DE1925956B2

DE1925956B2 - 4- [3-(subst- Amino)-2-hydroxypropoxy] -1,2,5thiadiazolverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE1925956B2
Application number: DE19691925956
Authority: DE
Inventors: Burton Kendall Valois Quebec Wasson (Kanada)
Original assignee: Charles E Frosst and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1968-05-22
Filing date: 1969-05-21
Publication date: 1979-11-22
Also published as: DE1925956A1; FR2009110A1; CY762A; CH560207A5; GB1253709A; DE1925956C3; AT289789B; BE733390A

Description

IO

wobei

R gleich Chlor, Äthyl, Äthoxy, Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino und R' gleich -C(CHs)₃ oder -CH(CHa)₂ bedeuten, die reinen optischen Isomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2£-thiadiazolhydrochlorid.

3. 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-lA5-thiadiazolhydrogeninaleat und dessen (+)- und (—)-Isomeres.

4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

R—ρ Ji-O-CH₂-CH-CH₂NHR'

N N

R gleich Chlor, Äthyl, Äthoxy, Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino und

R' gleich -C(CH₃)₃ oder -CH(CHa)₂ bedeuten, dig reinen optischen Isomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen sowie ein pharmazeutisches Mittel mit ß-adrenergischer Blockierungswirkung, enthaltend eine dieser Verbindungen.

Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze der neuen Verbindungen sind Säureadditionssalze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate, Benzoate, p-ToluoIsulfonate und andere Salze, wie diejenigen, die relativ unlösliche Produkte

R-

-OH + H₂C liefern, die eine langsame Freisetzung des aktiven Ma terials bewirken, beispielsweise ein Ι,Γ-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat).

Die erfindungsgemäßen 4-[3-(subst-Amino)-2-hydroxypropoxy]-l,2_I5-thiadiazolverbindungen, die als asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propylenkette ent- halten, werden als racemische Verbindungen erhalten, die durch bekannte Arbeitsweisen in optisch aktive Isomere getrennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie optisch aktiver Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, Ο,Ο-Di-p-Toluoylweinsäure und O,O-Dibenzoylweinsäure. Die Erfindung umfaßt die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form von racemischen Verbindungen oder optisch aktiven Isomeren. Wenn R in der allgemeinen Formel Chlor, Äthyl oder

Äthoxy ist, so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen kurz wirkende /ϊ-adrenergische Blockierungsmitid; wenn R Phenyl, Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino bedeutet, so zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen lang wirkende /J-adrenergische Blockierungseigenschaften und im wesentlichen keine sympathomimetischen Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen Thiadiazolverbindungen können nach einer der unten angegebenen Reaktions folgen hergestellt werden:

OH

Q-CH₂-CH-CH₂HaI

S
(A)

Alkali

-0-CH₂-CH-CH₂-NHR' « NH₂R'+R-

N N

-0-CH₂-CH CH₂

(I)

(E) (D)

Das 3-R-4-Hydroxy-l A5-thiadiazol (A) wird mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin (B) behandelt Das Reaktionsprodukt (C) kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit Äther abgetrennt werden. Vorzugsweise wird das Epihalogenhydrin wegen seiner s Lösungsmitteleigenschaften im Oberschuß verwendet, und die Reaktion läuft bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen auf bis zu etwa 9O⁰C ab, wobei beste Ergebnisse durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 55 und 7O⁰C erhalten werden. Die Umsetzung von (A) mit, (B) wird außerdem durch die Anwesenheit einer Spur einer Base erleichtert, die als Katalysator dient, wobei Piperidin, Piperidinhydrochlorid, Pyridin oder andere heterocyclische Basen bevorzugte Katalysatoren sind Nach der Extraktion wird das Zwischenprodukt (C) mit wäßrigem Alkali geschüttelt Man erhält das Epoxid (D). Für beste Ausbeuten ist wäßriges Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einer Konzentration von etwa 20% bevorzugt Die Behandlung des Epoxids (D) mit dem Amin (E) liefert cae gewünschte Thiadiazolverbindung (I). Vorzugsweise wird ein Obersehuß des Amins wegen seiner Lösungsmitteleigenschaften verwendet wobei 3 bis 5 Mol des Amins zur Erzielung sehr guter Ausbeuten geeignet sind. Diese Stufe kann bei einer Temperatur zwischen etwa Umgebungstemperatur und 90⁰C durchgeführt werden, wobei 60 bis 70⁰C bevorzugt sind

Nach einer anderen Synthese kann das Zwischenprodukt (C) durch Umsetzung der Ausgangssubstanz (A) mit einer Halogenessigsäure, Umwandlung des Zwischenproduktes in das Säurechlorid, Umsetzung des; Säurechlorids mit Diazomethan und Reduktion, vorzugsweise mit Natriumborhydrid hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt wird nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen in das Thiaöiazo) Ί) umgewandelt

Viele der Thiadiazol-Ausgangsmaterialien (A) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R Morpholino, Piperidino oder Hydroxypiperidino bedeutet können auch folgendermaßen hergestellt werden:

