DE1670616C3

DE1670616C3 - 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670616C3
Application number: DE1670616A
Authority: DE
Inventors: Harold Flushing Blumberg; Zaven Woodhaven Matossian; Irwin Jacob Woodbury Pachter
Original assignee: Endo Laboratories Inc., New York, N.Y. (V.St.A.)
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1966-01-19
Filing date: 1966-12-19
Publication date: 1978-06-29
Also published as: AT292206B; ES334942A1; DE1670616A1; DK115631B; SE329402B; NL7805652A; GB1119270A; DE1670616B2; LU52650A1; NO120368B; NL165744B; DE1795707C3; IL26896A; DE1795707A1; FR6112M; DE1795707B2; CH493522A; NL6618022A; NL165744C; US3393197A

Description

a) eine Morphin verbindung der Formel:

(H)

HO

worin Z für einen Rest = O
oder

OH

steht, mit einer Verbindung der Formel:
Y-CH₂X

worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Res;t X für ein Halogenatom, den Schwefelsäurerest oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäureresit steht, oder der Formel:

Y-CO-X

worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom, einen Alkohol- oder Säurerest steht, umsetzt; daß man, falls erforderlich,

b) das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid oder Diboran unter Reduktion einer am Stickstoffatom befindlichen CarbonvleruDoe in eine Methlengruppe, einer in 6-Stellung befindlichen Ketogruppe in eine 6-Hydroxylgruppe und hydrogenolytischer Abspaltung eines an der OH-Gruppe in 3-Stellung befindlichen Restes YCO, worin Y die angegebenen Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man gegebenenfalls

c) die erhaltene Normorphinverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue Normorphinderivate, die analgetische Wirksamkeit und gleichzeitig antinarkotische Eigenschaften besitzen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Norrhorphinderivate sowie Arzneimittelzubereitungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit üblichen Trägerstoffen gemischt sind.

Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung von neuen Morphinderivaten, die nicht süchtig machen, analgetisch wirksam bleiben und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung, sind; diese Bemühungen bleiben aber zum größten Teil erfolglos.

In jüngerer Zeit hat man beobachtet, daß man durch geeignete Substituenten am Stickstoffatom und Abwandlung des Morphingerüsts Verbindungen erhält, die nicht süchtig machen und antinarkotisch wirken.

Aus den Antinarkotika heben sich die durch die britische Patentschrift 9 39 287 bekanntgewordenen N-Allyl- und N-Propargylderivate des 14-Hydroxydihydronormorphinons dadurch heraus, daß sie wirkungsvolle Narkoseuinwandler sind, ohne gleichzeitig die anderen Antinarkotika eigentümlichen Halluzinationswirkung und Atmungsschwächung aufzuweisen Tierversuche zeigten aber, daß sie keinerlei analgetische Eigenschaften besitzen.

Aus »Journal of Med. Chemistry« 7 (1964), Seiten 127 bis 131, sind bestimmte N-Cyclopropylmethylmorphinan- und -morphinderivate bekannt, die gute Morphinantagonisten darstellen. Es wurde jedoch lediglich für das N-Cyclopropylmethylderivat des 3-Hydroxymorphinans neben der morphinantagonistischen Wirksamkeit eine gute analgetische Wirksamkeit festgestellt.

Nunmehr wurde gefunden, daß geeignet substituierte 14-Hydroxydihydronormorphine Antinarkotika mit brauchbarer analgetischer Wirkung sind.

Gegenstand der Erfindung sind somit 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen der Formel:

HO

OH

worin der Rest Y für einen CvcIodtodvI- oder

Cyclobutylrest steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Die nicht süchtig machende Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an narkoseabhängigen Affen durch die negativ verlaufenden Testversuche nachgewiesen. Außerdem führten diese neuen Verbindungen nicht zu den für süchtig machende Analgetika charakteristischen Erscheinungen, wie Erzeugung von Narkose bei Ratten oder Erregung bei Mäusen (einschließlich des Schwanzphänomens nach Sträub).

In den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen wurden die erfindungsgemäßen 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen mit bekannten, auf entsprechenden Indikationsgebieten wirksamen Verbindungen verglichen.

1. Analgetische Aktivität

Die analgetische Aktivität der 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen gemäß der Erfindung sowie der Vergleichsverbindungen Morphinsulfat und Pentazocin wurde gemäß dem Phenylchinontest bei Mäusen nach subkutaner Injektion der einzelnen Verbindungen bestimmt (vgl. USA.-Patentschrift 33 93 197 [2-30]). Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Analgetische Aktivität bei Mäusen (s. c.)

Verbindung

ED₅₁,
(mg/kg)

Wirksamkeit

N-Cyclopropylmethyl-14-

hydroxydihydronormorphin-

HCl

N-Cyclobutylmethyl-14-

hydroxydihydronormorphin-

HCI

Pentazocin*)

Morphinsulfat

N-Propargyl-14-hydroxydi-

hydromorphinon

0,23 ±0,05 3,5

0,40 ±0,13 2,0

2,3 ±0,5
0,80 ±0,07
> 100

0,35
1.0
< 0,008

*) 1,2,3,4,5,6-1 lexahydro-6,1 l-dimethyl-3-(3-niethyl-but-2-en-yl)-2,6-methano-3-benza?o-cin-8-ol.

