DE2139085C3

DE2139085C3 - Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2139085C3
Application number: DE19712139085
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 2055 Aumuehle Hackmack; Josef Dr. 1000 Berlin Klosa; Heinz Guenter Dr. 2000 Hamburg Menge
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1979-01-18
Also published as: DE2139085B2; DE2139085A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

R¹

(III)

R¹

(IV)

N R¹

worin R¹ ein Wasserstoffalom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und R² jeweils ein gleiches Halogenatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine grad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² die obengenannte Bedeutung hat, sowie deren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind:

I-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,
l-Äthyl-4,4-bis-(p-chIor-plienyl)-piperidin,
l'IsopropyU4,4'bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,
1 -Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin und
I-IsopropyM^-bis^p-fluor'phenylJ-piperidin,
insbesondere in Form ihrer Säureadditionssalze,

R¹

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat, R^J ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeuten, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

N^/

R¹

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in den Phenylgruppen halogeniert

ocjer daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(Vl)

worin R² die obengenannte Bedeutung hat, die Gruppe R¹ mit der obengenannten Bedeutung außer Wasserstoff in an sich bekannter Weise in 1-Stellung einführt oder daß man im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

R² R²

A A

Γ Il I I!

ν γ

\/ (VIl)

CH,

worii, R² die obengenannte Bedeutung hat, die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R²

(VIII)

N-

CX) O--R⁵

worin R² die obengenannte Bedeutung hat und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

Bei der Umsetzung eines Halogenbenzols mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV verwendet man zweckmäßigerweise überschüssiges Halogenbenzol als Lösungsmittel; man arbeitet vorzugsweise bei eii»i!r Temperatur zwischen etwa 50°C

und dem Siedepunkt des verwendeten Halogenbenzols. Als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von einem Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV das Halogenbenzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstemperatur und fügt den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II, III oder IV, gelöst in dem Halogenbenzol, langsam unter Rühren zu.

Bei der Umsetzung von Halogenbenzol mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III oder IV erhält man im Temperaturbereich von etwa 60⁰C bis zum Siedepunkt der Halogenbenzole im wesentlichen die in p-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Für die Einführung von R¹ mit der obengenannten Bedeutung außer Wasserstoff in eine Verbindung der allgemeinen Forme! VI ven· nclet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel R^!—X, worin X eine funktionell Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, oder eine ungesättigte Verbindung, die durch Anlagerung an das Stickstoffatom eine Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft in überraschender Weise ab. Setzt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel II ein, bei der R¹ eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeutet, so wird bei der Umsetzung überraschenderweise diese Gruppe abgespalten. Besonders überraschend ist ferner, daß man bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeln II und IV, in denen R^! jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenbenzol ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, das heißt eine in beiden Benzolkernen halogenierte Verbindung, erhält. In keiner Weise war vorherzusehen. daC ein Molekül Piperidon der allgemeinen Formel III sogar mit zwei Molekülen eines Halogenbenzols erfindungsgemäß reagiert.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen de^r allgeineinen Formeln II. Ill, IV und V sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R⁴ eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines gegebenenfalls halogenierten Acetophenone mit Paraformaldehyd und einem entsprechenden Aminsal/ hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Chlorameisensäurealkylesier, z. B. -äthylester, umsetzen. Verbindungen der allgemeinen Formel Vl können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.

l-Methyl-4,4-diphenyl-piperidin ist in J. Am. Chcm. Soc. 75. £.1122-1125 (1953) beschrieben. Danach besitzt es keinerlei analgetische Wirksamkeit; andere pharmakologische Wirkungen sind nicht angegeben. In der DT-OS 19 36 452 werden gegebenenfalls in einem Phenylrest monoalkylierte 4,4-Diphenylpiperidine beschrieben, die eine zentrale stimulierende Wirkung aufweisen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bc-

sitzen dagegen wertvolle und unerwartete biologische Eigenschaften. So weisen sie eine untereinander sehr ähnliche, das Zentralnervensystem aktivierende Wirkung auf. Diese Wirkung ist bereits, z. B. bei oraler Applikation, in kleinen Dosierungen zu erzielen. Der wesentliche therapeutische Effekt liegt in der Behebung einer pathologischen Antriebshemmung sowie in der Behandlung der Schüttellähmung und von Depressionen. Außerdem eignen sich die Verbindungen für eine allgemeine Aktivierung und für ein Aufhellen des Bewußtseins. Für diese Eigenschaften sprechen vor allem der hohe Antagonismus gegen die Symptomatik von Reserpin bzw.Tremorin.

