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Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen, die antispasmodisch,
antihistaminisch und mydriatisch wirksam sind.
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Die herstellbaren N-Benzhydryltropylamine entsprechen der allgemeinen
Formel
Dieses sekundäre Amin und seine in der 4-Stellung des einen Benzolringes substituierten
Abkömmlinge sowie dessen Salze, insbesondere die quaternären Ammoniumsalze, zeigten
bei pharmakologischen Untersuchungen eine ungewöhnlich starke physiologische Wirksamkeit,
und zwar besitzen diese Verbindungen eine antispasmodische Wirkung, die derjenigen
von Atropinsulfat entspricht, und einige der neuen Verbindungen, z. B. N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat,
zeigten sogar eine noch stärkere antispasmodische Wirkung als Atropinsulfat, außerdem
sind sie noch stark antihistaminisch wirksam. Das Monooxalat und Dioxalat besitzen
eine antispasmodische und mydriatische Wirksamkeit, die ungefähr diejenige von Atropinsulfat
erreicht.
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Zweckmäßig verwendet man die Salze, da sie fest sind und im allgemeinen
kristallin hergestellt werden können, während die freie Base meistens eine ölige
Flüssigkeit ist. Das freie Amin kristallisiert als Hemihydrat, aber das Kristallwasser
wird sehr leicht abgegeben, z. B. bei der Trocknung im Vakuum, wodurch man wiederum
das ölige freie Amin erhält.
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Die N-Benzhydryltropylamine erhält man nach dem Verfahren der Erfindung
durch reduktive Kondensation von Tropinon der Formel
mit Benzhydrylaminen der Formel
und Wasserstoff unter Ausschluß von Wasser. In dieser Formel bedeutet R gleich Wasserstoff,
Halogen oder niedermolekulare Alkylreste. Das Benzhydrylamin wird vorzugsweise in
Form seines Salzes, z. B. als Hydrochlorid verwendet.
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Diese reduktive Kondensation wird in einem wasserfreien Lösungsmittel,
wie absolutem Methanol, Äthanol oder Isopropanol unter Wasserstoffdruck und in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Platinoxyd, Raney-Nickel, Kupferchromit,
durchgeführt. Man kann einen Wasserstoffdruck bis zu etwa 3,5 at anwenden und erzielt
sehr gute Ergebnisse bei einem Druck von 1,4 bis 2,8 at.
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Die Kondensation kann naturgemäß auch mit Wasserstoff bei gewöhnlichem
Druck durchgeführt werden, aber nur auf Kosten einer längeren Reaktionszeit und
einer grerinaeren Ansheute_
Tropinon neigt bei dieser Umsetzung
in einer Nebenreaktion zu Tropinol reduziert zu werden. Es ist deshalb ratsam, das
Keton im Überschuß anzuwenden; ein etwa 30°/oiger Überschuß gibt gute Ergebnisse,
und ein größerer Überschuß ist zwar nicht notwendig, verschlechtert jedoch nicht
die Ausbeute an dem sekundären Amin. Da die Umsetzungszeit von der Menge und der
Wirksamkeit des Katalysators abhängt, empfiehlt es sich, die Kondensation so lange
durchzuführen, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Vorzugsweise wird Platinoxyd
als Katalysator angewendet. Bei der Verwendung dieses Katalysators kann die Reaktionszeit
bis zu 72 Stunden betragen, wenn die verwendete Katalysatormenge etwa 0,2 °/o der
Ketonmenge beträgt, oder 15 bis 20 Stunden, wenn die Katalysatormenge auf etwa 2,0
Gewichtsprozent erhöht wird. Während der Kondensation ist die Anwesenheit von Wasser
auszuschließen, da selbst geringe Wassermengen eher die Reduktion des Ketons als
die reduktive Kondensation begünstigt. Ferner wird die Gewinnung der Benzhydryltropylamine
bei der Verwendung wasserfreier niedrigmolekularer aliphatischer Alkohole, insbesondere
von wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel infolge ihrer Löslichkeit erleichtert.
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Die reduktive Kondensation scheint zwar im allgemeinen der vielfach
bekannten reduktiven Aminierung oder der reduktiven Alkylierung zu ähneln, es ist
aber bei der vorliegenden Kondensation des Ketons mit dem primären Amin wesentlich,
daß die Ketogruppe ein Teil des Tropylrestes sein muß. Versuche, das gewünschte
sekundäre Amin durch Kondensation von Tropylamin mit Benzophenon zu gewinnen, hatten
bisher keinen Erfolg.
