여준다. IC50은 ER 전사를 50%만큼 억제하는데 요구되는 약물의 농도이다.
도 8은 타목시펜 저항성 ER+ 유방암 모델에서 다양한 화합물에 의한 처리 후 평균 종양 부피의 그래프이다. y-축은 mm3 단위로 측정된 평균 종양 부피이다. x-축은 일 단위로 측정된 시간이다.
도 9는 타목시펜 저항성 ER+ 유방암 모델에서 다양한 화합물에 의한 14일의 연속 처리 후 종양 부피의 그래프이다. y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다. x-축은 14일 동안 연속 투여된 화합물이다.
도 10은 MCF7 ER+ 유방암 모델에서의 종양 부피의 그래프이다. 마우스에게 1일 경구 용량의 화합물 23 (50 mg/kg) 단독, 1일 경구 용량의 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg) 단독, 또는 1일 경구 용량의 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg) 및 화합물 23 (50 mg/kg)의 조합물을 투여하였다. 실시예 15에 논의된 바와 같이, 화합물 23의 조합물은 화합물 20의 효능을 증가시킨다. 통계는 일원 ANOVA였고, 오차 막대는 SEM이다. x-축은 일 단위로 측정된 시간이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다.
도 11은 1일 경구 용량의 화합물 23 (50 mg/kg) 단독, 1일 경구 용량의 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg) 단독, 또는 1일 경구 용량의 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg) 및 화합물 23 (50 mg/kg)의 조합물에 의한 처리 제41일째의 MCF7 ER+ 유방암 모델에서의 종양 부피의 그래프이다. 실시예 15에 논의된 바와 같이, 화합물 23의 조합물은 화합물 20의 효능을 증가시킨다. 통계는 일원 ANOVA였고, 오차 막대는 SEM이다. x-축은 화합물 및 투여량으로 라벨링되고, y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다.
도 12a는 팔보시클립의 용량 (100 mg/kg qd)과 비교하여 화합물 23의 용량 (50 mg/kg qd 또는 100 mg/kg qd)에 의한 처리 후 종양 부피의 억제를 측정한 그래프이다. 실시예 16에 논의된 바와 같이, 100 mg/kg qd의 투여량으로의 화합물 23의 투여는 종양 부피를 감소시키는데 있어서 팔보시클립과 대등하였고, 둘 다의 투여량은 비히클과 비교하여 종양 부피를 감소시키는데 있어서 효과적이었다. x-축은 일 단위로 측정된 처리 길이이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 평균 종양 부피이다.
도 12b는 풀베스트란트의 용량 (200 mg/kg qw)과 비교하여 화합물 20의 용량 (30 mg/kg qd 또는 100 mg/kg qd)에 의한 처리 후 종양 부피의 억제를 측정한 그래프이다. 실시예 16에 논의된 바와 같이, 둘 다의 투여량으로의 화합물 20의 투여는 비히클과 비교하여 종양 부피를 감소시키는데 있어서 효과적이었다. x-축은 일 단위로 측정된 처리 길이이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 평균 종양 부피이다.
도 12c는 화합물 20 (30 mg/kg qd), 화합물 23 (50 mg/kg qd), 또는 화합물 20 (30 mg/kg) 및 화합물 23 (50 mg/kg)의 조합물에 의한 처리 후 종양 부피의 억제를 측정한 그래프이다. 실시예 16에 논의된 바와 같이, 조합 요법은 종양 부피를 감소시키는데 있어서 화합물 20 또는 화합물 23 단독의 투여와 비교하여 가장 효과적이었고, 화합물 23은 화합물 20의 효능을 증가시켰다. x-축은 일 단위로 측정된 처리 길이이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 평균 종양 부피이다.
도 12d는 화합물 20 (30 mg/kg qd), 화합물 23 (100 mg/kg qd), 또는 화합물 20 (30 mg/kg) 및 화합물 23 (100 mg/kg)의 조합물에 의한 처리 후 종양 부피의 억제를 측정한 그래프이다. 실시예 16에 논의된 바와 같이, 조합 요법은 종양 부피를 감소시키는데 있어서 효과적이었고, 화합물 23은 화합물 20의 효능을 증가시켰다. x-축은 일 단위로 측정된 처리 길이이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 평균 종양 부피이다.
도 13은 5 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위의 용량의 화합물 20의 투여 후 OVX nu/nu (난소절제 누드) 마우스에서 LTED 이종이식 종양의 종양 부피의 억제를 측정한 그래프이다. 실시예 17에 논의된 바와 같이, 화합물 20은 모든 용량에서 종양 부피를 감소시키는데 효과적이었고, 종양 부피의 감소는 용량과 상관되었다. x-축은 일 단위로 측정된 처리 길이이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 평균 종양 부피이다.
도 14a는 단독으로 및 다양한 조합물로 투여된 화합물 20, 화합물 23, 풀베스트란트, 팔보시클립, 및 타목시펜의 투여 후 생체내 MCF7 ESR1WT 종양 성장의 억제를 측정한 그래프이다. 투여량 및 스케줄은 실시예 14에서 논의된다. 마우스에게 28일 동안 투여하고, 70일 동안 종양 부피를 측정하였다. 실시예 18에 추가로 논의된 바와 같이, 화합물 23은 화합물 20 및 풀베스트란트를 포함한 다른 화합물의 효능을 증가시켰다. x-축은 일 단위로 측정된 시간이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다.
도 14b는 단독으로 및 다양한 조합물로 투여된 화합물 20, 화합물 23, 풀베스트란트, 팔보시클립, 및 타목시펜의 투여 후 최종 투여일인 제28일에 생체내 MCF7 ESR1WT 종양 성장의 억제를 측정한 그래프이다. 종양 부피를 70일 동안 측정하였다. 실시예 18에 추가로 논의된 바와 같이, 화합물 23은 28-일 시점에 화합물 20 및 풀베스트란트를 포함한 다른 화합물의 효능을 증가시켰다. x-축은 일 단위로 측정된 시간이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다.
도 15a는 풀베스트란트의 피하 투여와 비교하여, 단독으로 및 조합물로 투여된 화합물 20 및 화합물 23의 경구 투여 후 생체내 MCF7 ESR1Y537S 종양 성장의 억제를 측정한 그래프이다. 투여량 및 스케줄은 실시예 18에서 논의된다. 실시예 14에 추가로 논의된 바와 같이, 화합물 23 (50 mg/kg)은 화합물 20을 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 용량으로 투여한 경우에 화합물 20의 효능을 증가시켰다. x-축은 일 단위로 측정된 시간이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다.
도 15b는 풀베스트란트의 피하 투여와 비교하여, 단독으로 및 조합물로 투여된 화합물 20 및 화합물 23의 경구 투여 후 연구 제33일에 생체내 MCF7 ESR1Y537S 종양 성장의 억제를 측정한 그래프이다. 투여량 및 스케줄은 실시예 18에서 논의된다. 실시예 14에 추가로 논의된 바와 같이, 화합물 23 (50 mg/kg) 및 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg)의 조합물은 종양 부피를 감소시키는데 있어서 효과적이었다. x-축은 일 단위로 측정된 시간이고, y-축은 mm3 단위로 측정된 종양 부피이다.
정의
본원에 사용된 하기 용어 및 표현은 나타낸 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어는 단일 대쉬 "-" 또는 이중 대쉬 "="에 선행하고/거나 후속하여, 명명된 치환기와 그의 모 모이어티 사이의 결합의 결합 차수를 나타낼 수 있으며; 단일 대쉬는 단일 결합을 나타내고 이중 대쉬는 이중 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 대쉬의 부재 하에, 단일 결합은 치환기와 그의 모 모이어티 사이에 형성되는 것으로 이해되고; 추가로, 치환기는 대쉬가 달리 나타내지 않는 한 "왼쪽에서 오른쪽"으로 읽도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6알콕시카르보닐옥시 및 -OC(O)C1-C6 알킬은 동일한 관능기를 나타내고; 유사하게 아릴알킬 및 -알킬아릴은 동일한 관능기를 나타낸다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서의 역할을 하는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도되며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
"알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 첨부된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 여러 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다. 예를 들어, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우에, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"도 정의의 일부로서 간주될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, 용어 알킬, 알콕시, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기이다. 여러 비제한적 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자, 2 내지 약 4개의 탄소 원자, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C2-C6 알케닐은 2, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C2-C4 알케닐은 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, n-펜틸렌, 및 이소펜틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알케닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알케닐"은 또한 시클로알케닐 기를 포괄한다. 예를 들어, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, "알켄"을 포함하는 용어가 사용되는 경우에, "시클로알케닐"도 정의의 일부로서 간주될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, 용어 알케닐은 알케닐의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 알케닐 기하구조, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 알케닐 기하구조를 구현한다. 대안적 실시양태에서, 알케닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알케닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 여러 비제한적 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자, 2 내지 약 4개의 탄소 원자, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C2-C6 알키닐은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C2-C4 알키닐은 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 대안적 실시양태에서, 알키닐 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알키닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알키닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 1개 이상의 융합된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기는 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하여, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시페닐 기를 형성하는, 4 내지 7 또는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트이다. 펜던트 고리의 예는 페닐 기로 치환된 페닐 기이다. 대안적 실시양태에서, 아릴 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다. 아릴 기는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.
"시아노" 및 "니트릴"은 -CN 기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다. 특정 실시양태에서, "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl 또는 -F를 지칭한다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 개수까지, 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자로 치환된 분지형 또는 직쇄 알킬 기이다. 여러 비제한적 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 할로알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 C1-C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 할로알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 할로알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 할로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 대안적 실시양태에서, 할로알킬 기는 임의로 치환된다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리계를 나타내며, 여기서 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴 기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴" (또는 "헤테로시클로")은 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 6-8원 고리, 뿐만 아니라 5-16원 비시클릭 고리계 (가교 융합되고 스피로-융합된 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 상기 "헤테로시클릴" 기는 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 아르알킬, 옥소, 알콕시 및 아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 포화 헤테로시클로 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]을 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로시클로 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클로 기는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼: 예컨대 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 및 불포화 축합 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"포화"는 언급된 화학 구조가 어떠한 다중 탄소-탄소 결합도 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 포화 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로프로필 등을 포함한다.
