SK280617B6 - Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f - Google Patents

Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f Download PDF

Info

Publication number
SK280617B6
SK280617B6 SK4036-92A SK403692A SK280617B6 SK 280617 B6 SK280617 B6 SK 280617B6 SK 403692 A SK403692 A SK 403692A SK 280617 B6 SK280617 B6 SK 280617B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK4036-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK403692A3 (en
Inventor
Ramachandra Ganapati Naik
Vilas Narayan Mumbaikar
Rangarajan Vasumathy
Aftab Dawoodbhai Lakdawala
Mandakini Vithalrao Shirole
Bansi Lal
J�Rgen Blumbach
Klaus Ulrich Weithmann
Robert Ryder Bartlett
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK403692A3 publication Critical patent/SK403692A3/sk
Publication of SK280617B6 publication Critical patent/SK280617B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových arylcykloalkylderivátov, spôsobu ich prípravy a ich využitia ako liečiv, najmä ako protizápalových prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Zo stavu techniky sú už známe chalkóny nasledujúceho všeobecného vzorca (la)
1. Z japonského patentového spisu č. 281022 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substituovanú fenylovú skupinu,
R2 znamená hydroxylovú skupinu, a znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
R3 znamená hydroxylovú skupinu a
R41 znamená atóm vodíka, izoprenylovú skupinu alebo izopentylovú skupinu, ktoré sú účinné pri liečení ochorení spôsobených hypersekréciou androgénov, ako napríklad prostatomegália, plešivosť samcov, akné obyčajné alebo seborea.
2. Z japonského patentového spisu č. 026775 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substituovanú fenylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu alebo metoxykarbonylmetoxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo atóm vodíka a
R41 znamená atóm vodíka, izoprenylovú skupinu alebo izopentylovú skupinu, ktoré majú účinnosť proti hyaluronidáze.
3. Z japonského patentového spisu č. 142166 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substitovanú fenylovú skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu, acetoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarboxylmetoxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo atóm vodíka, a znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a
R4a znamená izoprenylovú skupinu, izopentylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo atóm vodíka, ktoré sú použiteľné ako inhibítory aldóza-reduktázy a ktoré sa používajú na liečenie diabetických komplikácií, ako sú katarakty, retinitída, nervové poruchy alebo ochorenia obličiek.
4. Z japonského patentového spisu č. 248389 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substituovanú fenylovú skupinu,
R2 znamená hydroxyskupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, a znamená dvojitú väzbu a
R4’ znamená atóm vodíka, ktoré sú použiteľné ako inhibítory aldóza-reduktázy na liečenie komplikovaných stavov cukrovky.
5. Z japonského patentového spisu č. 144 717 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substituovanú fenylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, a znamená dvojitú väzbu a
R41 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, ktoré sú použiteľné ako inhibítory c-kinázy a ako protinádorové prostriedky.
6. Z EP 150 166 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substituovanú fenylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, skupiny odvodené od substituovaných derivátov kyseliny octovej, a znamená dvojitú väzbu,
R4’ má rovnaké významy, ako sú uvedené pre symbol R3, ktoré majú inhibičné účinky na hydroxy-prostaglandíndehydrogenázu. Teoreticky môžu mať lokálnu účinnosť proti gastrointestinálnym poruchám, ako je žalúdočný vred, a ulcerózna kolitída. Ďalšie možné oblasti použitia zahrnujú liečenie reumatoidnej artritídy, obehových porúch, rakoviny, zníženej plodnosti a bunkovej regulácie.
7. Z japonského patentového spisu č. 167 288 sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom
R1 znamená substituovanú fenylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
R3 znamená jednoduchú väzbu a
R4“ znamená hydroxyskupinu, ktoré sú selektívnymi inhibítormi 5-lipoxygenázy a majú výbornú antialergickú účinnosť. Sú teda použiteľné ako bezpečné antialergiká, ako antiastmatiká, antiflogistiká a ako liečivá aktivujúce imunitný systém.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) o
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu C(O)OH alebo skupinu zvolenú z množiny zvyškov nasledujúcich vzorcov
SK 280617 Β6 v ktorých
R5 znamená jeden, dva, tri alebo štyri substituenty, ktoré sú od seba navzájom nezávislé a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -NHC(O)-alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle, -O-alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -OCH2-O-, alkyl-O-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v obidvoch alkylových častiach, -O-C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, aminoskupinu, nitroskupinu, -NH-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)2, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, takisto i skupinu -alkyl-R6 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, pričom R6 znamená skupinu zvolenú zo súboru
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -NH- alebo -N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(0)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R3 znamená jeden, dva alebo tri substituenty, ktoré sú navzájom nezávislé a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyskupinu, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami v alkylovej časti, -O-C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu;
R4 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)-OH, -C(O)-O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -O-C-fCľCralkylj-NHj, skupinu
II o o
-O-C-(C]-C4-alkyl)-NH-(C1-C4-alkyl), alebo skupinu
O
II -O-C-(C1-C4-alkyl)-N-(C1-C4-alkyl)2; n znamená číslo 0,1 alebo 2 a a znamená prípadnú pridanú jednoduchú väzbu.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) o
v ktorom
R1, R2, R3, R4 a n majú uvedené významy.
V rámci tejto skupiny zlúčenín sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca
pričom
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu CrC4-alkyl-R6, kde R6 znamená skupinu vzorca
R4 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu
-O-C-(CrC4-alkyl)-NH2,
O
X znamená atóm kyslíka, skupinu NH, atóm síry alebo -N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a a znamená prípadne prítomnú prídavnú väzbu.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R5 znamená jeden alebo dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a a znamená prípadne prítomnú prídavnú jednoduchú väzbu.
