DE1235310B - Verfahren zur Herstellung von Nopinsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nopinsaeurederivaten

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DE1235310B
DE1235310B DEP37200A DE1235310DA DE1235310B DE 1235310 B DE1235310 B DE 1235310B DE P37200 A DEP37200 A DE P37200A DE 1235310D A DE1235310D A DE 1235310DA DE 1235310 B DE1235310 B DE 1235310B
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Leon Gillo
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Pharmatec Inc
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Pharmatec Inc
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C 07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25
Nummer: ' 1235 310
Aktenzeichen: P 37200IV b/12 ο
Anmeldetag: 6. Juli 1965
Auslegetag: 2. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
COOX
Verfahren zur Herstellung von
Nopinsäurederivaten
in der X Ammonium, eine C2-C3-Alkylgruppe, die Gruppe
,R
— (CH2)w-NC"
oder die Gruppe R
Anmelder:
Pharmatec, Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Koch, Dr. R. Glawe
und Dipl.-Ing. K. Delfs, Patentanwälte,
München, Liebherrstr. 20
Als Erfinder benannt:
Leon Gillo, Brüssel
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 6. Juli 1964 (27 788)
-H-N-(CH2)iiOH R
darstellt, wobei n= 1,2 oder 3 ist, R Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und mindestens ein R für einen Alkylrest steht, sowie Salzen derselben.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Nopinsäure mit dem entsprechenden Alkohol verestert oder mit Ammoniak oder dem entsprechenden Aminoalkohol umsetzt bzw.
b) ein Alkaliopinat mit dem entsprechenden Alkylhalogenid oder Aminoalkylhalogenid umsetzt bzw.
c) den Nopinsäuremethylester mit dem sprechenden Aminoalkohol umestert.
ent-
Es wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen eine überraschende therapeutische Wirkung bei ihrer Verwendung zur vorbeugenden und heilenden Behandlung von Geschwüren, insbesondere von Geschwüren des Verdauungstraktes sowie von Hautgeschwüren, aufweisen.
Die vorbeugende, heilende und schmerzlindernde Wirkung der genannten Verbindungen konnte sowohl in Tierversuchen als auch in klinischen Humanversuchen nachgewiesen werden.
2
Es wurde ferner gefunden, daß diese Verbindungen eine starke antispasmodische und anticholinergische Wirkung haben, die bei der vorbeugenden und heilenden Therapie von Geschwüren sehr nützlich ist, und daß die Verbindungen die gastrische Sekretion sowie die Azidität des Magensaftes vermindern, was ebenfalls günstige Wirkungen für die Ulcustherapie sind.
Als besonders aktiv haben sich alle Ester und Salze der Nopinsäure erwiesen, wobei die Verbindungen, in denen die beiden Substituenten R identische Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen darstellen, die aktivsten Verbindungen sind. Als wirksamste Verbindung hat sich das Dimethylaminoäthanolsalz von Nopinsäure (SND genannt) erwiesen.
Es hat sieh gezeigt, daß Dosen bis zu 600 mg pro Tag, und zwar in Form von mehreren während des Tages eingenommenen Dosen unbedenklich verabreicht werden konnten.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung des Ammoniumsalzes der Nopinsäure
1,8 g Nopinsäure werden in 20 ml Methanol gelöst. Die alkoholische Lösung wird mit einer me-
709 517/575

Claims (1)