2. Narkotischer Antagonismus bei Mäusen nach
subkutaner Verabreichung

Der narkotische Antagonismus wurde dadurch bestimmt, inwieweit die Testverbindungen das Straubsche Schwanzphänomen, welches ein klassisches Merkmal für Narkotika bildet, d. h. das Anheben oder senkrechte Aufstellen des Schwanzes, zu verhindern vermögen. Das Straubsche Schwanzphänomen wurde in jedem Fall dadurch hervorgerufen, daß den Versuchstieren 2 mg/kg Oxymorphonhydrochlorid subkutan injiziert wurden. Wenn 15 Minuten vor der Narkotikumgabe ein wirksamer narkotischer Aiuagonist subkutan injiziert wird, wird das Auftrete!ι des Straubschen Schwanzphänomens verhindert (vgl. USA-Patentschrift 33 93 197: 5-1). Die mit den Normorphinverbindungen gemäß der Erfindung sowie mit dem bekannten narkotischen Antagonisten Nalorphinhydrochlorid und den Analgetikum Pentazocin erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt:

Tabelle II

Antagonistische Aktivität gegenüber Narkotika bei Mäusen (s. c.)

Verbindung

EDsc (mg/kg)

Wirksamkeit

N-Cyclopropylmethyl-14- 0,11 ±0,02 2,9 hyüroxy-dihydronormorphin-

N-Cyclobutyl-M-hydroxy- 2,0±0,2 0,16

dihydronormorphin-HCI

Pentazocin 12 ±2 0,027

Nalorphin HCI**) 0,32±0,11 1,0

**) 17-AllyI-4,5-epoxy-norphin-7-en-3,6-diol.

3. Toxizität

Die Toxizität der Testverbindungen in Form der Dosis letalis bei 50% der Versuchstiere (LD₅₀) wurde an Mäusen nach subkutaner Injektion bestimmt. Die ermittelten Werte sind in Tabelle III zusammengestellt:

Tabelle III

Akute Toxizität bei Mäusen (s. c.)

Verbindung

Toxizität

(mg/kg)

N-Cyclobutylmethyl-M-hydroxy- >1800 <0,16 dihydronormorphin-HCI

N-Cyclopropylmethyl-H-hydroxy- 1700 <0,17

dihydronormorphin-HCI

Pentazocin 250 1,1

Morphinsuifat 282 1,0

Nalorphin HCl 780 0,36

Wie die Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig hohe analgetische und antinarkotische Wirksamkeit bei geringer Toxizität. Sie erscheinen den Vergleichssubstanzen insbesondere als Analgetica überlegen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Morphinverbindung der Formel:

FIO

worin Z für einen Rest = O

oder

OH

steht, mit einer Verbindung der Formel:

Y-CH₂X

worin der Rest Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest X für ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäurerest steht, oder der Formel:

Y-CO-X

worin der Rest Y die angegebene Bedeutung besitzt und -^er Rest X für ein Halogenatom, einen Alkohol- oder Säurerest steht, umsetzt; daß man, falls erforderlich,

b) das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid oder Diboran unter Reduktion einer am Stickstc ifatom befindlichen Carbonylgruppe in eine Methylengruppe, einer in 6-Stellung befindlichen Ketogruppe in eine Hydroylgruppe und hydrogenolytischer Abspaltung eines an der OH-Gruppe in 3-Stellung befindlichen Restes YCO, worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man schließlich gegebenenfalls

c) die erhaltene Normorphinverbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

Die Reduktion der 6-Keto- zur 6-Hydroxylgruppe führt zu zwei epimeren Endprodukten, nämlich der Morphinverbindung, in der die CH-Gruppe axial zum Ring liegt, und der Isomorphinverbindung, in der die CH-Gruppe äquatorial zum Ring liegt. Bei Verwendung der genannten Reduktionsmittel entstehen jedoch überwiegend die erfindungsgemäßen Morphinverbindungen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

A) N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydro-

normorphinon

Methode a)

Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 13,5 g CycloproDylmethylbromid in 550 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 70°C, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammeil und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10,0 g Reinprodukt (Fp. 168° bis 170⁰C). Durch Behandeln der Base mit überschüssiger 6 η-Salzsäure erhält man ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 274° bis 276"C schmilzt.

Methode b)

Man kocht ein Gemisch aus 28,7 g 14-Hydroxydihydronormorphinon, 31,1 g Äthylenglykol, 20,0 g Toluolsulfonsäure und 250 ml Benzol unter Umrühren 35 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Benzolschicht ab und verdünnt die Glykolschicht mit 200 ml Wasser und 10 ml konzentriertem, wäßrigem Ammoniak. Das auskristallisierende Acetal wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und aus 1 : 1-Methanol-Chloroform umkristaüisiert. Man erhält so 23,8 g Produkt (Schmelzpunkt 311 ° bis 313° C.)