"불포화"는 언급된 화학 구조가 적어도 1개의 다중 탄소-탄소 결합을 함유한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 불포화 시클로알킬 기는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 지칭한다.
"조정하는" 또는 "조정하다"는 기능, 상태 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 증진 또는 유도를 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 대상체, 바람직하게는 인간에서의 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 지칭하고, 하기를 포함한다:
i. 질환 또는 장애의 억제, 즉 그의 발병의 저지;
ii. 질환 또는 장애의 완화, 즉 장애의 퇴행의 유발;
iii. 장애의 진행의 감속; 및/또는
iv. 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상의 진행의 억제, 완화 또는 감속.
"대상체" 또는 "환자"는 본원에 기재된 1종 이상의 질환 및 장애를 앓는 또는 앓을 잠재력을 갖는 온혈 동물, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 인간 소아를 지칭한다.
본원에 사용된 "전구약물"은 숙주에게 투여 시 생체내에서 모 약물로 전환되는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "모 약물"은 본원에 기재된 현재 기재된 화학적 화합물 중 임의의 것을 의미한다. 전구약물은, 모 약물의 특성을 증진시키거나 또는 모 약물의 제약학적 또는 약동학적 특성을 개선시키는 것을 포함한, 임의의 목적하는 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 모 약물의 생체내 생성을 위한 조건을 조정함에 있어서 선택을 제공하는 전구약물 전략이 존재하며, 이들 모두는 본원에 포함되는 것으로 간주된다. 전구약물 전략의 비제한적 예는 제거가능한 기, 또는 기의 제거가능한 부분의 공유 부착, 예를 들어 특히, 아실화, 인산화, 포스포닐화, 포스포르아미데이트 유도체, 아미드화, 환원, 산화, 에스테르화, 알킬화, 다른 카르복시 유도체, 술폭시 또는 술폰 유도체, 카르보닐화 또는 무수물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비를 초과하는, 즉 풍부화된 양으로 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D의 화합물을 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다.
본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하는 것에 의해 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)는, 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 풍부화된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 풍부화된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D 중 임의의 것에서 제공될 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 XA, B, C, R1, R2, R3, 및 R4 중 임의의 것으로부터 선택된 기 내에서 일어난다. 예를 들어, 기 중 임의의 것이 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나, 또는 예를 들어 치환을 통해 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우에 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다.
용어 "조합"은 본원에 기재된 바와 같은 2개의 선택된 화합물이, 목적하는 결과를 달성하기 위해 협동 양식으로 작용할 수 있는 방식으로 제공되는 한, 단일 투여 형태로, 또는 동시에 또는 연속적으로 주어지는 2개의 개별 투여 형태로 투여된다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 그 중 어느 하나가 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있는, 적어도 선택된 SERD 및 선택된 CDK 4/6 억제제를, 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "풀베스트란트 유사체"는 하기 구조를 갖는 RU 58668이다.
Figure 112019078967595-pct00010
본원에 사용된 용어 "GDC-0810"은 하기 구조의 화합물을 지칭한다.
Figure 112019078967595-pct00011
본원에 사용된 용어 "AZD9496"은 하기 화합물 구조를 갖는 아스트라제네카에 의해 개발된 에스트로겐 수용체 조정제를 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00012
본원에 사용된 용어 "PD-0332991"은 "PD"와 상호교환가능하게 사용되고, 이는 하기 구조를 갖는, 화이자(Pfizer)에 의해 개발되고 시판된 유방암의 치료를 위한 약물인 팔보시클립이다:
Figure 112019078967595-pct00013
본원에 사용된 용어 "라소폭시펜" 또는 "라소"는 하기 구조를 갖는, 화이자에 의해 상표명 파빌른(Fabyln) 하에 시판된 화합물을 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00014
본원에 사용된 용어 "풀베스트란트"는 하기 구조를 갖는, 아스트라제네카에 의해 상표명 파슬로덱스(Faslodex) 하에 시판된 화합물을 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00015
본원에 사용된 용어 "타목시펜(Tamoxifen)"은 "타목시펜(Tamoxifene)"과 상호교환가능하게 사용되고, 상표명 놀바덱스(Nolvadex) 하에 시판된 화합물을 지칭하며, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112019078967595-pct00016
용어 "4-히드록시타목시펜" 또는 "4-히드록시타목시펜"은 아센드 테라퓨틱스(Ascend Therapeutics)에 의해 개발된 아피목시펜(Afimoxifene)으로 공지된 화합물을 지칭하며, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112019078967595-pct00017
용어 "GW-5638"은 에탁스틸(Etacstil)을 지칭한다. 항에스트로겐 특성을 갖는 에탁스틸은 신체 내에서 히드록실화 유도체인 "GW-7604"로 전환된다. 에탁스틸은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112019078967595-pct00018
용어 "GW-7604"는 하기 구조를 갖는, 전구약물 GW-5638의 생체이용가능한 대사물을 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00019
용어 "랄록시펜"은 하기 구조를 갖는, 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 에비스타(Evista)로 시판된 화합물을 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00020
용어 "바제독시펜"은 하기 구조를 갖는, 화이자에 의해 개발되고 시판된 SERM을 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00021
용어 "리보시클립"은 하기 구조를 갖는, 선택적 CDK4/6 억제제를 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00022
용어 "아베마시클립"은 하기 구조를 갖는, 선택적 CDK4/6 억제제를 지칭한다:
Figure 112019078967595-pct00023
화이자에 의해 개발된 팔보시클립, 노파르티스(Novartis) 및 아스텍스 파마슈티칼스(Astex Pharmaceuticals)에 의해 개발된 리보시클립, 및 일라이 릴리에 의해 개발된 아베마시클립은 유방암의 치료를 위해 아로마타제 억제제와 조합하여 연구된 3종의 선택적 CDK4/6 억제제이다. 레트로졸과 조합된 팔보시클립은 내분비-기반 요법을 거치지 않은 ER+/HER2- 전이성 유방암을 갖는 폐경후 여성의 치료를 위해 FDA에 의한 가속화된 승인으로 허여되었다. 풀베스트란트와 조합된 팔보시클립도 또한 내분비 요법의 진행 후 HR+/HER2- 전이성 유방암을 위한 2차 치료로서 FDA-승인되었다.
리보시클립은 HR+/HER2- 진행성 유방암을 갖는 폐경후 여성을 위한, 아로마타제 억제제와 조합된 용도에 대해 FDA-승인되었다.
아베마시클립 (릴리)은 진행성 HR+/HER2- 유방암의 치료를 위해 풀베스트란트와 함께 임상 시험 중에 있다.
제약 조성물
본 발명은 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 하향조절제 화합물 (화학식 A, B, 및 C로부터 선택됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 본원에 기재된 바와 같은 CDK4/6 억제제 (화학식 D로부터 선택됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 비히클 예컨대 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 아주반트, 부형제, 또는 담체 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 부형제는 액체 예컨대 물, 염수, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 에탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 "조합물" (화학식 A, B, 및 C로부터 선택됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 본원에 기재된 바와 같은 CDK4/6 억제제 (화학식 D로부터 선택됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 선택된 화합물은 그들이 목적하는 결과를 달성하기 위해 협동 양식으로 작용할 수 있는 방식으로 제공되는 한, 단일 투여 형태로, 또는 동시에 또는 연속적으로 주어지는 2개의 개별 투여 형태로 투여된다. 한 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에, 어느 하나가 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있는 적어도 선택된 SERD 및 선택된 CDK 4/6 억제제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서 제약 조성물 또는 조합물은 화학식 A의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서 제약 조성물 또는 조합물은 화학식 B의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서 제약 조성물 또는 조합물은 화학식 C의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물 또는 조합물은 화합물 20 및 화합물 23을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물 또는 조합물은 화합물 21 및 화합물 23을 포함한다.
본 발명에 따른 제약 조성물 또는 조합물을 제조하기 위해, 치료 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물 및 화학식 D의 화합물을 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하여 고정 투여 형태를 생성할 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 바람직한 제조의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 제약 조성물의 제조에서, 통상의 제약 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 고체 경구 제제 예컨대 분말, 정제, 캡슐을 위한, 및 고체 제제 예컨대 좌제를 위한, 전분, 당 담체, 예컨대 덱스트로스, 매니폴드, 락토스, 및 관련 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 원하는 경우에, 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의해 장용-코팅 또는 지속 방출될 수 있다. 이들 투여 형태의 사용은 환자에서 화합물의 생체이용률을 유의하게 증진시킬 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제 예컨대 현탁액, 엘릭시르, 및 용액을 위해, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함한 적합한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 용어 "유효량" 또는 "제약 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 "유효한" 양은 상용 실험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 치료 용도를 위한 "제약상 허용되는 담체"는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 생리학적 pH의 멸균 염수 및 포스페이트-완충 염수가 사용될 수 있다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향미제가 제약 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로 첨가될 수 있다. Id., 1449. 또한 항산화제 및 현탁화제가 사용될 수 있다. Id.
비-액체 제제를 위한 적합한 부형제가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 제약상 허용되는 부형제 및 염에 대한 자세한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에서 찾아볼 수 있다.
