FR2541275A1 - Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN DERIVE DE PIPERAZINE OU UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CELUI-CI. CE DERIVE REPOND A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, R EST UN RADICAL HYDROXYLE, ARALKYLOXY, ALCOXY INFERIEUR DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE OU ALCENYLOXY INFERIEUR DE 3 A 5 ATOMES DE CARBONE, R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ARALKYLOXY, ALCOXY INFERIEUR DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE OU ALCENYLOXY INFERIEUR DE 3 A 5 ATOMES DE CARBONE, ET REST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALCOXY INFERIEUR DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE, A LA CONDITION QUE R SOIT AUTRE QU'UN RADICAL ALCOXY INFERIEUR DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE QUAND R ET R SONT TOUS DEUX DES ATOMES D'HYDROGENE. PREPARATION D'UN MEDICAMENT QUI AMELIORE LA CIRCULATION CEREBRALE.

Description

l

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de la pipgra-

zine ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables et, plus particulière-

ment, tel dérivé de pipgrazine répondant à la formule (I)

R' R 3

R

y CH N N-CHCH f R (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 2 représente un radical hydroxyle, aralkyloxy, alcoxy inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur contenant 3 à 5 atomes de carbone; R 3 représente un atome d' hydrogène ou un radical aralkyloxy, un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcényloxy inférieur contenant 3 à 5 atomes de carbone; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R soit un radical autre qu'un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone

lorsque R 3 et R sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou un sel phar-

maceutiquement acceptable d'un tel dérivé.

L'invention concerne également un procédé de préparation d'un tel

dérivé ou ester ainsi qu'un médicament améliorant la circulation céré-

brale contenant ce dérivé.

Le glucose et l'oxygène, qui sont des sources d'énergie nécessaires pour l'activation des cellules du cerveau, sont principalement fournis par le sang Une perturbation ou défection risque de se produire lorsque l'écoulement du sang cérébral est arrêté même pour quelques secondes Par exemple, un thrombus qui s'est formé dans un vaisseau cérébral réduit la circulation du sang cérébral et provoque donc une apoplexie cérébrale ou un phénomène du même ordre On sait également que la coagulation des

plaquettes se produit au cours de la formation du thrombus.

Ainsi au cours des quelques dernières années, les chercheurs se sont particulièrement penchés sur un médicament capable de développer à la fois un effet d'augmentation de la circulation sanguine et un effet

anticoagulant des plaquettes en vue d'empêcher ou de guérir une insuf-

fisance ou défaillance de la circulation cérébrale.

La Demanderesse a effectué une recherche poussée pour développer un médicament de ce genre Elle a ainsi trouvé que les dérivés de

pipérazine répondant à la formule (I) ci-dessus ou leurs sels sont effi-

caces pour provoquer une vasodilatation sélective des vaisseaux périphériques, en particulier aux vertébraux, en augmentant la circulation du sang et en

supprimant la coagulation des plaquettes.

Parmi les composés de la technique antérieure qui sont similaires sur le plan structural aux dérivés de pipérazine (I), selon l'invention, on connaissait le 2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-phényléthanol (Sv Zikolova et A Florin, Tr Nauchnoissled Khim -Farm Inst,,

8, 89-100 ( 1972) et le 2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-1-méthyl-1phényl-

éthanol (Delalande S A, Ger Offen, 2 111 776) Ces deux composés sont représentés par la formule (VII) ci-après:

R

CH-N N-CH 2 c (VII)

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

Cependant ces publications passent sous silence la façon dont les composés de la technique antérieure peuvent exercer une action améliorée sur la circulation cérébrale Certains tests effectués par la Demanderesse ont confirmé que les composés de ce genre ne sont que marginaux en ce qui concerne leur activité de rasodilatation des vaisseaux périphériques, comme

on le verra plus loin.

Il est important de noter que les effets vasodilatateurs désirés

pour les vaisseaux périphériques doivent être attribués à une configura-

tion spécifique dans laquelle le dérivé de pipérazine de formule (I)

contient l'un quelconque des radicaux hydroxy, aralkyloxy, alcoxy infé-

rieur et alcényloxj inférieur en position 4 du noyau de benzène du fragment

phénétyle La présente invention est basée sur cette découverte.

En conséquence les principaux buts de la présente invention sont de fournir:

un nouveau dérivé de pipérazine de formule (I) ou un sel pharma-

ceutiquement acceptable de celui-ci qui est exempt des problèmes mentionnés plus haut et qui constitue un produit pharmaceutique efficace; un procédé nouveau pour la préparation d'un tel composé ou sel; et un médicament d'amélioration de la circulation cérébrale et qui

contient, à titre de principe actif, un tel composé ou sel.

Selon un aspect de la présente invention, cette dernière a pour objet un dérivé de pipérazine répondant à la formule (I) ci-après: R 3

CH-N N-CHCH R 2 ()

R dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur

R 2 est un radical hydroxyle, adicaadicaaralkyloxy, un radical alcoxy in-

férieur de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyloxy, alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy

inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et R 4 représente un atome d'hydro-

gène ou un radical alcoxy inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R 2 soit un radical autre qu'un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone quand R 3 et R 4 sont tous deux des atomes

d'hydrogène; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé.

Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière a pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine répondant à la formule (I) ci-après:

R 1 R 3

v" CH-N N-CHCH R() OH R dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 2 est un radical hydroxyle, un radical aralkyloxy, un radical alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone ou un radical alcdnyloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un

radical aralkyloxy, alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcgny-

loxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R 2 soit un radical autre que le radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone quand R 3 et R sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, procédé qui consiste à réduire un composé répondant à la formule (II) ci-après:

O R 3

CH-N N-CHC R

0 R

1 2 3 P 4

dans laquelle R, R, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus

et, si on le désire, à convertir le dérivé de pipérazine en un sel corres-

pondant par un procédé connu dans cette industrie.

Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière a pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine répondant à la formule (I') ci-après:

R 1 R 3

CH-N N-CHCH R C')

OH R

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 2 représente un radical aralkyloxy, alcoxy inférieur de I à 5 atomes

de carbone ou alrlnyloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 3 repré-

sente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyloxy, un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcdnyloxy de 3 à 5 atomes de carbone; et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2 ' alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R soit un radical autre qu'un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone

quand R 3 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou d'un sel pharma-

ceutiquement acceptable d'un tel dérivé, procédé qui consiste-à faire réagir un composé répondant à la formule (III) ci-après

1 R 6

CHCH-N /-N-CHCH R (III)

OH 7

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R représente un radical hydroxyle, un radical aralkyloxy, un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcdnyloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, un radical aralkyloxy, un radical alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone ou un radical alc 6 nyloxy

inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et R 7 représente un atome d'hydro-

gène ou un radical hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur contenant I à 6 atomes de carbone, à la condition qu'au moins l'un des radicaux R 5, R et R soit un radical hydroxyle, avec un composé répondant à la formule (IV) ci-après:

R 8 X (IV)

8 -

dans laquelle R représente un radical aralkyle, alkyle inférieur de I à 5 atomes de carbone ou alcdnyle inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et X représente un groupe réactif et, si on le désire, à convertir le dérivé

de pipérazine en sel correspondant par un procédé connu des spécialistes.

Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière a pour objet un médicament d'amélioration de la circulation cérébrale qui comprend, à titre de composant efficace, un dérivé de pipérazine répondant à la formule (I) ci-après:

R 1 R 3

CH-N N-CHCH () -

OH R 4

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R est un radical hydroxyle, un radical aralkyloxy, un radical alcoxy inférieur de I àa 5 atomes de carbone ou un radical alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyloxy, alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R soit un radical autre qu'un radical alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone quand R 3 et R sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou un sel pharmaceutiquement acceptable

d'un tel dérivé.

Dans les dérivés de pipérazine de formule (I), les radicaux "alkyle inférieur" appropriés comme substituants Rl sont notamment les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et similaires Les radicaux "alcoxy inférieur" appropriés pour R 2, R et R sont notamment les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy et similaires Les radicaux "alcényloxy

inférieur" pour R 2 et R 3 sont notamment les radicaux propényloxy, iso-

propényloxy, allyloxy et similaires Les radicaux appropriés "aralkyloxy"

2 3

pour R et R sont notamment les radicaux benzyloxy, phénéthyloxy, pméthoxy-

benzyloxy et similaires.

Le composé (I) selon l'invention peut être préparé, par exemple, par réduction du composé carbonylé correspondant de formule (II) selon le schéma de réaction suivant:

R' R 3

GO 2 O

CH-N p NCHC t R H_ >_R (I) R t

1 R 3

I v C{ CH N N -C HC 4O

(I)OH R 4

dans lequel R R, R et R ont la même signification que précédemment.

Pour préparer le composé (II) qui constitue une matière première utile pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut par exemple faire réagir une 1-diphqnylmgthylpipérazine de formule (V) avec un d 6 rivc d'acitophénone de formule (VI) selon le schéma de réaction suivant

R 1 R 3

o 4 R (vi)

R 1 R 3

O R 4

dans lequel Y est un atome d'halogène et R, R 2, R 3 et R 4 ont les mêmes

significations que ci-dessus.

Dans la réaction ci-dessus, le substituant R dans la formule (VI) peut être préalablement protégé par un groupe protecteur d'usage courant tel qu'un groupe benzyle lorsque le substituant est un radical

hydroxyle O peut effectuer la réaction en présence d'un catalyseur basique.

En vue d'effectuer la réaction de réduction par le procédé selon l'invention, on peut utiliser l'une quelconque des techniques de réaction ci-après: ( 1) Réduction par un composé complexe d'hydrure métallique, tel que le borohydrure de sodium, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, le

borohydrure de zinc, le borohydrure de lithium ou similaire.

( 2) Réduction par un diborane ou borane substitué.

( 3) Réduction catalytique dans une atmosphère d'hydrogène gazeux sous pression atmosphérique ou à une pression élevée comprise entre plusieurs bars et plusieurs dizaines de bars en utilisant un catalyseur tel que le cuivre, le cobalt, le nickel, le palladium, le charbon palla- dié, le platine, l'oxyde de platine, le rhodium ou similaire, ( 4) Réduction par un métal et un acide, par exemple par le fer et l'acide acétique, le zinc et l'acide chlorhydrique, l'acide formique et l'acide acétique ou une combinaison du même ordre, ( 5) Réduction par un métal et un alcali, par exemple par le zinc

et l'hydroxyde de sodium.

( 6) Réduction de Meerwein-Ponndorf utilisant l'isopropylate

d'aluminium ou l'éthylate d'aluminium.

( 7) Réduction par un alcool et un métal tel que le sodium, On peut utiliser n'importe quel solvant de réaction pour autant

qu'il n'influe pas fâcheusement sur les matières premières et la réduc-

tion Les solvants possibles sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique, des alcools tels que les méthanol et l'éthanol des acides tels que-l'acide acétique et l'acide chlorhydrique; l'eau et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants En général on effectue la réaction à une température comprise entre O C et le point d'ébullition du solvant utilisé La durée de la réaction varie selon le type du procédé de réduction qu'on doit employer mais la réaction

peut être achevée dans les 24 heures.

Quand le substituant R 2 dans la formule (VI) est un radical autre que le radical hydroxyle, on peut préparer le composé correspondant également en faisant réagir un composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) selon le schéma suivant

R 1 R

CH-N N-CHCH t R 5 + R _x

OH R

(III) 7 (IV)

R(

CH-N N-CHCH R

OH 4

dans lequel R 2 est un radical aralkyloxy, alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 5 est un radical hydroxyle, aralkyloxy, alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 6 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, aralkyloxy, alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone; R 8 est un radical aralkyle, alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényle inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; X est un groupe réactif; et R, R et R ont les mêmes

significations que précédemment à la condition qu'au moins l'un des ra-

dicaux R 5, R 6 et R 7 soit un radical hydroxyle et que R 2 ' soit un radical autre qu'un radical alcoxy inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone

quand R 3 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Dans le composé de formule (IV), les radicaux aralkyle, alkyle inférieur et alcényle inférieur pour R 8 correspondent respectivement aux radicaux aralkyloxy, alcoxy inférieur et alcényloxy inférieur pour

2 ' 3 4

chacun des radicaux R, R et R 4 En outre, à titre des groupes réactifs

appropriés X, on peut utiliser un atome d'halogène et des radicaux alcoxy-

sulfonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy et méthane-sulfonyloxy, La réaction entre le composé (III) et le composé (IV) peut se faire d'une façon connue des spécialistes en l'absence d'additifs ou en présence d'une substance basique telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la triéthylamine ou similaire On peut employer un solvant quelconque de réaction à la condition qu'il n'ait pas d'effet facheux sur la réaction La température de la réaction varie de préférence entre O C et le point d'ébullition du solvant à utiliser La durée de la réaction varie selon la nature du composé (IV)

mais normalement la réaction doit être terminée dans les 24 heures.

On peut convertir le dérivé de pipérazine de formule (I) en son sel correspondant par un procédé connu des spécialistes On peut former

un sel quelconque à la condition qu'il soit pharmaceutiquement acceptable.

Les sels utilisables sont ceux des acides chlorhydrique,bromhydrique, sulfurique, phosphorique, citrique, fumarique, maléique, tartrique,

p-toluène-sulfonique et similaire.

Lorsque R 1 est un radical alkyle inférieur dans la formule (I), les composés correspondants peuvent exister sous forme d'isomères

érytho et thréo stéréoisomères Ces stéréoisomères doivent être consi-

dérés comme étant dans le cadre des composés envisagés par l'invention, On teste les effets vasodilatateurs et les taux de toxicité de

certains composés (I) de l'invention, les résultats étant donnés plus loin.

Dans ces tests, on utilise 12 composas selon l'invention et 5

composés de référence.

Composés selon l'invention 1 Monochlorhydrate de 2-( 4diphénylméthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyph 9 nyl) éthanol.

2 I 1/2-tartrate de dl-drythro-2-( 4-diphgnylméthylpip 6 razinyl)-1 "( 4hydro-

xyphényl) propanol.

3 Tartrate de dl-thrgo-2 ( 4-diphgnylméthylpipérazinyl)-I-( 4 hydroxyphgnyl) propanol. 4 Monochlorhydrate de ( 4-benzyloxyphényl) -2 ( 4-diphénylmé-thylpipgrazinyl) éthanol. Monochlorhydrate de 1 ( 2, 4dibenzyloxyphgnyl)-2-( 4-diphénylmé-thyl-

pipérazinyl)éthanol.

6 Dichlorhydrate de dltrol(-ezlxpdy)2 (-ihnlghl pipgrazinyl)propanol. 7 Dichlorhydrate de 1-24 dmtoyhnl 4-ihnlitypprznl éthanol. 8 Dichlorhydrate de 1-( 3,4-dimnéthoxyphényl)-2-( 4-diph&nylméthylpip 9 razinyl)

éthanol.

9 Dichlorhydrate de 2-( 4-diphénylméthyl-pipérazinyl)-1-( 2,3,4-

trimgthoxyphgnyl) gthanol.

Monochlorhydrate de 2-( 4 diphénylm 6thylpipérazinyl)-1-( 3,4,5-

triméthoxyphényl)gthanol. Il Monochlorhydratede 1-( 4-allyloxyphgnyl)-2-( 4-diphénylmgthylpipérazinyl) &thanol. 12 Dichlorhydrate de 1-2 allx éhxpéy)2 (-ihnléhl pipérazinyl),éthanol. Composés de réf 6 rence 1 Monochlorhydrate de 2-( 4-diphénylméthylpip$-razinyl>-1-( 2-hydroxyphényl) éthanol.

2 Dichlorhydrate de 2 ( 4-diphénylmdthyl Dipérazinyl)-I-phényléthanol.

3 Dichlorhydrate de 2 ( 4-diphgnylméthylpipérazinyl)-l-méthyl-1-

phényléthanol. 4 Fumarate de "Bencyclane (vasodilatateur cérébral disponible dans le commerce). Cinnarizine (vas-o Miatateur cérébral disponible dans le commerce). Test I: Effet vasodilateur périphérique, On a anesthésié des chiens bâtards des deux sexes pesant environ kg chacun avec du pento:barbital de sodium ( 35 mg/kg, i v), On a effectué la respiration artificielle avec l'air de la pièce On a mesuré le courant sanguin vertébral et le courant sanguin fémoral à l'aide d'un débitmetre électromagnétique (Nihon Koden, -I-27) avec des sondes d'écoulement En même temps on a mesuré la tension artérielle et le rythme cardiaque Pour l'administration intraveineuse de chaque composé (I mg/kg), on a tubulé la veine céphalique et on a injecté la solution du composé Les résultats des tests sont résumés dans le tableau I,

TABLEAU I

Dose Pourcentage Pourcentage de l'augme Composé (mg/kg) d'augmentation du tation du courant sang courant sanguin vertébral par rapport i.v vertébral (%) pourcentage d'augmenta Composé de l'invention 76 3,6 l 1

2 1 66 3,5

1160 3 r 2 1) 41) ,8 51) 1 62 * 15 r 3 l

61) 1 96 8 5

7 l 123 5,8 I

8 1 84 15 T 3

92) 1 124 61

I 1 95 4 t 6 il 1. -112) l 93 2,O I 12 1 123 7 t 7 Composé de référence 1 26 112 i g 2 l 25 1 i 3

32) 1 20 111

I i' 43 11 67 2 t 9

53) 60 25

53) 1 0 2 5

uin u ion du (%)

Notes: 1) Dans une solution de diméthylsulfoxyde.

2) Dans une solution d'eau distillée.

3) Dans une solution saline physiologique.

D'autres composés ont été testés dans une solution aqueuse à 5 % d'acide tartrique. * Le courant sanguin a augmenté en deux phases et l'écoulement

sanguin ainsi accru a duré pendant 30 minutes.

Test 2: Effet anticoagulant des plaquettes, On a administré par voie orale les composés testés à des rats mâles Wistar pesant chacun environ 300 g Trois heures après l'administration du composé, on a anesthésié chaque rat avec de l'éther et a recueilli du sang de la veine abdominale On a utilisé comme anticoagulant une solution à 3,8 % de citrate de sodium On a soumis le sang à la centrifugation pendant 10 minutes à 1000 tours/minute On a centrifugé le plasma riche en plaquettes (PRP) résultant pendant 10 minutes de plus à 3000 tours/minute

et on a ainsi recueilli un plasma pauvre en plaquettes (PPP).

On a ajouté ADP ou du collagène au PRP obtenu ci-dessus pour provo-

quer la coagulation et on a mesuré les plaquettes ainsi coagulées par turbidimétrie en utilisant un traceur d'agrégation des plaquettes

("PAT-4 A") Cmarque déposée de Niko Kizai Kabushiki Kaisha, Japonl.

On a déterminé le pourcentage d'inhibition de la coagulation par l'équa-

tion ci-après: Pourcentaged'inhibition = B A x 100 B

A: Pourcentage maximum de coagulation quand on a administré un composé.

B: Pourcentage maximum de coagulation quand on a administré une solution

saline physiologique.

Les résultats des tests sont indiqués dans les tableaux II-1 et 11-2.

TABLEAU II-1

_ ompo -o Pourcentage d'inhibition Composé Dose ó) mg/kg ADP Collagène __ __ __( 2,7 u WI) ( 177,4 g/ul) Composé de l'invention 1 250 28 25 Composé de l'invention 2 250 16 17 Composé de référence 4 250 O O ,,,,

TABLEAU II-2

L'aspirine qui est un puissant agent anticoagulant des plaquettes, fait preuwxd'un inhibition de 99 % par rapport au collagène à une dose

de 200 mg/kg.

Test 3: Toxicité aiguë On a administré certains composés à tester selon l'invention par voie orale à des rats femelles ou mâles de la souche SD pesant chacun de 150 à 200 g ou à des souris mâles de souche dd N pesant chacune environ 20 g On a observé les animaux pendant 7 jours pour déterminer

leur DL 50 Les résultats des tests sont résumés dans le tableau III.

TABLEAU III

Composé Dose Pourcentage d'inhibition composé Do Se mg/kg Collagène ( 6, 25 g/ul) Composé de l'invention 1 200 81 Composé de l'invention 2 200 o 40 Composé de l'invention 9 200 90 i Composé Animaux DL 50 (mg/kg) Composé de l'Invention 1 rats > 2000 " 2 rats > 2000 "tl" l 4 souris > 2000 " " 5 souris > 2000 " 1" 7 souris 350 t'" 8 souris 470 " " 9 souris 1230 t, " " 10 souris > 2000 " il L _ _,souris > 2000 Comme cela ressort des résultats ci-dessus, chaque composé selon l'invention possède à la fois une activité de vasodilatation des vaisseaux périphériques et une activité anticoagulante des plaquettes et il fait preuve d'effets améliorés par comparaison avec les vasodilatateursclassiques de circulation cérébrale. Le composé I selon l'invention peut être administre par voie orale ou non orale Comme exemples de compositions pour administration par voie orale, on peut mentionner les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les sirops Pour l'administration par voie non orale, on peut

l O utiliser les produits injectables et similaires Pour préparer les compo-

sitions, on peut employer de façon appropriée des excipients, des désin-

tégrateurs, des liants, des lubrifiants, des colorants, des diluants et

autres produits classiques.

Parmi les excipients utilisables, on peut citer le glucose et le lactose; l'amidon, l'alginate de sodium et des produits analogues sont des désintégrateurs utilisables Les lubrifiants possibles sont le stearate de magnésium, le sulfate de paraffine, le talc, etc Les liants appropriés sont la diméthylcellulose, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, et similaires Les dosages de ces préparations sont en général de 50 à 400 mg par jour pour un adulte mais on peut les augmenter ou les diminuer selon

l'âge et l'état de chaque patient.

On vient de décrire d'une façon générale la présente invention.

Les exemples suivants et les exemples de référence permettront de mieux

comprendre l'invention sans aucunement en limiter la portée.