Uvedený výraz „substituovaná alkylová skupina“ označuje alkylovú skupinu, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, substituovanú výhodne atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach, karbonylovou skupinou alebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú dva stredy asymetrie, označené vo vzorci (II) hviezdičkami (*), a to v mieste väzby substituenta R4 (napríklad v prípade zlúčenín vzorca (II), v ktorých R4 znamená atóm vodíka) a v mieste väzby arylové skupiny na karbocyklický kruh; vzhľadom na to sú možné štyri izoméry, označované jednotlivo ako cis-(+), cis-(-), trans-(+) a trans-(-). Predložený vynález zahrnuje
SK 280617 Β6 každý zo štyroch jednotlivých izomérov alebo zmesi dvoch alebo viacerých týchto štyroch izomérov.
Ako príklady obzvlášť výhodných zlúčenín je možné uviesť:
1. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
2. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-chlórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
3. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-chlórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
4. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-brómfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
5. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-brňmfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
6. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3 -(3 -(4-brómfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklodexanol
7. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-fluórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
8. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2-metylfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
9. trans-( 1/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-metylfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
10. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,3-dichlórfenyl))prop-enoyl/fenylcyklohexanol
11. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,6-dichlórfenyl))prop-2-enoyl/fcnylcyklohexanol
12. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(2,6-dichlórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
13. trans-(+)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
14. trans-(-)-2-/4,6-dimctoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlórfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
15. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-metoxyfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
16. trans-(-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3 -(3-(3-metoxyfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
17. trans-(-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(3-metoxyfenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
18. trans-(+/-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlór-3-nitrofenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
19. trans-(-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlór-3-nitrofenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
18. trans-(-)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlór-3-nitrofenyl))prop-2-enoyl/fenylcyklohexanol
19. trans-(+/-)-l-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(2-(beta-amino)acetoxy)cyklohexyl/fenyl-l-(3-(3,4-dimetoxy)fenyl)propanón-hydrochlorid.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy definovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
(V)
A) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI)
R3·
OR2 (VI),
v ktorom
R4 znamená hydroxyskupinu, pôsobením komplexu bóranu a rozpúšťadla a nasledujúcou oxidáciou, alebo sa
B) na zlúčeninu vzorca (V) pôsobí perkyselinou a na vzniknutý epoxid sa pôsobí hydridom, pričom vznikne zlúčenina vzorca (VI), alebo sa
C) zlúčenina vzorca (VI) pripravuje kondenzáciou vhodného arénu s cyklohexénoxidom za prítomnosti kyseliny ako katalyzátora, a
D) na zlúčeninu vzorca (VI) sa pôsob! acetanhydridom a minerálnou kyselinou, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
v ktorom
R2 znamená metylovú skupinu a
R4 znamená skupinu -O-C(O)-Me a
E) zlúčenina vzorca (VII), uvedená v odseku D), sa demetyluje pôsobením Lewisovej kyseliny alebo pôsobením demetylačného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R2 znamená atóm vodíka a R4 znamená skupinu -OC(O)Me, a
F) zlúčenina vzorca (VII), v ktorom R2 znamená atóm vodíka a R4 znamená hydroxyskupinu, sa pripravuje pôsobením zriedenej alkálie na zlúčeninu pripravenú podľa odseku E), a
G) zlúčenina vzorca (VII) sa prevedie na zlúčeninu vzorca (I) (a_znamená prídavnú väzbu) pôsobením vhodného aldehydu v prítomnosti bázy a zlúčenina vzorca (1) (kde a neznamená prídavnú väzbu) sa pripraví hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (I) (kde a znamená prídavnú väzbu), pričom R1, R2, R3 majú - pokiaľ nie je uvedené inak - uvedené významy.
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa pripravuje metódami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe. Tak sa typicky pripravujú adíciou aryllítia všeobecného vzorca (IV)
1. i v ktorom
R2 a R3 majú uvedené významy, na cyklohexanón a adičný produkt sa potom dehydratuje za prítomnosti kyseliny ako katalyzátora.
Vhodným komplexom bóranu a rozpúšťadla pre uvedený stupeň A) je napríklad komplex bóranu a tetrahydrofuránu alebo komplex bóranu a dimetylsulfidu. Oxidácia sa môže uskutočniť s použitím alkalického peroxidu vodíka.
Vhodnou perkyselinou na postup B) je napríklad chlórperbenzoová kyselina. Ako príklad vhodného hydridu ako reakčného činidla je možné uviesť lítium-aluminiumhydrid.
SK 280617 Β6
Stupeň C) je možné uskutočňovať s použitím 1,3,5-trimetoxy benzénu ako arénu a ako kyslý katalyzátor je možné použiť chlorid hlinitý.
Minerálnou kyselinou potrebnou na stupeň D) môže byť napríklad kyselina fosforečná.
Stupeň E) sa môže uskutočňovať napríklad s použitím bromidu boritého ako Lewisovej kyseliny a s použitím tiolátu kovu ako demetylačného činidla.
Výhodnou zriedenou alkáliou na postup F) je 2N roztok hydroxidu sodného.
Bázou, v ktorej prítomnosti sa uskutočňuje stupeň G), môže byť napríklad hydroxid sodný.
Produkty získané v uvedených reakčných stupňoch je možné používať na ďalšie reakcie vedúce k zlúčeninám podfa predloženého vynálezu. Väčšinu uvedených reakcií je možné uskutočniť podľa postupov známych z európskej patentovej prihlášky č. 0 241 003. Ďalšie informácie týkajúce sa východiskových látok, medziproduktov a reakcií vhodných na ich prevedenie na zlúčeniny podľa vynálezu je možné nájsť v patentovej literatúre citovanej v úvodnej časti opisu v známom stave techniky.