Reaktionsfolge II

iH + Cl-

OH

-Ο—CH₂-CH-NHR'

N N

(Ia)

(F)

O-

N N

OH -0-CH₂-CH-NHR'

(Ib)

50

55

60

Hierin bedeutet das Amin (F) Morpholin, Piperidin oder Hydroxypiperidia

Das Thiadiazol (Ia) wird nach der Reaktionsfolge I hergestellt. Die Umsetzung verläuft ohne Druck bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 150⁰C₁ vorzugsweise zwischen 125 und 135° C Wegen seiner Lösungsmitteleigenscha/ten wird im allgemeinen ein geringer Obersehuß des Amins (F) verwendet wobei 3 bis 5 Mol Amin optimale Ausbeuten ergeben.

Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können nach hierfür bekannten Arbeitsweisen zu pharmazeutischen Mitteln für die orale, rektale oder parenteral Verabreichung verarbeitet werden, z. B. zu Tabletten, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.

Beispiel 1

3-Chlor-4-(3-tert-butylaiaino-2-hydroxypropoxy)-1^5-thiadiazol

Stufe A

Herstellung von 3-Chlor-4-(23-epoxypropoxy)-1.Z5-thiadiazol

Eine Mischung von 30 g (0,22 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-1.2,5-thiadiazo!,7!g(0,77Mo!)Epich!orhydrinund 0,6 ml Piperidin wird 2 Stunden lang bei 65 bis 70° C gehalten. Überschüssiges Epichlorhydrin wird bei etwa 95°C unter Verwendung von Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt Der zurückbleibende viskose Gummi, 55^g, wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt Die überstehende ätherische Flüssigkeit wird abgezogen und zur Trockne eingedampft wobei sich 20,2 g eines viskosen Öles ergeben, das dann etwa '/2 Stunde lang mit 150 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung gerührt wird Die Mischung erwärmt sich leicht während dieser Behandlung. Die Mischung wird dann mit Diäthyläther extrahiert mit Wasser gewaschen und eingedampft wobei sich 20,2 g rohes 3-Chlor-4-(23-epoxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol ergeben.

Stufe B

Herstellung von 3-Chlor-4-(3-tert-batylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrochIorid

Eine Mischung von 40,2 g (0,21 Mol) 3-Chlor-4-(23-epoxypropoxy)- lA5-thiadiazol und 76 g (1,05 Mol) tert-Butylamin wird 2V2 Stunden lang unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt Überschüssiges tert-Butylamin wird im Vakuum entfernt wobei sich 42,4 g zurückbleibendes Rohprodukt ergeben. Dieses wird durch Schütteln mit einer Mischung aus Diäthyläther und Wasser, das 2,5 g Natriumhydroxid enthält gelöst Die ätherische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit mehreren Anteilen an Diäthyläther extrahiert Die ätherischen Extrakte werden vereinigt mit kleinem Volumina Wasser gewaschen und dann mit überschüssiger 3 n-Chlorwasserstoffsäure behandelt Die wäßrige Schicht wird abgetrennt zur Trockne eingedampft und der sich ergebende Rückstand wird durch Azeotropdestillation von Benzol/Äthanol getrocknet. Der kristalline Feststoff wird aus Äthanol/ Diäthyläther umkristallisiert wobei sich 313 g (49,5%)

3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,24-thiadiazolhydrochlorid mit einem F-159 bis 161 "C ergeben. Umkristallisationen aus der gleichen Lösungsmittelmischung ergeben ein Produkt mit einem F-161 bis 163⁰C.

Analyse C₉Hi₇Cl₂N₃O₂S:

Ber.: C 35,77, H 5,67, Cl 23,46, N 13,90%; gef.: C 36,11, H 5,37, Cl 2333, N 13,82%.

Stufe C

Herstellung von 3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol

Das in Stufe B erhaltene 3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazolhydrochIorid wird mit wäßrigem Natriumcarbonat neutralisiert, und die freie Base wird mit Diäthyläther extrahiert Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Düsopropyiather umkristallisiert, wobei sich die freie Base in Form von farblosen Prismen mit einem F=78 bis 79⁰C ergibt

Analyse C₉Hi₆ClN₃O₂S:

Ben: C 40,66, H 6,07, Cl 13,34, N 15,81, S 12,07%; gef.: C 40,80, H 6,!8, Cl 13,80, N lö.OO, S 11,80%.

In den nachfolgenden Abschnitten sind Arbeitsweisen zur Auftrennung von bestimmten erfindungsgemäßen racemischen Produkten beschrieben, wobei kein Versuch unternommen wird, den Verbindungen eine absolute Konfiguration zuzuordnea Die (—)- und (-f-)-Isomeren der Trennungsmittel beziehen sich auf die optische Drehung des verwendeten (—)- oder (+)-Stammagens. Alle (-)- und (+)-Werte, die für die Verbindungen angegeben werden, beziehen sich auf die tatsächliche Drehung der freien Base, d.h. bei dem linksdrehenden Salz (+)-3-Morpholino-4-(3-tertbutylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2^-thiadiazol-hydrogenmaleat bezieht sich das (+)-Zeichen auf das Drehungszeichen der freien Base ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol.