추가적으로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는 약리학상 허용되며 목적하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충제 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물 또는 조합물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
일반적으로, 개시내용의 조성물 또는 조합물은 허용되는 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강, 사용되는 화합물의 효력, 투여의 경로 및 형태, 치료될 적응증, 및 연루된 의료 진료의의 선호도 및 경험에 좌우된다. 이러한 질환을 치료하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이, 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질환을 위한 개시내용의 조성물의 치료 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
활성 화합물의 투여를 위한 조성물 또는 조합물은, 경구 (정제, 캡슐, 액체, 겔 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 국소, 직장, 비강, 폐, 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내를 포함함), 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투 증진제를 포함할 수 있음), 질 및 좌제 투여에 적합한 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 장용 코팅 경구 정제가 또한 경구 투여 경로에 대한 화합물의 생체이용률을 증진시키는데 사용될 수 있다. 가장 유효한 투여 형태는 환자에서의 질환의 중증도뿐만 아니라 선택된 특정한 화합물의 생체이용률/약동학에 좌우될 것이다. 투여의 용이성 및 예상되는 유리한 환자 순응도로 인해 경구 투여 형태가 전형적이다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등을 시켜 그에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 투여될 제약 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 분명할 것이며; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태는 중합체 예컨대 폴리카티온 (예를 들어 키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 및 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (예를 들어 N-카르복시메틸 키토산 및 폴리-아크릴산); 및, 티올화 중합체 (예를 들어 카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 및 키토산-글루타티온 접합체)를 포함한 침투 증진제 부형제의 사용이다.
경구 투여의 경우, 조성물 또는 조합물은 일반적으로 1개 이상의 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐의 형태를 취할 것이거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 전형적인 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우에, 제약 조성물 또는 조합물은 임의의 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등, 및 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제 내로의 혼입을 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액이 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 허용되는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 의도된 수용자의 혈액과 제제 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 비경구 투여를 위한 관련 기술분야에서 인식되는 시린지, 주사기, 펌프 또는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여를 위한 개시내용에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물 내로 혼입함으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 개시내용의 화합물 중 1종 이상을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분을 갖는 적절한 용매 중에 혼입시키고 이어서 여과 멸균시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 1종 이상의 멸균 비히클 중에서 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 및 화학식 D의 화합물의 조합물을 사용하여 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법의 예는 이전의 멸균-여과된 그의 용액으로부터 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 및 화학식 D의 화합물 플러스 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조이다. 따라서, 예를 들어, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 및 화학식 D의 화합물을 10 부피% 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 제조된다. 또는 선택된 화합물은 별개로 그러나 협동 효과를 위해 투여될 수 있다. 용액은 염화나트륨을 사용하여 등장성으로 제조되고 멸균된다.
대안적으로, 개시내용의 제약 조성물 또는 조합물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상기 작용제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
개시내용의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 추진제 예컨대 플루오로카본 또는 질소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
국소 전달을 위한 바람직한 제제는 연고 및 크림이다. 연고는 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 제약 조성물을 함유하는 크림은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 물-세척가능하고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상으로도 또한 불리는 오일 상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성 상은 통상적으로, 반드시는 아니지만, 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 사용될 특정한 연고 또는 크림 베이스는 최적의 약물 전달을 제공할 것인 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 베이스는 불활성이고 안정하고 비자극성 및 비감작성이어야 한다.
협측 투여를 위한 제제는 정제, 로젠지, 겔 등을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 경점막 전달 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 통상적인 경피 약물 전달 시스템, 즉 경피 "패치"를 사용하여 피부 또는 점막 조직을 통해 전달될 수 있고, 여기서 작용제는 신체 표면에 부착되는 약물 전달 장치로서 역할을 하는 적층 구조 내부에 전형적으로 함유된다. 이러한 구조에서, 약물 조성물은 전형적으로 상부 백킹 층 밑에 놓인 층 또는 "저장소"에 함유된다. 적층 장치는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 다중 저장소를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 저장소는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 부착시키는 역할을 하는 제약상 허용되는 접촉 접착제 물질의 중합 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 분리되고 구분되는 층으로서 존재하고, 접착제는 저장소 밑에 놓이며, 이 경우에 이는 상기 기재된 바와 같이 중합 매트릭스일 수 있거나, 그것은 액체 또는 겔 저장소일 수 있거나, 또는 일부 다른 형태를 취할 수 있다. 이들 적층체 중 장치의 상부 표면 역할을 하는 백킹 층은 적층 구조의 주요 구조적 요소로서 기능하고, 장치에 상당한 가요성을 제공한다. 백킹 층으로 선택된 물질은 존재하는 제약 조성물 및 임의의 다른 물질에 실질적으로 불침투성이어야 한다.
개시내용의 조성물 또는 조합물은 특히 기도에 대해, 및 비강내 투여를 포함한 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 예를 들어 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 대략 5 마이크로미터 이하를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 및 화학식 D의 화합물은 적합한 추진제 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC) 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩 내에 제공된다. 에어로졸은 편리하게 또한 계면활성제 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 및 화학식 D의 화합물은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 예를 들어 캡슐 또는 카트리지 중에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
목적하는 결과를 달성하기 위해 조성물 또는 조합물의 제약상 또는 치료 유효량이 대상체에게 전달되어야 한다. 정확한 유효량은 대상체마다 달라질 것이고, 종, 연령, 대상체의 크기 및 건강, 치료될 상태의 속성 및 정도, 치료하는 의사의 권장사항, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물에 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 유효량은 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 개시내용의 목적상, 치료량은 예를 들어 적어도 하나의 용량에서 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 비제한적 실시양태에서, 1일 투여량은 1일 1회 이상으로 약 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 200 mg의 범위일 수 있다. 대상체는 해당 장애의 징후, 증상 또는 원인을 감소 및/또는 완화하거나 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 초래하는데 요구되는 만큼의 많은 용량으로 투여될 수 있다. 필요한 경우에, 제제는 화학식 A, 화학식 B, 또는 화학식 C의 화합물, 및 화학식 D의 화합물의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 적합화된 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 투여량은 활성 화합물의 혈청 농도를 최대 약 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 30 μM, 또는 40 μM로 제공하는데 필요한 화합물 또는 조합물의 양일 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물은 단위 투여 형태 내에 조합물의 활성 화합물 중 적어도 1종을 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg, 및 임의로 추가의 활성제를 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg 함유하는 투여 형태로 존재한다. 투여 형태의 예는 적어도 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 또는 750 mg 또는 그 이하의 활성 화합물, 또는 그의 염 또는 전구약물을 포함하는 것이다. 제약 조성물 또는 조합물은 또한 활성 화합물 및 추가의 활성제의 몰비를 목적하는 결과를 달성하는 비로 포함할 수 있다.
단위 투여 형태는 예를 들어 별개의 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 임의의 것의 포장된 형태일 수 있다.
치료 방법
본원에 교시된 바와 같은 조합물로의 본 발명의 화합물은, 이러한 치료에 감수성인 암 또는 종양을 포함한, 비정상적 세포 증식의 치료 또는 예방을 위한 방법에 사용될 수 있다. 암은 예를 들어 유방암, 자궁암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 폐암일 수 있다. 특히, 유방암은 타목시펜 저항성 유방암 또는 삼중 음성 유방암일 수 있다.
한 실시양태에서 암 또는 종양은 1종 이상의 내분비 저항성 ER 돌연변이를 갖는다. 한 실시양태에서 내분비 저항성 ER 돌연변이는 ER-Y535S이다. 또 다른 실시양태에서 내분비 저항성 ER 돌연변이는 ER-D538G이다.
한 실시양태에서 치료 방법은 유효량의 화학식 D의 CDK4/6 억제제를 화학식 A, B 또는 C로부터 선택된 에스트로겐 수용체 하향조절제와 조합하여 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 조합물은 암 또는 종양의 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 치료 방법은 대상체에서 암 또는 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발할 수 있다.
치료 방법은 타목시펜 저항성 암 또는 종양의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발할 수 있다. 치료 방법은 삼중 음성 유방암의 부분적 또는 완전한 퇴행을 유발할 수 있다.
다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 또는 그의 제약 조성물 또는 조합물은 보조 요법으로서, 치료 후에 암 또는 종양의 재발을 예방하는데 사용될 수 있다. 한 예에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 또는 그의 제약 조성물은 유방암 치료 후에 추가의 유방암을 예방하거나, 또는 유방절제술 및/또는 방사선 후 여성에서 결절-양성 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다.
원하는 경우에, 본원에 기재된 화합물의 다중 용량이 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 대상체는 본원에 기재된 조합물의 단일 용량을 제공받을 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 개시된 치료 방법은 유익하게는 방사선요법, 화학요법 또는 다른 치료제를 수반하는 임의의 치료 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 포유동물 예컨대 인간에서 암 또는 종양을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐-감수성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대해 저항성인 에스트로겐-감수성 암 또는 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대해 저항성인 호르몬-감수성 암 또는 호르몬 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비-스테로이드성 아로마타제 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제에 의한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 항에스트로겐 요법 후 질환 진행을 갖는 폐경후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 포유동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존성 양성 또는 악성 질환을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 양성 또는 악성 질환은 유방암이다.
상기 내용은 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있으며, 실시예는 예시 목적을 위해 제시되고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
한 측면에서, 본 발명의 치료 방법 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 뇌, 골 또는 다른 기관으로 전이된 호르몬-관련 암 또는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 호르몬-관련 암은 에스트로겐 매개된다. 또 다른 실시양태에서, 에스트로겐 매개된 암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 치료 방법은 에스트로겐 매개되는 호르몬-관련 암 예를 들어, 유방암, 자궁암, 난소암 또는 자궁내막암을 포함하는 호르몬-관련 암 또는 종양이 뇌, 골 또는 다른 기관으로 전이되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 비제한적 예에서 개시된 화합물은 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 알케닐렌은 달리 나타내지 않는 한 알켄의 시스 및 트랜스 이성질체 둘 다를 포괄할 수 있다. 한 실시양태에서, 이성질체는 시스이다. 바람직한 실시양태에서, 이성질체는 트랜스이다. 한 실시양태에서, R2는 -C2-C6알케닐렌-COOR17이고, 알켄 기는 시스이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 -C2-C6알케닐렌-COOR17이고, 알켄 기는 트랜스이다.