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Nach beendeter Kondensation kann das entstandene sekundäre Amin durch
Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der alkoholischen Lösung im Vakuum oder
durch Erhitzen, z. B. auf einem Dampfbad, gewonnen werden. Der hierbei anfallende
Rückstand wird in mit Salzsäure angesäuertem Wasser gelöst und die Lösung nach dem
Abfiltrieren ausgeschiedener fester Anteile mit einer Base behandelt und die Mischung
mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen eingeengt, der
ölige Rückstand enthält etwas nicht umgesetztes primäres Amin. Man kann die ätherische
Lösung aber auch direkt zur Herstellung verschiedener Salze des sekundären Amins
verwenden. Die Reinigung wird vorteilhaft durchgeführt, indem man das sekundäre
Amin in ein Salz umwandelt, dieses bis zur Reinheit umkristallisiert und aus ihm
dann die reine Base herstellt. Hierzu können die verschiedenen Salze dienen, die
durch Zusatz der betreffenden Säure zu einer Äthanollösung der freien Base gewonnen
werden.
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Prüfung der N-Benzylhydryltropylamine auf antispasmodische, antihistaminische
und mydriatische Wirksamkeit N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat wurde am Meerschweinchenkrummdarm
geprüft und ist antispasmodisch wirksamer als Atropinsulfat. Da die Versuchskurven
für die Wirkung dieser Verbindung und von Atropin nicht parallel laufen, läßt sich
das Wirksamkeitsverhältnis der beiden Verbindungen nicht ohne weiteres ermitteln.
Es wurde aber festgestellt, daß die durch Acetylcholin verursachte Kontraktion zu
50 °/o durch eine Menge von 0,005 y aufgehoben wurde. Die gleiche Kontraktion erzielt
man mit 0,1 y Atropinsulfat. N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat hat eine längere
Wirkungsdauer als Atropin.
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Das obengenannte Benzhydryltropylaminsalz zeigte am isolierten Meerschweinchenkrummdarm
starke antihistaminische Wirksamkeit; diese war etwa 15- bis 20mal weniger wirksam
als Pyrilaminmaleinat, bekannt unter der Handelsbezeichnung z"Neo-Antergan«. Pyrilamin
(Pyranisamin). hat folgende Strukturformel:
Die Prüfung am Katzenauge zeigte eine sehr starke mydriatische Wirkung in 0,1 °/oiger
Lösung. Die Pupillenerweiterung entsprach derjenigen des Atropins, war aber von
etwas kürzerer Dauer. Reizungserscheinungen an den Augen der Versuchstiere wurden
nicht beobachtet.
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Untersuchungen der Toxizität an Mäusen, denen die vorstehend genannte
Verbindung subkutan eingespritzt wurde, ergaben, daß diese Verbindung toxischer
als Atropin ist. Die tödliche Dosis (Dosis letalis DLSn) betrug 75 ± 14,5 mg je
kg, verglichen mit der DL" von 970 ± 9,0 mg je kg für Atropinsulfat.
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Prüfung von N-Benzhydryltropylmethylammoniumnitrat auf antispasmodische
Wirkung und Toxizität Diese Verbindung wurde am isolierten Meerschweinchenkrummdarm
geprüft und zeigte die 3- bis 4fache antispasmodische Wirkung als Atropinsulfat;
sie ist aber weniger wirksam als das N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat. Zwischen
dem Nitrat und dem Sulfat besteht die weitere Abweichung, daß das Nitrat kürzere
Zeit wirksam ist; die Wirkungsdauer entspricht etwa der von Atropin.
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Untersuchungen der Toxizität an Mäusen, denen subkutan das vorstehend
genannte Nitrat eingespritzt wurde, ergaben, daß diese Verbindung etwa 5mal so toxisch
ist wie Atropin. Die tödliche Dosis DLgp betrug 190 ± 18 mg je kg, verglichen mit
der DL" von 970 ± 19 mg je kg für Atropinsulfat und der DLso von 75 :E 14,5 mg je
kg für das N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
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Beispiel 1 N-Benzhydryltropylamin-perchlorat Es wurde das Benzhydrylaminhydrochlorid
aus Benzophenonoxim hergestellt. Tropinon wurde aus Petroläther umkristallisiert
und zur späteren Verwendung im Kühlschrank unter Stickstoff aufbewahrt.