Auftrennung des Produkts von Beispiel 1
Abschnitt 1

Isolierung des (+ )-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-

2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols über das

O,O-Di-p-toluoyl-( -)-tartrat

Stufe A

Eine erwärmte Lösung von 26,5 g (0,1 Mol) racemischem 3-Chlor-4-(3-terf.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol aus Stufe C von Beispiel 1 in 100 ml Äthanol wird zu einer erwärmten Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) O,U-Di-p-toluoyl-(-)-weinsäure in 225 ml Äthanol gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 5° C belassen. Der niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt, mit 25 ml Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei sich 49,8 g kristallines Produkt mit einem F-160 bis 162⁰C (Zers.) ([λ]Γ =+77,5°, c=2,9 in CH₃OH) ergeben.

Das rohe Salz wird dann fünfmal aus 5 Volumenteilen Äthanol umkristallisiert wobei sich 21,0g angereichertes (+ )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1 ^-thiadiazol-O,O-di-p-to!uoyl-( - )-hydrogentartrat mit einem F= 166,5 bis 167,0° C (Zers.) ergeben ([«]Γ = +80,6°, c= 2,5 in CH₃OH).

Stufe B

Das obige Salz (21,0 g, 0,0323 Mol) wird mit einer Mischung von 100 ml Wasser, 14 ml (0,07 Mol) 5 n-Natriumhydroxidlösung und 100 ml Diäthyläther geschüttelt. Es werden zwei weitere Ätherextraktionen (2 χ 50 ml) durchgeführt, und der vereinigte ätherische Extrakt wird einmal mit 30 ml (ca. 0,04 Mol) 1,38 n-Silzsäure extrahiert Ce Säureschicht wird einmal mit einer kleinen Menge an Diäthyläther extrahiert und dann mit 10 ml (0,05 Mol) 5 n-Natriumhydroxidlösung basisch gestellt Die freigesetzte Base wird mit 100 ml DiSthyläther, gefolgt von zwei 25-ml-Anteilen Äther, extra· Wert Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und mit 20 ml (2 χ 10 ml) Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei sich 73 g sirupöses (+)-3-Chlor-4-(3-tert-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1^4-thiadiazol Qx]T = +6,5°, c=2,4 in CH₃OH) ergeben. Der Sirup (7,9 g) wird in 115 ml warmem η-Hexan (Kp=60 bis 68° C) gelöst die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit einer Spur racemischer Base geimpft und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Die kristallinen Feststoffe werden gesammelt mit einem kleinen Volumen η-Hexan gewaschen und getrocknet wobei sich 0,92 g (± )-3-Chlor-4-(3-teit-butyIamiiio-2-hydroxypropoxy)-lÄ5-thiadiazol, verunreinigt mit einer kleinen Menge des (+)-Enantiomeren, mit einem F=59 bis 68° C ergeben. Das Filtrat liefert 5,6? (+)-3-Chlor-4-(3-tertbutylairüno-2-hydroxypropoxy)-i_l2_r^-thiadiazoI mit einem F=58,5 bis 62,5⁰C fla]?" = +6,7°, c=2,5 in CH₃OH). Weitere Kristallisation des letzteren Produkts aus η-Hexan liefert das Produkt mit einem F = 58,5 bis 600° C ([(Χ]!Τ = +7,22°, C= 2,5 in CH₃OH).

Analyse C₉Hi₆ClN₃O₂S:

Ben: C 40,68, H 6,07, Cl 1334, N 15,81, C 12,06%; gef.: C 41,15, H 6,08, Cl 13,76, N 16,13, S 12,04%.

Abschnitt 2

Herstellung von ( + J-S-ChloM-p-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolhydrochlorid

Eine Lösung von 1,45 g ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol (F = 59 bis 60⁰C) in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einem Überschuß an äthanolischer Chlorvasserstofflösung behandelt. Der niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen, um 1,43 g ( + )-3-Chlor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-li,5-thiadia£olhydrochlorid mit einem F= 148 bis 151⁰C zu ergeben. Dia Ausfällung die-

ses Materials in Äthanol mit Diäthylätner ergibt das Produkt mit einem F= 148 bis 149,5'C ([λ]Γ = -7,65°, c= 2,75 in CH₃OH).

Analyse C₉H₁₆ClN₃O₂S · HCl:

Ber.: C 35,77, H 5,67, Cl 23,46, N 13,90, S 10,60%; gef.: C 35,88, H 5,74, Cl 23,61, N 14,06, S 10,34%.

