DE1936452A1 - 4,4-Diarylpiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4,4-Diarylpiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1936452A1 DE19691936452 DE1936452A DE1936452A1 DE 1936452 A1 DE1936452 A1 DE 1936452A1 DE 19691936452 DE19691936452 DE 19691936452 DE 1936452 A DE1936452 A DE 1936452A DE 1936452 A1 DE1936452 A1 DE 1936452A1
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Description

" DR. PHIL, DR. RER. POL. ' I " «J U H Ο Δ
KURTKOHLER 8 MÖNCHEN 2 PATENTANWALT AMAUENSTRASSE 15 16, 7.1969 Telephon 284541 BU/Wl
Chemische Fabrik Promonta GmbH«, H a m b ur g9 4f4-Diary!piperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung»
Die vorlitgende Erfindung betrifft 4,4-Diary!piperidine der ^allgemeinen Formel;
(D
R
in der H ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Aralkyl-f Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, jtryloxoalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, sowie deren Salze«,
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel«
Von Verbindungen der obigen Formel sind bisher nur das 1-Methyl- und 1-seke Butyl-4,4-diphenyl-piperidin bekannt (Brit#JfPharmacol. 10, 270 (1955))·
00-9m/218S
DR. PHIL., DR. RER, POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
-2-
8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE IS Telephon 214541 .
1936A52
Nur für die erstgenannte Verbindung ist in der Literatur ein Herstellungsverfahren beschrieben. N.SPERBER et al. geben in J.Amer. Chenu Soc. Jl$ 1122-5 (1953) für l-Methyl-4t4-dlptonjrlpiperidin einen Syntheseweg an, ausgehend von Diphenylmethan und 2-Dimethylaminoäthylchlorid über Ringschluss des 3,3-Diphenyl-Ν,Ν,Ν0, N^tetramethyl-l^-pentan-diamins«
Die übrigen 4,4-Diarylpiperidine der obigen allgemeinen Formel sind neue Stoffe und weisen - wie festgestellt wurde - wertvolle therapeutische Eigenschaften - insbesondere eine zentral stimulierende Wirkung - auf.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 - 6 C-Atomen, einen Isopropyl-, verzweigten Alkylrest mit 5 - 6 C-Atomen oder Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Oxoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalky1-, Aryloxoalkyl-, mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Die Herstellungsverfahren der Erfindung bestehen a) aus dem Umsetzen von 4-Hydroxy-4-arylpiperidinen der !Formel II, ic. der H, und Rp die obige Bedeutung haben, mit Benzol in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, gemäss folgendem Reaktionsschema$
QQ988S/218S
DR. PHIL., OR. RER. POl. KURT KÖHLER PATENTANWALT
8 MÖNCHEN 2
AMALIENSTRASSE 15 T*ltphon284541
(ID
(D
b) aus dem .Umsetzen von 4-Aryl-4-hydroxy~3-aroyi-piperidinen Irr· Formel III mit Benzol in Gegenwart von Friedel-Grafts-Katalysatoren, wie 7/asserfreiem Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, in d@r R und R^ die obige Bedeutung haben, gemäss folgendem Reaktionsschemai
(III)
(I)
009886/2185
Dft. PHIL, DR. HE«. POl. KURTKDHLER PATENTANWALT
θ MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Telephon 28 45 41
Beide Darstellungsverfahren sind neu und chemisch eigenartig; ihr Ergebnis war in keiner Weise vorherzusehen»
Die erfindungsgemässen Produkte werden auch erhalten, wenn man von Verbindungen der allgemeinen Formel II und III aasgeht,
durch
in denen die 4-HydroxylgruppeYeine andere funktionelle Gruppe, wie Halogen ersetzt ist. Jedoch sind die ersten beiden Verfahren bevorzugt·
Besonders überraschend ist, dass nach dem zweiten Verfahren während der Reaktion der Benzoylrest abgespalten wird» der zunächst noch als funkUonsbereites Keton vorliegt. Für dieses Keton war zu erwarten, dass in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren innermolekulare Kondensationen auftreten, die überraschenderweise ausblieben.
Die benötigten Ausgangsstoffe der Formel II bzw. III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden« So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel II aus 4-Piperidonen durch Umsetzung mit Phenyllithium oder durch Grignardierung mit Halogenbenzolen. Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von
Acetophenonen mit Paraformaldehyd und Aminsalzen*
Die Syntheseverfahren gemäss der Erfindung verlaufen nach den beiden Verfahren sehr einfach und rasch ab.
009886/2185
DR. PHIL, DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 T.l«phon2e«41
-5-
Die Ausgangsstoffe der Formel II bzw. III werden in Benzol aufgenommen, dann fügt man wasserfreies Aluminiumchlorid bei gewöhnlicher Temperatur hinzu. Hierbei erwärmt sich das Gemisch und die Umsetzung läuft ab» Durch weitere kurze Erwärmung auf dem Wasserbad wird die Reaktion beendet und das Reaktionsprodukt in Eiswasser-Salzsäure zersetzt.
Die Ausbeuten sind gut und liegen im allgemeinen zwischen 60 <fo und 90 #«
c) Die Darstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R nicht ein V/asserstoffatom ist, kann so variiert werden, dass zunächst der Grundkörper, das 4,4-Diarylpiperidin (Formel IY-) synthetisiert und dann mit R-X, wobti X eine funktionelle Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet,· zu den Verfahrensverbindungen der Formel I, bei denen R nicht ein Wasserstoffatom ist, alkyliert wird,gemäss folgendem Reaktionsschema, in dem R die obige Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoma und R., die obige Bedeutung hat:
009886/2185
DR. PHIL, Dft. REt. JPOl.
KURT KOHLER
PATENTANWAtT
-6-
8 MÖNCHEN 2 AMAUfNSTRASSE 15 Telephon 314541
E-X
H (IV)
R (D
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können gegebenenfalls auch nach dem bereits beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Dipheny!methan mit Aminoalkylhalogeniden oder funktionell analogen Derivaten und anschliessendem Ringschluss dargestellt werden» -
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung und ihre Salze mit nietet toxischen anorganischen und organischen Säuren, wertvolle, ganz unerwartete pharmakologisehe Eigenschaften besitzen·
Während ähnliche Piperidinderivate bisher mehr analgetische, sedative oder ant!histamine Eigenschaften zeigen, zeichnen sich Vertreter der vorliegenden Körperklasse durch eine bereits in niedriger Dosierung unter oraler Applikation einsetzende und langer anhaltende zentrale stimulierende Wirkung aus. -
Die Stimulierung äussert sich in einer Aufmerksamkeitssteigerung und Vigilanserhöhung, ohne eine lokomotische Aktivität mit
Q09886/2185
DR. PH(L., OR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
-7-
8 MÖNCHEN AMAUENSTRASSE IS Telephon 28 45 41
Rastlosigkeit hervorzurufen und ohne ein aggressives Verhalten zu induzieren·
Damit liegen besonders Vorteile gegenüber bisher bekannten Stimulantien vom Prototyp Amphetamin vor. Im Gegensatz zu diesen verursachen die neuen Verbindungen keine stärkere Blutdrucks te igerung und keine allgemeine Sympathikusstimulation·
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die Vorteile der neuen Verbindungen gegenüber Amphatamin;
Verbindung Amphetamin gemäss Beispiel 4
akute Toxizität Albinomaus p.o.
lokomotorische Aktivität (Bewegungsunruhe) Albinomaus 5 mg/kg p.o»
Speichelsekretion Albinomaus
Blutdrucksteigerung (bei Katae
und Hund)
Noradrenalin- , Potenzierung
Exophthalmus Tachyphylaxie
150 mg/kg
Steigerung um 20 %
nicht
vorhanden
schwach vorhanden
nicht vorhanden keine
100 mg/kg
Steigerung um 100 %
ausgeprägt
stark
vorhanden
vorhanden aasgeprägt
Die neuen Verbindungen aollen aufgrund des pharmakologischen Wirkungsspektrums zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden« Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung·
009888/218$
DR. PHIL1DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
-8-
8 MÖNCHEN 2 AMALiENSTRASSE 15 Telephon 284541
Beispiel 1
l-Methyl-4,4-diphenylpiperidin.
20 g l-Methyl-^-hydroxy^-phenyl-piperidin werden unter Rühren in 150 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und innerhalb von 25 Minuten portionsweise mit 61,5 g wasserfreiem, fein pulverisierten Aluminiumchlorid versetzt. Die Reaktionstemperatur steigt zu Beginn der Aluminiumchloridzugabe auf etwa 450C an« Nach 20 Minuten wird die Temperatur 1 Stunde auf 50 - 55°C gehalten,1 Man kühlt auf etwa 20° ab und gibt die Reaktionslösung in ein Gemisch von Eis und konz· Salzsäure. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird die salzsaure Phase einschliesslich des abgeschiedenen dunklen Öls abgetrennt, mit Benzol gewaschen und portionsweise unter Umrühren mit soviel Wasser versetzt, bis eine nahezu klare Lösung vorliegt» Unter starker Kühlung wird mit 4Oj6iger Natronlauge alkalisiert und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen v/erden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend eingeengt. Als Rückstand erhält man 24 g der Rohbase als gelbliches OeI. Durch Destillation im Feinvakuum isoliert man 1-Methy1-4,4-diphenylpiperidin vom Kp0 Q-i 98 - 103°C, als wasserhelles OeI, das nach kurzer Zeit kristallin erstarrt. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 71 - 73°C.
Ein Hydrochlorid wird aus Essigs$ureäthylester durch Zusatz von ätherischer Salzsäure gewonnen. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester liegt der Schmelzpunkt bei 220 - 223°C·
009886/2185
DR. PHIL, DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
-9-
3 MÖNCHEN 2 AMALIENSTRASSE 15 Telephon 28 45 41
Beispiel 2
l-Methyl-4,4-diphenylpiperidin.
100 g l-Methyl-3-"benzoyl-4-hyrdroxy-4-phenylpiperidin werden unter Rühren in 600 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und innerhalb 25 Minuten portionsweise mit 200 g fein pulverisiertem, wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Reaktionstemperatur steigt nach Beginn der Aluminiumchloridzugabe auf etwa 450C an. Nach 20 Minuten wird die Temperatur noch 1 Stunde auf 50 - 55°C gehalten. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung wird unter gutem Umrühren in ein Gemisch von Eis und konz. Salzsäure eingetragen. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wird die Benzolphase abgetrennt, die salzsaure Phase nochmals mit Benzol gewaschen. Unter Rühren wird mit soviel Wasser verdünnt, bis praktisch alles OeI in Lösung gegangen ist. Man alkalisiert unter Kühlung mit 4Q#iger Natronlauge und extrahiert mit Aether. Die vereinigten JLetherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und ansehliessend eingeengt. Als Rückstand verbleiben 83,5 g der Rohbase als dunkel gefärbtes OeI. Durch Destillation im Feinvakuum erhält man l-Methyl-4,4-diphenylpiperidin vom Ep« 0^ 98 - 103°C als helles OeI, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt *■ Die Base kann aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert werden und zeigt einen Schmelzpunkt von 71 - 73°C·
Beispiel 3"
"!Site "
l-Me*thyl-4|4-diphenylpiperidin.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 20 g l-Aethyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin 15 g l-Aethyl-4,4-diphenyl-piperidin-
009886/2185
KURTKOHLER PATENTANWALT -10-
T.t^sbon J84341
Rohbase, die bei KpQ Q1 110 - 1230C siedet und aus Acetonlösung ein Maleinat vom Schmelzpunkt 239 - 2400C liefert.
Beispiel 4
l-Isopropyl^^-diphenylpiperidin,
Analog Beispiel 2 werden aus 55 g l-Isopropyl-^-benzoyl-^- hydroxy-4-phenyl-piperidin 33 g l-Isopropyl-4,4-diphenylpiperidin erhalten, das bei KpQ Q1 117 - 1250C ein gelbliches, zähflüssiges OeI liefert. Aus Essigesterlösung fällt nach Zugabe einer mit Salzsäure gesättigten Isopropanollösung das kristalline Hydrochlorid aus, das nach ümkristallisation aus Isopropanol bei 2670C schmilzt,
Beispiel 5
1-(ß-Phenyläthy1)-4,4-diphenylpiperidin.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 20 g l-Phenäthyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin 15 g l-(ß-Phenyläthyl)-4»4-diphenyl-piperidin. Aus Essigesterlösung wird durch Zugabe ätherischer Salzsäure ein kristallines Hydrochlorid isoliert, das nach Ümkristallisation aus Isopropanol bei 202 - 204°C schmilzt,
Beispiel 6
1-Iaopropyl-4-pheny1-4-(p-methylphenyl)-piperidin.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 20 g l-Isopropyl-3-p-toluyl-4«hydroxy-4-tolyl-piperidin und 30 g Aluminiumchlorid 1-Isopropyl-4-phenyl-4-(p-methylphenyl)-piperidin, das nach der Zersetzung mit einem Eis/Salzsäure-Gemisch als Hydrochlrid
Ö09886/2185
DR. PHIL, DR. KER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWAIT
-11-
8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 7«Uphon284541
isoliert wird. Rohausbeute 17 g. Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 271 - 2730C.
Beispiel 7
l-( ><-Methoxypropyl)-4i4-diphenylpiperidin. 30 g l-( ^-Methoxypropyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidiri werden in 225 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen und innerhalb von 20 Minuten unter Rühren mit 50 g fein pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Reaktionstemperatur auf maximal 60°C. Anschliessend wird noch 1 Stunde auf 50 - 550C gehalten, anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt and in ein Eis/konz.Salzsäure-Gemisch eingetragen. Die Benzolphase trennt man Über einen Scheidetrichter ab und wäscht sie noch einmal mit verdünnter Salzsäure aus. Die wässrigen Phasen werden dann mit 40 %iger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base durch mehrfaches Ausschütteln mit Aether abgetrennt. Die vereinigten Aetherextrakte werden über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet und der Aether abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 21 g der Rohbase, die durch Destillation im Peinvakuum bei Kp« Q1 130°C reines l-( ^"-Methoxypropyl)-4,4-diphenylpiperidin als helles OeI liefert.
Das kristalline Pumarat wird erhalten durch Zugabe der berechneten menge Fumarsäure zu der in Isopropanol gelösten Base.
009886/2185
DR. PHIL, DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
-12-
8 MÖNCHEN 2 AMALIENSTRASSE 15 Telephon 28 *S 41
Nach Umkristalliaation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt des Fumarate bei 189 - 19O0C.
Beispiel 8
Analog Beispiel 2 erhält man aus 20 g l-(l'-Phenyl-2»-propyl) -^-benzoyL-^-hydroxy^-phenyl-piperidin l-(1»-Phenyl-2*- propyl)-4»4-diphenylpiperidin, das nach der Zersetzung mit Eis/ftolffifäure als Hydrochlorid isoliert wird. Die Rohausbeute betrügt 16 g. Nach Umkristallisation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt bei 172 - 1740C.
Beispiel 9
l-(2l-Hydroxyäthyl)-4,4-diphenylpiperidin.
Analog Beispiel 2 werden 20 g l-(2'-Hydroxyäthyl)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin mit Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt. Man erhält 10 g 1-(2'-Hydroxy-äthyl)-4f4-diphenylpiperidin.
Beispiel 10
1-Benzy1-4»4-diphenylplperidin.
Analog Beispiel 2 werden 20 g 1-Benzyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin mit Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt. Nach der Zersetzung des Reaktionsproduktes mit Eis/Salzsäure werden 14 g 1-Benzy1-4,4-dipheny lpiperidin-hydrochlorid in kristalliner Form isoliert.
009886/2185
DR. PHIL, DR. RER. POL. KURT KÖHLER PATENTANWALT
-13-
8 MÖNCHEN 2 AMALIENSTRASSE 15 Telephon 284541
Beispiel 11
l-(2'-Phenoxyäthyl)-4,4-di-phenylpiperidin.
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 20 g 1-(2 *-Phenoxy-äthy1)-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin mit Benzol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid 13 g 1-(2'-Phenoxy-äthy1)-4»4-diphenylpiperidin»
KP0,1 - 0
009886/2186

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    1« Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diarylpiperidinen der allgemeinen Formel:
    Ri
    (D
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-bis 6 C-Atomen oder Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Aryloxoalkyl-Rest mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette und E1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salzen^ in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-4-arylpiperidine der allgemeinen Formeln II und III, in denen H und R, die obige Bedeutung haben und in denen die 4-Hydroxylgruppe durch andere funktionelle Gruppen ersetzt sein kann, mit Benzol in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid oder Bortriflttorid» umgesetzt
    009886/2185
    OR. PHIL., DR. RER. POL.
    KURT KÖHLER
    PATENTANWALT
    -15-
    8 MÖNCHEN 2 AMAUENSTRASSE 15 Telephon 284541
    R (ID
    R (III)
  2. 2. 4,4-Diarylpiperidine der Formel I, in der R ein Wasaerstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, Isopropyl-, verzweigtkettigen Alkylrest mit 5 - 6 C-Atomen oder Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, i^feetHcyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxjptalkyl-, Afyl«%uülkjPl-, mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, sowie deren Salze«
    3· Verwendung der 4f4-Diarylpiperidine der Formel I und ihrer Salze als zentralstimulierende Pharmaka«
    009886/2185
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