Fyzikálne konštanty niekoľkých výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú zhrnuté v tabuľke 1:
Tabuľka č. 1
204-206
2. 2-C1 H
3. 3-C1 H • 170
4. 4-C1 H 221
5. 2-Br H 203
6. 3-Br H 171
7. 4-Br H 222
8. 4-F H • 215-216
9. 2,3-Clj H • 216
10. 2,4-Cl2 H • 226-228
11. 2,6-Cl2 H 197
12. 2-Me H • 199
13. 4-Me H ' 213
14. 4-OMe H 210
15. 4-C1 Me 175
16. 4-C1 H H,H 190
17. 4-F H H,H 169
Zlúč. č. Rs R1 » teplota topenia ’C optická rotácia
18 3,4-CL, H 202 ±
19 3,5-CIj H 227
20 2-OMe H 215
21 3-OMe H 17B
22 3,4-(0Me)2 H 194
23 2,5-(0Me)2 H 1B5
24 2,4-(OKe)2 H 224-225
25 2,4,6-(OMe)j H 162
26 4-COOH H 240
27 4-N(CH3)2 H 1B7
28 4-C1, 3-NO2 H 215
29 3-OH H 210
30 4-OH H 210
31 2-OH H 209
32 4-CFj H 177
33 4-NHCOCHj H 274
34 3,4-(OMe)j H H,H 151
35 2,4,6-(OMe)j H H,H 132
36 2-OH H H,H 190
37 3-OH H H,H 63
38 4-OH H H,H 216
39 3,4-(OH)2 ÍT H,H 201
40 2-CH j H H,H 157
41 3,4-(OCH2Ph)j H t?··’· 173
42 3,4-O-CHí-O- H 185
43 4-C1 H Λ’·'·' 231 ( + )
44 4-C1 H 231 (-)
45 4-Cl,3-NOj H 235 ( + )
46 4-Cl,3-NO2 H 235 (-)
4? 3-QMe H 191 (*)
48 3-OMe H 191 (-)
49 3,4-(OMe)2 H 195 ( + )
50 3,4-(OMe)2 H 195 (-)
51 3,4-Cl2 H 217 ( + )
52 2,3-Clj H 217 (-)
Tabuľka la
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorom R3 = 4,6-(OCH3)2
zlúč.č. R* a R? R? t teplota označenie ;openiaC rotácie
1 2-tienyl H OH 179-180 (i)
2 2-furyl H OH -
3 4-nitrofenyl · H -OCOCHj 175
4 4-kyánfenyl · H -OCOCH, 172
5 4-chlórfenyl H -OCOCH2NH2-HC1 152
6 3, 4-dimetoxyfenyl · H -OCOCHíNHí-HCI 136-138
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú zaujímavú farmakologickú účinnosť pri testovaní s použitím modelových farmakologických pokusov; pri týchto testoch bude ako reprezentatívna zlúčenina používaná zlúčenina č. 4 z uvedenej tabuľky.
Ako bude dokázané v príkladoch, majú spomenuté zlúčeniny protizápalové vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať obzvlášť na inhibovanie alebo antagonizovanie reakcií vyvolaných endogénnymi molekulami, ako sú lipoxygenázy a/alebo leukotriény, interleukíny a proteínkináza C. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu samotné alebo vo forme vhodného prostriedku sú teda použiteľné ako liečivá pri liečení zápalových procesov, najmä chronických zápalových procesov, ako sú reumatoidná artritída, osteoartritída, astma a zhubné bujnenie.
SK 280617 Β6
Ďalším predmetom vynálezu je preto použitie a metódy liečenia a prevencie uvedených zápalových procesov aplikáciou účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa vynálezu. Taktiež farmaceutické prostriedky, obsahujúce aspoň jednu z uvedených opísaných zlúčenín, sú tiež predmetom tohto vynálezu. Tieto farmaceutické prostriedky je možné pripraviť a aplikovať známymi postupmi.
Ďalej uvedené príklady, ako aj patentové nároky vynález bližšie vysvetľujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je na osi x uvedená koncentrácia zlúčeniny č. 4 v μΜ, zatiaľ čo na osi y je udaná hodnota inhibície uvoľňovania IL-alľa v %. Index n označuje počet darcov krvi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Inhibícia kontrakcie izolovaného ilea morčaťa, vyvolané leukotriénom
Morčatá obidvoch pohlaví s hmotnosťou 300 - 350 g sa senzitizujú suspenziou gélu hydroxidu lítneho a vaječného albumínu. Po 21 dňoch sa každé z pokusných zvierat vystaví pôsobeniu aerosólu obsahujúceho 0,5 % vaječný albumín, vo vzduchotesnej komore z plexiskla a len tie zvieratá, pri ktorých došlo k alergickej bronchokonstrikcii, sa vyberú pre ďalší pokus.
Tieto zvieratá sa testujú počas 1 týždňa po vystavení vplyvu antigénu, potom sa usmrtia úderom do hlavy a prerezaním krčnej tepny. Pľúca sa rýchlo vyberú a vložia sa do prevzdušneného Tyrodovho roztoku, udržiavaného na teplote 37 °C. Po polhodinovej stabilizačnej perióde sa zistí reaktivita ilea na histamín tým, že sa vystaví pôsobeniu histamínu s koncentráciou 100 ng až 200 ng v 1 ml. Perfúzna kvapalina sa potom nahradí Tyrodovým roztokom obsahujúcim atropín (10‘7 M), maleát mepyramínu (10’7 M) a metylsergid (10’7M). Po 3 minútach sa prúžok pľúc vystaví pôsobeniu vaječného albumínu (25 pg/ml) a sleduje sa uvoľňovanie leukotriénov podľa pomalej kontrakcie ilea. lleum sa nechá zmršťovať počas 10 až 15 minút, až sa dosiahne stabilizovaný stav. Potom sa pridá testovaná zlúčenina (zlúčenina č. 4 z tabuľky č. 1) s cieľom zistiť relaxáciu.
Špecifickosť antagonizmu proti leukotriénu sa stanoví tak, že sa vyvolá kontrakcia ilea morčaťa pôsobením agonistov, ako sú histamíny, acetylcholín a chlorid draselný. Zlúčeniny, ktoré majú špecifický účinok proti kontrakcii vyvolanej lipoxygenázovými produktmi, nebudú obyčajne inhibovať kontrakciu, vyvolanú histamínom, acetylcholínom a chloridom draselným. Príslušné údaje sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Účinok zlúčeniny č. 4 na izolované ileum morčaťa, predbežne zmrštené pôsobením leukotriénu
Zlúčenina č. 4 ako predstaviteľ nových zlúčenín podľa vynálezu inhibuje kontrakcie vyvolané leukotriénmi.
Príklad 2
Inhibícia granulómu vyvolaného bavlnenými peletami pri krysách
Tento modelový test umožňuje vyhodnotenie účinnosti testovanej zlúčeniny, inhibovať umelo vyvolaný granulóm. Implantácia bavlnených chumáčikov impregnovaných karagenínom má za následok vznik veľkého ostro ohraničeného granulómu, ktorý sa ľahko oddelí. Účinnosť testovaných zlúčenín sa hodnotí stanovením zníženej tvorby tkaniva granulómu.
Príprava bavlnených peliet impregnovaných fyziologickým roztokom a karagenínom
Na sterilizáciu sa použijú bavlnené pelety s hmotnosťou 40 mg. Polovica z počtu peliet sa ponorí do fyziologického roztoku, druhá polovica sa ponorí do 1% vodného roztoku (Viscarin typ 402, výrobok firmy Marine Colloids Inc., Springfield) až do dokonalého nasiaknutia, potom sa zľahka vyžmýkajú za odstránenia nadbytku fyziologického roztoku alebo karagenínu.
Pelety sa sušia cez noc pod lampou. Na test sa vyberú pelety s hmotnosťou 42 až 44 mg.
Príprava pokusných zvierat:
Krysy (v skupinách po 6 exemplároch, samčeky alebo samičky, Charles River, Wistar, s hmotnosťou 140 až 150
g) sa anestetizujú éterom. Chrbty zvierat sa oholia, očistia a dezinfikujú sa alkoholom a v bočnej časti sa vykoná incízia s dĺžkou 1 cm. Po oboch bočných stranách sa vytvorí malá kapsa použitím tupých klieští a do každej kapsy sa vsunie jedna peleta. Z kapsy sa odstráni vzduch a rana sa zašije. Testovaná zlúčenina sa prevedie do 0,5 % karboxymetylcelulózy a aplikuje sa orálne počas 7 dni v dávke 10, 20 a 30 mg/kg. Tri hodiny po aplikácii poslednej dávky siedmeho dňa sa zvieratá usmrtia. Pelety sa vyberú tak, že sa koža nareže pozdĺž strednej dorzálnej línie a koža sa stiahne z tela v oboch laterálnych smeroch. Pelety sa odvážia, potom sa vložia cez noc do sušiarne s teplotou 140 °C. Potom sa zistí hmotnosť vysušených peliet a stanoví sa veľkosť granulómu odpočítaním hmotnosti pôvodnej pelety od hmotnosti vo vlhkom stave a hmotnosti v suchom stave. Na vyhodnotenie sa použije rozdiel hmotnosti s použitím vľavo a vpravo uvedených hmotností v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Účinok zlúčeniny č. 4 na granulóm vyvolaný bavlnenou peletou pri krysích
Ošetrenie a použitím dávka v mg/kg, p. o. X 5 iinhlblcia granulómu
hmotnosť vo vlhkom stave hmotnosť v suchom stave
zlúčeniny £. 4 10 21 35,6
20 54 89,0
30 64 82,8
hydrokortizónu 30 20,5 37, S
Kontrakcia (M) (relaxácia približná inhibičná koncentrácia (ic«n (M) 1
1,2 x 10·· 36,8
1,68 x 10’ť 50,5 1,68 x 10'*
2/4 x 10'ť 62,4
x 10'1 68,0
Až do koncentrácie 7,11 x 10'5 M nebol zistený žiadny vplyv na kontrakciu vyvolanú histamínom a chloridom draselným.
Zlúčenina č. 4 ako predstaviteľ zlúčenín podľa vynálezu inhibuje tvorbu granulómu, vyvolanú karagenínom.
Príklad 3
Inhibícia mikro-anafylaktického šoku morčiat
Morčatá obidvoch pohlaví s hmotnosťou 300 až 350 g sa senzitizujú vaječným albumínom absorbovaným do gélu hydroxidu hlinitého. Po 21 dňoch senzitizácie sa pokusné zvieratá jednotlivo umiestnia do vzduchotesnej komory z plexiskla a vystavia sa pôsobeniu aerosólu obsahujúceho 0,5 % vaječného albumínu, aerosól sa vytvorí v EELatomizéri. EEL-atomizér sa uvedie do činnosti pripojením na zdroj tlakového vzduchu cez vodný uzáver a sfygmomanometer číselníkového typu pri konštantnom tlaku vzduchu 24 kPa. Zaznamenáva sa čas v sekundách do nástupu astmatického záchvatu a čas, keď dôjde k zotaveniu v minútach.
Každé z pokusných zvierat sa vystaví pôsobeniu aerosólu obsahujúceho vaječný albumín v intervale 15 dní, aby sa udržala trvalá reaktivita zvierat proti antigénu. Po 3 takýchto kontrolných vystaveniach sa zvieratám aplikuje testovaná látka. V deň pokusu sa jedna skupina morčiat pozostávajúca z 10 zvierat ponechá ako kontrola, pričom sa vystaví len pôsobeniu aerosólu obsahujúceho 0,5 % vaječný albumín. Inej skupine 10 morčiat sa 30 minút pred vystavením antigénu podá indometacin v dávke 10 mg/kg i. p. Ďalšej skupine 10 morčiat sa intraperitoneálne najprv podá indometacin v dávke 10 mg/kg a 30 minút po predbežnom podaní indometacínu sa im injekčné aplikuje testovaná zlúčenina (20 mg/kg). 15 minút po injekcii testovanej zlúčeniny sa zvieratá vystavia pôsobeniu aerosólu obsahujúceho 0,5 % vaječný albumín. Zaznamenáva sa čas, keď pri každej skupiny dôjde k zotaveniu (porovnaj tabuľku 4)
Tabuľka 4
Vplyv zlúčeniny č. 4 na mikroanafylaktický Sok morčiat
Zlúčeniny použité na ošetrenie začiatok zatavovania v sek. celkový čas potrebný na zotavenie v min.