Abschnitt 3

Isolierung von ( — )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazoI

Alle Flüssigkeiten und Waschflilssigkeiten, die sich bei der Isolierung von ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1 ,2,5-thiadiazol-O,O-d!-ptoluoyl-(-)-! /drogentartrat (vgl. Abschnitt 1) ergeben, werden vereinigt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird, wie in Abschnitt 1 beschrieben, mit 5 n-Natriumhydroxydlösung behandelt Die Mischung wird dann dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die ver· einigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei sich 143 g angereichertes (-)-3-Chlor-4-(3-tertbutylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol mit

einem F = 58 bis 76°C ergeben. Das Rohmaterial (14,3 g) wird in 210 ml η-Hexan gelöst, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit einer Spur an racemischer Base geimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Kristalle werden gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,9 g (±)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol mit einem F = 78,5 bis 79,5°C([λ]ο° =0°) ergeben, wobei die Mutterlaugen weitere Fraktionen an kristallinem racemischem Material liefern. Die verbleibenden Mutterlaugen liefern beim Eindampfen insgesamt 6.9 g (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-bu ty lamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol mit einem F = 57 bis 60"C, ([«]'■" = — 7,31 \ c=2,5 in CH₁OH). Weitere Reinigung ergibt (-)-3Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2.5-thiadia/ol mit einem F = 5^ς) bis bf) C.

Analyse CH₁₁₁CIN₁O₂S:

Ber.: C 40,68. H 6,07. Cl 13,34. N 15.81, S 12.06%; gef.: C 40,46. H 6,21, Cl 13,31, N 15,96, S 11,90%.

Abschnitt 4

Herstellung von (- )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazolhydrochlorid

Ein geringer Überschuß an äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird langsam zu einer gerührten Suspension von 1.66 g(6.26 mMol)( -)-3-ChIor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol (F= 59 bis 60" C. erhalten wie in Abschnitt 3) in 50 ml trockenem Diäthyläther gegeben. Der sich ergebende niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei sich 1.8 g ( —)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazolhydrochlorid mit einem F= 146 bis 14rC ([\]'i = +7.9"". c= 2.8 in CHjOH) ergeben.

Abschnitt 5

Isolierung von (-JO-ChloM-^-tert-but;. lamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol

Stufe A

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die O.O-Di-ptoluoyl-(-)-weinsäure durch O,O-Di-p-toluoyl( + )-weinsäure ersetzt wird. So werden Lösungen von 25,75 g (0,0972 Mol) (±)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol in 100 ml wasserfreiem Äthanol und von 37.5 g (0,0972 MoI) O.O-Di-ptoluoyl( + )-weinsäure in 225 ml wasserfreiem Äthanol gemischt und etwa 2 ötunden lang auf 5⁰C gekühlt, um 49,1 g (77,6%) des Salzes mit einem F= 159 bis 16TC zu ergeben. Das kristalline Produkt wird fünfmal aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 24 g des stark angereicherten ( —)-3-Chlor-4-(3-tert-butyl-

amino-2-hydroxypropoxy)-1 ^p-thiadiazol-O,O-di-p- toluoyl-( + )-hydrogentartrat mit einem F= 165 bis 16€°C fja]?⁰ = -80,1°, c=3 in CH₃OH) ergeben.

Analyse C₉Hi₆CIN₃O₂S ■ C₂₀H₁₈O₈:

Ber.: C 533, H 5,25, Cl 5,44, N 6,44, S 431%; gef.: C 53,1, H 4,99, CI 5,86, N 634, S 4,93%.

Stufe B

Zur Behandlung des Salzes unter Bildung der freien Base wird der in Stufe B von Abschnitt 1 geschilderten Arbeitsweise gefolgt So ergibt die Behandlung von (— )-3-Chlor-4-(3-tert-butyIamino-2-hydroxypropoxy)- l,2,5-thiadiazol-0,0-di-p-toluoyl-( + )-hydrogentartrat bei anschließendem Extrahieren mit Diäthyläther eine freie Base, die nach der fraktionierten Kristallisation aus η-Hexan zur Entfernung von kleinen Mengen an ■. racemischer Base 7 g (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol mit einem F = 59 bis 60" C ergibt.

Analyse CoHi₆CIN₃O₂S:

in Ber.: C 40.68. H 6.07. Cl 13.34. N 15.81. S 12.06%: gef.: C 40,50, H 6.21. Cl 13.30, N 16.00, S 11.90%.

Abschnitt 6

Isolierung von (+ )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol

Gemäß der Arbeitsweise von Abschnitt 3 werden die Mutterlaugen und die Waschflüssigkeiten aus der Isolierung von (— )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydro-

-'" xypropoxy)-l,2,5-thiadiazolO,0-di-p-toluoyl-( + )-hydrogentartiat (Stufe A, Abschnitt 5) mit Alkali behandelt, die freie organische Base wird mit Diäthyläther extrahiert, und der Äther wird entfernt, um die freie Base zu liefern, die an ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-butyl-

:"' amino-2-hydroxypropoxy) 1,2,5-thiadiazol angereichert ist. Vorsichtige fraktionierte Kristallisation dieser rohen Base ans η-Hexan entfernt (±)-3-Chlor-4-(3tertbutylamino-i-hydroxypr&poxy)-1.2,5-thiadiazol mit einem F = 78 bis 79⁰C. Die restlichen Fraktionen wer-

in den vereinigt und umkristallisiert, um das ( + )-3-Chlor-

4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropox>)-1.2,5- thiadiazol mit einem F = 59 bis 60°C zu ergeben.