  1. thanolischen Ammoniaklösung neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Ammoniumnopinat ist in Wasser löslich.
    Beispiel 2
    Herstellung des Dimethylaminoäthylesters
    der Nopinsäure und dessen Hydrochlorid
    7 g Methylnopinat werden 12 Stunden lang bei 100° C in Gegenwart von 50 ml Dimethylaminoäthanol und 1 g Natrium erhitzt. Das überschüssige Dimethylaminoäthanol wird durch Abdampfen entfernt. Der feste Rückstand wird in 100 ml Äther suspendiert. 50 ml Wasser werden hinzugefügt, wonach Methanol in genügender Menge hinzugefügt wird, um die Ausfällung wieder zu lösen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsufat getrocknet. Nach der AbdestiIlation des Äthers erhält man einen festen Rückstand von Dimethylaminoäthylnopinat.
    Um das Hydrochlorid zu erhalten, wird gasförmige Salzsäure in eine Ätherlösung dieser Base eingeleitet, bis Sättigung erreicht ist. Das Hydrochlorid fällt aus; Schmelzpunkt 226° G. Das Salz kann aus einer Mischung (1:3) von Methanol und Isopropanol umkristallisiert werden. Man erhält feine weiße Nadeln, die bei 230 bis 231° C schmelzen. Dieses Produkt ist löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in Äther, Benzol und Hexan.
    Beispiel 3
    Herstellung des Aminoäthylesters der Nopinsäure
    und dessen Hydrochlorid
    Diese Verbindung und ihr Hydrochlorid werden in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aus Methylnopinat, Aminoäthanol und Natrium hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 146° C.
    Beispiel 4
    Herstellung des Monomethylaminoäthylesters
    der Nopinsäure und dessen Hydrochlorid
    Diese Verbindungen werden nach den im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus Methylnopinat, Monomethylaminoäthanol und Natrium hergestellt. Der Ester schmilzt bei 144 bis 145° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 141 bis 143° C nach Umkristallisation aus Azeton.
    Beispiel 5
    Herstellung des Diisopropylaminoäthylesters
    der Nopinsäure und dessen Hydrochlorid
    Diese Verbindungen werden nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus Methylnopinat, Diisopropylaminoäthanol und Natrium hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 179 bis 180° C nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Aceton.
    Auf analoge Weise kann der Di-n-butylaminoäthylester der Nopinsäure und dessen HydrochIorid hergestellt werden.
    Beispiel 6
    Herstellung des Dimethylaminopropylesters
    der Nopinsäure und dessen Hydrochlorid
    Diese Verbindungen werden nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus Methylnopinat, Dimethylaminopropanol und Natrium hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 90 bis 91° C
    Beispiel 7
    Herstellung des Dimethylaminoäthanolsalzes
    der Nopinsäure
    18,4 g Nopinsäure werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 8,9 g Dimethylaminoäthanol hinzugefügt. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert. Nach längerem Stehenlassen wird filtriert und der kristalline Niederschlag mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das entstehende Produkt schmilzt bei 62 bis 63° C; [*pD° = -17° (Methanol, 10%). Das Produkt ist löslich in Wasser, Methanol, Äthanol, Azeton, Benzol und flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffen und unlöslich in Äther, Pentan und Hexan.
    Beispiel8
    Herstellung des Aminoäthanolsalzes der Nopinsäure
    Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 7 be. schrieben, aus Nopinsäure und Aminoäthanol hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Benzol schmilzt die Verbindung bei 155° C
    Beispiel 9
    Herstellung des Monomethylaminoäthanolsalzes
    der Nopinsäure
    Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, aus Nopinsäure und Monomethylaminoäthanol hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 99 bis 100° C nach Umkristallisation aus Benzol.
    Beispiel 10
    Herstellung des Diäthylaminoäthanolsalzes
    der Nopinsäure
    Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, aus Nopinsäure und Diäthylaminoäthanol hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 66 bis 67° C (Benzol).
    Beispiel 11
    Herstellung des Diisopropylaminoäthanolsalzes
    der Nopinsäure
    Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, aus Nopinsäure und Diisopropylaminoäthanol hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 72 bis 73° C nach Umkristallisation aus Äthanol.
    Auf analoge Weise werden das Di-n-butylaminoäthanolsalz und das Dimethylaminopropanolsalz der Nopinsäure hergestellt.
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Nopinsäurederivaten der allgemeinen Formel
    COOX
    in der X Ammonium, eine C2-C3-Alkylgruppej die Gruppe
    — (CH2)n-NCl
    oder die Gruppe
    -H-N-(CH2)nOH R
    darstellt, wobei «=1,2 oder 3 ist, R Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und mindestens ein R für einen Alkylrest steht, sowie Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) Nopinsäure mit dem entsprechenden Alkohol verestert oder mit Ammoniak oder dem entsprechenden Aminoalkohol umsetzt bzw.
    b) ein Alkalinopinat mit dem entsprechenden Alkylhalogenid oder Aminoalkylhalogenid umsetzt bzw.
    c) den Nopinsäuremethylester mit dem entsprechenden Aminoalkohol umestert.
    709 517/575 2.67 © Bundesdruckerei Berlin
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