본원에 기재된 화합물의 일부는 키랄 중심을 가질 수 있고, 화합물은 이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 다중 키랄 가변기가 본 발명의 화학식에 존재하는 경우, 화학식은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 모든 가능한 부분입체이성질체를 추가로 포괄한다. 예를 들어 2개의 키랄 중심을 갖는 분자에 대해 (R,R), (S,R), (S,S), 및 (R,S). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스/트랜스 이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하기 위한 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고, 결정이 육안으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화하는 기술이며, 후자가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에, 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를, 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화하여 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화하여 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체가 부분입체이성질체로부터 방출됨;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술 (키랄 HPLC를 통하는 것을 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 1종의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리하고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 유발함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
xiv) 모의 이동층 크로마토그래피가 한 실시양태에서 사용됨. 광범위한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능함.
실시예
실시예 1. 일반적 합성 경로
일반적 합성 경로 1 (화학식 A):
Figure 112019078967595-pct00024
일반적 합성 경로 2 (화학식 B):
Figure 112019078967595-pct00025
일반적 합성 경로 3 (화학식 B):
Figure 112019078967595-pct00026
일반적 합성 경로 4 (화학식 B):
Figure 112019078967595-pct00027
일반적 합성 경로 5 (화학식 B):
Figure 112019078967595-pct00028
실시예 2. 합성 중간체의 합성 및 특징화
반응식 1: (3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메타논 (I-3)의 합성
Figure 112019078967595-pct00029
단계 1
3-클로로-N,6-디메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (I-2)의 합성: 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (I-2, 8.9 g, 34.9 mmol)를 무수 디클로로메탄 50 mL 중에 아르곤 분위기 하에 용해시키고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.75g, 38.4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Et3N (17.6g, 174.5 mmol)을 적가하였다. TLC가 모든 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수에 의해 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5% - 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 7.6 g I-3을 백색 고체 (76%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.04, 159.88, 140.35, 130.23, 124.19, 116.09, 104.29, 62.04, 55.87, 33.75.
단계 2
(3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메타논 (I-3)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF 중 중간체 (1) (500 mg, 1.75 mmol)의 용액에 (4-플루오로-2-메틸페닐)브로민화마그네슘의 0.5 M 용액 (4 mL, 2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 1 N HCl/빙수로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 1% - 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체 (94%) 550 mg을 수득하였다.
하기 표 1에 제시된 중간체를 적절한 그리냐르 시약을 사용하여 화합물 I-3의 합성과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 각각의 중간체의 특징화를 명칭 및 구조와 함께 제시한다.
표 1. 화합물 I-3과 유사하게 합성된 중간체의 화합물 구조 및 특징화
Figure 112019078967595-pct00030
Figure 112019078967595-pct00031
Figure 112019078967595-pct00032
반응식 2: 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(2-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (I-4)의 합성
Figure 112019078967595-pct00033
아르곤 분위기 하에 THF 중 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (I-1, 1.04 g, 4 mmol)의 용액에 (2-(트리플루오로메틸)페닐)마그네슘 브로마이드의 새로이 제조된 용액 (5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 1 N HCl/빙수로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 1% - 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체 (19%) 350 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.86, 161.27, 142.29, 138.58 (q, J = 2.1 Hz), 133.23, 131.99, 131.49, 130.20, 127.88, 127.75, 127.69 (q, J = 32.3 Hz), 126.89 (q, J = 4.5 Hz), 125.49, 123.70 (q, J = 274.0 Hz), 117.07, 104.41, 55.91. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -58.46.
하기 표 2에 제시된 중간체를 적절한 그리냐르 시약을 사용하여 화합물 I-4의 합성과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 각각의 중간체의 특징화를 명칭 및 구조와 함께 제시한다.
표 2. 화합물 I-4와 유사하게 합성된 중간체의 화합물 구조 및 특징화
Figure 112019078967595-pct00034
반응식 3: (3-(4-브로모페녹시)-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메타논 (I-5)의 합성
Figure 112019078967595-pct00035
Cs2CO3 (1.52g, 4.67 mmol)을 5 mL DMF 중 화합물 I-3 (520 mg, 1.56 mmol) 및 4-브로모페놀의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 상승시키고, 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 1% - 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 I-5를 백색 고체로서 490 mg (67%) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 6.40 - 6.33 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.34, 163.72 (d, J = 250.2 Hz), 161.07, 157.45, 148.25, 142.21, 139.63 (d, J = 8.6 Hz), 135.29 (d, J = 3.1 Hz), 132.38, 130.24 (d, J = 9.2 Hz), 126.82, 127.48, 124.57, 117.45 (d, J = 21.4 Hz), 116.74, 116.55, 115.09, 112.19 (d, J = 21.7 Hz), 105.19, 55.89, 19.53 (d, J = 1.3 Hz).
하기 표 3에 제시된 중간체를 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 I-5의 합성과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 각각의 중간체의 특징화를 명칭 및 구조와 함께 제시한다.
표 3. 화합물 I-5와 유사하게 합성된 중간체의 화합물 구조 및 특징화
Figure 112019078967595-pct00036
Figure 112019078967595-pct00037
Figure 112019078967595-pct00038
Figure 112019078967595-pct00039
Figure 112019078967595-pct00040
Figure 112019078967595-pct00041
반응식 4: (3-(4-브로모페녹시)-6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메타논 (I-6)의 합성
Figure 112019078967595-pct00042
화합물 I-5 (480 mg, 1 mmol)를 실온에서 무수 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고, BF3·SMe2 (1.2 ml, 5 mmol)를 이 용액에 적가하였다. TLC에 의한 모니터링 시 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3/빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5%-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 I-6을 백색 분말로서 390 mg (85%) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.46 - 6.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
하기 표 4에 제시된 중간체를 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 I-6의 합성과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 각각의 중간체의 특징화를 명칭 및 구조와 함께 제시한다.
표 4. 화합물 I-6과 유사하게 합성된 중간체의 화합물 구조 및 특징화
Figure 112019078967595-pct00043
Figure 112019078967595-pct00044
Figure 112019078967595-pct00045
반응식 5: 메틸 (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴레이트 (I-7)의 합성:
Figure 112019078967595-pct00046
밀봉된 튜브에서, 화합물 I-6 (200 mg, 0.46 mmol), 메틸 아크릴레이트 (240mg, 2.76 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2를 DMF (2 ml) 및 트리에틸아민 (235 mg, 2.3 mmol) 중에 현탁시켰다. 반응물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5%-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 I-7을 백색 분말로서 170 mg (85%) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (m J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 191.09, 169.17, 164.95 (d, J = 248.7 Hz), 161.19, 160.91, 150.13, 145.22, 143.71, 140.41 (d, J = 8.6 Hz), 136.86 (d, J = 3.0 Hz), 131.11 (d, J = 9.2 Hz), 130.77, 130.47, 127.59, 126.92, 125.70, 118.13 (d, J = 21.8 Hz), 117.55, 117.48, 116.47, 113.11 (d, J = 21.9 Hz), 108.89, 52.09, 19.41.
하기 표 5에 제시된 중간체를 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 I-7의 합성과 유사한 절차에 의해 합성하였다. 각각의 중간체의 특징화를 명칭 및 구조와 함께 제시한다.
표 5. 화합물 I-7과 유사하게 합성된 중간체의 화합물 구조 및 특징화
Figure 112019078967595-pct00047
Figure 112019078967595-pct00048
Figure 112019078967595-pct00049
Figure 112019078967595-pct00050
실시예 3
대표적인 화합물의 합성 절차 및 화합물 1-22의 특징화
반응식 6: (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산 (화합물 1)의 합성
Figure 112019078967595-pct00051
메탄올 (2 ml) 중 화합물 I-7 (75 mg, 0.16 mmol)의 용액에 10% LiOH 용액 (2 ml)을 적가하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, TLC가 출발 물질의 소모를 나타내면, 반응물을 1 N HCl/빙수에 의해 켄칭하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, C18 크로마토그래피 (물 중 5%-60% 에틸 메탄올)에 의해 정제하여 71 mg을 백색 분말 (99%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.10, 167.53, 163.16 (d, J = 253.1 Hz), 161.27, 159.30, 148.85, 143.81, 142.73, 135.48 (d, J = 3.7 Hz), 132.49 (d, J = 10.6 Hz), 129.79 (d, J = 9.3 Hz), 129.56, 129.36, 127.18, 126.36, 124.83, 117.18 (d, J = 24.9 Hz), 116.91, 116.72, 115.45, 113.83 (d, J = 21.6 Hz), 105.22, 55.91, 51.82.
화합물 2-8 및 11-22를 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 1의 합성과 유사한 절차를 통해 제조하였다. 이들 화합물의 특징화를 하기 표 6에 제시한다.
반응식 7: 5-((6-히드록시-2-(2-메틸벤조일)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)-2-나프토산 (화합물 9)의 합성
Figure 112019078967595-pct00052
화합물 5 (100 mg, 0.21 mmol)를 무수 디클로로메탄 3 mL 중에 실온에서 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. 용액을 빙수조를 사용하여 냉각시키고, BF3·SMe2 (1 ml, 4.2 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 35℃로 가온되도록 하였다. TLC에 의한 모니터링 시 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 포화 NaHCO3/빙수에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5%-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 37 mg 백색 분말 (38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 192.50, 169.84, 160.87, 159.24, 150.50, 143.78, 140.65, 137.54, 136.54, 132.21, 131.70, 131.42, 131.18, 130.09, 128.34, 128.08, 127.69, 127.38, 127.05, 126.27, 125.78, 118.69, 117.51, 110.58, 108.92, 19.19. ESI-HRMS (m/z): [M + H]+ 계산치 C27H18O5S: 455.0953; 관찰치, 455.0939.
반응식 8: 8-((6-히드록시-2-(2-메틸벤조일)벤조[b]티오펜-3-일)옥시)퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 10)의 합성
Figure 112019078967595-pct00053
화합물 10을 화합물 9의 합성에 대한 절차에 따라 제조하여 33 mg (57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.81 (m, 5H), 1.97 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD, TFA 증기 포함) δ 192.08, 165.75, 162.47, 161.00, 151.79, 151.11, 149.43, 143.78, 140.53, 140.32, 136.47, 132.26, 131.43, 131.32, 128.29, 127.90, 126.64, 126.32, 125.56, 124.53, 119.98, 117.75, 110.96, 108.96, 19.21. ESI-HRMS (m/z): [M + H]+ 계산치 C26H17NO5S: 456.0906; 관찰치, 456.0893.
표 6. 화합물 1 - 22의 특징화 및 생물학적 데이터
Figure 112019078967595-pct00054
Figure 112019078967595-pct00055
Figure 112019078967595-pct00056
Figure 112019078967595-pct00057
Figure 112019078967595-pct00058
Figure 112019078967595-pct00059
Figure 112019078967595-pct00060
Figure 112019078967595-pct00061
Figure 112019078967595-pct00062
Figure 112019078967595-pct00063
Figure 112019078967595-pct00064
Figure 112019078967595-pct00065
Figure 112019078967595-pct00066
Figure 112019078967595-pct00067
실시예 4
화합물 23-26의 합성
화합물 23-26을 하기 제시된 일반적 합성 반응식 (일반적 합성 경로 6)에 따라 제조할 수 있다. 디옥산 중 클로로 트리시클릭락탐의 교반 용액에 적절한 아미노피리딘 중간체를 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3, BINAP, 및 소듐-tert-부톡시드를 첨가하였다. 내용물을 환류 하에 가열하였다. 이어서, 조 혼합물을 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 23-26의 구조를 하기 표 7에 제시한다.
일반적 합성 경로 6
Figure 112019078967595-pct00068
화합물 23은 미국 특허 출원 8,598,197에 기재된 바와 같은 합성 경로 6의 조건을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) ppm 1.47 (br. s., 6 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 447 (M + H).
화합물 24는 미국 특허 출원 8,598,197에 기재된 바와 같은 합성 경로 6을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.27-1.44 (br. m., 9H) 1.79- 1.87 (br. m., 5 H) 2.62-2.69 (br. m., 2 H) 3.16-3.36 (br. m., 4 H) 3.63-3.73 (m., 5 H) 3.85-3.89 (br. m., 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.31 및 7.28 (d., 1 H) 7.69 및 7.70 (d., 1 H) 7.86, 7.86, 7.88, 7.89 (dd., 1 H) 8.81 (s., 1 H) LCMS (ESI) 447 (M + H).
화합물 25는 미국 특허 출원 8,598,197에 기재된 바와 같은 합성 경로 6을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.27 - 1.64 (m, 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
화합물 26은 미국 특허 출원 8,598,197에 기재된 바와 같은 합성 경로 6을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=7.61 Hz, 2 H) 1.13 - 1.39 (m, 4 H) 1.46 (d, J=14.05 Hz, 2 H) 1.64 - 1.99 (m, 6 H) 2.21 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.89 (m, 2 H) 3.06 (br. s., 1 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 3.56 - 3.72 (m, 2 H) 3.77 - 4.00 (m, 4 H) 4.02 - 4.19 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.50 - 7.75 (m, 2 H) 7.89 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.53 (br. s., 1 H). LCMS ESI (M + H) 517.
표 7. 화합물 23-26의 구조
Figure 112019078967595-pct00069
실시예 5. 웨스턴 블롯
배양된 세포의 전-세포 추출물을, 배양 플레이트로부터 긁어낸 후 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (1:50, 둘 다 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 것)을 포함하는 용해 완충제 (200 mmol/L 트리스, 1% 트리톤 X-100, 5 mmol/L EDTA) 중에서 제조하였다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 방법 (바이오-라드(Bio-Rad))을 사용하여 측정하였다. 단백질을 변성화 조건 하에 분리하고, 습윤 이동 시스템 (바이오-라드)을 사용하여 니트로셀룰로스 막 (바이오-라드) 상에 블롯팅하였다. 블롯의 영상은 슈퍼시그널 웨스트 두라 루미놀(SuperSignal West Dura luminol) 용액 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))과의 인큐베이션 후에 바이오-라드 케미독(ChemiDoc) 시스템 상에서 획득하였다. 데이터를 표 8에 제시한다.
표 8. 세포-내 웨스턴 블롯 실험으로부터의 ER 하향조절의 IC50
Figure 112019078967595-pct00070
실시예 6: MCF7:WS8의 세포 생존율 및 MCF7:5C의 세포 생존율 (타목시펜 저항성)
세포의 DNA 함량을 형광 DNA 정량화 키트 (cat. No. 170-2480; 바이오-라드 래보러토리즈, 캘리포니아주 허큘레스)를 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 결정하였다. 간략하게, 웰당 5000개 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 화합물의 지시된 농도로의 처리를 각 웰에서 동시에 시작하였다. 제4일 또는 제6일에 MCF7:WS8 또는 MCF7:5C 각각에 대해, 플레이트의 세포를 용해시키고, -80℃에서 동결시켰다. 각 웰에서 총 DNA를 측정하기 위해, 플레이트를 실온으로 가온되게 하고, 훽스트(Hoechst) 염료와 함께 인큐베이션하고, 잘 혼합하였다. 형광을 시너지 H4 하이브리드(Synergy H4 Hybrid) 다중-모드 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 각각의 분석을 위해, 6개의 반복 웰을 사용하였고, 적어도 3회의 독립적 실험을 수행하였다.
타원체를 코닝(Corning)® 96-웰 투명 흑색 둥근-바닥 초저부착 타원형 마이크로플레이트에 웰당 1000개 세포의 농도로 플레이팅하고, 48시간 동안 처리의 부재 하에 성장하도록 하였다. 100 μL 배지를 각 웰로부터 제거하고, 100 μL 2X 농도의 처리물을 첨가하였다. 이 절차를 12일 동안 2-3일마다 반복하였다. 분석은 플레이팅 후 제15일에 수행하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 3D 세포 생존율 검정 프로토콜을 사용하여 타원체의 성장 억제를 결정하였다. 플레이트 및 시약을 30분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이 시간 동안, 100 μL 배지를 제거하고 PBS로 대체함으로써 타원체를 PBS로 2회 세척하였다. 이어서, 각 웰로부터 100 μL를 제거하고, 100 μL 셀타이터-글로® 3D 시약으로 대체하고, 타원체를 피펫팅에 의해 파괴하였다. 플레이트를 5분 동안 진탕기에 둔 후, 25분 동안 암실에서 평형화되게 하였다. 이어서, 각 웰로부터의 125 μL를 백색 96-웰 플레이트로 옮긴 후, 발광을 기록하였다. 데이터를 표 9에 나타낸다.
표 9. 3D 타원체에서 배양된 ER+ 세포의 ERα 분해, E2 신호전달의 길항작용, ERα 상대 결합 친화도, 및 성장의 억제
Figure 112019078967595-pct00071
a세포-내 웨스턴 (ICW)을 사용하여 10개 농도에서 측정된 ER 분해의 유도에 대한 효력. bERE-루시페라제 리포터의 길항작용의 효력. cDMSO 비히클 대조군의 성장의 %로서 표현되는, SERD 처리 (100 nM) 후의 타원체 성장 억제. 데이터는 평균 및 s.e.m을 나타낸다. d식: Ki = (Kd[에스트라디올]/RBA)*100에 의해 계산된 결합 친화도, 여기서 에스트라디올에 대한 Kd는 0.2 nM이다. eIC50 에스트라디올/IC50 화합물 x 100 (RBA, 에스트라디올 = 100%)으로서 표현되는 방사성리간드 변위 검정에 의해 결정된 상대 결합 친화도 (RBA) 값.
실시예 7. 0.1 nM E2 및 화합물의 존재 하에서의 MCF7 암 세포 사멸
0.1 nM의 에스트라디올 (E2) 및 다양한 농도의 화합물의 존재 하에서의 세포 사멸을 비히클 대조군에 대해 교정된 바와 같은 상대적 기능 단위로 측정하였다. 시험된 화합물은 화합물 20, GW-5638, GW-7604, GDC-0810, AZD9496, 라소폭시펜, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 및 바제독시펜이었다. 검정을 훽스트 염료를 사용하여 7일 증식 검정으로 수행하여 DNA 함량을 측정하였다. GW5638의 IC50은 946 nM이었고, GW-7604의 IC50은 1.81 nM이었고, GDC-0810의 IC50은 1.84 nM이었고, AZD949의 IC50은 0.04 nM이었고, 라소폭시펜의 IC50은 0.17 nM이었고, 화합물 20의 IC50은 0.26 nM이었고, 풀베스트란트의 IC50은 0.86 nM이었고, RU 58668의 IC50은 0.052 nM이었고, 타목시펜의 IC50은 985 nM이었고, 4-히드록시타목시펜의 IC50은 3.46 nM이었고, 랄록시펜의 IC50은 0.77 nM이었고, 바제독시펜의 IC50은 72 nM이었다. 본 검정에서 측정된 바와 같이, 화합물 20은 풀베스트란트보다 거의 4배 더 강력하였다. 이러한 데이터를 도 1에 나타낸다.
실시예 8. 20 nM 인슐린 및 화합물의 존재 하에서의 MCF7 암 세포 사멸
20 nM 인슐린 및 다양한 농도의 화합물의 존재 하에서의 세포 사멸을 비히클 대조군에 대해 교정된 바와 같은 상대적 기능 단위로 측정하였다. 시험된 화합물은 화합물 20, GW-5638, GW-7604, GDC-0810, AZD9496, 라소폭시펜, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 및 바제독시펜이었다. 검정을 훽스트 염료를 사용하여 7일 증식 검정으로 수행하여 DNA 함량을 측정하였다. 데이터는 화합물 20이 바제독시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 4-히드록시타목시펜, 및 라소폭시펜보다 인슐린 구동된 증식을 더 효과적으로 억제한다는 것을 나타낸다. GDC-0810의 IC50은 55 pM이었고, AZD9496의 IC50은 2 pM이었고, 화합물 20의 IC50은 28 pM이었고, 풀베스트란트의 IC50은 149 pM이었고, RU 58668의 IC50은 13 pM이었다. 이러한 데이터를 도 2a, 도 2b, 및 도 2c에 나타낸다.
실시예 9. 화합물의 존재 하에서의 세포내 웨스턴 블롯
에스트로겐 수용체 분해를 2XCFS 셀에서 성장시킨 MCF7 세포에서 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정하였다. 시험된 화합물은 화합물 20, GW-5638, GW-7604, GDC-0810, AZD9496, 라소폭시펜, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 및 바제독시펜이었다. 화합물 20의 IC50은 33 pM이었고, GDC-0810의 IC50은 94 pM이었고, AZD9496의 IC50은 11 pM이었고, GW5638의 IC50은 310 nM이었고, GW-7604의 IC50은 420 pM이었다. 이러한 데이터를 도 3a, 도 3b, 및 도 3c에 나타낸다.
도 4의 웨스턴 블롯은 화합물 20의 존재 하에서의 에스트로겐 수용체 (ESR1a)의 분해가 MG132의 부재에 의존한다는 것을 보여준다. G1T48을 프로테아솜 경로 억제제인 MG132의 존재 또는 부재 하에 MCF7 세포에 투여하였다. 세포를 수거하고, 총 단백질을 위해 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 RIPA 완충제 중에서 용해시켰다. 단백질 농도는 표준 BCA 단백질 검정 (피어스(Pierce))을 사용하여 제조업체의 권장사항에 따라 결정하였다. 이어서 인비트로젠(Invitrogen)의 누페이지(NuPage) 겔 전기영동 시스템을 사용하여 단백질을 분리하고, 이를 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 이어서 막을 1차 항체 (ESR1-a 및 p44/p42)와 인큐베이션한 다음, 세척하고, 이어서 둘 다의 단백질 종을 구별하기 위해 2차 항체와 인큐베이션하였다. 이어서 막을 세척하고, LI-COR 오디세이 Fc를 사용하여 영상화하였다.
실시예 10. SKBR3 (야생형 에스트로겐 수용체) 세포 사멸.
다양한 농도의 화합물에서의 SKBR3 (WT ER) 세포 사멸을 비히클 대조군에 대해 교정된 바와 같은 광 단위로 측정하였다. 시험된 화합물은 화합물 20, GW-5638, GW-7604, GDC-0810, AZD9496, 라소폭시펜, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 및 바제독시펜이었다. 검정에서 풀베스트란트의 IC50은 4.48 nM이었고, RU 58668의 IC50은 0.29 nM이었고, 타목시펜의 IC50은 267 nM이었고, 4-히드록시타목시펜의 IC50은 3.25 nM이었고, GW-7604의 IC50은 17.9 nM이었고, 랄록시펜의 IC50은 0.27 nM이었고, 바제독시펜의 IC50은 0.71 nM이었고, GDC-0810의 IC50은 11.3 nM이었고, AZD9496의 IC50은 .45 nM이었고, 화합물 20의 IC50은 2.14 nM이었고, 라소폭시펜의 IC50은 .38 nM이었다. 이러한 데이터를 도 5a, 도 5b, 및 도 5c에 나타낸다. SKBR3 세포는 야생형 에스트로겐 수용체를 가졌다.
실시예 11. SKBR3 (D538G 돌연변이된 에스트로겐 수용체) 세포 사멸.
다양한 농도의 화합물에서의 SKBR3 (D538G ER) 세포 사멸을 비히클 대조군에 대해 교정된 바와 같은 광 단위로 측정하였다. 시험된 화합물은 화합물 20, GW-5638, GW-7604, GDC-0810, AZD9496, 라소폭시펜, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 및 바제독시펜이었다. 검정에서 풀베스트란트의 IC50은 10.5 nM이었고, RU 58668의 IC50은 1.56 nM이었고, 타목시펜의 IC50은 2.99 nM이었고, 4-히드록시타목시펜의 IC50은 3.11 nM이었고, GW-5638의 IC50은 0.17 nM이었고, GW-7604의 IC50은 22.6 nM이었고, 랄록시펜의 IC50은 3.73 nM이었고, 바제독시펜의 IC50은 4.27 nM이었고, GDC-0810의 IC50은 24.5 nM이었고, AZD9496의 IC50은 1.20 nM이었고, 화합물 20의 IC50은 14.7 nM이었고, 라소폭시펜의 IC50은 1.39 nM이었다. 이러한 데이터를 도 6a, 도 6b, 및 도 6c에 나타낸다. SKBR3 세포는 D538G 돌연변이된 에스트로겐 수용체를 가졌다.
실시예 12. SKBR3 (Y537S 돌연변이된 에스트로겐 수용체) 세포 사멸.
다양한 농도의 화합물에서의 SKBR3 (Y537S ER) 세포 사멸을 비히클 대조군에 대해 교정된 바와 같은 광 단위로 측정하였다. 시험된 화합물은 화합물 20, GW-5638, GW-7604, GDC-0810, AZD9496, 라소폭시펜, 풀베스트란트, RU 58668, 타목시펜, 4-히드록시 타목시펜, 랄록시펜, 및 바제독시펜이었다. 검정에서 풀베스트란트의 IC50은 20.2 nM이었고, RU 58668의 IC50은 2.87 nM이었고, 4-히드록시타목시펜의 IC50은 11.0 nM이었고, GW-5638의 IC50은 4.91 uM이었고, GW-7604의 IC50은 2.56 nM이었고, 랄록시펜의 IC50은 4.79 nM이었고, 바제독시펜의 IC50은 29.0 nM이었고, GDC-0810의 IC50은 1.30 uM이었고, AZD9496의 IC50은 2.57 nM이었고, 화합물 20의 IC50은 56.0 nM이었고, 라소폭시펜의 IC50은 1.07 nM이었다. 이러한 데이터를 도 7a, 도 7b, 및 도 7c에 나타낸다. SKBR3 세포는 Y537S 돌연변이된 에스트로겐 수용체를 가졌다.
실시예 13. 화합물 20은 MCF7 Tam-자극된 종양에서 화합물 23의 활성을 증가시킨다
MCF7:TamR 종양 세포를 타목시펜-처리된 마우스에 이식하였다. Tam-자극된 종양이 ~0.1cm3 종양 부피를 달성하면, 동물을 무작위화하여 (군당 7-9마리의 마우스) 연속 타목시펜 처리, 뿐만 아니라 비히클 또는 SERD 풀베스트란트 (5 mg/마우스 1X 매주 i.m.), SERD 화합물 20 (30 또는 100 mg/kg/일, p.o.) 및/또는 CDK4/6 억제제 화합물 23 (50 mg/kg 또는 100 mg/kg/일, p.o.)을 제공하였다. 각각의 군에 대한 종양 성장을 연구 부문당 평균 종양 부피 +/- SEM으로 나타낸다. 도 8에 제시된 바와 같이, 연속 처리가 대략 30일의 과정에 걸쳐 주어짐에 따라, 50 mg/kg의 화합물 23 및 30 mg/kg의 화합물 20의 조합물은 종양 부피를 감소시키는데 있어서 50 mg/kg의 CDK4/6 억제제 화합물 23 단독 및 30 mg/kg의 화합물 20 단독보다 더 효과적이었다. 도 9는 제1의 14일의 연속 투여에 걸친 처리의 도시이고, 여기서 동일한 효과가 관찰되었고; 화합물 23 (50 mg/kg) 및 화합물 20 (30 mg/kg)의 조합물은 그와 동일한 투여량으로 단독으로 투여된 화합물 23 및 화합물 20 둘 다보다 더 효과적으로 종양을 감소시켰다.
실시예 14. 에스트로겐 수용체 야생형, 에스트로겐 수용체 D538G 돌연변이체, 및 에스트로겐 수용체 Y537S 돌연변이체를 사용한, 화합물 20과 GDC-0810, 풀베스트란트, 및 AZD9496의 비교
하기 표 10에 제시된 바와 같이 화합물 20은 GDC-810, 풀베스트란트, 및 AZD9496과 대등하게 활성이거나 또는 그보다 더 활성인 한편 보다 우수한 효력, 선택성 DMPK 특성, 안전성, 생체내 효능, 및/또는 약물 유사 특성을 가졌다. 실시예 10, 실시예 11, 및 실시예 12에서 수집된 IC50을 표 10에서 비교한다.
표 10: ERWT, ERD538G, 및 ERY537S에서의 선택 화합물의 IC50 값
Figure 112019078967595-pct00072
실시예 15. 경구 화합물 23은 MCF7 ER+ 유방암 모델에서 경구 화합물 20의 효능을 증가시킨다
MCF7 ER+ 유방암 모델에서, 화합물 23의 투여는 경구 화합물 20의 효능을 증가시켰다. 마우스에게 1일 경구 용량의 화합물 23 (50 mg/kg), 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg), 또는 화합물 20 (30 mg/kg 또는 100 mg/kg) 및 화합물 23 (50 mg/kg)의 조합물을 28일 동안 투여하였다. 대략 41일 동안 종양 부피를 측정하고, 투여를 제1일에 시작하였다. 도 10은 30 mg/kg의 화합물 20을 단독으로 투여한 경우 및 30 mg/kg의 화합물 20을 화합물 23 (50 mg/kg)과 조합하여 투여한 경우의 종양 부피 감소의 비교를 보여준다. 도 10은 또한 100 mg/kg의 화합물 20을 단독으로 투여한 경우 및 100 mg/kg의 화합물 20을 화합물 23 (50 mg/kg)과 조합하여 투여한 경우의 종양 부피 감소의 비교를 보여준다. 둘 다의 경우에, 화합물 23은 화합물 20의 효능을 증가시켰다. 도 11은 각각의 용량에 대한 제41일째의 최종 종양 부피를 보여준다. 종양 부피는 30 mg/kg의 화합물 20을 화합물 23 (50 mg/kg)과 조합하여 투여한 경우에, 30 mg/kg의 화합물 20을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 더 감소되었다. 유사하게, 종양 부피는 100 mg/kg의 화합물 20을 화합물 23 (50 mg/kg)과 조합하여 투여한 경우에, 100 mg/kg의 화합물 20을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 더 감소되었다. 100 mg/kg 및 30 mg/kg의 둘 다의 투여량에서, 화합물 23은 화합물 20의 효능을 증가시켰다.
실시예 16. 화합물 20 및 화합물 23은 둘 다 타목시펜-저항성 이종이식 종양의 성장을 억제한다
화합물 20 및 화합물 23 (도 12a 및 12b) 및 화합물 20 및 화합물 23의 조합물 (도 12c 및 12d)은 타목시펜-저항성 (TamR) 이종이식 종양의 성장을 억제하였다. 도 12a에 제시된 바와 같이, 단일 용량의 화합물 23 (50 mg/kg이 1일 1회 (qd) 및 100 mg/kg이 1일 1회 (qd) 투여됨)은 처리 과정 (대략 70일)에 걸쳐 종양 부피를 측정했을 때 종양 부피를 감소시켰다. 1일 1회 100 mg/kg의 용량으로 주어진 화합물 23은 1일 1회 100 mg/kg의 용량으로 주어진 팔보시클립의 투여와 대등하였다. 도 12b에 제시된 바와 같이, 단일 용량의 화합물 20 (30 mg/kg이 1일 1회 투여되고 100 mg/kg이 1일 1회 투여됨)은 처리 과정 (대략 70일)에 걸쳐 종양 부피를 감소시키는데 효과적이었다. 화합물 20의 투여량을 풀베스트란트의 용량 (200 mg/kg 1주 1회 (qw))과 비교하였다.
도 12c 및 12d는 대략 70일의 처리 과정의 종양 부피에서의 감소를, 화합물 20 및 화합물 23의 단독 투여 및 조합 투여를 비교하여 보여준다. 도 12c에 제시된 바와 같이, 화합물 20 (30 mg/kg) 및 화합물 23 (50 mg/kg)의 조합물은 단독으로 투여된 화합물 30 (30 mg/kg qd) 또는 화합물 23 (50 mg/kg qd)보다 종양 부피를 감소시키는데 있어서 더 효과적이었다. 화합물 23은 화합물 20의 효능을 증가시킬 수 있었다. 도 12d에 제시된 바와 같이, 화합물 20 (30 mg/kg) 및 화합물 23 (100 mg/kg)의 조합물도 또한 종양 부피를 감소시키는데 효과적이었고, 다시, 화합물 23은 화합물 20의 효능을 증가시킬 수 있었다.
실시예 17. 화합물 20은 아로마타제 억제제 저항성 모델에서 LTED 이종이식 종양의 성장을 억제한다
OVX nu/nu (난소절제 누드) 마우스의 LTED 이종이식 종양은, 도 13에 제시된 바와 같이, 단일 용량의 화합물 20에 반응성이었다. 마우스에게 5 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg 또는 100 mg/kg의 화합물 20을 투여하였고, 종양 부피를 처리 과정 (30일)에 걸쳐 측정함에 따라 종양 부피의 감소는 용량 수준과 상관되었다.
실시예 18. 생체내 ESR1WT 및 ESR1Y537S 유방암에서의 화합물 20 및 화합물 23 조합 요법의 평가
단독으로 및 다양한 조합물로 투여된 화합물 20, 화합물 23, 타목시펜, 풀베스트란트, 및 팔보시클립을 생체내 ESR1WT (에스트로겐 수용체 야생형) 유방암에 대해 평가하였다. 화합물 20 및 화합물 23의 조합물, 팔보시클립 및 화합물 23의 조합물, 화합물 23 및 풀베스트란트의 조합물, 및 풀베스트란트 및 팔보시클립의 조합물을 연구에서 평가하였다. 각각의 화합물에 대한 용량, 투여 경로, 및 스케줄을 표 11에 제시한다. 투여를 28일 동안 지속하고, 종양 부피를 70일 동안 측정하였다. 도 14a는 전체 연구에 걸친 종양 부피 감소를 도시한 그래프이고, 도 14b는 투여가 완료되었을 때인 제28일에 측정한 바와 같은 종양 부피를 도시한 그래프이다. 도 14a에 제시된 바와 같이, 연구 과정에 걸쳐, 화합물 23의 투여는 풀베스트란트 및 화합물 20의 효능을 증가시켰다. 화합물 20 및 팔보시클립의 조합물도 또한 화합물 20 또는 팔보시클립 단독의 투여와 비교하여 연구 과정에 걸쳐 종양 부피를 감소시키는데 있어서 더 효과적이었다. 도 14b에 제시된 바와 같이, 종양 부피를 제28일에 측정한 경우에, 화합물 20 및 화합물 23의 조합물은 화합물 20 또는 화합물 23 단독의 투여보다 종양 부피를 감소시키는데 있어서 더 효과적이었다. 유사하게, 종양 부피를 투여가 완료된 날에 측정하였을 때, 화합물 20은 팔보시클립의 효능을 증가시켰고, 화합물 23은 풀베스트란트의 효능을 증가시켰다.
단독으로 및 조합물로 투여된 화합물 20 및 화합물 23을 생체내 ESR1Y537S 유방암에 대해 평가하였다. 각각의 화합물에 대한 용량, 투여 경로, 및 스케줄을 표 5에 제시한다. 종양 부피를 60일 동안 측정하였다 (도 15a). ESR1Y537S 유방암에서, 화합물 23 (50 mg/kg)은 화합물 20을 30 mg/kg의 용량 및 100 mg/kg의 용량으로 투여한 경우에 화합물 20의 효능을 증가시켰다. 도 15b에 제시된 바와 같이, 종양 부피를 제33일에 측정한 경우에, 화합물 20 및 화합물 23 (59 mg/kg)의 조합물은 화합물 20을 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 용량으로 투여한 경우보다 종양 부피를 감소시키는데 있어서 효과적이었다.
표 11. ESR1WT 및 ESR1Y537S 유방암 연구를 위한 화합물의 용량, 투여 경로, 및 스케줄
Figure 112019078967595-pct00073
본 명세서는 본 발명의 실시양태와 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기의 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 단지 특정 대표적인 물질, 방법, 및 이들 물질 및 방법의 측면만이 구체적으로 기재되어 있으나, 다른 물질 및 방법, 및 물질 및 방법의 다양한 특색의 조합은, 구체적으로 인용된 바와 같이, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 명세서는 제한적 의미가 아니라 예시적 의미로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (52)

  1. 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 SERD 화합물을 치료 유효량의 CDK4/6 억제제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, SERD 화합물 및 CDK4/6 억제제 화합물을 포함하는 조합물이며, 여기서 SERD 화합물은
    Figure 112023046024869-pct00074

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,
    여기서 CDK4/6 억제제 화합물은

    로부터 선택되거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 유방암이 전이성 내분비 요법 저항성 유방암인 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 내분비 요법이 타목시펜인 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 유방암이 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암인 조합물.
  6. 제1항에 있어서, 유방암이 타목시펜 저항성 유방암인 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 SERD 화합물 및 CDK4/6 억제제 화합물과 조합하여 또 다른 화학요법제를 추가로 투여받는 것인 조합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, SERD 화합물이
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, SERD 화합물이
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 화합물이
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 화합물이
    Figure 112023046024869-pct00081
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  12. SERD 화합물, CDK4/6 억제제 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 유방암을 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 SERD 화합물은
    Figure 112023046024869-pct00085

    로부터 선택되거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,
    여기서 CDK4/6 억제제 화합물은

    로부터 선택되거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, SERD 화합물이
    Figure 112023046024869-pct00087
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, SERD 화합물이
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 화합물이
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 화합물이
    Figure 112023046024869-pct00092
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  17. (i) 구조:
    Figure 112023046024869-pct00094
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (ii) 구조:
    Figure 112023046024869-pct00095
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및,
    (iii) 부형제
    를 포함하는 유방암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 유방암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 SERD 화합물 및 치료 유효량의 CDK4/6 억제제 화합물을 포함하는 키트이며;
    여기서 SERD 화합물 및 CDK4/6 억제제 화합물은 동일하거나 상이한 투여 형태로 전달되고;
    여기서 SERD 화합물은
    Figure 112023046024869-pct00109

    로부터 선택되거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이고,
    여기서 CDK4/6 억제제 화합물은

    로부터 선택되거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MX2018007079A (es) 2015-12-09 2018-11-12 The Board Of Trustees Of Univ Of Illinois Reguladores a la baja del receptor de estrogeno selectivo de benzotiofeno.
WO2018005863A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
US11179365B2 (en) 2017-11-16 2021-11-23 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising LSZ102 and ribociclib
WO2019099036A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Convergascent Llc Devices and systems for intraluminal local drug delivery
WO2019106604A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising lsz102 and alpelisib
SI3820874T1 (sl) * 2018-07-12 2023-02-28 Eli Lilly And Company Selektivni razgrajevalci estrogenskih receptorjev
KR20210046031A (ko) 2018-08-17 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 유방암 치료를 위한 진단 및 치료 방법들
WO2020097625A1 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 G1 Therapeutics, Inc. Therapeutic regimens for treatment of cancer using eribulin and selective cdk4/6 inhibitor combinations
CN112840402B (zh) * 2019-09-02 2024-05-07 北京哲源科技有限责任公司 获得细胞内确定性事件的方法及电子设备
US20230073301A1 (en) * 2020-01-27 2023-03-09 Isola Therapeutics, Inc. Tissue dosing for intraluminal local drug delivery
WO2021236650A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 G1 Therapeutics, Inc. Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
WO2022199656A1 (zh) * 2021-03-24 2022-09-29 贝达药业股份有限公司 药物组合、包含其的试剂盒及其用途

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
DE4126999A1 (de) 1991-08-16 1993-02-18 Basf Ag Herbizide mittel, enthaltend 3-aminobenzo(b)thiophene als antidots
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
SK280617B6 (sk) 1992-01-16 2000-05-16 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
EP0622673B1 (en) 1993-04-24 1998-02-04 Kodak Limited Photographic colour couplers and photographic materials containing them
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
EP0752421B1 (en) 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5880137A (en) 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US5998402A (en) 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US5780497A (en) 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
ES2217583T3 (es) 1997-10-03 2004-11-01 Eli Lilly And Company Benzotiofenos.
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
ID24568A (id) 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
US6583170B1 (en) 1998-05-15 2003-06-24 Wyeth 2-Phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol and estrogen formulations
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271696A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
US7091240B2 (en) 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
AU2001271781A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
WO2002003976A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Combinations of bisphosphonates, estrogenic agents and optionally estrogens
WO2002003988A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
AR030064A1 (es) 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
US6509332B2 (en) 2000-07-06 2003-01-21 Wyeth Methods of treating excessive intraocular pressure
JP2004502729A (ja) 2000-07-06 2004-01-29 ワイス Ｓｓｒｉおよびエストロゲン剤の組み合わせ
AU2001271784A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
MXPA02012890A (es) 2000-07-06 2003-10-24 Wyeth Corp Uso de compuestos de indol sustituidos para incrementar la actividad de oxido nitrico sintasa.
US20020016318A1 (en) 2000-07-06 2002-02-07 American Home Products Corporation Methods of treating breast disorders
EP1359940A2 (en) 2000-07-06 2003-11-12 Wyeth Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens
EP1177787A3 (en) 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
ATE278421T1 (de) 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
EP1192945A3 (en) 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
ATE314370T1 (de) 2002-01-22 2006-01-15 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7- one
EP1527076B1 (en) 2002-07-24 2005-12-28 Eli Lilly And Company Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogen receptor modulators, compositions and methods
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
JP4053073B2 (ja) 2003-07-11 2008-02-27 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩
JP2007502307A (ja) 2003-08-15 2007-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環
WO2005040166A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Triaza-spiropiperidine derivatives for use as glyt-1 inhibitors in the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
JP2005129430A (ja) 2003-10-27 2005-05-19 Konica Minolta Holdings Inc 光電変換材料用半導体、光電変換素子及び太陽電池
FR2862646B1 (fr) 2003-11-20 2006-02-24 Merck Sante Sas Nouveaux composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes
GB0327380D0 (en) 2003-11-25 2003-12-31 Cyclacel Ltd Method
OA13336A (en) 2003-12-15 2006-04-13 Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
AU2006205851A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
EP1846397A1 (en) 2005-01-21 2007-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzoy[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
NZ556686A (en) 2005-02-14 2010-01-29 Bionomics Ltd Novel tubulin polymerisation inhibitors
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US8198466B2 (en) 2006-02-03 2012-06-12 Bionomics Limited Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors
ES2436028T3 (es) 2006-06-23 2013-12-26 Radius Health, Inc. Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno
EP1947085A1 (en) 2007-01-19 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indole sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
BRPI0813647A2 (pt) 2007-06-25 2014-12-23 Neurogen Corp Piperazinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas e análogos relacionados
JP2010534217A (ja) 2007-07-25 2010-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾフラン−及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド誘導体ならびにヒスタミン３受容体モジュレータとしてのその使用
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
US8518930B2 (en) 2008-07-29 2013-08-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic combination comprising a CDKS inhibitor and an antineoplastic agent
PL2331547T3 (pl) 2008-08-22 2015-01-30 Novartis Ag Związki pirolopirymidynowe jako inhibitory CDK
AU2009310352A1 (en) 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
AU2009298367A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2010075542A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Curis, Inc. Cdk inhibitors
WO2010093578A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
WO2010127452A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University 5-oxo-ete receptor antagonist compounds
CN102458443A (zh) 2009-05-13 2012-05-16 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及使用方法
WO2011103485A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
WO2011136828A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 The Johns Hopkins University Immunogenic compositions and methods for treating neoplasia
CN102939287B (zh) 2010-06-10 2016-01-27 塞拉根制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
US10005750B2 (en) 2010-10-06 2018-06-26 J-Pharma Co., Ltd. Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action
JP5923509B2 (ja) 2010-10-25 2016-05-24 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｃｄｋ阻害剤
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
US9540361B2 (en) 2010-12-24 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme B.V. N-substituted azetidine derivatives
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US9193714B2 (en) 2011-12-14 2015-11-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
MD20140054A2 (ro) 2011-12-16 2014-10-31 Olema Pharmaceuticals, Inc. Compuşi noi de benzopiran, compoziţii şi utilizări ale acestora
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
SG11201405918XA (en) 2012-03-20 2014-10-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3216792B1 (en) 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
US10202392B2 (en) 2012-04-26 2019-02-12 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
BR112015004539A2 (pt) 2012-09-05 2017-07-04 Koninklijke Philips Nv cápsula de preparação de bebida; dispositivo de produção de bebida; sistema de produção de bebida a partir de uma cápsula; e método de preparação de bebida que utiliza uma cápsula de porção única
CA2928173C (en) 2012-10-24 2021-10-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising benzothiophene derivatives and use thereof for treatment of estrogen-related medical disorders
US20150284357A1 (en) 2012-10-24 2015-10-08 Gregory R. Thatcher Compositions and methods for treating estrogen-related medical disorders
HUE039052T2 (hu) 2013-02-19 2018-12-28 Novartis Ag Benzotiofénszármazékok és azok készítményei szelektív ösztrogén receptor lebontóként
US9586952B2 (en) 2013-03-14 2017-03-07 Genentech, Inc. Polycyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
WO2014144596A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of hematopoietic stem and progenitor cells against ionizing radiation
LT3004090T (lt) 2013-05-28 2018-01-10 Astrazeneca Ab Cheminiai junginiai
BR112015030595A2 (pt) 2013-06-19 2017-07-25 Seragon Pharmaceuticals Inc moduladores de receptor de estrogênio de azetidina e usos dos mesmos
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014205138A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2015028409A1 (de) 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2015061407A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Francis Xavier Tavares Process for synthesis of lactams
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
SG11201607339VA (en) 2014-03-13 2016-10-28 Hoffmann La Roche Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
WO2015136016A2 (en) 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US20150297606A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
US20160020862A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Qualcomm Incorporated Impedance tuning for a power amplifier load tuner, a receive tuner, and an antenna tuner
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
KR20230113416A (ko) 2014-12-18 2023-07-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체조절제 및 이의 용도
US20160175284A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US9845291B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016174551A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Pfizer Inc. Anti-estrogenic compounds
JP6768711B2 (ja) 2015-05-26 2020-10-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
MX2017016376A (es) 2015-06-16 2018-03-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de piperidina y metodo de preparacion y uso farmaceutico del mismo.
KR20180071274A (ko) 2015-10-01 2018-06-27 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
WO2017056115A1 (en) 2015-10-03 2017-04-06 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel n-aryl containing fused heterocyclic compounds
JP2018533561A (ja) 2015-10-07 2018-11-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト （ｅ）−３−（４−（（ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸を調製するためのプロセス
UA122348C2 (uk) 2015-10-27 2020-10-26 Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компані Лімітед Нові гетероциклічні антиестрогени
CN108349952A (zh) 2015-11-09 2018-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢萘雌激素受体调节剂及其用途
US10519148B2 (en) 2015-11-12 2019-12-31 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof
MX2018007079A (es) * 2015-12-09 2018-11-12 The Board Of Trustees Of Univ Of Illinois Reguladores a la baja del receptor de estrogeno selectivo de benzotiofeno.
JP2019520379A (ja) 2016-07-01 2019-07-18 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリミジン系の抗増殖剤
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
WO2018005865A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Synthesis of n-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
KR20240023677A (ko) 2016-12-05 2024-02-22 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
US10208011B2 (en) 2017-02-10 2019-02-19 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
RU2019142591A (ru) 2017-06-29 2021-07-29 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
EP3735247A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 G1 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of abnormal cellular proliferation
RU2020123665A (ru) 2018-01-08 2022-02-10 Г1 Терапьютикс, Инк. Преимущественные режимы дозирования g1т38
CN112218634A (zh) 2018-04-09 2021-01-12 G1治疗公司 具有驱动致癌突变的癌症的治疗
CN112839646A (zh) 2018-08-16 2021-05-25 G1治疗公司 用于治疗医学疾病的苯并噻吩雌激素受体调节剂
KR20210049847A (ko) 2018-08-24 2021-05-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성
WO2020097625A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 G1 Therapeutics, Inc. Therapeutic regimens for treatment of cancer using eribulin and selective cdk4/6 inhibitor combinations
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J Clin Oncol 34 3069-3103 (2016.5.23.) 1부.*
J Med Chem. 60(4) 1325-1342.(2017.1.24.) 1부.*

Also Published As

Publication number Publication date
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