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Die reduzierende Kondensation wird durchgeführt, indem man 25 mg Platinoxyd
(Pt02) zu einer Lösung von 11,0 g (0,05 Mol) Benzhydrylaminhydrochlorid und 9,0
g (0,065 Mol) Tropinon in 50 cm3 absolutem Äthanol gibt und das Gemisch mit Wasserstoff
unter einem Druck von 2,1 at bei Raumtemperatur .schüttelt. Die Wasserstoffaufnahme
erfolgt langsam, und nach etwa 24 und 48 Stunden werden zwei weitere Katalysatormengen,
50 bzw. 100 mg, zugesetzt. Am dritten Tage hört die Wasserstoffaufnahme auf. Der
Katalysator wird abfiltriert und die alkoholische Lösung im Vakuum auf dem Dampfbad
eingeengt. Dem verbleibenden Rückstand setzt man Wasser zu und macht die Lösung
mit verdünnter Salzsäure kongosauer. Die Lösung wird nun mit 50 cm3 Äther ausgezogen
und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, wodurch sich ein öliges
Produkt abscheidet. Dieses wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand
besteht
aus N-Benzhydryltropylamin und Benzhydrylamin.
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a) N-Benzhydryltropylaminperchlorat Das feste Perchlorat des N-Benzhydryltropylamins
wird gewonnen, indem man einer ätherischen Lösung des öligen Rückstandes 1n. alkoholische
Perchlorsäure tropfenweise bis zur kongosauren Reaktion zusetzt. Durch Umkristallisieren
aus Äthanol-Äther erhält man das reine Perchlorat vom Schmelzpunkt 242 bis 244°.
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b) N-Benzhydryltropylaminoxalat Das stärker wasserlösliche Monooxalat
wird hergestellt, indem man die aus dem reinen Perchlorat wiedergewonnene freie
Base in Äther löst und der Lösung alkoholische Oxalsäure bis zur sauren Reaktion
gegen Kongopapier zusetzt. Es wird durch Zusatz einer geringen Menge Methanol aus
einer unter Rückfluß siedenden Isopropanollösung umkristallisiert und hat einen
Schmelzpunkt von etwa 120°.
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Der Zusatz überschüssiger alkoholischer Oxalsäure zu einer ätherischen
Lösung der freien Base führt zur Bildung des Dioxalates vom Schmelzpunkt 152 bis
154°.
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c) N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat 17g N-Benzhydryltropylamindioxalat
werden in die freie Base umgewandelt. Die Mischung wird mit Äther ausgezogen und
der Äther im Vakuum entfernt. 8 g des zurückbleibenden Öls werden in 80 cm3 Äther
gelöst und mit 4 cm3 Dimethylsulfat versetzt. Es entsteht sofort eine voluminöse
Fällung. Nach 1stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das feste Salz abfiltriert.
Durch Umkristallisation aus 45 cm3 absolutem Alkohol erhält man das kristalline
quaternäre Salz vom Schmelzpunkt 193 bis 195°.
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d) N-Benzhydryltropylmethylammoniumjodid Durch Zusatz von Methyljodid
zu einer ätherischen Lösung der aus dem Oxalat wiedergewonnenen freien Base erhält
man das schwerlöslicheN-Benzhydryltropylmethylammoniumjodid vom Schmelzpunkt 253
bis 258°.
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e) N-Benzhydryltropylaminhemihydrat Eine wäßrige Lösung von N-Benzhydryltropylamindioxalat
wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das freie N-Benzhydryltropylamin
mit Äther ausgezogen. Man trocknet die ätherische Lösung und läßt den Äther auf
einem Uhrglas verdampfen. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Reiben und
wird aus Petroläther umkristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle erweichen bei
58° und schmelzen bei 62 bis 64°. Beim Trocknen der kristallinen Masse im Vakuum
entweicht das Hydratwasser, und aus dem festen Körper entsteht ein Öl.
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f) N-Benzhydryltropylmethylammoniumnitrat Zu 1,2 g N-Benzhydryltropylamin
in 3 cm3 Äther fügt man 1,5 cm3 Methylnitrat. Es entsteht eine klare Lösung, aber
innerhalb 5 Minuten setzt die Kristallisation ein. Man läßt die Mischung über Nacht
bei Raumtemperatur stehen, filtriert den festen Anteil ab und kristallisiert ihn
aus 7 cm3 absolutem Äthanol durch Zusatz von 1 cm3 Äther um. Er wird erneut aus
15 cm3 absolutem Äthanol durch Zusatz von 1 cm3 Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt
der reinen Verbindung beträgt 203 bis 204°. g) N-Benzhydryltropylamindihydrobromid
Zu 200 mg N-Benzhydryltropylamin in 10 cm3 Äther gibt man eine Lösung von Bromwasserstoff
in absolutem Äthanol, worauf sofort eine Fällung entsteht. Das feste v
Dihydrobromid
wird aus 15 cm3 absolutem Äthanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von
252 bis 254°.
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h) N-Benzhydryltropyläthylammoniumjodid Zu 200 mg N-Benzhydryltropylamin
in 10 em3 Äther fügt man 0,5 cm' Äthyljodid. Die Lösung wird dann auf dem Dampfbad
zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird 2mal aus absolutem Äthanol durch Zusatz
von Äther umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 249 bis 250°.
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Beispiel 2 N-Benzhydryltropylamindioxalat 20 g Tropinon und 25 g Benzhydrylaminhydrochlorid
werden 150 cm3 absolutem Äthanol zugesetzt. Der entstandenen Suspension fügt man
500 mg Platinoxyd (Pt 02) zu und schüttelt sie mit Wasserstoff unter einem Druck
von etwa 2,5 at bei Raumtemperatur. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 16 Stunden
auf einen zu vernachlässigenden Wert gesunken, und die Umsetzung wird nach 200 Stunden
unterbrochen. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung im Vakuum eingeengt,
Dem Rückstand wird Wasser und anschließend Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2
bis 3 zugesetzt. Die Lösung wird gekühlt und der Niederschlag entfernt. Das Filtrat
wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug
wird wiederum mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in
20 cm" Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 14 g Oxalsäure in 40 cm3 absolutem
Äthanol versetzt. Beim Abkühlen der alkoholischen Lösung erhält man kristallines
N-Benzhydryltropylamindioxalat vom Schmelzpunkt 146 bis 149°. Es wird aus 520 cm3
absolutem Äthanol umkristallisiert und hat dann den Schmelzpunkt 149 bis 153°.
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Beispiel 3 a) N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropylaminoxalat Ein Gemisch aus
16g Tropinon, 25,4g 4-Chlorbenzhydrylaminhydrochlorid, 200 cm3 Äthanol und 0,5 g
Platinoxyd wird bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 at
hydriert. Nach 21 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man
filtriert den Katalysator ab und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand
wird in 75 cm3 2,5n-Salzsäure gelöst. Das nicht umgesetzte auskristallisierte 4-Chlorbenzhydrylaminhydrochlorid,
16 g, wird nach 4 Stunden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht und dann mehrmals mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherauszüge werden
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung, etwa 200 cm3,
wird dann einer Lösung von 7 g Oxalsäure in 50 cm3 Äthanol zugesetzt. Es bildet
sich eine harzartige Fällung. Nach dem Abgießen der überstehenden Flüssigkeit und
dem Auswaschen des Rückstandes mit weiterem Äther erstarrt die Fällung. Diese feste
Masse wird nun in 40 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit 5 cm3 wasserfreiem Äther
versetzt. Man läßt die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert
dann das kristalline N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropylamindioxalat ab. Nach dem Umkristallisieren
aus absolutem Äthanol hat es einen Schmelzpunkt von 102 bis 104°.
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b) N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropyldimethylammoniumsulfat Eine Lösung
von 3 g N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropylamindioxalat in Wasser wird durch Zusatz von
Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Äther
ausgezogen,
der Äther mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man setzt dem ätherischen Auszug
Dimethylsulfat zu. Es bildet sich ein Öl, welches beim Verreiben erstarrt. Das feste
N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropyldimethylammoniumsulfat, 2 g, wird abfiltriert und aus
Alkohol-Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 193 bis 194°.
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Beispiel 4 N-(4-Methylbenzhydryl)-tropylaminhydrochlorid Ein Gemisch
aus 16,0 g (0,115 Mol) Tropinon und 23,4 g (0,10 Mol) Phenyl-p-tolylmethylaminhydrochlorid
wird in 200 cm3 Äthanol gelöst und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart
von 0,5 g Platinoxyd als Katalysator mit Wasserstoff hydriert. Der errechnete Abfall
des Wasserstoffdruckes beträgt 1,67, der beobachtete 1,79 at.
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Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Äthanol im Vakuum abgedampft.
Zum Rückstand gibt man 60 cm3 2,5n-HCl. Der ausgefallene Niederschlag, 17,7 g, hat
einen Schmelzpunkt von 240° unter Zersetzung. Er besteht im wesentlichen aus Phenyl-p-tolylmethylaminhydrochlorid.
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Beim Stehenlassen des Filtrates bildet sich ein Öl, welches allmählich
erstarrt. Diese Masse wird 3mal mit Äther ausgezogen, um das gesamte vorhandene
Tropinon oder Tropin zu entfernen. Der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert,
wodurch man N-(4-Methylbenzhydryl)-tropylaminhydrochloridhydrat vom Schmelzpunkt
175 bis 177° erhält. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthyläther
erhält man das wasserfreie Hydrochlorid.