DE1007332B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen

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DE1007332B
DE1007332B DEM21491A DEM0021491A DE1007332B DE 1007332 B DE1007332 B DE 1007332B DE M21491 A DEM21491 A DE M21491A DE M0021491 A DEM0021491 A DE M0021491A DE 1007332 B DE1007332 B DE 1007332B
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tropinone
hydrogen
water
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George B Payne
Karl Pfister
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Merck and Co Inc
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen, die antispasmodisch, antihistaminisch und mydriatisch wirksam sind.
  • Die herstellbaren N-Benzhydryltropylamine entsprechen der allgemeinen Formel Dieses sekundäre Amin und seine in der 4-Stellung des einen Benzolringes substituierten Abkömmlinge sowie dessen Salze, insbesondere die quaternären Ammoniumsalze, zeigten bei pharmakologischen Untersuchungen eine ungewöhnlich starke physiologische Wirksamkeit, und zwar besitzen diese Verbindungen eine antispasmodische Wirkung, die derjenigen von Atropinsulfat entspricht, und einige der neuen Verbindungen, z. B. N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat, zeigten sogar eine noch stärkere antispasmodische Wirkung als Atropinsulfat, außerdem sind sie noch stark antihistaminisch wirksam. Das Monooxalat und Dioxalat besitzen eine antispasmodische und mydriatische Wirksamkeit, die ungefähr diejenige von Atropinsulfat erreicht.
  • Zweckmäßig verwendet man die Salze, da sie fest sind und im allgemeinen kristallin hergestellt werden können, während die freie Base meistens eine ölige Flüssigkeit ist. Das freie Amin kristallisiert als Hemihydrat, aber das Kristallwasser wird sehr leicht abgegeben, z. B. bei der Trocknung im Vakuum, wodurch man wiederum das ölige freie Amin erhält.
  • Die N-Benzhydryltropylamine erhält man nach dem Verfahren der Erfindung durch reduktive Kondensation von Tropinon der Formel mit Benzhydrylaminen der Formel und Wasserstoff unter Ausschluß von Wasser. In dieser Formel bedeutet R gleich Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkylreste. Das Benzhydrylamin wird vorzugsweise in Form seines Salzes, z. B. als Hydrochlorid verwendet.
  • Diese reduktive Kondensation wird in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie absolutem Methanol, Äthanol oder Isopropanol unter Wasserstoffdruck und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Platinoxyd, Raney-Nickel, Kupferchromit, durchgeführt. Man kann einen Wasserstoffdruck bis zu etwa 3,5 at anwenden und erzielt sehr gute Ergebnisse bei einem Druck von 1,4 bis 2,8 at.
  • Die Kondensation kann naturgemäß auch mit Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck durchgeführt werden, aber nur auf Kosten einer längeren Reaktionszeit und einer grerinaeren Ansheute_ Tropinon neigt bei dieser Umsetzung in einer Nebenreaktion zu Tropinol reduziert zu werden. Es ist deshalb ratsam, das Keton im Überschuß anzuwenden; ein etwa 30°/oiger Überschuß gibt gute Ergebnisse, und ein größerer Überschuß ist zwar nicht notwendig, verschlechtert jedoch nicht die Ausbeute an dem sekundären Amin. Da die Umsetzungszeit von der Menge und der Wirksamkeit des Katalysators abhängt, empfiehlt es sich, die Kondensation so lange durchzuführen, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Vorzugsweise wird Platinoxyd als Katalysator angewendet. Bei der Verwendung dieses Katalysators kann die Reaktionszeit bis zu 72 Stunden betragen, wenn die verwendete Katalysatormenge etwa 0,2 °/o der Ketonmenge beträgt, oder 15 bis 20 Stunden, wenn die Katalysatormenge auf etwa 2,0 Gewichtsprozent erhöht wird. Während der Kondensation ist die Anwesenheit von Wasser auszuschließen, da selbst geringe Wassermengen eher die Reduktion des Ketons als die reduktive Kondensation begünstigt. Ferner wird die Gewinnung der Benzhydryltropylamine bei der Verwendung wasserfreier niedrigmolekularer aliphatischer Alkohole, insbesondere von wasserfreiem Äthanol als Lösungsmittel infolge ihrer Löslichkeit erleichtert.
  • Die reduktive Kondensation scheint zwar im allgemeinen der vielfach bekannten reduktiven Aminierung oder der reduktiven Alkylierung zu ähneln, es ist aber bei der vorliegenden Kondensation des Ketons mit dem primären Amin wesentlich, daß die Ketogruppe ein Teil des Tropylrestes sein muß. Versuche, das gewünschte sekundäre Amin durch Kondensation von Tropylamin mit Benzophenon zu gewinnen, hatten bisher keinen Erfolg.
  • Nach beendeter Kondensation kann das entstandene sekundäre Amin durch Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der alkoholischen Lösung im Vakuum oder durch Erhitzen, z. B. auf einem Dampfbad, gewonnen werden. Der hierbei anfallende Rückstand wird in mit Salzsäure angesäuertem Wasser gelöst und die Lösung nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener fester Anteile mit einer Base behandelt und die Mischung mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen eingeengt, der ölige Rückstand enthält etwas nicht umgesetztes primäres Amin. Man kann die ätherische Lösung aber auch direkt zur Herstellung verschiedener Salze des sekundären Amins verwenden. Die Reinigung wird vorteilhaft durchgeführt, indem man das sekundäre Amin in ein Salz umwandelt, dieses bis zur Reinheit umkristallisiert und aus ihm dann die reine Base herstellt. Hierzu können die verschiedenen Salze dienen, die durch Zusatz der betreffenden Säure zu einer Äthanollösung der freien Base gewonnen werden.
  • Prüfung der N-Benzylhydryltropylamine auf antispasmodische, antihistaminische und mydriatische Wirksamkeit N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat wurde am Meerschweinchenkrummdarm geprüft und ist antispasmodisch wirksamer als Atropinsulfat. Da die Versuchskurven für die Wirkung dieser Verbindung und von Atropin nicht parallel laufen, läßt sich das Wirksamkeitsverhältnis der beiden Verbindungen nicht ohne weiteres ermitteln. Es wurde aber festgestellt, daß die durch Acetylcholin verursachte Kontraktion zu 50 °/o durch eine Menge von 0,005 y aufgehoben wurde. Die gleiche Kontraktion erzielt man mit 0,1 y Atropinsulfat. N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat hat eine längere Wirkungsdauer als Atropin.
  • Das obengenannte Benzhydryltropylaminsalz zeigte am isolierten Meerschweinchenkrummdarm starke antihistaminische Wirksamkeit; diese war etwa 15- bis 20mal weniger wirksam als Pyrilaminmaleinat, bekannt unter der Handelsbezeichnung z"Neo-Antergan«. Pyrilamin (Pyranisamin). hat folgende Strukturformel: Die Prüfung am Katzenauge zeigte eine sehr starke mydriatische Wirkung in 0,1 °/oiger Lösung. Die Pupillenerweiterung entsprach derjenigen des Atropins, war aber von etwas kürzerer Dauer. Reizungserscheinungen an den Augen der Versuchstiere wurden nicht beobachtet.
  • Untersuchungen der Toxizität an Mäusen, denen die vorstehend genannte Verbindung subkutan eingespritzt wurde, ergaben, daß diese Verbindung toxischer als Atropin ist. Die tödliche Dosis (Dosis letalis DLSn) betrug 75 ± 14,5 mg je kg, verglichen mit der DL" von 970 ± 9,0 mg je kg für Atropinsulfat.
  • Prüfung von N-Benzhydryltropylmethylammoniumnitrat auf antispasmodische Wirkung und Toxizität Diese Verbindung wurde am isolierten Meerschweinchenkrummdarm geprüft und zeigte die 3- bis 4fache antispasmodische Wirkung als Atropinsulfat; sie ist aber weniger wirksam als das N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat. Zwischen dem Nitrat und dem Sulfat besteht die weitere Abweichung, daß das Nitrat kürzere Zeit wirksam ist; die Wirkungsdauer entspricht etwa der von Atropin.
  • Untersuchungen der Toxizität an Mäusen, denen subkutan das vorstehend genannte Nitrat eingespritzt wurde, ergaben, daß diese Verbindung etwa 5mal so toxisch ist wie Atropin. Die tödliche Dosis DLgp betrug 190 ± 18 mg je kg, verglichen mit der DL" von 970 ± 19 mg je kg für Atropinsulfat und der DLso von 75 :E 14,5 mg je kg für das N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
  • Beispiel 1 N-Benzhydryltropylamin-perchlorat Es wurde das Benzhydrylaminhydrochlorid aus Benzophenonoxim hergestellt. Tropinon wurde aus Petroläther umkristallisiert und zur späteren Verwendung im Kühlschrank unter Stickstoff aufbewahrt.
  • Die reduzierende Kondensation wird durchgeführt, indem man 25 mg Platinoxyd (Pt02) zu einer Lösung von 11,0 g (0,05 Mol) Benzhydrylaminhydrochlorid und 9,0 g (0,065 Mol) Tropinon in 50 cm3 absolutem Äthanol gibt und das Gemisch mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,1 at bei Raumtemperatur .schüttelt. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt langsam, und nach etwa 24 und 48 Stunden werden zwei weitere Katalysatormengen, 50 bzw. 100 mg, zugesetzt. Am dritten Tage hört die Wasserstoffaufnahme auf. Der Katalysator wird abfiltriert und die alkoholische Lösung im Vakuum auf dem Dampfbad eingeengt. Dem verbleibenden Rückstand setzt man Wasser zu und macht die Lösung mit verdünnter Salzsäure kongosauer. Die Lösung wird nun mit 50 cm3 Äther ausgezogen und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, wodurch sich ein öliges Produkt abscheidet. Dieses wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand besteht aus N-Benzhydryltropylamin und Benzhydrylamin.
  • a) N-Benzhydryltropylaminperchlorat Das feste Perchlorat des N-Benzhydryltropylamins wird gewonnen, indem man einer ätherischen Lösung des öligen Rückstandes 1n. alkoholische Perchlorsäure tropfenweise bis zur kongosauren Reaktion zusetzt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man das reine Perchlorat vom Schmelzpunkt 242 bis 244°.
  • b) N-Benzhydryltropylaminoxalat Das stärker wasserlösliche Monooxalat wird hergestellt, indem man die aus dem reinen Perchlorat wiedergewonnene freie Base in Äther löst und der Lösung alkoholische Oxalsäure bis zur sauren Reaktion gegen Kongopapier zusetzt. Es wird durch Zusatz einer geringen Menge Methanol aus einer unter Rückfluß siedenden Isopropanollösung umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von etwa 120°.
  • Der Zusatz überschüssiger alkoholischer Oxalsäure zu einer ätherischen Lösung der freien Base führt zur Bildung des Dioxalates vom Schmelzpunkt 152 bis 154°.
  • c) N-Benzhydryltropyldimethylammoniumsulfat 17g N-Benzhydryltropylamindioxalat werden in die freie Base umgewandelt. Die Mischung wird mit Äther ausgezogen und der Äther im Vakuum entfernt. 8 g des zurückbleibenden Öls werden in 80 cm3 Äther gelöst und mit 4 cm3 Dimethylsulfat versetzt. Es entsteht sofort eine voluminöse Fällung. Nach 1stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das feste Salz abfiltriert. Durch Umkristallisation aus 45 cm3 absolutem Alkohol erhält man das kristalline quaternäre Salz vom Schmelzpunkt 193 bis 195°.
  • d) N-Benzhydryltropylmethylammoniumjodid Durch Zusatz von Methyljodid zu einer ätherischen Lösung der aus dem Oxalat wiedergewonnenen freien Base erhält man das schwerlöslicheN-Benzhydryltropylmethylammoniumjodid vom Schmelzpunkt 253 bis 258°.
  • e) N-Benzhydryltropylaminhemihydrat Eine wäßrige Lösung von N-Benzhydryltropylamindioxalat wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das freie N-Benzhydryltropylamin mit Äther ausgezogen. Man trocknet die ätherische Lösung und läßt den Äther auf einem Uhrglas verdampfen. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Reiben und wird aus Petroläther umkristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle erweichen bei 58° und schmelzen bei 62 bis 64°. Beim Trocknen der kristallinen Masse im Vakuum entweicht das Hydratwasser, und aus dem festen Körper entsteht ein Öl.
  • f) N-Benzhydryltropylmethylammoniumnitrat Zu 1,2 g N-Benzhydryltropylamin in 3 cm3 Äther fügt man 1,5 cm3 Methylnitrat. Es entsteht eine klare Lösung, aber innerhalb 5 Minuten setzt die Kristallisation ein. Man läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den festen Anteil ab und kristallisiert ihn aus 7 cm3 absolutem Äthanol durch Zusatz von 1 cm3 Äther um. Er wird erneut aus 15 cm3 absolutem Äthanol durch Zusatz von 1 cm3 Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung beträgt 203 bis 204°. g) N-Benzhydryltropylamindihydrobromid Zu 200 mg N-Benzhydryltropylamin in 10 cm3 Äther gibt man eine Lösung von Bromwasserstoff in absolutem Äthanol, worauf sofort eine Fällung entsteht. Das feste v Dihydrobromid wird aus 15 cm3 absolutem Äthanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 252 bis 254°.
  • h) N-Benzhydryltropyläthylammoniumjodid Zu 200 mg N-Benzhydryltropylamin in 10 em3 Äther fügt man 0,5 cm' Äthyljodid. Die Lösung wird dann auf dem Dampfbad zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird 2mal aus absolutem Äthanol durch Zusatz von Äther umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 249 bis 250°.
  • Beispiel 2 N-Benzhydryltropylamindioxalat 20 g Tropinon und 25 g Benzhydrylaminhydrochlorid werden 150 cm3 absolutem Äthanol zugesetzt. Der entstandenen Suspension fügt man 500 mg Platinoxyd (Pt 02) zu und schüttelt sie mit Wasserstoff unter einem Druck von etwa 2,5 at bei Raumtemperatur. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 16 Stunden auf einen zu vernachlässigenden Wert gesunken, und die Umsetzung wird nach 200 Stunden unterbrochen. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung im Vakuum eingeengt, Dem Rückstand wird Wasser und anschließend Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 zugesetzt. Die Lösung wird gekühlt und der Niederschlag entfernt. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wird wiederum mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 cm" Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 14 g Oxalsäure in 40 cm3 absolutem Äthanol versetzt. Beim Abkühlen der alkoholischen Lösung erhält man kristallines N-Benzhydryltropylamindioxalat vom Schmelzpunkt 146 bis 149°. Es wird aus 520 cm3 absolutem Äthanol umkristallisiert und hat dann den Schmelzpunkt 149 bis 153°.
  • Beispiel 3 a) N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropylaminoxalat Ein Gemisch aus 16g Tropinon, 25,4g 4-Chlorbenzhydrylaminhydrochlorid, 200 cm3 Äthanol und 0,5 g Platinoxyd wird bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 at hydriert. Nach 21 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in 75 cm3 2,5n-Salzsäure gelöst. Das nicht umgesetzte auskristallisierte 4-Chlorbenzhydrylaminhydrochlorid, 16 g, wird nach 4 Stunden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mehrmals mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung, etwa 200 cm3, wird dann einer Lösung von 7 g Oxalsäure in 50 cm3 Äthanol zugesetzt. Es bildet sich eine harzartige Fällung. Nach dem Abgießen der überstehenden Flüssigkeit und dem Auswaschen des Rückstandes mit weiterem Äther erstarrt die Fällung. Diese feste Masse wird nun in 40 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit 5 cm3 wasserfreiem Äther versetzt. Man läßt die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann das kristalline N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropylamindioxalat ab. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol hat es einen Schmelzpunkt von 102 bis 104°.
  • b) N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropyldimethylammoniumsulfat Eine Lösung von 3 g N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropylamindioxalat in Wasser wird durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Äther ausgezogen, der Äther mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man setzt dem ätherischen Auszug Dimethylsulfat zu. Es bildet sich ein Öl, welches beim Verreiben erstarrt. Das feste N-(4-Chlorbenzhydryl)-tropyldimethylammoniumsulfat, 2 g, wird abfiltriert und aus Alkohol-Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 193 bis 194°.
  • Beispiel 4 N-(4-Methylbenzhydryl)-tropylaminhydrochlorid Ein Gemisch aus 16,0 g (0,115 Mol) Tropinon und 23,4 g (0,10 Mol) Phenyl-p-tolylmethylaminhydrochlorid wird in 200 cm3 Äthanol gelöst und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd als Katalysator mit Wasserstoff hydriert. Der errechnete Abfall des Wasserstoffdruckes beträgt 1,67, der beobachtete 1,79 at.
  • Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Äthanol im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand gibt man 60 cm3 2,5n-HCl. Der ausgefallene Niederschlag, 17,7 g, hat einen Schmelzpunkt von 240° unter Zersetzung. Er besteht im wesentlichen aus Phenyl-p-tolylmethylaminhydrochlorid.
  • Beim Stehenlassen des Filtrates bildet sich ein Öl, welches allmählich erstarrt. Diese Masse wird 3mal mit Äther ausgezogen, um das gesamte vorhandene Tropinon oder Tropin zu entfernen. Der Rückstand wird mehrere Male aus Wasser umkristallisiert, wodurch man N-(4-Methylbenzhydryl)-tropylaminhydrochloridhydrat vom Schmelzpunkt 175 bis 177° erhält. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthyläther erhält man das wasserfreie Hydrochlorid.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCKL@ 1. Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryltropylaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man Tropinon mit Benzhydrylamin oder in 4-Stellung substituierten Benzhydrylaminen der Formel in der R Halogen oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, unter Ausschluß von Wasser mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zweckmäßig unter Druck reduktiv kondensiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tropinon in 30°/oigem Überschuß über die stöchiometrisch notwendige Menge anwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wasserstoffdruck während der Kondensation auf etwa 3,5, insbesondere 1,4 bis 2,8 at hält.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Hydrierungskatalysator in einer Menge von etwa 0,2 bis 2,0 °/o, bezogen auf das vorhandene Tropinon, verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Benzhydrylamine in Form ihrer Salze verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: C. Weygand, Organisch-chemische Experimentierkunst, 1948, 2. Auflage, S. 363; Comptes rendus hebdom., Bd. 172,1921, S. 223 bis 226; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 2811, 2812.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1142614B (de) * 1957-05-31 1963-01-24 Koninklijke Pharma Fab Nv Verfahren zur Herstellung von Benzhydrylaethern des Tropins, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3132148A (en) * 1962-03-12 1964-05-05 Wallace & Tiernan Inc Tropanylhydrazines
CN115286532A (zh) * 2022-08-26 2022-11-04 浙江野风药业股份有限公司 一种连续合成甲基多巴中间体dl-氨基丙腈的方法

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