Bisher wurden zur Therapie eines Teiles der genannten Krankheitserscheinungen Amphetamin und andere Phenyläthylamin- Derivate eingesetzt. Jedoch haben Verbindungen dieser oder ähnlicher Struktur die Eigenschaft, daß sie nur etwa 3 bis 4 Stunden wirksam sind und eine negative Nachphase zeigen. Bei weiterer Behandlung ist eine Dosissteigerung notwendig, wobei . sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar von Sucht entwickeln können. Dies trifft besonders für Amphetamin zu, so daß dessen therapeutischer Wert in Frage gestellt ist Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Amphetamin überraschenderweise keine Blutdrucksteigerung, sondern sogar eine Blutdrucksenkung.

Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber den Phenyläthylaminen folgende wesentliche Vorteile: Sie sind weniger toxisch, so zeigen sie bei Gruppenhaltung keine Toxizitätserhöhung, wie sie für alle Phenyläthylamine typisch ist. Desgleichen zeigen sie keine Speichelsekretion und verursachen keine Stereotypien. Bei wiederholter Gabe muß bei den Phenyläthylaminverbindungen zur Erzielung des gleichen Effekts die Dosis erhöht werden, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen solche Tachyphylaxieerscheinungen nicht auftreten. Gegenüber den Verbindungen der DT-OS 19 36 452 zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch einen lang anhaltenden Effekt, der sich z. B. im Antagonismus gegen die Tremorinwirkung äußert, aus.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen weicht l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin in seinem Wirkungsbild insofern ab, als es eine bestimmte Wirkung — den Antagonismus gegen Tremorin — erst bei etwas höheren Dosen aufweist

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthalten.

Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Arzneimittel können beispielsweise in festem Zustand als Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Als Tagesdosis kommen im allgemeinen 5 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 40 mg, von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zur Anwendung.

Der pharmazeutische Träger kann auch die übliche Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in °C, Kp._o.oi bzw. Smp. bedeuten Siedepunkt (bei 0,01 Torr) bzw. Schmelzpunkt.

ι Beispiel!

l-Methy!-4,4-bis-(p-chlor-phenyI)-piperidin

Ein Gemisch aus 67,5 g l-Methyl-4-hydroxy-4-(pchlor-phenyl)-pipefidin Und 430 nil wässerfreiem Chlof-

Ki benzol wird nach Erwärmen auf 60° unter Rühren innerhalb von 25 Minuten mit 175,5 g feinpulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 55 bis 60° gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in

π eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die Chlorbenzolphase wird mit Äther verdünnt und über einen Scheidetrichter abgetrennt. Die wäßrige Phase wird nach wiederholtem Waschen mit Äther mit 4O°/oiger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene

2Ii Base mehrfach mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Als Rückstand verbleiben 90 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp.o.i 166 bis 168° gereinigt werden.

Das kristalline Hydrochlorid wird erhalten durch Zusatz ätherischer Salzsäure zu der in Methylethylketon gelöstem Base. Smp. des Hydrochloride 231 bis 232° (nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon).

υ) Aus 1-n-Hexyl-4-hydroxy-4-(p-chlor-phenyl)-piperidin und Chlorbenzol erhält man in analoger Weise l-n-Hexyl-4,4-bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin vom Kp.o.oi 196 bis 204°.

j5 Beispiel 2

l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 155,5 g feinpulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 300 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf 120° unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 30 g l-MethyI-piperidon-(4) in 100 ml Chlorbenzol tropfenweise versetzt Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden auf 120° gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wäßrige Phase wird im Scheidetrichter vom überschüssigen Chlorbenzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert.

Nach mehrfacher Extraktion trennt man die Base mit Äther ab. Die vereinigten Ätherextrakte werden üoer wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert Als Rückstand verbleiben 67 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp.0.05 158 bis 162° gereinigt werden.

Das analog Beispiel 1 erhaltene Hydrochlorid ist kristallin.

In analoger Weise erhält man l-MethyI-4,4-bis-(pbromphenyl)-piperidin (Kp.0.01 178 bis 190°), 1-n-PropyI-4,4-bis-(p-fluorphenyl)-piperidin (Kp^₀I 155 bis 162°) und l-n-ButyI-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp^oi 210 bis 219°).

Beispiel 3
1 -MethyM^bis-ip-chlor-phcnyO-piperidin

Ein Gemisch aus 10 g l-Methyl-i-hydroxy^-phenylpiperidin und 85 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird

innerhalb von 20 Minuten unter Rühren mit 31g feinpulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur von Raumtemperatur auf maximal 50°. Im Anschluß wird das Reakliorisgemisch noch 90 Minuten auf 50 bis 60° gehalten, dann nach Abkühlung auf Raumtemperatur in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die Ci.lorbenzolphase trennt man über einen Scheidetrichter ab. Die wäßrige Phase wird mit Äther und Benzol gewaschen, dann mit 40%iger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base durch lirtihrfache Extraktion mit Äther abgetrennt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 14 g Rohbase, die durch Feinvakuumdeslillation bei Kp.o.oi 121 bis 127° gereinigt werden.

Das kristallisierte Malat wird erhalten durch Zugabe der berechneten Menge d, I-Äpfelsäure zu der in

t i

i υαο^. υιΐψ·

(nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol und Methanol).

In analoger Weise erhält man l-Benzyl-4,4-bis-(pfIuor-phenyl)-piperidin(Kp.o.i 163 bis 174°).

Beispiel 4
l-Methyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin

Aus 20 g l-Methyl^-hydroxy^-phenyl-pipcridin, 61 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 180 ml Fluorbenzol werden analog Beispiel 3 18 g l-Methyl-4,4-bis-(ptuor-phenyl)-piperidin vom Kp.o.oi 107 bis 109° erhalten.

Smp. des Hydrochlorids 206 bis 207° (nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol).

Beispiel 5
I-Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 25 g l-Äthyl-S-benzoyl^-hydroxy^- phenyl-piperidin und 150 ml Fluorbenzol wird nach Erwärmen auf 75° unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit 47 g pulverisiertem wasserfreiem Äluminiumchlorid versetzt Während der Zugabe steigt die Temperatur auf maximal 82°. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten auf 75° gehalten. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 23 g Rohbase, die durch Destillation im Feinvakuum bei Kp-o.03 140 bis 155° gereinigt wird.

Smp. des Fumarats 198 bis 200° (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

In analoger Weise erhält man 1-tert-Butyl-4,4-bis-(pchlor-phenyl)-piperidin (Kp^.01 182 bis 190°).

Beispiel 6
l-Isopropyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin

Aus 32 g l-isopropyl-S-benzoyl^hydroxy^-phenylpiperidin, 58,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 mt Fluorbenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 1 16 g l-IsopropyI-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin vom Kp.o.oi 144bis 146° erhalten.

Smp. des Fumarats 222 bis 224° (nach Umkristallisation aus Äthanol).

Beispiel 7

l-ÄthyI-4,4-bis-(p-chIor-phenyI)-piperidin

Analog Beispiel I werden aus 25 g l-ÄthyI-3-benzoyI-4-hydroxy-4-phenyI-piperidin,47 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol 15 g l-'Athyf-4,4-bis-(p-chlof-phenyl)-piperidin vom Kp._Oo3 165 bis 170° erhalten.

Smp. des Fumarals 195 bis 197° (nach Umkristallisieren aus Äthanol).

Beispiel 8
l-Isöpropyl-4,4-bis-(p-chlof-phetiyl)-piperidin

Aus 32,5 g l-Isopropyl-S-benzoyl^-hydroxy^-phe-

nyl^piperidin, 58,5 g wasserfreiem Äluminiumchlorid und 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol werden analog

Beispiel 1 11g l-Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyi)-

piperidin vom Kp.₀.oi 170 bis 175° erhalten.

Smp. des Hydrochlorids 247 bis 256° (nach Umkristal-B Iisieren aus Isopropanol).

Beispiel 9
l-Äthyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 50 g 1 -Äthyl-S-benzoyl^-hydroxy^- phenyl-piperidin und 300 ml wasserfreiem Brombenzol wird nach Erwärmen auf 80° unter Rühren innerhalb von 25 Minuten mit 94 g pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf maximal 90°. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch noch 60 Minuten auf 80° gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Aufarbeitung analog Beispiel 1. Man erhält 46 g Rohbase, die durch fraktionierte Destillation im

«ι Fein vakuum bei Kp._o.oi 210 bis 214° gereinigt wird.

Smp. des Fumarats 219 bis 222° (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

Beispiel 10
¹' 1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin

Analog Beispiel 9 werden aus 50 g 1 -Isopropyl-3-ben-

zoyI-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, 82,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 230 ml wasserfreiem Bromben-

.io zol 29 g l-Isopropyl4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin vom Kp.0.01 191 bis 204° erhalten.

Smp. des Fumarats 218 bis 219° (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

4^r, Beispiel 11

l-Benzyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Analog Beispiel 2 werden aus 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 93 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml w Chlorbenzol 20 g Reinbase vom Kp^.i 182 bis 198° erhalten.

Beispiel 12
4,4-Bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin

20 g l-Carbäthoxy-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin werden in 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure vorgelegt und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach destilliert man ca. 20 ml Bromwasserstoffsäure ab. Aus dem Rückstand scheidet sich ein Kristallbrei ab, der nach mehrstündigem Stehen abgesaugt wird. Das Kristallisat wird in wäßriger Suspension nach Zugabe von Äther mit 10%iger Natronlauge alkalisiert, wobei die gebildete Base in die ätherische Phase geht Die Ätherphase wird über Atznatron getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Feinvakuum bei Kp.0.05 !63 bis 175° destilliert Die Ausbeute beträgt 73% der Theorie.

Das als Ausgangsverbindung verwendete f-Carbäth-Oxy-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin kann folgendermaßen hergestellt werden:

20 g l-Benzyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 10 g Chlorameisensäureäthylester versetzt und

1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man im Vakuum nichtumgesetzten Chlorameisensäureäthylester und das bei der Reaktion gebildete Benzylchlorid ab. Man erhält 14 g Rohprodukt, das durch Destillation bei Kp.o.öi 195 bis 218° gereinigt wird.

Beispiel 13
l-n-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

2 g 4,4-Bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin werden mit 1,37 g n-Butyl-bromid und 1,38 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15 ml Methyläthylketon unter Rühren

2 tund

20 Stunden untsr Rückfluß "ekccht. Msch derri Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das abgeschiedene Salz abfiltriert, worauf das Filtrat vollständig eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äther/Wasser aufgenommen, die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase einer mehrfachen Ätherextraktion unterworfein. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat werden diese zur Trockne eingeengt; der erhaltene Rückstand (2,3 g) ist ein gelbliches öl, das über eine Kieselgelsäule chromatographiert wird (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9:1).

Beispiel 14
4,4-Bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin

Zl 3,0 g 4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin und 50 ml Chlo· benzol gibt man unter Rühren bei 50° 100 g Alurr tniumchlorid, rührt anschließend bei 90° 3 Stunden, ließt die Reaktionsmischung auf 200 ml Eiswasser, alkalisiert mit 6 η-Natronlauge und extrahiert zweimal mit Benzol. Nach dem Behandeln der organischen Phase mit Aktivkohle und Trocknen über Natriumsulfat wird der nach dem Abziehen d^s Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand mit Äthanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt [2,8 g, Smp. 257-259° (48%)]. Durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit 6 η-Natronlauge^ Extraktion mit Diäthyläther, Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels wird die freie Base hergestellt; Kp.o.o5164 — 170°.

Beispiel 15
4,4-Bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin

Zu 123 g Aluminiumchlorid in 10 ml Chlorbenzol tropft man bei 50° unter Rühren 3,5 g 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 10 ml Chlorbenzol, rührt 3 Stunden

in bei 90° und gießt auf 200 ml Eiswasser. Man alkalisiert mit 6 n-Natfönlauge, sammelt die Chlörbenzolphase, extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Benzol und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat Nach dem Einengen wird der ölige

i'i Rückstand durch Behandeln mit äthanol-ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt, das aus Äthanol/ Äther umkristallisiert wird. Ausbeute 2,7 g vom Smp. 257-259° (36%).

^UI »TV· I ELI *.! I VIlUl unt^l lOIVt UIIg VT-IlU UUJ I I TtJI \J\*\l%\J

si rid durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit 6 η-Natronlauge in die freie Base überführt, die mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die freie Base als zähes Öl, Kp-o.₀₅163- 170° zurück.

Beispiel 16
4,4-Bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin

Käufliches Pipertdon-4-hydrochlorid-hydrat wird durch Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 85° entwässert.

Zu 5,0 g, Piperidon-4-hydrochlorid und 60 ml Chlorbenzol gibt man unter Rühren bei 50° 21,6 g Aluminiumchlorid, rührt anschließend bei 90° 3 Stunden, gießt die Reaktionsmischung auf 300 ml Eiswasser, alkalisiert mit 6 η-Natronlauge und extrahiert zweimal mit Benzol. Nach dem Behandeln der organischen Phase mit Aktivkohle und Trocknen über Natriumsulfat wird der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand mit Äthanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt [5,2 g, Smp. 257-259° (41%)], aus dem durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit 6 η-Natronlauge. Extraktion mit Diäthyläther,Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels die freie Base hergestellt wird; Kp.0.05 165— 170°.

Vcrsiichsbcricht	Akute Toxi/itiit intravenös	Vigi- lität erhöht	Laul- motorik erhöht	Körpcr- temperatur erhöht	Sali vation	Stereo typie	LIcI. Nr.
Verbindung	Maus Γν. DL,„ [mg/kgf	Maus SC.	Maus se.	Maus SC.	Maus SC.	Maus SC.
	[7		(₊)	0	(₊)	0	I
l-McthyM,4-bis-(p-chlor- phenyl)-piperidin	U	^{+ +}	⁺	0	0	0	2
l-Methyl-4_T4-bis-(p-fluor- phenyl)-piperidin	18	⁺		0	0	0	3
l-Athyt-4,4-bis-(p-chlor- phenyl)-piperidin	18	⁺⁺	⁺	0	0	0	4
l-Athyl-4_T4-(p-nuor- phcnyO-pipcridin	25	++	₊	0	0	0	5
l-Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-

phenyl)-piperidin

Fortsel/urm

Vcrb.r.dunu

l-Isopropyl-4,4-bis-(p-fluorphcnyD-piperidin
l-lsopropyl-4,4-bis-(p-bromphcnylj-pyridiri

I -terl.-B utyl-4,4-bis-

(p-chlorphcnyl)-piperidin

l-n-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-

phcnyO-piperidin

l-IsopropyM^-diphcnyl-

piperidii!

DT-(TV 19 36 452

Amphetamin

	21	39 085	Körpcr- lcmpcratur erhöht	14	Stcrco- lypic	Lld. Nr
Akute Toxi/ilat intravenös	Vigi- liliit erhöh!	I.aul- motorik erhöht	Maus SC.	Sali vation	Maus SC.
Maus iv. DL.,, Img/kgl	Maus SC.	Maus SC.	0	Maus SC.	0	6
21	+ +	+	0	0	0	7
22	+	(+)	0	0	0	8
>60	++	+	0	0	0	9
40	++	+	0	0	0	10
20	+	(+)	0

4-4-

4 +

Fortssetzung

Rcserpinantagonismus aur
Plosis/Anlricb

präventiv
Maus se.

kurativ

Antikatalcptische Wirkung
Perphcnazinantagonismus

Maus se.
ED₅₀ [mg/kg]

Tremorinanlagönismus

ED₅₀ mg/kg Maus se.

Maus p.o.
1 h

5h

24 h

10/15 >25/~4 10 - 25 35

10/5 -20/-5 5 5

30/4 >50/30 12 2,5

>30/30 >25/~20 2 2,5

>25/25 >50/~30 12 5,5

-20/-10 >25/~25 8

>25/>25 >25/>25 25 ~4

18/7 >25/>25 35 4

>50/>50 >50/>50 ~17 >25

16/3 >50/13 7 1,5

5-10/0,5 5/1 5 1O^IS"

Legende:

ö nicht von der Norm abweichend bzw. nicht vorhanden (+) schwacher Effekt

+ deutlicher Effekt

++ sehr starker Effekt

Wie aus der Tabelle über die charakteristischen Wirkungen der Verbindungen hervorgeht, handelt es sich bei den 4,4-Bis-(p-halogenphenyl)-piperidinen um eine in der pharmakologischen Reaktion recht spezifische und einheitliche Substanzklasse. to

Diese Verbindungen sind vorwiegend für die Therapie der Schüttellähmung (Morbus Parkinson) geeignet, worauf aus dem hohen Antagonismus gegenüber Tremorin geschlossen werden kann. Wesentlich für die Therapie dieser Erkrankung ist nicht nur den für den Patienten lästigen Tremor zu beseitigen, sondern vor allem auch die zum Krankheitsbild gehörende starke Antriebsminderung aufzuheben. Die-

5,5
5
7
5

2,7
2Q.su

-30

>40

10

>40

20
>30

Lfd. Nn

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

> höher als bei appHziertcr Dosis

— ca. ED_5n, Werte auf- oder abgerundet (ST) Dosierungsbegrenzung durch Stereotypie

- wegen Zeit- oder Substanzmangel nicht weiter getestet

se beiden Therapieeffekte mit einem einzigen Präparat zu erzielen, war bisher nur mit Amphetamin möglich, das vor allem den Antrieb steigerte. Vom Amphetamin ist jedoch allgemein bekannt, daß diesem Stoff gravierende Nebeneffekte, die einen langer dauernden therapeutischen Einsatz verbieten, anhaften: starke motorische Unruhe, vegetative Nebenerscheinungen, wie Salivation und Temperatursteigerung, manchmal selbst bei geringer Oberdosierung Provokation eines psychoseähnlichen Syndroms wie auch die Gefahr der Erzeugung einer Sucht, vor allem weil infolge der Abschwächung der Wirkung bei wiederholter Gabe (Tachyphylaxiel die Dosis erhöht werden muß

Die erfindungsgemäßen 4,4-Bis-(p-hal&genphenyl)-piperidine haben sämtlich zentral stimulierende und antriebssteigernde Eigenschaften. Diese bleiben jedoch gegenüber Amphetamin auf die zentralen Funktionen beschränkt und greifen nicht in das periphere vegetative Nervensystem ein; sie führen nicht zur motorischen Unruhe (beim Tier nicht zu Rastlosigkeit und Toxizitätserhöhung in Gruppenhaltung), nicht zu Salivation oder Temperatursteigerung, nicht zu psychotischen Erscheinungen (beim Tier nicht zu Stereotypien) und nicht zu einer starken Blutdrucksteigerung. Eine Tachyphylaxie ist nicht, eine Appetithemmung nur schwach vorhanden.

In den aufgezählten Unterschieden liegt unseres Erachtens ein ganz besonderer Vorteil im Hinblick auf die dem bisherigen Stand der Technik anhaftenden gravieretiden Nebenwirkungen. Auf dem Gebiet der Hauptwirkungen, dem Antagonismus gegen Tremorin (dem tierexperimentellen Modell für den Parkinson-Tremor) und der Steigerung des verminderten Antriebs (Reserpinantagonismus) haben ein großer Teil der 4,4-Diaryipiperidine eindeutig stärkere Effekte als Amphetamin.

Für einige Verbindungen liegen einige Effekte in der Größenordnung des Mittels des Standes der Technik. Unter Berücksichtigung der anderen dem Amphetamin überlegenen Wirkungen erscheinen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedenfalls für eine Therapie wesentlich geeigneter als Amphetamin, da wegen der fehlenden Nebenwirkungen eine gleiche Dosierung oder gegebenenfalls erforderliche Erhöhung der Dosierung durchaus in Kauf genommen werden kann.

Die Bildung eines therapeutischen Quotienten erscheint in Hinsicht auf die vielen zu berücksichtigenden Effekte jedoch nicht angebracht, da ein solcher nur jeweils auf die Einzelwirkung bezogen werden könnte > und damit wenig aussagekräftig wäre. Erst die Summe macht das Ganze, d.h. bringt den technischen Fortschritt.

Gegenüber den Verbindungen der DT-OS 19 36 452 zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen m durch eine lang andauernde Wirkung aus, wie aus dem Antagonismus gegen die Tremorinwirkung hervorgeht. Während bei der Verbindung der DT-OS 19 36 452 der ED5o-Wert für den Tremorinantagonismus bei 1 stündiger, 5stündiger oder 24stündiger Vorbehandlung erhebii lieh differiert, das Verhältnis beträgt 1:3:14,8, unterscheiden sich die EDw-Werte nach 1,5 oder 24 Stunden Vorbehandlung für die erfindungsgemäßen Verbindungen nur gering. Für die Verbindungen 1-Methyl-4,4-bis-(p-chlorphenyl)-piperidin, 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-chIorphe- >o nyl)-piperidin, 1 -Isopropyl-4.4-bis-(p-chIorphenyl)-

piperidin bzw. l-tert.-Butyl-4,4-bis-(p-chlorphenyl)-piperidin beträgt das Verhältnis beispielsweise 1 :1 : ~ U. 1 :1.7 :3,3; 1 :1.1 :3,6 bzw. 1 :1,2 :1,6. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten ihre Wirr > kung also über einen wesentlich längeren Zeitraum.

Zusätzlich ist zu bemerken, daß sich unter den

4,4-Bis-(p-halogenphenyI)-piperidinen die 4,4-Bis-(pfluorphenyl)-pipericiine durch eine ausgeprägte antikataleptische Wirkung (Perphenazinantagonismus) aus-

iii zeichnen.

•09 683/146

Claims

Patentansprüche:

1. Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine der allgemeinen Formel I

(I)

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und R² jeweils ein gleiches Halogenatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie deren Säureadditionssalze.

3. l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

4. 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyI)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

5. 1 -Isopropy!-4,4-bis-(p-chIor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

6. l-Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

7. l-Isopropyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, III oder IV

R¹

Oll

(IV)

worin R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeuten, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

worin R' die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in den Phenylresien halogeniert, oder daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

R- R¹

(VI)

worin R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Gruppe R¹, worin R¹ die obige Bedeutung außer Wasserstoff hat, in an sich bekannter Weise in 1 -Stellung einführt oder

daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R²

III)

(VII)

(Uli

worin R² die obigen Bedeutungen hat, die Benzyl-

gruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet oder eine Verbindung der allgemeinen Forme! VIII

(VIII)

CO-O-R⁵

worin R² die obige Bedeutung hat und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

9. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die üblichen Zusatzstoffe.

Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab:

Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,
Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-,
Malein-, Fumar-, Milch-, Äpfel-,
Zitronen-, Malon-, Wein-, Bernstein-,
Benzoe-, Pamoa- und Oenanthsäure.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein κι Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen r> Fi-rmelnll, III oder IV

R¹

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