Kontrolná skupina 75+3,7 37+3,4
skupina ošetrená indometacínom v dávke 10 mg/kg i.p. 82,4+11,5 147,8+3,5
zlúčenina č.4 ,20 mg/kg,i.p. podlá vynálezu+predbežná aplikácia indometacínu 10 mg/kg, i.p. 149,2+25,1 77,6+4,7
Zlúčenina č. 4 ako predstaviteľ nových zlúčenín podľa vynálezu chráni zvieratá pred bronchokonstrikciou vyvolanou leukotriénmi potom, čo boli vystavené pôsobeniu aerosólu, ktorý obsahoval vaječný albumín.
Príklad 4
Inhibicia uvoľňovania IL-1 v ľudských jednojadrových bunkách
Čistenie jednojadrových buniek z ľudskej krvi
Z predlakťovej žily sa injekčnou striekačkou, ktorá obsahuje 1 ml, 3,8 % roztoku citrónanu sodného, opatrne odoberie 10 ml ľudskej krvi. Po zriedení 10 ml PM 16 (Serva, Heidelberg, DE) a podvrstvením 15 ml Lymphoprepu (výrobok firmy Molter, GmbH) sa vzorka odstreďuje počas 40 minút pri teplote 20 °C odstredivou silou 400 g. Supematant sa premyje 10 ml RPMI 1640 (výrobok firmy Gibco, Berlín, Nemecko), ktorý obsahuje 300 mg/1 L-glutamínu, 25 mmol/liter HEPES, 100 pg/ml streptomycínu a 100 pg/ml penicilínu. Nakoniec sa suspenzia buniek upraví na koncentráciu 5 x 106 buniek/ml s použitím Coulterovho počítača IT. Bunky pozostávajú približne z 90 % lymfocytov a 10 % monocytov.
Stimulácia interleukínu 1 z ľudských jednojadrových buniek in vitro:
pl zmesi dimetylsulfoxidu s vodou (1 : 10, objem/objem), ktorá obsahuje testovanú zlúčeninu, sa pridá ku 480 pl suspenzie obsahujúcej 5 x 106 jednojadrových buniek. Syntéza IL-1 sa stimuluje prídavkom 10 pl zmesi dimetylsulfoxidu s vodou (1 : 10, objem/objem), ktorá obsahuje 0,5 pg LPS (Salmonella abortus equi, Sigma). Po inkubácii počas 18 hodín pri teplote 37 °C sa vzorky ochladia na teplotu 0 °C a odstreďujú sa 1 minútu v stolnej odstredivke. V alikvotných častiach supematantu s objemom 25 pl sa stanoví aktivita IL-1 alfa obchodne dostupnou sústavou na rádioimunologické stanovenie 125-J-IL-l-alfa (výrobca Amersham, GB) a na stanovenie IL-1 beta podobným spôsobom s použitím špecifickej testovacej súpravy. Kontrolné pokusy sa uskutočňujú ako je uvedené, ale bez testovanej zlúčeniny alebo s cykloheximidom ako testovanou zlúčeninou.
Účinok zlúčeniny č. 4 ako inhibítora IL-1 alfa, stimulovanej LPS (približne IC5o = 200 až 300 nmol/liter), je uvedené na obr. 1
Zlúčenina č. 4 ako reprezentatívny príklad zlúčenín podľa vynálezu inhibuje uvoľňovanie IL-1 alfa, stimulované LPS, z ľudských jednojadrových buniek in vitro.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pripravujú nasledovným spôsobom:
Príklad 5
Príprava 1 -(2,4,6-trimetoxyfenyl)cyklohexénu (Príklad zlúčeniny vzorca (V), v ktorom R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R2 znamená metylovú skupinu)
Do trojhrdlovej banky vysušenej plameňom sa pod atmosférou dusíka predloží 1 ekvivalent 2,4,6-trimetoxybrómbenzénu. Potom sa pridá 988 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu -30 °C. Pri tejto teplote sa po kvapkách pridá 1,3 ekvivalentu n-butyllítia v hexáne (komerčne dostupného) a po pridaní sa reakčná zmes mieša 30 minút. Test chromatografie na tenkej vrstve v tomto momente indikuje dokončenie metylačnej reakcie. K reakčnej zmesi sa pridá 1,1 ekvivalentu cyklohexanónu, zriedeného rovnakým objemom absolútneho tetrahydrofuránu pri teplote -30 °C a reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote -30 °C a potom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Pridá sa 150 ml vody a uskutočni sa extrakcia etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa vymyje dichlórmetánom a roztok sa mieša 30 minút s katalytickým množstvom (9 g) p-toluénsulfónovej kyseliny. Dichlórmetánová vrstva sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a vysuší sa. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. Teplota topenia 127 “C. Výťažok 64,7 %.
Príklad 6
Príprava trans-(±)-2-(2,4,6-trimetoxyfenyl)cyklohexanolu (Príklad zlúčeniny vzorca (VI), v ktorom R2 znamená metyl, R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R4 znamená hydroxylovú skupinu) ekvivalent zlúčeniny vzorca (V) (z príkladu 5) sa nechá reagovať so 4 ekvivalentmi nátriumbórhydridu v 2200 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíka a pridá sa 5,1 ekvivalentu bórtrifluorid-eterátu (po kvapkách). Po dokončení prídavku vystúpi teplota na 50 °C a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a do reakčnej zmesi sa prikvapká voda na rozloženie nadbytku dibóranu. Organobóran sa oxiduje súčasným pridávaním 248 ml 30 % peroxidu vodíka a 248 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného. Potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 50 °C počas 3 hodín. Po dokončení oxidácie sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší a zahustí sa. Surový produkt sa čistí metódou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s použitím 10 % etylacetátu v petroléteri. Teplota topenia 123 °C. Výťažok 52%.
Príklad 7
Príprava trans-(±)- l/3-(2-acetoxy)cyklohexyl-2,4,6-trimetoxy/fenyl-l-etanónu (Zlúčenina vzorca (7), v ktorom R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu, R2 znamená metyl a R4 znamená skupinu O-CO-CH3) ekvivalent produktu z príkladu 6 sa zmieša s 1520 ml absolútneho metylénchloridu. Potom sa pridá 25 ekvivalentov acetanhydridu, 125 ml kyseliny fosforečnej a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa spracuje pridaním roztoku uhličitanu sodného k reakčnej zmesi až do alkalickej reakcie a potom sa uskutoční extrakcia dichlórmetánom. Organická vrstva sa dôkladne premyje vodou a vysuší sa. Surový produkt sa po odstránení rozpúšťadla nechá vykryštalizovať z petroléteru. Teplota topenia 87 °C, výťažok 84%.
Príklad 8
Príprava trans-(±)-1 -/3-(2-acetoxy)cyklohexyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxy/fény 1-1 -etanónu (Zlúčenina vzorca (7), v ktorom R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R4 znamená skupinu -O-CO-CH3) ekvivalent produktu z príkladu 7 sa zmieša s 5450 ml absolútneho dichlórmetánu a ochladí sa na 0 °C, Pomocou injekčnej striekačky sa pridá 1,1 ekvivalentu bromidu boritého a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Potom sa opatrne pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom, etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Teplota topenia 151 °C. Výťažok 70 až 71 %.
Príklad 9
Príprava trans-(±)-2-/3-acetyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxy/fenylcyklohexanolu (Zlúčenia vzorca (VII), v ktorom R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu) ekvivalent produktu z príkladu 8 sa mieša pod atmosférou dusíka s 20 ekvivalentmi metanolického roztoku hydroxidu draselného (metanol : voda =3:1) počas 6 hodín. Reakčná zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje, premyje, vysuší a nechá sa vykryštalizovať z etylacetátu. Teplota topenia 161 °C. Výťažok 88 až 89 %.
Príklad 10
Príprava trans-(+)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlórfenyl)prop-2-(E)-enoyl)/fenylcyklohexanolu (Zlúčenia vzorca (II), v ktorom R1 znamená 4-chlorfenyl, a znamená ďalšiu väzbu, R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu) ekvivalent produktu z príkladu 9 sa mieša s 3 ekvivalentmi 4-chlórbenzaldehydu a 30 ekvivalentmi 10 % alkoholického roztoku hydroxidu sodného pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pri teplote 0 °C na pH 5 a oranžová zrazenina sa izoluje filtráciou. Rekryštalizáciou z etylalkoholu sa získa produkt s teplotou topenia 221 °C. Výťažok 68 %.
Príklad 11 Príprava trans-(±)-2-/4,6-dimetoxy-2-hydroxy-3-(3-(4-chlórfenyl)propanoyl)/fenylcyklohexanolu (Zlúčenina vzorca (II), v ktorom R1 znamená 4-chlórfenyl, ajieznamená ďalšiu väzbu, R2 znamená vodík, R3 znamená
4,6-dimetoxyskupinu a R4 hydroxyskupinu)
Produkt z príkladu 10 sa mieša s 10 % paládiom na uhlí (5 molámych %) v etylalkohole cez noc pod atmosférou vodíka, katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí až do zahustenia zmesi. Získa sa produkt s teplotou topenia 190 °C. Výťažok 90%.
Príklad 12
Alternatívna príprava trans-(+)-2-/2,4,6-trimetoxy)fenyl-cyklohexanolu (Zlúčenina vzorca (VI), v ktorej R2 znamená metyl, R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu) ekvivalent 2,4,6-trimetoxybenzénu, 1,5 ekvivalentu cyklohexénoxidu a 840 ml absolutného dichlórmetánu sa vloží do trojhrdlovej banky s miešadlom. Reakčná zmes sa ochladí na -78 “C a po malých častiach v priebehu 1 hodiny sa pridá 1,5 ekvivalentu chloridu hlinitého. V miešaní sa pokračuje počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa spracuje pridaním vody a extrakciou etylacetátom. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z petroléteru. Teplota topenia 123 °C. Výťažok 63 až 64%.
Príklad 13
Štiepenie (±)-trans-2-(2,4,6-trimetoxy)fenylcyklohexanolu (Zlúčenina vzorca (VI), v ktorom R2 znamená vodík, R3 znamená 4,6-dimetoxyskupinu a R4 znamená hydroxyskupinu)
50,0 g (0,18797 mol) (+)-trans-2-(2,4,6-trimetoxy)fenylcyklohexanolu, 26,299 g (0,18797 mol) anhydridu 3-nitroftalovej kyseliny a 42,18 ml (2,78 x 0,19797 mol) pyridínu sa zahrieva na teplotu 100 °C pod atmosférou dusíka počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 °C, zneutralizuje sa 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a získaný produkt sa extrahuje chloroformom. Zvyšok po odparení rozpúšťadla poskytuje po kryštalizácii zo 400 ml metanolu kryštály zlúčeniny vzorca (Vi), v ktorom R4 znamená 3-nÍtroftalyloxyskupinu (výťažok 59,0 g. Teplota topenia 198 -200 °C). Na 0,1285 mol polokyseliny sa pôsobí 37,85 g (0,1285 mol) (+)-cinchonínu v 250 ml metanolu na parnom kúpeli počas 3 minút. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšná soľ /96,5 g, OR (+) 84,75 0 (77 kPa)) kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 1, 1400 ml), pričom sa získa 45,0 g kryštálu/OR (+) 75,11 ° (77 kPa) a 50,0 g ďalšieho lúhu (OR (+) 97,30 0 (77 kPa)). 45 g kryštálov z ďalších kryštalizácií (trikrát) zo zmesi etylacetátu a petroléteru poskytujú 31,0 g soli obohatenej cinchonínom /OR (+) 71,08 0 (578 kPa)/. Na obohatenú soľ sa pôsobí 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 0 °C, pričom sa získa (-) derivát vzorca (VI), v ktorom R4 znamená 3-nitroftalyloskupinu /16,1 g, OR (-) 37,15°, (578 kPa). Hydrolýzou polokyseliny pomocou 7,5 % roztoku hydroxidu draselného v zmesi metanolu a vody (1:2, 5874 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom a nasledujúcou kryštalizáciou produktu zo zmesi etylacetátu a petroléteru (24 :160 ml) sa získa 7,0 g (-)-trans-2-(2,4,6-trimetoxy)hexanolu (OR (-) 43,43° (77 kPa)).
SK 280617 Β6
50,0 g materského lúhu sa nechá reagovať pri teplote 0 °C s 2N roztokom chlorovodíkovej kyseliny a produkt sa potom trikrát rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Získajú sa kryštály (+)-derivát vzorca (VII), v ktorom R4 znamená 3-nitroftalyloskupinu /15,1 g OR (+) 35,65 0 (578 kPa)/. Hydrolýzou polokyseliny 7,5% roztokom hydroxidu draselného v zmesi metanolu a vody (1:2, 548,5 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom počas 60 hodín a nasledujúcou rekryštalizáciou produktu zo zmesi etylacetátu a petroléteru (25 : 150 ml) sa získa (+)-trans-2-(2,4,6-trimetoxy(fenylcyklofcxanol/7,24 g, OR (+) 42,30° (578 kPa)/.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Arylcykloalkylové deriváty všeobecného vzorca (I) o
    v ktorom
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu C(O)OH alebo skupinu zvolenú z množiny zvyškov nasledujúcich vzorcov v ktorých
    R5 znamená jeden, dva, tri alebo štyri substituenty, ktoré sú od seba navzájom nezávislé a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, kyanoskupinu, -NHC(O)-alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle, -O-alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -OCH2-O-, alkyl-O-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v obidvoch alkylových častiach, -O-C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, aminoskupinu, nitroskupinu, -NH-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)2 , kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako aj skupinu -alkyl-R6 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, pričom R6 znamená skupinu zvolenú zo súboru
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -NH- alebo -N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    R3 znamená jeden, dva alebo tri substituenty, ktoré sú od seba navzájom nezávislé a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)-O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyskupinu, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu;
    R4 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, -O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -Ó-C(Ô)-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -C(O)-OH, -C(O)-O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -O-C-(Ci-C4-alkyl)-NH2, skupinu
    II o o
    II
    -O-C-(C1-C4-alkyl)-NH-(C1-C4-alkyl), alebo skupinu
    O
    II -O-C-(C1-C4-alkyl)-N-(C|-C4-alkyl)2; n znamená číslo 0,1 alebo 2 a a znamená prípadnú prídavnú jednoduchú väzbu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (11) v ktorom
    R1, R2, R3, R4, a n majú uvedené významy.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca
    SK 280617 Β6 pričom
    R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu, skupinu C]-C4-alkyl-R6, kde R6 znamená skupinu vzorca
    R4 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo skupinu -O-C-(Cj-C4-alkyl)-NH2,
    II o
    X znamená atóm kyslíka, skupinu NH, atóm síry alebo -N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a a znamená prípadne prítomnú prídavnú väzbu.
  4. 4. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov
    1 až 3 všeobecného vzorca (III)
    R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
    R5 znamená jeden alebo dva atómy halogénu, alebo jednu alebo dve alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a a znamená prípadne prítomnú prídavnú jednoduchú väzbu.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) definovaných nárokom 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) v ktorom
    R2 znamená metylovú skupinu
    R4 znamená skupinu -O-C(O)-Me, a
    E) zlúčenina vzorca (VII), uvedená v odseku D) sa demetyluje pôsobením Lewisovej kyseliny alebo pôsobením demetylačného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R2 znamená atóm vodíka a R4 znamená skupinu -OC(O)Me, a
    F) zlúčenina vzorca (VII), v ktorom R2 znamená atóm vodíka a R4 znamená hydroxyskupinu, sa pripravuje pôsobením zriedenej alkálie na zlúčeninu pripravenú podľa odseku E), a
    G) zlúčenina vzorca (VII) sa prevedie na zlúčeninu vzorca (I) (a znamená prídavnú väzbu) pôsobením vhodného aldehydu v prítomnosti bázy a zlúčenina vzorca (I) (kde a neznamená prídavnú väzbu) sa pripraví hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (I) (kde a znamená prídavnú väzbu), pričom R1, R2, a R3 majú, pokiaľ nie je uvedené inak, významy uvedené v nároku 1.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín uvedených v nárokoch 1 až 4.
  7. 7. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 4 na použitie na prevenciu a/alebo na liečenie zápalových procesov, najmä chronických zápalových procesov.
  8. 8. Použitie zlúčenín uvedených v jednom alebo v niekoľkých nárokoch 1 až 4 na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré sú účinné proti zápalovým procesom, obzvlášť proti chronickým zápalovým procesom.
    A) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI)
    1 výkres v ktorom
    R4 znamená hydroxyskupinu, pôsobením komplexu bóranu a rozpúšťadla a nasledujúcou oxidáciou, alebo sa
    B) na zlúčeninu vzorca (V) pôsobí perkyselinou a na vzniknutý epoxid sa pôsobí hydridom za vzniku zlúčeniny vzorca (VI), alebo sa
    C) zlúčenina vzorca (VI) pripravuje kondenzáciou vhodného arénu s cyklohexénoxidom za prítomnosti kyseliny ako katalyzátora, a
    D) na zlúčeninu vzorca (VI) sa pôsobí acetanhydridom a minerálnou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
SK4036-92A 1992-01-16 1992-12-31 Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f SK280617B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92100664 1992-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK403692A3 SK403692A3 (en) 1995-03-08
SK280617B6 true SK280617B6 (sk) 2000-05-16

Family

ID=8209245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4036-92A SK280617B6 (sk) 1992-01-16 1992-12-31 Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5589514A (sk)
EP (1) EP0551849B1 (sk)
JP (1) JP2949000B2 (sk)
KR (1) KR100276933B1 (sk)
CN (1) CN1036779C (sk)
AT (1) ATE143935T1 (sk)
AU (1) AU662382B2 (sk)
CA (1) CA2087414C (sk)
CZ (1) CZ285937B6 (sk)
DE (1) DE69305189T2 (sk)
DK (1) DK0551849T3 (sk)
ES (1) ES2093860T3 (sk)
GR (1) GR3021338T3 (sk)
HU (1) HU221007B1 (sk)
MX (1) MX9300222A (sk)
RU (1) RU2125553C1 (sk)
SK (1) SK280617B6 (sk)
TW (1) TW376382B (sk)
ZA (1) ZA93267B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
AR002945A1 (es) * 1994-11-15 1998-05-27 Bayer Corp Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos
ATE298566T1 (de) 1995-09-11 2005-07-15 Osteoarthritis Sciences Inc Proteintyrosine-kinaseinhibitoren zur behandlung der osteoarthritis
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
GB0021776D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders
KR101088557B1 (ko) 2000-12-18 2011-12-05 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
DE10222895A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-11 Bosch Gmbh Robert Hochdruckspeicher für Kraftstoffeinspritzsysteme mit integriertem Druckregelventil
EP1510207A4 (en) * 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES
CA2487891A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
WO2003103658A1 (ja) * 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤
TW200402291A (en) * 2002-06-06 2004-02-16 Inst Med Molecular Design Inc Antiallergic
CA2488363C (en) 2002-06-06 2011-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. O-substituted hydroxyaryl derivatives
TW200410675A (en) * 2002-06-10 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc An NF-κB activation inhibitor
US20060014811A1 (en) * 2002-06-10 2006-01-19 Susumu Muto Medicament for treatment of cancer
JP4635130B2 (ja) * 2002-06-11 2011-02-16 株式会社医薬分子設計研究所 神経変性疾患治療剤
KR20050074949A (ko) * 2002-11-12 2005-07-19 엔오케이 가부시키가이샤 고무형상 탄성부품
EP2552886A1 (en) 2010-03-29 2013-02-06 Piramal Healthcare Limited Cytokine inhibitors
EA023852B1 (ru) * 2014-02-12 2016-07-29 Институт Нефтехимических Процессов Им. Академика Ю. Мамедалиева, Нан Азербайджана 2-гидрокси-5-(1-метилциклоалкил)ацетофеноны - стабилизаторы полистирола
WO2017100715A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
NZ754865A (en) 2017-01-06 2023-07-28 G1 Therapeutics Inc Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2616479C2 (de) * 1976-04-14 1986-12-04 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
MA19680A1 (fr) * 1982-01-11 1983-10-01 Novartis Ag N- arylsulfonyl - n' - pyrimidinylurees.
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
JPS6126775A (ja) * 1984-07-16 1986-02-06 Canon Inc 堆積膜形成方法
JPS61144717A (ja) * 1984-12-18 1986-07-02 Canon Electronics Inc ヘツド装置
JPH0683475B2 (ja) * 1985-01-21 1994-10-19 株式会社日立製作所 ビデオテ−プレコ−ダ
JPS61248389A (ja) * 1985-04-24 1986-11-05 松下電工株式会社 照明灯点灯装置
IN164232B (sk) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
JPS62281022A (ja) * 1986-05-30 1987-12-05 Mitsubishi Electric Corp 計算機システムの履歴管理装置
FR2602228A1 (en) * 1986-07-30 1988-02-05 Kirkiacharian Serge New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
KR890700117A (ko) * 1986-12-12 1989-03-02 쓰무라 아끼라 유효성분으로서 칼콘 유도체를 함유하는 항 궤양제 및 신규의 칼콘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DK0551849T3 (da) 1997-03-10
KR100276933B1 (ko) 2001-02-01
CA2087414A1 (en) 1993-07-17
ES2093860T3 (es) 1997-01-01
DE69305189D1 (de) 1996-11-14
ATE143935T1 (de) 1996-10-15
HU9300110D0 (en) 1993-04-28
ZA93267B (en) 1993-08-23
CA2087414C (en) 2002-04-16
CZ285937B6 (cs) 1999-12-15
JP2949000B2 (ja) 1999-09-13
EP0551849A1 (en) 1993-07-21
TW376382B (en) 1999-12-11
CZ403692A3 (en) 1993-09-15
MX9300222A (es) 1993-07-01
AU662382B2 (en) 1995-08-31
CN1036779C (zh) 1997-12-24
HU221007B1 (hu) 2002-07-29
CN1076186A (zh) 1993-09-15
AU3184793A (en) 1993-07-22
DE69305189T2 (de) 1997-03-13
KR930016379A (ko) 1993-08-26
EP0551849B1 (en) 1996-10-09
JPH069476A (ja) 1994-01-18
US5589514A (en) 1996-12-31
RU2125553C1 (ru) 1999-01-27
SK403692A3 (en) 1995-03-08
HUT63598A (en) 1993-09-28
GR3021338T3 (en) 1997-01-31
US5776977A (en) 1998-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280617B6 (sk) Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
CA2158632C (en) Catechol diether compounds as inhibitors of tnf release
US4350705A (en) Cyclohexane derivatives, process for preparation thereof and medicines containing these cyclohexane derivatives
US6159988A (en) Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
FI86175C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
US5059620A (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
EP0057870B1 (en) N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation
CA1327364C (fr) ¬(diarylmethoxy)alcoyl|-1 pyrrolidines et piperidines, procede de preparation et medicaments les contenant
FR2679555A1 (fr) Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique.
FI63012B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat
EP0031753A1 (fr) Nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, produits intermédiaires et procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments
CA1120945A (en) Esters of 1,1,2-triphenylalkene derivatives
FR2541275A1 (fr) Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4560696A (en) Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds
CA2351125A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
JPH03163042A (ja) カルコン誘導体
EP0021000A2 (de) Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten
Khan et al. New 4, 6-diacetyl resorcinol mannich bases: synthesis and biological evaluation
CA2487165C (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
Tamura et al. Erythro-5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino) butyl]-7-hydroxycarbostyril, a terbutaline-type derivative of the bronchodilator procaterol
JPH07145147A (ja) 安息香酸誘導体又はその塩
PL72585B1 (en) 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives[us3583991a]