EXEMPLE DE REFERENCE I

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-( 4-hydroxyphényl)éthanone,

On dissout dans 30 ml d'isopropanol 2,52 g ( 10 m M) de 1-(diphényl-

méthylpipérazine et 1,11 g ( 11 m M) de triéthylamine, puis on ajoute une

solution qu'on obtient en dissolvant 2,15 g ( 10 m M) d' O -bromo-phydroxy-

acétophénone dans 20 ml d'isopropanol On laisse le mélange au repos pendant une nuit à température ambiante On recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave successivement avec de l'isopropanol, de l'eau et de l'isopropanol et qu'ensuite on sèche pour obtenir 3,27 g de cristaux

bruts du composé attendu (rendement 84,6 %).

Spectre d'absorption IRB: 3400, 1680 cm max Spectre RMN (CDC 13):'2,2,8 ( 8 H, m, N( 5 CH 2)2 C) 3,73 ( 2 H, s, CH 2 C= 0) 4,18 ( 1 H, s, ph 2) 6,7 7,9 ( 14 H, m, protons aromatiques) 8,17 ( 1 H, s, OH) EXEMPLE f E REFERENCE 2 a) 1-( 4-benzyloxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl) éthanone A 90 ml d'une solution d'acétate d'éthyle contenant 7,56 g ( 30 m M) de 1-diphénylméthylpipérazine et 3,33 g ( 33 m M) de triéthylamine, on ajoute 9,15 g ( 30 m M) de p-benzyloxy G-bromacétophénone On agite le

mélange résultant à température ambiante pendant 45 minutes Apres addi-

tion d'eau glacée, on agite le mélange obtenu pendant 10 minutes environ.

On recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'acétate d'éthyle, puis

on sèche pour obtenir 12,5 g du composé attendu (rendement 87,4 %).

Point de fusion: 151 C Spectre d'absorption IR: mr: 1685 cm-1 max ,c 22 * /(CH)

Spectre RM(CDC 13): 2,3 2,8 ( 8 H, m,,a)2 -

3,71 ( 2 H, s, CH 2 C=O) 4,23 ( 1 H, s, Ph 2 CH) 5,07 ( 2 H, s, ph 2 CH 20) 6,8 8,1 ( 19 H, m, protons-aromatiques)

-b) 2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-I-( 4-hydroxyphényl)éthanone.

On dissout 12,5 g ( 26 m N) de 1-( 4-benzyloxyphényl)-2-( 4-diphényl-

méthylpipérazinyl)éthanone et 2,8 g ( 26 m M) d'anisole dans un mélange de 37,5 ml d'acide acétique et 12,5 ml d'acide bromhydrique à 47 %, On

chauffe le mélange résultant au reflux pendant 1 heure Après refroidisse-

ment à la température ambiante, on lave le mélange de réaction avec 200 ml

d'éther, puis avec 50 ml d'éther pour enlever l'acide acétique On neutra-

lise la solution avec une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium On extrait les substances organiques séparées avec 120 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une solution saline saturée On sàche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre On reprend le résidu dans 60 ml d'isopropanol et on laisse au repos a température ambiante pour obtenir 6,28 g de cristaux bruts du composé

attendu (rendement 62 %).

On dissout ces cristaux dans 25 ml d'éthanol Après incorporation de 0,9 équivalent de H Cl concentre, laisse au repos le mélange résultant pour permettre la précipitation du monochlorhydrate On convertit ce sel en sa base librecorrespondante La répétition de la même opération que

ci-dessus donne 4,73 g de monochlorhydrate pur de 2-( 4-diphénylméthyl-

pipérazinyl-1-( 4-hydroxyphényl)éthanone.

EXEMPLE DE REFERENCE 3

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl) -1-( 4-hydroxyphényl)propane.

Dans une solution sous reflux contenant 100 ml de chloroforme, 12,6 g ( 50 m M) de 1-diphénylméthylpipérazine et 5,62 g ( 55 m M) de

triéthy-

lamine, on fait tomber en deux heures une solution dans le chloroforme contenant 12,7 g ( 55 m M) d' d-bromo-p-hydroxypropiophénone On chauffe

le mélange résultant au reflux pendant 1 heure de plus, Après refroidis-

sement, on concentre le mélange de réaction et on ajoute au résidu 200 ml d'éther On lave le résidu d'abord avec de l'eau et ensuite avec une solution saline saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre On concentre la solution éthérée et on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice ( 600 g de gel de silice; chloroforme méthanol = 100: 1) pour obtenir 12,1 g de produit attendu pur sous forme

d'une substance huileuse incolore (rendement 60 %).

Spectre d'absorption IR pur: 3300, 1665 cm-1 max Spectre RMN (CDC 13) 1, 26 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH-CH 3)

T(CH 2) \

2,3 2,8 ( 8 H, m, N/ N \(c H 2)2/

*-2 2

3,99 ( 1 H, q, J= 6 Hz, CH-CH 3) 4,14 ( 1 H, s, ph 2 CH) 6,43 ( 1 H, s, OH)

6,7 8,1 ( 14 H, m, protons aromatiques).

EXEMPLE DE REFERENCE 4

a) 1-4-(benzyloxyphnyl)-2-( 4-diphénylméthylpipgrazinyl)propanone.

On chauffe au reflux pendant 2 heures dans 100 ml de chloroforme

12,6 g ( 50 m M) de l-diphgnylmgthylpiparazine, 16,0 g ( 50 m M) de pbenzyl-

oxy-c Z-bromopropiophénone et 5,56 g ( 55 m M) de triathylamine Après refroidissement à température ambiante, on lave le mélange de réaction résultant d'abord avec de l'eau et ensuite avec une solution saline saturée On sèche la solution chloroformée sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre pour former des cristaux bruts qu'on recristallise ensuite dans du méthanol en 20,3 gdu ca Mposé attendu (rendement 83 %),

Point de fusion: 107 C.

Spectre d'absorption IR f K Br: 1680 cm 1 max Spectre RMN (CDC 13) 6 1,24 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH-CH 3) 2,24 2,72 ( 8 H, m, N,(CH 2)2 N 3,97 ( 1 H, q, J= 7 Hz, CH-CH 3) 4,18 ( 1 H, s, ph 2 CH) ,10 ( 2 H, s, ph CH 20)

6,97 8,11 ( 19 H m, protons aromatiques).

b) 2-( 4-diph Gnylmgthylpipérazinyl)-l-( 4-hydroxyphanyl)propanone.

On dissout dans 27 ml d'acide acétique chaud 9,0 g ( 18 m M) de l-( 4benzyloxyphényl)-2-( 4-diph Gnylméthylpipérazinyl)propanone et on ajoute au mélange résultant 13 ml de HC 1 concentré On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 2,5 heures, on refroidit à la température ambiante et ensuite on ajoute 50 ml d'éther On recueille les cristaux précipités par filtration et on lave soigneusement avec de l'éther pour obtenir 8,6 g de cristaux bruts de dichlorhydrate de 2-( 4diphanylmethylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphényl)propane, On ajoute aux cristaux 30 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'acétate d'éthyle On agite soigneusement le mélange résultant et on ajoute ensuite une solution aqueuse saturée d'hydroganocarbonate

de sodium avec agitation jusqu'à ce que le mélange devienne alcalin.

On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre On élimine l'acétate d'éthyle sous pression réduite

et on obtient 6,1 g d'un produit incolore huileux qui est la 2-( 4diphényl-

méthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphgnyl)propanone brute (rendement 85 %).

EXEMPLE DE REFERENCE 5

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-( 2,3,4-triméthoxyphényl)-éthanone.