Zu einer Mischung aus 15,0 g dieses Acetals in 200 ml Methylenchlorid und 64 g Triäthylamin gibt man im Laufe von 25 Minuten eine Lösung von 16 g Cyclopropancarbonsäurechlond in 100 ml Methylenchlorid zu und erhitzt die entstehende Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das sich abscheidende N.O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 219° bis 220° C.

Dieses N.O-Dicyclopropylcarbonyl-Derivat läßt sich auch durch Umsetzung mit dem Anhydrid oder dem Athylester der Cyclopropylcarbonsäure anstelle ihres Chlorids herstellen.

Man verrührt eine 10-g-Probe des Cyclopropylcarbonyl-Derivats in 300 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden lang mit 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid, erhitzt des entstehende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt es ab und verdünnt es mit 31 ml Äthylacetat und anschließend mit 300 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung. Nach Entfernung des anorganischen Materials dampft man die Tetrahydrofuranschicht zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Benzol um. Das so gewonnene cyclische Äthylenacetal des N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinons schmilzt bei 220° bis 22TC. Wenn man eine 2-g-Probe dieses Acetals 2 Stunden auf dem Dampfbad mit 20 ml 1 η-Salzsäure erhitzt, liefert es unter Hydrolyse N-Cyclopropylmethyl-M-hydroxydihydronormorphinon-hydrochlorid (Schmelzpunkt 274° bis 276°C).

B) N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin

Zu 6,0 g N-CyclopropyImethyl-14-hydroxydihydronormorphinon in 400 ml Äthanol gibt man portionsweise 0,7 g Natriumborhydrid, rührt das Gemisch 2 Stunden um, engt es dann ein und setzt Wasser zu. Das so erhaltene kirstalline Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 217° bis 218°C.

Beispiel 2

A) N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon

Methode a)

Man erhitzt eine Lösung von 14,4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 15 g Cyclobutylmethylbromid in 500 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 70°C, entfernt das Lösungsmittel unter Unterdruck (50 his ,00 mm) bei unter 70" C und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstehende Lösung klärt man mit Aktivkohle und stellt sie auf den pH-Wert 9 ein. Das ausfallende N-Cyclobutylmcthyl-M-hydroxydihydronormorphinon schmil.M nach Extraktion mit Chloro-

form und Umkristallisieren aus Äther bei 151° bis 152°C und sein Hydrochloridsalz bei 256° bis 258° C.

Die gleiche Verbindung (Schmelzpunkt 151° bis 152°C) erhält man mit dem Cyclobutylmethyl-p-toluolsulfonat (hergestellt aus Cydobutylmethanol und , p-Toluolsulfonylchlorid) anstelle des vorstehend benutzten Cyclobutylmethylbromids.

Methode b)

Gemäß Beispiel IA₁ Methode b) wandelt man das m cyclische Äthylenacetal von 14-Hydroxydihydronormorphinon mittels Cyclobutancarbonsäurechlorid in die Dicyclobutancarbonylverbindung und diese weiterhin mit Lithiiimaluminiumhydrid in das cyclische Äthylenacetal des N-Cyclobutylmethyl-H-hydroxydihydronor- r, morphinons (Schmelzpunkt 167° bis 168⁰C) um. Nach Hydrolyse dieses Acetals mittels verdünnter Salzsäure erhält man sein Hydrochlorid (Schmelzpunkt 257° bis 258° C), das mit dem gemäß Methode a) gewonnenen Hydrochlorid identisch ist.

Das vorerwähnte Acetal erhält man auch, wenn man anstelle des Lithiumaluminiumhydrids mit Kaliumborhydrid in Gegenwart von Lithiumchlorid arbeitet.

B) N-Cyclobutylmethyl-K-hydroxydihydronormorphin > > Methode a)

Einer Mischung aus 83,8 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 83,8 g Cyclobutyicarbonylchlorid in 2000 ml Methylenchlorid gibt man 101 g Triäthylamin so zu, kocht das entstehende Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 650 ml Tetrahydran auf und gibt die entstehende Lösung langsam einer Suspension von 38 g Lithiumaluminiumhydrid in 3000 ml Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mittels Äthylacetat von überschüssigem Hydrid befreit und in üblicher Weise aufgearbeitet, wodurch man 65,0 g Produkt erhält, das aus Methanol-Aceton umkristallisiert bei 230,5°C schmilzt.

Methode b)

Man reduziert N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon analog Beispiel 5 mit Natriumbrohydrid in Äthanol und erhält ein Produkt, das mit dem gemäß vorstehender Methode a) hergestellten identisch ist.

Methode c)

14-Hydroxydihydronormorphinon wird analog Beispiel 1 mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Morphin reduziert, das man mit Cyclobutylmethylbromid zum N-substituierten Produkt umsetzt, das mit dem Produkt von Methode a) identisch ist und auch bei 230,5⁰C schmilzt.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise die Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salz-, Schwefel- unc Zitronensäure, hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. 14-Hydroxydihydronorniorphinverbindungen der Formel:

HO

OH

worin der Rest Y für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest steht, sowie ihre pharmazeutischen unbedenklichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise