DE4404249C2 - Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cycloalkylpiperazinyl-ethanole, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Substanzen enthalten.
Es sind bereits zahlreiche verschiedenartige Piperazine beschrieben worden. So sind aus der Reihe der Benzhydryl- und Diarylbutylpiperazine Flunarizin und Lidoflazin als Therapeutika von Herz-Kreislauf-Erkran­ kungen und cerebrovaskulären Erkrankungen bekannt. Ihre Wirkungsweise beruht auf einer Hemmung des Calciumeinstroms in die Zelle.
Dieser Wirkungsmechanismus gilt auch für die in der DE 36 00 390 beschriebenen ω-Phenoxy-alkyl-piperazi­ ne, für die in der DE 33 26 148 beschriebenen Benzhydryl-phenylalkanol-substituierten Piperazine, für die in der DE 38 31 993 beschriebenen 2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierten Piperazine sowie für die in der EP 549.796 beschriebenen Diphenylpiperazinderivate. Weiter sind N-Arylpiperazinalkanamide mit Diarylbutyl- Substituenten am Piperazinring bekannt (EP 68.544). Schließlich sind 3-Aryloxy-2-propanolderivate des Phenyl­ piperazins beschrieben, die jedoch keine calciumantagonistischen Wirkungen zeigen (Arzneim. Forsch. (1978) 28, 241-246).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß substituierte Cycloalkylpiperazinyl-ethanole der Formel I
worin
R1 und R2 die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methoxygruppen, alk eine C1-C3-Alkylengruppe oder eine C2-3-Alkenylengruppe,
Q eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch R1 substituierte Phenylmethylengruppe und
n die Zahl 1 oder 2
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, eine neuartige Wirkung besitzen.
In der Formel I bedeuten R1 und R2 vorzugsweise Fluoratome, Q eine Bindung, alk eine Propenylgruppe und n die Zahl 1 oder 2.
Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man Epoxide der Formel II
worin R1 und n die angegebene Bedeutung aufweisen, mit Piperazinen der Formel III
worin R2, Q und alk die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebe­ nenfalls anschließend in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Die an sich bekannte Umsetzung der Epoxide der Formel II mit Aminen wie den Piperazinen der Formel III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol bei erhöhten Temperaturen (30 bis 120°C), vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II lassen sich in bekannter Weise herstellen, beispielsweise mit Hilfe des Corey-Chaykovsky Reagenz durch Epoxidierung bekannter 2-Phenylcycloalkancarbaldehyde der Formel IV
worin R1 und n die angegebenen Bedeutungen haben (Synth. Communn. 20 (8) 1193-1202 (1990).
Die Aldehyde IV werden in bekannter Weise durch Hydroformylierung geeigneter Olefine erhalten (J. Falbe; Carbonmonoxide in Organic Synthesis, Springer, New York 1970).
Piperazine der Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Zur Herstellung reiner Isomere der Formel I können in die Epoxidierung geometrisch einheitliche cis- oder trans-verknüpfte 2-Phenylcycloalkancarbaldehyde der Formel IV eingesetzt werden, welche unter den angege­ benen Reaktionsbedingungen die jeweiligen racemischen Epoxide der Formel II bilden. Hieraus werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Racemate erhalten.
Optisch aktive Epoxide führen zu einheitlichen Enantiomeren. Diese können auch durch herkömmliche Racematspaltung erhalten werden. So lassen sich Racemate durch Salzbildung mit chiralen Hilfskomponenten wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure oder Mandelsäure und anschließende fraktionierte Kristallisation mit nachfolgender Freisetzung der Enantiomeren aus den Salzen in die Antipoden spalten.
Die neuen Substanzen stellen potente Inhibitoren des Calcium-Speicher-abhängigen Calcium-Einstroms in die Zelle dar.
Eine Entleerung der intrazellulären, endoplasmatischen oder sarcoplasmatischen Calcium-Speicher aktiviert auf bisher ungeklärte Weise Calciumkanäle in der Zellmembran, die nicht spannungsreguliert sind, sog. "store­ dependent calcium influx" (SDCI)-Kanäle.
Die neuen Substanzen führen in niedriger micromolarer Konzentration zu einer vollständigen Inhibierung des Calcium-Einstroms in die Zelle durch diese Kanäle.
Eine weitere Familie von Calcium-Kanälen, sog. "receptor operated calcium channels" (ROCC), die unabhän­ gig von Calciumkonzentration der intrazellulären Speicher auf direktem Weg durch G-Proteine in der Zellmem­ bran aktiviert werden und ebenfalls nicht spannungsreguliert sind, werden durch die neuen Substanzen erst bei mehr als 20fach höheren Konzentrationen beeinflußt. Die neuen Substanzen stellen somit eine Möglichkeit dar, Kanäle vom SDCI- und ROCC-Typ in Untersuchungen zu unterscheiden.
Einstrom von Calcium aus dem extrazellulären Raum in die Zelle ist ein für die Physiologie der Zelle lebenswichtiger Prozeß. Vermehrter Calcium-Einstrom stellt in vielen Fällen wie Gehirnschlag, Herzinfarkt und anderen Gewebedurchblutungsstörungen eine Ursache der pathologischen Veränderungen dar. Die neuen Substanzen sind daher Therapeutika für diese und ähnliche Erkrankungen.
Nichtmuskel-Zellen, die keine spannungsregulierten Calcium-Kanäle besitzen können ihren Calciumgehalt nur über Kanäle vom SDCI- oder ROCC-Typ regulieren. Die neuen Substanzen eignen sich daher zur Behand­ lung von allergischen und entzündlichen Reaktionen, von Sepsis und rheumatischen Erkrankungen und anderen durch Aktivierung von z. B. Lymphozyten und Neutrophilen vermittelten Krankheitsbildern.
Ein weiteres Therapiegebiet stellen atherosklerotische Prozesse dar, die z. B. auf Entzündungsreaktionen oder auf vermehrter Zellproliferation beruhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral, rektal oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, transdermal) verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Im Normalfall werden mit täglichen Dosen von 10 bis 100 mg oral und 1 bis 10 mg parenteral zufriedenstellende Ergebnisse erzielt.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder transdermale therapeutische Systeme. Diese werden in üblicher Weise herge­ stellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsstoffen, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergier­ mitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsfor­ men enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 75 Gew.-%.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert:
Beispiel 1 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclohexyl]-2-[4-(3-phenylallyl)-piperazin-1-yl]-ethanol-dihydrochlorid
4 g (0,019 Mol) trans-1-(2-(4-Fluorphenyl)cyclohexyl]-1,2-epoxiethan (hergestellt durch Epoxidierung von trans-2-(4-Fluorphenyl)cyclohexancarbaldehyd mit Trimethylsulfoxoniumjodid/Kalium-t-butylat in DMSO) wurden mit 3,9 g (0,019 Mol) Cinnamylpiperazin, 2,6 g (0,019 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Ethanol unter Rühren 3 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wurde das Kaliumcarbonat abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene Öl wurde mit ethanolischer Satzsäure in das Di-Hydrochlorid übergeführt.
Ausbeute: 7,0 g (74%)
FP. 252°C
C27H35FN2O . 2HCl (495,6).
In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter Aldehyde der Formel II und Piperazine der Formel III erhalten:
Beispiel 2 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclohexyl]-2-[4{2(4-fluorphenoxy)ethyl}piperazin-1-yl]ethanol-dihydrochlorid
C26H34F2N2O2 . 2HCl MG 517
FP. 236-238°C
(hergestellt aus dem Aldehyd des Beispiels 1 und 1-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]piperazin).
Beispiel 3 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclohexyl]-2-[4{4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl}piperazin-1-yl]-ethanol-dihydrochlorid
C34H41F3N2O . 2HCl MG 623
Fp. 185-187°C
(hergestellt aus dem Aldehyd des Beispiels 1 und 1-[4{4,4-bis(4-Fluorphenyl)}butyl]piperazin).
Analog lassen sich herstellen:
  • 1. 1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-2-[4-(3-phenylallylpiperazin-1-yl]-ethanol
  • 2. 1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclohexyl]-2-[4-(4-methoxyphenethyl)piperazin-1-yl]-ethanol
  • 3. 1-[2-(4-Fluorphenyl)-cyclohexyl]-2-[4-(phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-ethanol
  • 4. 1-[2-Phenyl-cyclophexyl]-2-[4-{2-(4-fluorphenoxy)ethyl}piperazin-1-yl]-ethanol
  • 5. 1-[2-Phenyl-cyclopentyl]-2-[4-benzylpiperazin-1-yl]-ethanol
  • 6. 1-[2-Phenyl-cyclopentyl]-2-[4-phenethylpiperazin-1-yl]-ethanol
  • 7. 1-[2-Phenyl-cyclopentyl]-2-[4-(3-phenylallyl)piperazin-1-yl]-ethanol
  • 8. 1-[2-(4-Fluorphenyl)-cyclopentyl]-2-[4-(3-phenylallyl)piperazin-1-yl]-ethanol
  • 9. 1-[2-(4-Methoxyphenyl)-cyclopentyl]-2-[4-(2-phenoxyethyl)piperazin-1-yl]-ethanol
  • 10. 1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopentyl]-2-[4-{2-(phenylmercapto)ethyl}piperäzinyl]ethanol
  • 11. 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopentyl]-2-[4-{4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl}piperazin-1-yl)]-ethanol
  • 12. 1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopentyl]-2-[4-(3-phenylallyl)piperazin-1-yl]-ethanol.

Claims (4)

1. Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanole der Formel I
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methoxygruppen,
alk eine C1-C3-Alkylengruppe oder eine C2-3-Alkenylengruppe,
Q eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch R1 substituierte Phenylmethylengruppe und
n die Zahl 1 oder 2
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung substituierter Cycloalkylpiperazinyl-ethanole der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Epoxide der Formel II
worin R1 und n die angegebene Bedeutung aufweisen, mit Piperazinen der Formel III
worin alk, Q und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
4. Verwendung einer Substanz gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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