Abschnitt 7

Isolierung von Di-[( + )-3-chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-!.2,5-thiad!azo!]-(-)-tartrat

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit der Ausnahme, daß O,O-Di-p-toIuoyl^: ^:" (-)-Weinsäure durch (-)-Weinsäure ersetzt wird. Das sich ergebende Salz wird wiederholt aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich das Di-f( + )-3-chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2.5-thiadiazol]-( - )-tartrat mit einem F=130 bis 132⁰C fj>]^;; =-15,3°, :-■ c= 2.6 in CH₃OH) ergibt.

Abschnitt 8

Isolierung von ( —)-3-Chlor-4-(3-tert.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol

Stufe A

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt mit der Ausnahme, daß Ο,Ο-Di-p-toluoyl-( — )-weinsäure durch ( + )-Weinsäure ersetzt wird. Das sich ergebende Salz liefert nach wiederholter Umkristallisation das Di-[(-)-3-chIor-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]-( + )-tartrat mit einem F= 130 bis 132°C (ΓλΙΓ = + 15,6°, c=2,3 in CH₃OH).

Analyse (C₉H₁₆QN₃O₂S)₂ · QH₆O₆:

Ber.: C 38,7, H 6,51, CI 10,4, N 12^, S 9,39%; gef.: C 38,5, H 5,70, Cl 10,7, N 12£ S 9,18%.

.; Stufe B

Das Tartrat wird mittels der Arbeitsweise von Stufe B von Abschnitt 1 in die freie Base umgewandelt, und die Base wird umkristallisiert um das (—V3-Chlor-

4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol mit einem F = 58 bis 60°C zu ergeben.

Abschnitt 9

Isolierung von (-)- und ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-

butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol über

die O,O-Dibenzoyl-( + )-weinsäure

Stufe A

Die in Abschnitt 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß Ο,Ο-Di-p-toluoyl-(-)-weinsäure durch O,O-Dibenzoyl-( + )-weinsäure ersetzt wird. Es werden somit Lösungen von 5,3 g (0,02 Mol) (± )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol in 20 ml wasserfreiem Äthanol und von 7,5 g (0,02 Mol) O,O-Dibenzoyl-( + )-weinsäure in 45 ml wasserfreiem Äthanol gemischt und 2 Tage bei Raumtemperatur belassen, um 1,7 g Produkt mit einem p_ ι 77 kjr ι ?a°Q '^r~^1?-° = -!2 9° ·■=!« i-ru.nui zu ergeben. Umkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem Äthanol ergibt 1,35 g Di-[(-)-3-chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]- einem F= 177,7 bis c= !,24 in CHjOH).

O,O-dibenzoyl-( + )-tartrat mit
178,2⁰C (Zers.) ([λ]?' = -44,6°,

Stufe B

ί Das Salz wird zwischen 50 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser, worin 1 g Natriumcarbonat enthalten ist, verteilt, die Schichten werden nach heftigem Schütteln getrennt, und die wäßrige Phase wird viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte

ίο werden mit Wasser gewaschen und eingedampft, um die freie Base zu ergeben. Dieses Produkt wird aus η-Hexan umkristallisiert, um 600 mg ( —)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,7,5-thiadiazol mit einem F = 59,5 bis 60,5°C ([«]" =-7,16°, c=3,5

Ii in CHjOH) zu ergeben. Die Aufarbeitung der Mutterlaugen des Dibenzoyltartrats mittels der in Abschnitt 3 beschriebenen Arbeitsweise liefert das ( + )-3-Chlor-

4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazc! mit einem F —59 bis 60⁰C.

.'π Nach dtr in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle I angegebenen Thiadiazole hergestellt.

Tabelle

Beispiel	R	R'	Empirische Formel	F, 'C
2	Cl	-CH(CH,)₂	C₈H₁₄ClN₃O₂S · HCI	153-5
3	C₂H₅	-CH(CHj)₂	C₁₀H₁₉NiO₂S ■ HCl	144,5-145,5
4	C₂H₅	-C(CHj),	C_nH₂₁N₁O₂S ■ HCl	137-8
5	C₂H₅O	-CH(CHj)₂	CioH!qNjO]S · HCl	167-70
6	C₂H₅O	-C(CHj)₃	C₁₁H₂₁NjOjS ■ HCl	147-9
7	C₆H₅	-CH(CHj)₂	C₁₄H₁₉NjO₂S · HCl	165-7
8	C₆H₅	-C(CHj),	C₁₅H₂₁NjO₂S · HCl	168-170,5
	Beispie! 9		Bei einer anderen	Herstellung gern:

3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2.5-thiadiazol

Eine Mischung von 11,8g (39 mMol) 3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2.5-thiadiazolhydrochlorid aus Stufe B von Beispiel 1 und 65,5 ml (752 mMol) Morpholin wird unter Rühren 4 Stunden lang auf 125 bis 135^C C erhitzt. Diese Mischung wird über Nacht gekühlt und das niedergeschlagene Morpholinhydrochlorid wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 8,55 g (88,5%) mit einem F = 175 bis 180°C ergeben. Das überschüssige Morpholin wird durch Destillation im Vakuum entfernt, wobei sich 16,8 g zurückbleibendes öi ergeben. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser, worin 1,6 g Natriumhydroxid enthalten sind, geschüttelt und mit Diäthyläther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden sparsam mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei sich 11,7 g Rückstand ergeben. Das Produkt wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt, wobei sich 103 g kristallines Produkt mit einem F= 151 bis 161 "C ergeben. Umkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem Aceton/Diäthyläther ergibt 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrochlorid mit einem F= 161 bis 163° C.

Ber.: C 44,25, H 7,14, Cl 10,05, N 15,88, S 9,08%;
gef.: C 43,95, H 7,50, Cl 10,52, N 15,82, S 934%.

Arbeitsweise wird die freie Base 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol in einer Ausbeute von 50,6% mit einem F = 72 bis 75⁼C isoliert. Umkristallisation aus Diisopropyläther ergibt das Produkt mit einem F = 71,5 bis 72,5"C.

Analyse CnH₂₄N₄OjS:

Ben: C 49,34, H 7,64, N 17,71, S 10,13%;
gef.: C 49,36, H 7,51, N 17,50, S 10,11%.

Die Behandlung der Mutterlaugen der umkristallisierten freien Base mit Chlorwasserstoff liefert eine zusätzliche Ausbeute von 25% an 3-Morpholino-

4-(3-tert.-butyIamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrochlorid.

B e i s ρ i ε I 9A

3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazolhydrogenmaleat

Eine Lösung von 5,0 g (26,7 mMol) 3-Morpholino-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazol in 18,95 ml 1,41 η methanolischem Natriummethylat wird mit 104 ml (134 mMol) Epichlorhydrin behandelt, und die Mischung wird bei 25° C 16 Stunden lang gerührt Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem ölrückstand eingedampft Der Rückstand wird 12 Stunden lang in 15 ml t-Butylamin am Rückfluß gehalten, und das überschüssige Amin wird im Vakuum abgedampft Der

IO

Rückstand an roher freier Base 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (6,1 g) wird in das Maleatsalz umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. F = 214 bis 215° C.

Beispiel 9B

3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat

Eine Mischung von 0,22 Mol 3-Morpholino-4-hy· droxy-l,2,5-thiadiazol, 71 g (0,77 Mol) Epichlorhydrin und 0,6 ml Piperidin wird 2 Stunden lang bei 65 bis 70⁰C gehalten. Überschüssiges Epichlorhydrin wird bei etwa 95° C im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Gummi r> wird in Diäthyläther gelöst und gekühlt. Die überstehende ätherische Flüssigkeit wird abgetrennt und zu einem viskosen öl eingedampft. Es wird ein Überschuß an i-Buiyiaiinii zugegeben, und die mischung Wird in einem geschlossenen Behälter 10 Stunden lang auf :n 100° C erhitzt, Das Produkt wird mittels der in Beispiel 9A beschriebenen Arbeitsweise als 3-Morpholino-4-(3-

tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrogenmaleat isoliert.

Auftrennung des Produkts von Beispiel 9
Abschnitt 10

Herstellung von optisch aktivem ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia- diazol-hydrogenmaleat

11,7 g (0,038 Mol) racemisches 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolaus Beispiel 9 und 2,8 g (0,0187 Mol) ( + )-Weinsäure r. ([«]:' = +12,9°, c= 20 in H₂O) werden in 200 ml heißem Aceton, worin 20 ml Wasser enthalten sind, gelöst und etwa 65 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gealtert. Abfiltrieren des kristallinen Niederschlages ergibt 9,6 g Di-[3-morpho!ino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]-( + )-tartrat mit einem F= 18". bis 183⁰C ([a]ö"^c =+12,9°, C= 1,82 in CH]OH). Die Umkristallisation von 9,2 g dieses Tartrats aus 125 ml heißem Aceton, worin 12,5 ml Wasser enthalten sind, ergibt 6,4 g festes Material mit ·»-> einem F= 179,5 bis 181°C (]>]r = + 13,5°, c=2,32 in CH3OH). 6,3 g dieses Feststoffes werden in einem Scheidetrichter mit 45 ml 1 n-Ammoniumhydroxid und 100 ml Äther 10 Minuten lang geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit zweimal 100 ml Anteilen Äther ~>o extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml Anteilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 5 g nicht-kristallines 3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5- thiadiazol ([«]?* = -1,82°, c=2,45 in CH₃OH) ergeben. Eine Mischung aus dieser Base und 1,84 g Maleinsäure wird in 240 ml heißem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren 18 Stunden lang altern gelassen. Abfiltrieren des kristallinen Feststoffes ergibt bo 4,96 g 3-MorphoIino-4-(3-tert.-butylaniino-2-hydroxypropoxy)-lA5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=211 bis 214-C ([«]Γ = +0,45°, c=2,8 in CH₃OH). Die Mutterlaugen werden mit 100 mg Entfärbungskohle 5 Minuten lang am Rückfluß gehalten, heiß filtriert und auf 30 ml konzentriert Diese Lösung wird unte^r Rühren bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gehalten, wobei sich 1,029 g kristallines (-)-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-h.ydrogenmaleat mit einem F = 205 bis 207°C([a]?° = +4,17°, c= 2,99 in CH₃OH) ergeben. Die Mutterlaugen werden mit 100 ml Äther verdünnt, woraus durch Filtrieren weitere 350 mg Produkt mit einem F = 203 bis 204°C gesammelt werden. Eine Probe von 321 mg wird aus 3 ml Äthanol umkristallisiert, wobei sich 270 mg

(- )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 202 bis 203°C([«]r =+5,0°, c=3,02 in CH₃OH) ergeben. Das Infrarotspektrum dieser Probe ist mit dem des racemischen Hydrogenmaleats identisch.

Analyse C17H28N4O7S:

Ber.:C47,21, H 6,53, N 12,95, S 7,41%; gef.: C 47,57, H 6,56, N 12,86, S 7,48%.

Λ krnliniH 1 1

Herstellung von optisch aktivem (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia- diazol aus seinem rechtsdrehenden

Hydrogenmaleatsalz

100 mg (- )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazo!-hydrogenmaleat aus Abschnitt 10([λ]Γ = +5,0°, c=3,02 in CHjOH), 100 ml Äther und 20 ml 1 n-Ammoniumhydroxid werden 5 Minuten lang in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock. n, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 70 mg öliges ( —)-3-Morpho-

lino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol([«]r = -4,32°, c=5,13 in CH₁OH) ergeben.

Abschnitt 12 Auftrennung mit (-)-Weinsäure

Wenn man dem im obigen Abschnitt 10 beschriebenen Trennungsverfahren folgt, jedoch eine gleiche Menge (-)-Weinsäure für die in Abschnitt 10 verwendete ( + )-Weinsäure einsetzt, so ergibt die Auftrennung des 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazols das ( + )-3-MorphoIino-

4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat ([α]Γ =-4,4°, c=2,56 in CH3OH). Weitere fraktionierte Umkristallisation ergibt für das Hydrogenmaleatsalz ein [oc]i" = —5,0°.

Abschnitt 13

Herstellung von ( + )-3-MorphoIino-4-(tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol aus seinem linksdrehenden Hydrogenmaleatsalz

Ersetzt man das in Abschnitt 11 verwendete (— )-3-MorphoIino-4-(3-tert-butyIamino-2-hydroxy-

propoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat durch das in der im obigen Abschnitt 12 beschriebenen Weise hergestellte (+)-3-Morpholino-4-(3-tert-butyIamino-

2-hydroxypropoxy)-lÄ5-thiadia2ol-hydrogenmaleat -nd folgt der in Abschnitt 11 beschriebenen Arbeitsweise, so wird das (+)-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1Ä5-thiadiazol ([«] Ψ

= +432°, c=5,13 in CH₃OH) erhalten.

Alternative Herstellung von optisch aktiven
Isomeren des Produkts von Beispiel 9

Umwandlung von ( + )-3-C'nlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol in ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

1,2,5-thiadiazol

Abschnitt 14

Herstellung von ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol

Eine Mischung von 5,3 g (20 mMol) ( + )-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadi- azol (F = 58,5 bis 62,5⁰C) und 26,5 ml frisch destilliertem Morpholii) wird 4 Stunden lang auf 135 bis 140°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird über Nacht gekühlt und die niedergeschlagenen Feststoffe werden gesammelt, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,18 g (88,3%) Morpholinhydrochlorid ergeben. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werder vereinigt und eingedampft, um ein öliges Produkt zu ergeben. Dieses Material wird in 150 ml Diäthyläther gelöst, mehrere Male mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei sich

5,7 g ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol als ein etwas gelbes Öl ergeben.

Abschnitt 15

Herstellung von ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-

hydrogenmaleat

Eine warme Lösung von 5,7 g (18 mMol) ( + )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol in 10 ml Isopropanol wird mit einer warmen Lösung von 2,09 g (18 mMol) Maleinsäure in 10 ml Isopropanol behandelt. Die Lösung wird abkühlen gelassen, 2 Stunden lang bei 5°C belassen und die Feststoffe werden gesammelt, wobei sich 6,7 g (86%)

(+ )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hvdroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F=192 bis 194°C (Zers.) ([«]??" =-4,3°, c=3,3 in CH₃OH) ergeben. Kristallisation dieses Produkts aus wasserfreiem Äthanol liefert 3,85 g ( + )-3-MorpFiolino-4-(3-tert.-butylamino-2 hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 201 bis 202⁰C ([«]? = -5,57°, c= 3,35 in CH₃OH).

Umwandlung von (-)-3-ChIor-4-(3-trrt.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol in ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

1,2,5-thiadiazol

Abschnitt 16

Herstellung von ( — )-3-MorphoIino-4-(3-tert.-butyI-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol

Gemäß der in Abschnitt !4 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Mischung von 6,9 g (26 mMol) (— )-3-Chlor-4-( 3-tcrt.-butylamino-2-hydroxyprp^>ioxy)-1,2.5-thiadiazol (F = 57 bis 60°C) und 34,5 ml frisch destilliertem Morpholin 4 Stunden lang auf 135 bis 140⁰C erhitzt und das isolierte Produkt ergibt 7.2 p

(— )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-!,2,5-thiadiazol als etwas gelbes öl.

Abschnitt 17

Herstellung von (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-

hydrogenmaleat

7,2 g öliges ( — )-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol in 13 ml Isopropanol werden mit einer Lösung von 2,65 g (22,8 mMol) Maleinsäure in 13 ml Isopropanol behandelt, und ergeben 9,04 g (80%) rohes (-)-3-Morpholino-4-(3-

tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1.2,5-thiadiazolhydrogenmaleat mit einem F= 190 bis 193,5⁰C. Sorgfältige, fraktionierte Kristallisation dieses Materials aus Äthanol liefert 5,0 g ( —)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butyl-

amino-2-hydroxypropoxy)-1,2.5-thiadiazol-hydrogenmaleat mit einem F = 201,5 bis 202,5⁰C (Zers.) ([«]?'' = +5,30°. C= 3.3 in CH₃OhT). Eine weitere Umkristallisation aus der.i gleichen Lösungsmittel liefert Material mit einem F = 201 bis 202 C (Zers.) ([«]? =+5,56°, c= 3,2 in CHjOH).

Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der nachfolgenden Tabc:e II angegebenen Verbindungen hergestellt.

Tabelle II	R	R6	Empirische Formel	F, ¹C
Beispiel	Morpholino Piperidino Piperidino 4-Hydroxypiperidino	• (CHj)₂CH- (CHj)₂CH- (CHj)₃C- (CHj)₃C-	C₁₂H₂₂N₄O₃S · HCI C₁₃H₂₄N₄O₂S · HCl C₁₄H₂₆N₄O₂S · HCl C₁₄H₂₆N₄O₃S · C₄H₄O₄	168,5-170,5 169-170,5 171-2 171-3
10 11 12 13

Beispiel 14

Durch herkömmliche Arbeitsweisen wird eine injizierbare Lösung hergestellt, die

3-Morpholino-4-{3-tert.-butylamino- 1 mg
2-hydroxypropoxy)-1,2^-thiadiazolhydrochlorid

Natriumchlorid 9 mg

Bidestilliertes Wasser, 1,0 mg

soviel wie erforderlich für

Beispiel 15

Nach herkömmlichen Arbeitsweisen werden Kapseln hergestellt die

3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino- 5 mg 2-hydroxypropoxy )-1.2,5-thiadiazolhydrochiorid
Magnesiumstearat 2,0 mg

Lactose U.S.P. 19,3 mg

enthält.

enthalten.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen als /?-Blockierungsmittel gegenüber der bekannten Verbindung Propranolol, [1-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol] geht aus den nachfolgend beschriebenen Versuchen hervor.

Die zu prilfenden Verbindungen wurden intravenös in abgestuften Dosen anästhesierten, ganglion-blockierten

Ratten verabreicht, die dann mit einer Standarddosis von IsoprenaJin, einem als ^-Stimulans bekannten Mittel, angeregt wurden. Man erhielt so eine Kurve für die Dosisreizbeantwortung. Die aus der Kurve extrapolierten EDso-Werte sind in der Tabelle HI wiedergegeben.

Tabelle III	Verbindung gemäß Beispiel	/(-Blockierwirkung	an LD50 an
Versueh-		der anästhesierten	Ratte; der Maus
Nr.		ED₅₀
		(mg/kg)	(mg/kg)
	Propranolol (Vergleichssubstanz)	0,052	43
1	9	0,013	230
9	9, Abschnitt 10	0,0066	225
10	9, Abschnitt 13	0,088
11	8	0,(12
8	12	0,CO
13	13	0,033
14	10	0,013
12	5	0.C35
6	1, Abschnitt 2	0,023
2	1, Abschnitt 3	0,056
3	3	0,04
4	4	0,05
5	6	0,057
7

909 547/22

Claims

Patentansprüche:

1. 4-[3-(subsL-Amino)-2-hydroxypropoxy]-lÄ5-thiadiazolverbindungen der allgemeinen Formel

OH

IPl

N, ,N

-0-CH₂-CH-CH₂NHR'