Dans 60 ml d'isopropanol, on reprend 11,9 g ( 47 m M) de 1-diphényl-

méthylpipérazine et 5,23 g ( 52 m M) de triéthylamine, puis on ajoute à ce mélange une solution préparée par dissolution de 13,6 g ( 47 m M)

de 2-bromo-1-( 2,3,4-triméthoxyphényl)éthanone dans 50 ml d'isopropanol.

Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange

de réaction dans 200 ml d'eau et on extrait avec 150 ml d'acétate d'éthyle.

On lave la couche organique ainsi obtenue successivement avec de l'eau et une solution saline saturée puis on sèche sur du sulfate de sodium

anhydre, on élimine le solvant et on recristallise le résidu dans l'étha-

nol pour obtenir 14,8 g du composé attendu (rendement 68 %), Point de fusion: 119 C Spectre d'absorption IR:f K Br: 1680 cm-1 Max Spectre RMN (CD C 13) 2,3 2,7 ( 811, m ( 2)2 c_)2 / 3,77 ( 2 H 11, s, CH 2 C=O) 3,84 ( 3 H, s, OCH 3) 3,85 ( 3 H, s, OCH 3) 3,95 ( 3 H, s, OCH 3) 4,23 ( 1 H, s, ph 2 CH)

6,5 7,5 ( 12 H, m, protons aromatiques).

Il est à noter que l'on prépare les composés carbonyliques utilisés comme matières premières dans les exemples 5 et 7 à 9, de la même façon

que dans l'exemple de référence 5.

EXEMPLE I

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphényl)éthanol.

Dans 50 ml de méthanol, on dissout 3,0 g ( 7,8 m M) de 2-( 4-diphényl-

méthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphényl)éthanone à laquelle on ajoute lentement et avec refroidissement à la glace 3,0 g ( 79 m M) de borohydrure de sodium On agite le mélange de réaction pendant une nuit à température ambiante et on élimine le méthanol sous pression réduite, On ajoute 100 ml d'gther-au résidu et on lave la solution successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre la solution éthérée résultante et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice 90 g; chloro- forme: méthanol = 100: 1) pour obtenir 2,4 g du produit attendu (rendement 79 %) que l'on recristallise dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle

et n-hexane pour obtenir des cristaux blancs.

Point de fusion: 154,5 C Spcrd'bopint B Spectre d'absorption K Br 3400, 2820, 1620, 1600, 1510, 1450, max 1250, 1150, 1005, 830, 750, 710 cm-1 Spectre RMN (CDC 13) l: 2,2 2,9 ( 10 H, m, N (CH 2) N CH 2 4,18 ( 1 H, s, ph 2 CH) 4,59 ( 1 H, t, J= 7 Hz, CH-OH) ,50 ( 2 H, S large, OH x 2) 6,5 7, 5 ( 14 H, mn, protons aromatiques) Analyse élémentaire (%) Calculé pour C 25 H 28 N 202: C,

77,29; H, 7,26; M, 7,21;

Trouvé: C, 77,09; H, 7,13; N, 7,22.

A 112 ml d'acide chlorhydrique normal, on ajoute 2,8 g ( 56,2 m M) de 2-( 4-diph nylméthylpipérazinyl)-l-( 4-hydroxyphényl)-éthanol On agite vigoureusement le mélange à température ambiante pendant 2 heures et on recueille la matière solide blanche résultante par filtration, on lave avec de l'eau et ensuite on met en suspension dans 80 ml d'eau et on agite avec chauffage à 75-80 C pendant 40 minutes On recueille les cristaux blancs en suspension par filtration à chaud, on lave avecde l'eau et on

sèche pour donner 22,0 g de 2-( 4-diphgnylmgthylpipgrazinyl)-l-( 4hydroxy-

phgnyl)éthanol sous forme de son monochlorhydrate (rendement 92 %) Point de fusion: 214 C (déc) Spectre d'absorption IR t J K Br 3400, 3260, 2820, 2670, 2590, max

1615, 1510, 1450, 1265, 1215,

970, 830, 760, 705, 695 cm-1

EXEMPLE 2

2-( 4-diphénylm 6thylpip razinyl) ( 4-hydrôxyph 6 nyl)prôpanol.

Dans 50 ml de méthanol, on dissout 4,8 g ( 12 mrl) de 2-( 4-diphényl-

méthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphényl) propanone, puis on ajoute par doses successives 5,0 g ( 132 m M) de borohydrure de sodium avec refroidissement à la glace Une fois la réaction terminée, on ajoute 100 ml d'eau, puis on extrait avec de l'éther On lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre la solution éthérée et on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice 130 g;

chloroforme: méthanol = 100: 1) pour obtenir 1,44 g de dl-threo-2-

( 4-diph 6 nylméthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphinyl)propanol (rendement 30 %) et 1,42 g de dl-érythro-2-( 4-diphnylm 6thylpipgrazinyl)-l-( 4hydroxyphényl)

propanol (rendement 29 %) On recristallise l'un ou l'autre des thréo-

et érythro-isomères dans un solvant mixte de benzene et n-hexane.

Threo-isomère: Point de fusion: 180 Spectre d'absorption j B:B 3340, 2820, 1615, 1600, 1510, max

1 i 450, 1160, 1010, 830, 700 cm 1.

Spectre RMN (CDC 13) g 0,60 ( 3 H, d, J= 6 Hz), CH-CH 3);

/(CH 2)2 ax -

2,1 2,8 ( 9 H, m, NI,(CM 2)2 -H) 4,09 ( 1 H, d, J=l O Hz, CH-OH); 4,20 ( 1 H, s, Ph 2 CH); 6,27 ( 2 E, S large, OH x 2);

6,9-7,5 ( 14 H, m, protons aromatiques).

Analyse élmentaire (%): Calculé pour Cr E T O: C, 77,58; H, 7,51; y, 6,96;

Trouvé C, 77,85; H, 7,49; N, 7,05.

Erythro-isomère: 2 l Point de fusion: 118 C Spectre d'absorption IR < 5 K Br' M Spectre d'absorptxon I Br:3380, 2830, 1620, 1605, 1515, 1450, 1150, 1000, 825, 710 cm-1 : 0,80 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH-CH 3) Spectre RMN (CDC 13) 33 2,2 2,7 ( 9 H, m, Nf (CG 2)_ 2 \ À\ (c 42)2,2/N-CH) 4,17 ( 1 H, s, ph 2 CH) 4,77 ( 1 H, d, J= 14 Hz, CH-OH) 5,09 ( 2 H, S large, OH x 2)

6,9-7,5 ( 14 H, m, protons aromatiques).

Analyse élémentaire (/b) Calculé pour C 2 H 3022 C, 77,58; H, 7,51; N, 6, 96; trouvé: C, 77,44;

X, 7,51; N, 6,82

Dans 30 ml d'acétone chaude, on dissout 9,8 g ( 24 m M) de dl-érythro-

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphényl)propanol On ajoute cette solution à 30 ml d'une solution acétonique chaude contenant 1,9 g ( 13 m M) -d'acide tartrique et on refroidit lentement h la température ambiante On recueille les cristaux blancs précipités par filtration et on sèche pour

obtenir 8,8 g de 1/2-tartrate de dl-érythro-2-( 4diphénylméthylpipérazinyl)-

1-( 4-hydroxyphényl)propanol (rendement 76 %).

Point de fusion: 201 C (déc) Spectre d'absorption IR K Br: 3370, 3030, 1600, 1510, 1490, 1450, max

1365, 1270, 1240, 1200, 1120, 1085,

1040, 990, 840, 800, 760, 745, 705 cm-1

EXEMPLE 3

1-( 4-benzyloxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpipgrazinyl)-éthanol, Dans 24 ml de tétrahydrofuranne, on met en suspension 0,60 g ( 16 m M) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et on ajoute par doses successives et avec refroidissement à la glace une suspension comprenant 24 ml de

t 6 trahydrofuranne et 3,0 g ( 6,3 m M) et 1-( 4-benzyloxyphényl)-2-( 4diphényl-

méthylpipérazinyl)éthanone Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute

au mélange résultant 5 ml d'acétate d'éthyl, puis 50 ml d'acétate d'éthyle.

On verse la solution ainsi préparée dans une solution de chlorure d'ammonium et on sépare la couche organique On lave la couche organique deux fois

avec une solution saline saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre.

On élimine le solvant et on recristallise le résidu dans un solvant mixte d'éthanol et de chloroforme pour obtenir 2,37 g du composé

attendu (rendement 79 %).

Point de fusion: 129 C.

Spectre d'absorption J K Br 3420, 3030, 2820 1610, 1505, 1445, max

1300, 1240, 1135, 1000, 820, 7140,

690 cm-1 Spectre RMN (CDC 13): 2,0 2,9 ( 10 H, m, N (H 2)2 / CH (C Dc 13) 2,9 ( 1011, \ (CH;L'2) '2 3,89 ( 1 H, S large, OH) 4,21 ( 1 H, s, ph 2 CH) 4,41 ( 1 H, t, J= 7 Hz, CH-OH) , 01 ( 2 H, s, OCH 2 ph) 6,7 7,5 ( 19 H, m, protons aromatiques) Analyse élémentaire (%) Calculé pour C 32 H 34 N 202:

C, 80,30; H, 7,16; N, 5,85

Trouvé: C, 80,07; H, 7,11; N, 5,78.

Dans 4,8 ml d'acétone, on dissout 0,48 g (I m M) de la base libre cidessus, puis on ajoute 0,083 ml d'acide chlorhydrique concentré

et on ajoute également 5 ml d'éther pour donner 0,33 g du monochlorhydra-

te de 1-( 4-benzyloxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanol sous

forme de cristaux blancs (rendement 64 %).

Point de fusion: 187 C (déc) Spectre d'absorption IR J K Br: 3240, 2820, 1610, 1505, 1445, max

1250, 1170, 1075, 1030, 970,

830, 735, 705 cm 1

EXEMPLE 4

dl-thréo ( 4-benzyloxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)

propanol.

On procède comme dans l'exemple 5 sauf qu'on utilise la 1-( 4-

benzyloxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)propanone On soumet le produit brut de réaction à une chromatographie sur colonne de gel de silice et ensuite on recristallise dans un solvant mixte (chloroforme et

isopropanol) pour obtenir le composé attendu (rendement 70 %).

Point de fusion: 157 C Spectre d'absorption IR K Br Max Spectre d'absorption IR r: 3380, 2810, 1610, 1505,-1445,

1380, 1240, 1160, 1010, 840,

745, 700 cm-1 Spectre RMN (CDC 13): 0,76 ( 3 H, d, J= 7 Hz, CH 3) 2,1 2,9 ( 9 H, m, N/(Ca 2)2 " N-CH) 4,13 (l H, d, J= 10 Hz, CH-OH) 4,23 ( 1 H, s, ph 2 CH) ,01 ( 2 H, s, OCH 2 ph)

6,7 7,5 ( 14 H, protons aromatiques).

Analyse élémentaire (%): Calculé pour C 33 H 36 N 202: C, 80,45;

H, 7,37; N, 5,69;

Trouvé: C, 80,42; H, 7,58; N, 5,72 Dans 2,5 ml de chlorure de méthylène, on dissout 0,25 g ( 0,5 m M) de la base libre ci-dessus dans laquelle on insuffle du gaz chlorhydrique, Après l'élimination du solvant, on ajoute 5 ml d'éther pour obtenir 0,23 g

du composé précedent sous forme de son dichlorhydrate constitué d'une pou-

dre cristalline blanche (rendement 81 %).

Point de fusion: 205 C (déc) Spectre d'absorption IR K Bax 3360, 3260, 10,, 1500, 1450, 1250, Max

1170, 1010, 750, 700, 690 cm-1.

EXEMPLE 5

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-t-( 3,4,5-trimethoxyphényl) thanol

On procède comme dans l'exemple 3 en utilisant la 2-( 4-diphényl-

méthylpipdrazinyl)-l-( 3,4,5-trimgthoxyphényl)éthanone On soumet le pro-

duit brut de réaction à une chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir ainsi le composé attendu

avec un rendement de 77 %.

Point de fusion: 173 C 1 K Br Spectre d'absorption IR f Bmax 3420, 2940, 2820, 1595, 1490, 1450, 1325, 1230, 1125, 1000, 875, 705 cm-1 Spectre 2,0 2,9 ( 10 H, m,N"( -2)2 \ N-CTH Spectr RMN (DC 1 \(H,) -2 3,80 ( 3 H, s, OCH 3) 3,83 ( 6 H, S OCH 3 x 2) 4,22 ( 1 H, s, ph 2 CH) 4,60 ( 1 H, m, CHOH) 6,5 7,60 ( 12 H, m, protons aromatiques}, Analyse élémentaire (%) Calculé pour C 28 H 34 I 1204: C, 72,70 H, 7,41; N, 6,06; Trouvé: C, 72, 48;

H, 7,62; N, 5,89.

Dans 15 ml d'acétone, on dissout avec chauffage 0,92 g ( 2 m") de la base libre ci-dessus, puis on ajoute 2 ml d'une solution normale dans l'acétone d'acide chlorhydriqueet on ajoute encore 10 ml d'éther On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on obtient 0,86 g du monochlorhydrate du composé précédent sous forme de cristaux

blancs (rendement 86 %).

Point de fusion: 222 C (déc) Spectre d'absorptioni R î K Br: 3320, 2940, 2830, 1595, 1445, 1325, max '

1230, 1120, 1005, 900, 750, 700 cm 1.

EXEMPLE 6

2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-1-( 2,3,4-triméthoxyphényl)-éthanol.

On dissout 13,8 g ( 30 m M) de 2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)-1-

30.,. ( 2,3,4-triméthoxyphényl)éthanone dans un solvant mixte comprenant 100 ml

d'éthanol et 30 ml de chloroforme, puis on ajoute 2,27 g ( 60 m M) de boro-

hydrure de sodium avec refroidissement à la glace au cours de 20 minutes.

On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et après on ajoute 100 ml d'eau On extrait le mélange résultant avec ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement la couche organique avec de l'eau et une solution saline saturée puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant et on recristallise le résidu dans un solvant mixte de chloroforme et d'éthanol pour obtenir 9, 70 g

du composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement 70 %).

Point de fusion: 128 C Spectre d'absorption dasrto d K Bmax: 3420, 2940, 2805, 1600, 1485, 1460, max

1420, 1270, 1140, 1100, 1020, 1000,

745, 700 cm-1 Spectre RMN (CD C 13): 2,2 3,0 ( 10 H, m, NJ(Cà 2)2 N-CH)

C 2)2/

3,90 ( 3 H, s, OCH 3) 3,92 ( 3 H, s, OC^ 3) 3,94 ( 3 H, s, OC 3) 4,21 ( 1 H, s, ph 2 CH) 4,94 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, J= 4 Hz, CH-OH)

6,5 7,5 ( 12 H, m, protons aromatiques).

Analyse élémentaire(%): Calculé pour C 28 H 34 N 204: C, 72,70;

H, 7,41; N, 6,06;

Trouvé: C, 72,48; H, 7,60; N, 5,86.

On dissout 2,31 g ( 5 m M) de cette base libre avec chauffage dans 23 ml d'acétone, puis on ajoute 10 ml d'une solution acétonique normale d'acide chlorhydrique et on obtient 2,19 g du dichlorhydrate du composé

précédent sous forme d'une poudre cristalline blanche (rendement 82 %).

Point de fusion: 189 C (déc) Spectre d'absorption IR: J Kbr: 3250, 2940, 2420, 1600, 1490, 1450, max

1420, 1280, 1195, 1095, 1015, 750,

-1 710 cm

EXEMPLE 7

1-( 2,4-dibenzyloxyphényl)-2-( 4-diphnylmthylpipérazinyl)-gthanol.

Dans un solvant mixte comprenant 50 ml d'éthanol et 20 ml de chloro-

forme, on dissout 4,80 g ( 8,2 m M) de 1-( 2,4-dibenzyloxyphényl)-2-( 4diphényl-

méthylpipdrazinyl)éthanone à laquelle on ajoute 580 mg ( 16,6 mm) de boro-

hydrure de sodium avec refroidissement à la glace au cours de 30 minutes.

On agite le mélange résultant avec refroidissement à la glace pendant 1 heure et ensuite à la température ambiante pendant 1 heure de plus, On recueille par filtration les cristaux blancs précipités et on recristallise dans un solvant mixte de chloroforme et d'éthanol pour obtenir 3,00 g

du composé attendu (rendement 63 %).

Point de fusion: 151 C.

Spectre d'absorption IR rmax 3450, 2810, 1610, 1585, 1495, 1445, a 1375, 1290, 1175, 1130, 1030, 1000, 825, 730, 700 cm-1 Spectre RMN (CDC 13)5 2, 2 2,9 ( 10 H, m, N (C_)-/ 3,74 ( 1 E, S large, OH) 4,21 ( 1 E,s,ph 2 CH) , 00 ( 4 H, s, ph CH, x 2) ,10 ( 111, t, J= 6 Hz, CH-OH) 6,4 6,7 ( 2 H, m, O-CE,2 Ph H H OCH 2 ph)

7,0 7,5 ( 21 H, m,autres protons aromatiques).

Analyse élémentaire (%): Calculé pour C 39 FI 40203: C, 80,11

E, 6,90; N, 4,79;

Trouvé: C, 79,86; H, 6,84; N, 4,51.

On convertit cette base libre en son chlorhydrate de la même façon que dans l'exemple 6 On recristallise ce sel dans un solvant mixte d'éthanol et d'eau pour obtenir le monochlorhydrate du composé précédent avec un

rendement de 70 %.

Point de fusion 195 C (déc) Spetred'bsoptont K Br Spectre d'absorption IR -Br 3250, 1610, 1585, 1495, 1450, 1380, Max

1295, 1170, 1125, 1025, 1010, 740,

EXEMPLE 8 730, 700 cm 1

1-( 2,4-dimgthoxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpip razinyl) thanol.

On procède comme dans l'exemple 6 en utilisant la 1-( 2,4-diméthoxy-

phényl)-2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanone On soumet le produit brut de réaction à la chromatographie sur colonne de gel de silice et ensuite on recristallise dans l'éthanol pour obtenir le composé attendu

avec un rendement de 73 %.

Point de fusion l 16 C.

41275

IR J Y Br 310 Spectre d'absorption Max 310 1450, 1000, Spectre RMN

(CDC 13)

29140, 2820, 1610, 1590, 1495,

1290, 1205, 1150, 1135, 1040,

830, 700 cm-i

2,2 3,0 ( 10 H 1,, N T,22 \ N CH

MGR)/ 2 -2

3,76 ( 3 H 1, S, O C 1 H 3)

3,77 ( 3 H 1, s, OC 3 ,01 ( 1 l H, dd, J= 8 H 1 z, J= 4 Hz, CIH-OH) e 6,3 -6,6 '2 H, m, oc H OCE H 3

7,0 7,5 ( 11 l H, mg autres protons aromatiques).

Analyse él 6 men H, 49 taire (%: Calculé pour c 27 32- 2 3,749

E, 7,46 N, 6,-48

Trouvé C, 74,88; H 1, 7,43 N, 6,56 On convertit cette base libre en son chlorhydrate en procédant comme dans l'exemple 6 et on recristallise le sel résultant dans l'éthanol, ce qlui

donne avec un rendement de 60 % le dichlorhydrate du composé prdcédent.

Point de fusion:1780 C (déc) Spectre d'absorptionjp-J K Br Max

3270, 2940, 2850, 2250, 1615, 15595,

1500, 1450,l 1300, 1210, 1160, 1070, 1035,i 925, 820, 755, 705 cm 1

EXEMPLE 9

1-( 3,4-dimgthoxyphényl)-2-( 4-diphgnylmgthylpipgrazinyl) gthaỏl

On procède comme dans l'exemple 6 sauf qu'on utilise la I-( 3,4-dimétho-

3.5 xyph 6 nyl)-2-( 4-diphdnylméthylpipdrazinyl)gthanone On soumet le produit brut de réaction à une chromatographie sur colonne de gel de silice et ensuite on recristallise dans l'éthanol et on obtient avec un rendement de 75 % le

compose attendu.

Point de fusion 850 C. Spectre d'absorption IR ?KB: 3400, 2820, 1600, 1510, 1450, 1265, max 1235, 1140, 1030, 860, 760, 705 cm-1 Spectre RMN (CDC 13): 2,,2 290-CH,)

NCH > 3 2

2) 2 3,83 ( 3 H, s, OCH 3) 3,86 ( 3 H, s,-OCH 3) 4,21 ( 1 X, s, ph 2 CH) 2-) 4,61 ( 1 H, t, J= 7 Hz, CH-OH)

6,7 7,5 ( 13 H, m, protons aromatiques).

Analyse élémentaire (%): Calculé pour C 27 H 32 N 1203: C, 74,97

H, 7,46; N, 6,48;

Trouvé C, 75,19; H, 7,62; N, 6,68.

On convertit cette base libre en son chlothydrate de la même façon que dans l'exemple 6 et on recristallise le sel dans un solvant mixte

d'éthanol et d'éther pour obtenir avec un rendement de 74 % le dichlorhy-

drate du composé précédent.

Point de fusion: 175 C (déc) Spectre d'absorptioni R m K Br 3360, 2950, 2550, 1600, 1505, 1450, max

1260, 1230, 1160, 1140, 1020, 755,

700 cm 1

EXEMPLE 10

1-( 4-allyloxyphényl)-2-( 4-diphénylméthylpipérazinyl) thanol.

Dans 1,2 litre d'éthanol, on dissout 120 g ( 0,31 mole) de 2-( 4-diphé-

nylmgthylpipérazinyl)-1-( 4-hydroxyphgnyl)éthanol, 74,8 g ( 0,62 mole) de bromure d'allyle et 41 g d'hydroxyde de potassium On chauffe la solution

résultante sous reflux pendant 1 heure Après refroidissement de la solu-

tion et l'enlèvement du solvant, on ajoute au résidu 1,0 litre d'acétate d'éthyle On lave le mélange résultant successivement avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, de l'eau et une solution saline saturée, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant et on cristallise le résidu dans un solvant mixte d'éthanol et de

n-hexane pour donner 84,6 g du composa attendu avec un rendement de 64 %.

Point de fusion 1000 C Spectre d'absorption Ip e K Br: 3380, 2940, 2810 e 1610, 1505, 1445 " max

1240, 1140, 1000, 920, 825, 760,

705 cm 1 Spectre RMN (CDCI 3 ç,0-2,10,m,;-'2 2 NC) 3,90 (l H, S large, OJH) 4#20 ( 1 Hs s, ph 2 CH) 4#47 ( 2 HY Mt C 2 4,60 (l H, t, J= 5 Hz, CH OH-) 5,20 (l H, m, HNC=C 5 * 99 (l H* M, # 6,6 7,6 ( 14 Hj, ms protons aromatiques) Analyse élémentaire:Calculé pou r C ': C, 78,47

(%) C,7 30 " 5 2 2

H,753;N,,4

Trouvé:C, 78,75; H, 7,70; Kp 6,55.

On procède comme dans l'exemple 6 et on obtient le monochlorhydrate du composé pr 6 c 6 dent à partir de la base libre ci-dessus (rendement 79 %) Point de fusion:1920 C (d 6 c) Spectre d'absorption IR d K Br: 3280, 2560,9 1610,9 1505, 1445 $ 1420, 1235, 1170, 1080, 1010, 8259 705 cm-1

EXEMPLE Il

1 ( 2-allyloxy-4-mgthoxyph 6 nyl)-2-( 4-diph 6 nylm 6thyl Pip 6 razinyl)éthanol.

On met en suspension 53 mg ( 2 ï 2 m M) d'hydrure de sodium dans 5 ml de t 9 trahydrofuranne puis on ajoute une solution préparée par dissolution

de 837 mg ( 2 el N) de 2-( 4-diphénylm 6thylpipérazinyl)-1-( 2-hyd Iroxy4-mthoxy-

phgnyl)gthanol dans 5 ml de t 9 trahydrofuranne avec refroidissement à la glace On ajoute ensuite 2 ml d'une solution tétrahydrofurannique de 266 mg ( 2,2 m M) de bromure d'allyle et on chauffe sous reflux pendant 4 heures Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute au mélange résultant 50 ml d'acétate d'éthyle On lave le mélange successive-

ment avec de l'eau et une solution saline saturée puis on sèche sur du sul-

fate de sodium anhydre, on élimine le solvant et on soumet le résidu à une chromatographie en couche mince pour obtenir ainsi 4 l 9 mg du composé

attendu sous forme d'une substance huileuse incolore (rendement 46 %).

Spectre d'absorption I Rf K Br 2940 2810 110 1590 max 3420, 2940, 2810, 1610, 1 O

1490, 1450, 1290, 1250, 1200,

1160, 1135, 1040, 1005, 925, 830,

745, 705 cmi" (CH 2)2 xx -3 Spectre Rm N(CD C 13) S: 2,3 2,9 ( 10 H, A, M 22 2 \ -CH 2) 3,62 ( 1 H, s, OH) 3,75 ( 3 H, s, OCHI 3) 4,21 ( 1 H, s, Ph 2 CH) 4,47 ( 2 Hs, ma O Ci 2) ,05 ( 1 H, dd, J= 8 Hz, J= 4 HZ, CH-OH)

5,10 ( 1 H,, H =')

,34 ( 1 H, m, H= H) H -f ' H 6,3 6,6 ( 2 H, m, O H 4 O Me) H

7,0 7,5 ( 11 H, m, autres protons aromatiques).

On convertit cette base libre en son chlorhydrate par la même technique que dans l'exemple 6 On recristallise le chlorhydrate dans

l'éthanol et on obtient le composé précèdent sous forme de son chlorhydra-

te avec un rendement de 56 %.

Point de fusion: 170 C (déc) Spectre d'absorption IR\Sm: 3240, 2940, 2280, 1605, 1585, 1490,

1435, 1290, 1200, 1160, 1060, 1015,

920, 815, 750, 700 cm-1 Analyse élémentaire (%): Calculé pour C 29 H 36 C 12 N 203: C, 65,53,

H, 6,83, N, 5,27

Trouvé: C, 65,63, H, 6,84, N, 5,00

EXEMPLE 12

Exemple d'une préparation dosable (comprimés) Chaque comprimé pesant 220 mg contient les composants suivants: Composant efficace 50 mg Lactose 100 mg Amidon 50 mg Stearatede magnésium 5 mg Hydroxypropylcellulose 15 mg

EXEMPLE 13

Exemple d'une préparation dosables (gélules) Chaque gélule en gélatine dure pesant 350 mg contient les composants suivants: Composant efficace 40 m Lactose 200 mg Amidon 70 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Cellulose cristalline 35 mg

EXEMPLE 14

Exemple d'une préparation dosable (granulés) Chaque gramme de granulés contient les composants suivants: Composant-efficace 200 mg Lactose 450 mg Amidon de mais 300 mg Hydroxypropylcellulose 50 mg Il va de soi qu'on peut apporter diverses modifications aux modes

de réalisation qui ont été décrits sans sortir pour cela du cadre de l'inven-

tion.

Claims (4)

REVENDICATIONS

1 Dérivé de piperazine, répondant à la formule; R 3

CH-N N-CHCH /O R

u OH R 4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur; R 2 représente un radical hydroxyle, aralkyloxy, alcoxy infé-

rieur de I à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyloxy, alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R 2 soit autre qu'un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone

3 4

lorsque R et R sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou u sel phar-

maceutiquement acceptable de ce dérivé.

2 Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule (II):

R 3

i 4 x 2

CH-NR (I)R

O R 4

R 1 2 3 4

dans laquelle R 1, R 2, R et R sont tels que définis dans la revendication 1 et, facultativement, on convertit le dérivé de pipgrazine en sel

correspondant par un procédé connu.

3 Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine répondant à la formule (I'): 3 O 1 i R 3 R

CH-N N-CHCH R 2 (I')

OH R 4

dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 2 ' représente un radical aralkyloxy, alcqxy inférieur de I à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone;

R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyloxy, alcoxy infg-

rieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy inférieur 3 à 5 atomes de carbone; et R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R 2 soit un radical autre qu'un radical alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone

lorsque R 3 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou un sel pharma-

ceutiquement acceptable d'un tel dérive, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (III)

R 1 R 6

CH-N (III)

OHR dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R représente un radical hydroxyle, aralkyloxy, alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou alc 8 nyloxy inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, aralkyloxy, alcoxy inférieur de I à 5 atomes de carbone ou alcényloxy

inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et R représente un atome d'hydro-

gène ou un radical hydroxyle ou alcoxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone,

6 7

à la condition qu'au moins l'un des radicaux R 5, R et R soit un radical hydroxyle, avec un composé de formule (IV):

R 8 -X (IV)-

dans laquelle R 8 représente un radical aralkyle, alkyle inférieur de 1 à atomes de carbone ou alcényle inférieur de 3 à 5 atomes de carbone; et X représente un gîoupe réactif et, si on le désire, on convertit le

dérivé de pipérazine en sel correspondant par un procédé connu.

4 Médicament d'amélioration de la circulation cérébrale, caractaris-

en ce qu'il comprend, à titre de composant efficace, un dérivé de pipé-

razine répondant à la formule définie dans la revendication 1 ou un sel

pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé.