DE1770280C3

DE1770280C3 - 26.04.67 Japan 26752-67 Fluor-substituierte 1 -Aroylpropyl-4-benzylpiperazine, deren Salze sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE1770280C3
Application number: DE19681770280
Authority: DE
Inventors: Susumu Sakai Osaka; Nagai Yasutaka Mukomachi Kyoto; Nakamura Keiji Neyakawa Osaka; Umemoto (Japan)
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-04-26
Filing date: 1968-04-26
Publication date: 1976-03-11

Description

Die Erfindung betrifft das l-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl] - 4 - (p - methoxybenzyl) - piperazin und das I - [3 - (p - Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - (p - fluorbtnzyl)-piperazin und deren pharmazeutisch zulässige nichttoxische Salze sowie Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als einzige aktive Komponente die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombi- i$ nation mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen enthalten.

Es ist bekannt, daß l-[3-(p-Fluorbenzoyl)propyl]-4-(o-methoxyphenyl)piperazin und 1 -[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperonylpiperazin als psychotrope Mittel eingesetzt werden können. Jedoch sind diese Verbindungen entweder zu toxisch oder nicht ausreichend pharmakologisch wirksam.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemüßen Piperazine und deren Salze, verglichen mit den bekannten 1-(Aroylpropyl-4-arylpiperazinen (gemäß USA.-Patentschrift 29 97 472), hinsichtlich ihrer kataleptischen Aktivität ganz hervorragend sind. Durch diese Wirksamkeit wird die psychotrope Aktivität pharmakologisch unterstützt und die Muskelcrschlaffung, welche einen klinisch unerwünschten Nebeneffekt (Ataxic oder Erschlaffung der Glieder) fördert, verringert; außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Piperazine und deren Salze auch gegenüber dem bekannten l-Aroylpropyl-4-pipcronylpiperazin (gemäß französischer Patentschrift 14 85 246), eine fast gleichstarke kataieptische Aktivität und eine viel geringere mi'skelerschlaffende Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Piperazine besitzen auch andere Aktivitäten, die sie als pharmakologisch wirksame Heilmittel für die Schizophrenie brauchbar machen, insbesondere bei der Herabsetzung der Körpertemperatur, Verhinderung der methamphelamininduzicrten lokomotorischen Aktivität (Photozellcnkäfigausführung). Verstärkung des barbitursäuren!- duzicrten Schlafes. Antihistamineffekt od. dgl. !-'einer wurde gefunden, daß die erfindunj'sgemäßen Piperazine eine beträchtlich starke Aktivität /ur Inhibierung verschiedener bedingter Reflexe aufweisen, beispielsweise bedingter Rellexmcidung (avoidance reflex) und bedingter mit dem Wasserhaushall zusammenhängender Reflexe (water-reward reflex I. was im starken Ausmaß von einem Heilmittel für Schizophrenie gefordert wird.

Die pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze der erfindungsgemäßen Piperazine sind beispielsweise Salze von anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure. Phosphorsäure. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure.

Salze von organischen Säuren, wie Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Essigsäure und Benzoesäure.

Die pharmakologischen Aktivitäten, die in den Tabellen aufgeführt sind, beziehen sich auf die Piperazine gemäß der Erfindung, wobei die Verbindung (A) 1 - [3-(p-Fluorbenzoyl)propyl]-4-(p-methoxybenzyl)-piperazin und die Verbindung (B) 1 -[3-(p-FluorbenzoyOpropyl] - 4 - (p - fluorbenzy!) - piperazin, darstellt. Die Verbindung (a) in den Tabellen stellt l-[3-(p-Fluorbenzoyl)propyl]-4-(o-methoxyphcnyl)-piperazin das, das in der USA.-Patentschrift 29 97 472 beschrieben ist, und die Verbindung (b; bedeutet l-[3-(p-F!uorbenzoyl)propyl]-4-(piperonyl)-piperazin, das in der französischen Patentschrift 14 85 246 beschrieben ist.

Männliche dd-Mäuse und männliche Wistar-Ratten wurden Versuchen zur Messung der Aktivitäten dieser Verbindungen mit Ausnahme des nachstehenden Versuches 5 unterzogen.

1. Kataieptische Aktivität

Die Versuche wurden nach folgenden Arbeitsweisen durchgerührt:

Jede der Verbindungen wurde intraperitoneal (in das Bauchfell) einer Gruppe von fünf Mäusen verabreicht, und der bei den Mäusen auftretende kataieptische Zustand wurde nach 30 Minuten, 60 Minuten, 120 Minuten, 180 Minuten bzw. 24 Stunden gemessen und auf den Punkt bezogen, bei dem ein Maximalcffekt erreicht wurde. Die Kurve der auf die jeweilige Dosis erfolucnden Reaktionen wurde hinsichtlich jeder Verbindung angefertigt und der ED₅„-Wcrt wurde nach der Litchfiefd-Wilcoxon-Methodc berechnet.

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle I aufgeführt:

Tabelle !

Mäuse
ED₅₀ (mg kg)

Verbindung
ΙΛ) (B)

14,0

23.0

la)

66,0

(b)

11.5

2. Muskclerschlaffungsaklivital

Die Experimente wurden nach folgenden Arbeitsweisen durchgeführt:

Bei Mäusen

Nachdem jede Verbindung in das Bauchfell einer Gruppe von fünf Mäusen verabreicht wurde, wurden diese Mäuse getrennt in einen zylindrischen Drahtkäfig mit einem Durchmesser von 21 cm und einer Länge von 60 cm gebracht und in dem Zustand, in dem der Drahtkäfig in einem Winicl von 60 zur horizontalen Richtung schräg stand, mit einer Geschwindigkeit von zwei Umdrehungen je Minute gedrehl. Bezogen auf die Anzahl der Mäuse, welche sich nicht an dem Drahtkäfig festhalten konnten und im Verlaufe von zwei Minuten herabfielen, wurde der 1-.D_5n-WeIt bezüglich jeder Verbindung gemäß der üblichen Methode berechnet.

Bei Rallen

Nachdem jede Verbindung m das Bauchfell einer Gruppe von fünf Rallen verabreicht worden war. wurden diese Ratten veranlaßt, sich uet rennt auf einem

280

senkrechten Sieb festzuhalten und die Anzahl der Ratten, die sich an dem senkrechten Sieb nicht festhalten konnten, wurde nach jeweils 30 Minuten 6 Stun- · den lang gemessen und auf die Punkte bezogen, bei denen ein Maximaleffekt erhalten wurde. Die Dosis-Reaktion wurde hinsichtlich jeder Verbindung aufgeführt und der E D₅₀-Wert nach der Lilchfielc¹-Wilcoxon-Methodc berechnet.

Tabelle!! Tabelle JV

Mäuse
ED₅₀ (mg/kg)

Verbindung

IA) (B) (a)

(b)

ED₅₀ (mg kg) 64 > 100 40,0 9,4

Ratten

ED₅₀ (mg kg) 77 75 36,5 8,5

3. Barbiturat-verstärkende Aktivität

Verbindung (A) (B)

3,2

6,1

(a)

6,4

(b)

7,8

ίο Akute letale Toxizitäl (LD₅₀) bei Mäusen (eine Woche nach Verabreichung).

Verabrei- Verbindung chung

(A)

(B)

(a)

(b)

i.p. 130 mg/kg 120 230 72

p.o. 470 mg/kg 295 940 220

Die Versuche wurden nach folgenden Arbeitsweisen ausgeführt:

Jede Verbindung wurde einer Gruppe von fünf Mäusen in das Bauchfell verabreicht. 30 Minuten später wurde eine nichtanästehetische Dosis (40 mg/kg) von Methylhexabarbitursäure-Natriumsalz (Methylhexabital-Na) jeder der Mäuse intraperitoneal verabreicht. Die Zeitdauer zwischen dem Verschwinden des Rechtsdrallreflexes (righting reflex) und dessen Wiederauftreten wurde gemessen, und die Ausdehnung dieser Zeit, verglichen mit dem Fall der Verabreichung von nur Methylhexabarbitursäure-Natriumsalz (Mcthylhexabital-Na). wurde untersucht. Die zum Ausdehnen der Zeit um 60 Minuten bei einem Durchschnitt von fünf Mäusen erforderliche Dosis der Verbindung wurde als ED,,₀(Min.)-Wert der Verbindung definiert.

Die Ergebnisse sind in Tabelle Hl aufgeführt:

Tabelle III

Verbindung

IAI IB) (a) lh)

45

Mäuse
ED_hll(Min.)(mg kg) 24.0 27,0 40,0 38.0

4. Verhinderung der methamphetamininduzierlen

lokomotorischen Aktivität

Jede der Verbindungen wurde drei Mäusen verabreicht, und 10 Minuten später wurde Mcthamphetamin jeder der Mäuse in einer Dosis von 5 mg/kg in die Bauchhöhle verabreicht. Sie wurden gleichzeitig in einen Pholo/ellenkäfig gebracht, in dem ein Licht auf einem vorgeschriebenen Wege schien. Die Häufigkeit, mit der die Mäuse das Licht auffingen, wurde 15 Minuten nach der Verabreichung des Melhaphetamins im Verlaufe von IO Minuten aufgezeichnet, und ^₀ die aufgezeichnete Häufigkeil wurde mil dem 1 all verglichen, in dem Mäusen Melhamphelamin allein verabreicht worden war. Der Grad der Herabsetzung der Häufigkeit wurde als Verhinderung (%) definiert, und der F-Ds_n-WeIt wurde, bezogen auf die Verhinderung, von 5()% berechnet.

Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle IV aufgerührt:

Wie ersichtlich, haben die crfindungsgemäßen Verbindungen zwar eine stärkere Toxizität als die bekannte Verbindung (a), jedoch besitzen die erfindungsgcmäßen Verbindungen überlegene pharmakologischc Effekte (pharmakologische Aktivität).

Bezüglich der bekannten Verbindung (b) besteht kein beträchtlicher Unterschied hinsichtlich der pharmakologischen Aktivität, jedoch ist die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dieser bekannten Verbindung ausgesprochen niedrig. Die Verbindungen der Erfindung sind also beiden Typen der bekannten Verbindungen überlegen.

5. Antihistamin-Aktivilät

Es wurden Versuche durch folgende Arbeitsweisen ausgeführt: Der Krummdarm (llcum) von männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht vor» 300 bis 400 g wurde isoliert, und es wurde ein Präparat des Krummdarms mit einer Länge von 1,5 bis 2,0 cm hergestellt. Gemäß der Magnus-Methode wurde dieses Präparat in 20 ml einer bei 28 ¹C gehaltenen Tyrodeschen Lösung, in die Luft eingeblasen wurde, gelöst, und die Bewegung des Krummdarms wurde mittels eines Geschwindigkeitsmessers unter Anwendung einer Schreibvorrichtung aufgezeichnet. Es wurde Histamin zu der Lösung in einer Dosis von 0,05 jig/ml zugegeben. Eine Minute nach Zugabe des llistamins erreichte der Starrkrampf (Tonus) des Krummdarms seinen Höhepunkt. An diesem Punkt wurde jede Verbindung zu der Lösung zugegeben und geprüft, ob die Verbindung eine entgegengesetzte Wirkung gegen die Erhöhung des Tonus des Krummdarms aufwies oder nicht. Der Grad der entgegengesetzten Wirkung wurde als Anteil (%)der Erschlaffung definiert, die durch eine Verbindung zur Einschrumpfung des Krummdarms durch das Histamin erreicht wurde. Die in Tabelle V angegebenen ED_S„-Werte entsprechen den Konzentrationen der Verbindungen, bei denen eine Erschlaffung von 50% erreicht wurde.

Tabelle V

Vcrbinilunp
(Al (B)

(a)

!hl

ED,„ (ngml) 0,014 0,015 0.1« 0.42

Die kataleptische Aktivität, die barbituratverstärkendc Aktivität und die Verhinderung der methamphetamininduzlerten lokomotrischen Aktivität der Piperazine gemäß der Erfindung, nämlich der Verbindungen A und B wurden gemäß den vorstehend beschriebenen Versuchsarbeitsweisen 1, 3 und 4 getestet, indem man jede der Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg verabreichte. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle VI aufgeführt.

Tabelle VI	Kataleptische Aktivität	Barbiiural- verslärkcndc Aktivität	Verhinderung der mctham- phelamin- induzicrten-loko- molorischcn Aktivität
Verbindung	(%)	(Min.)	(%!
	100	88,8	99,3
(A)	90	85,8	100,0
(B)

20

Wie sich aus den in Tabelle VI aufgerührten Ergebnissen klar ergibt, zeigen bei intraperitonealer Verabreichung in Dosen von 50 mg/kg die Piperazine gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete kataleptische Aktivität.

Die Piperazine gemäß der Erfindung können zur Verwendung durch ihre Auflösung in Salzform unter sterilen Bedingungen in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure, wenn eine freie Bnsis verwendet wird) oder in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie einer Salzlösung hergestellt werden, und können in Ampullen zu Injektionszwecken gelagert werden. Ferner können sie in Form einer Dosierungseinheit als Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung oder wahlweise in Kombination mit geeigneten Hilfsmitteln, wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat oder Gummi-Acacia verwendet werden. Ferner können Piperazine in wäßrigem Alkohol, Glycol oder öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen zur oralen Verabreichung gebildet werden, in der gleichen Weise wie übliche medizinische Substanzen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel

• V

50

MgX

(1)

worin X ein Brom oder ein Jodatom darstellt, mit einem !-(y-Cyanopropyl)piperazin der allgemeinen Formel

NC(CHj)₃-N N-CH

R₁ (II)

worin R, ein Fluoratom oder eine Methoxygruppc bedeutet, umgesetzt und das entstehende Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Die Reaktion zwischen dem Grignard-Rea«?cnz der allgemeinen Formel I und dem l-(;-Cyanopropyl)-pipcrazin der allgemeinen Formell! wird durch Erhitzen der Reaklionskomponenten bei einer Temperatur von 10 bis 6O⁰C, vorzugsweise von 20 bis 4O⁰C, im Verlaufe einer Zeit von 1 bis 3 Stunden ausgeführt.

Die darauf folgende Hydrolysierungsreaktion wird durch Anwendung einer Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 160^cC, vorzugsweise von 50 bis 8O⁰C, im Verlaufe einer Zeit Von 10 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise von 10 bis 30 Minuten, ausgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel 11 können durch Kondensation von --Brombutyronitril mit einem !-Aralkylpiperazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Triäthylamin und Kaliumcarbonat, oder durch Kondensation von H)'-Cyanopropyl)piperazin mit einem Aralkylhalogenid unter ähnlichen Kondensationsbedingungen erhalten werden.

Das Grignard-Reagenz der Formel I kann gemäß dem üblichen Verfahren durch Zugabe von Magnesium zu einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und durch allmähliche weitere Zugabe eines Arylbromids oder Aryljodids hierzu hergestellt werden. In diesem Fall schreitet die Reaktion leichter fort, wenn ein Reaktionspromotor, wie Jod oder Methyljodid zugegeben wird.

Ferner können die Verbindungen gemäß der Erfindung in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem ein Aroylpropylhalogenid der allgemeinen Formel

CO(CH₂I₃X

(III)

worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem substituierten Benzylpiperazin der allgemeinen Formel

N-CH,

(IV)

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert besitzt, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.

Bei der Reaktion zwischen dem Aroylpropylhalogenid und Benzylpiperazin ist es bevorzugt, ein säurebindendes Mittel, wie eine anorganische Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder ein tertAmin, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, anzuwenden. Als bei der vorstehenden Reaktion anzuwendendes inertes Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, niedere Alkanone, wie Pcntanon, Aceton und Butanon, genannt werden. Es ist ferner möglich, das Ausgangsmaterial der Formel IV in einer überschüssigen Menge anzuwenden und einen überschüssigen Anteil davon als inertes Lösungsmittel zu verwenden.

Die Reaktion wird durch Erhitzen des Systems bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200° C, vorzugsweise von 100 bis 140° im Verlauf einer Zeit von 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise von 3 bis 6 Stunden, ausgeführt.

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel

COCH₂CH₂CH₂ — N N — CH₂ (V)

in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man ein I-Aroylpropylpiperazin der Formel

F-?

_v /

-COCH₁CH₁CM₁-N NH (Vi)

mit einem Anilkvlhalogenid der allgemeinen Formel

X-CH,

(VIl)

worin X ein Halogenatom darstellt und R₁ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert besitzt, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Bei dieser Reaktion ist es bevorzugt, ein säurebindendes Mittel, wie eine anorganische Base, beispielsweise Kaliumearbonil oder Natriumcarbonat, oder ein tertAmin, beispielsweise Pyridin oder Triälhylamin, anzuwenden.

Als inertes Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, niedere Alkanole, wie Aceton, Butanon und Pentanon sowie niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, aufgeführt werden. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Systems bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200'C, vorzugsweise von 80 bis 110'C im Verlaufe einer Zeit von 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 3 Stunden, ausgeführt.

Bei jedem der vorstehend erwähnten Verfahren werden die l-Aroylpropyl-4-ben.zylpiperazine in Form einer freien Base oder eines Salzes je nach der Reaktionsarbeitsweise erhalten. Das Salz wird zu einer freien Base gemäß dem bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Salzes mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd oder einem Ionenaustauschharz, umgewandelt. Andererseits kann die freie Base zu einem pharmazeutisch zulässigen nichttoxischem Salz gemäß bekannten Verfahren durch Behandlung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Essigsäure oder Benzoesäure umgewandelt werden. Es ist ferner möglich, das Salz des l-Aroylpropyl-4-benzylpiperazins mit einem Salz einer anderen Säure auszutauschen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

Herstellung von l-[3-(p-Fluorbenzoyl)propyl]-4-(p-methoxybenzyl)piperazinhydrochlorid

Verfahren 1

Eine Lösung von 2 g p-Bromfluorbenzol in 20 ml wasserfreiem Äther wird langsam zu einem Gemisch von 0,3 g Magnesium und 15 ml wasserfreiem Äther unter Rühren hinzugegeben. Es werden einige Tropfen Methyljodid zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wobei gleichzeitig die Reaktion einsetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird zu dem Reaktionsgemisch allmählich eine Lösung von 2,7 g

1 -(y-Cyanopropyl)-4-(p-methoxybenzyl)piperazin in wasserfreiem Äther zugegeben, worauf das Gemisch

2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wird. Zu der so

erhaltenen Lösung wird verdünnte Salzsäure allmählich zugesetzt, um eine Schicht aus verdünnter Salzsäure zu extrahieren. Eine Lösung der extrahierten Schicht wird auf einem Wasserbad 1 Stunde lang erhitzt und zur Ausfallung von Kristallen gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,9 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247^C C (Zersetzung) erhalten wurden.

Verfahren 2

Ein Gemisch von 1,9 g l-(p-Methoxybenzyl)piperazin, 2,2 g 3-(p-Fluorbenzoyl)propylchlorid und 1,2 g Triüthylamin in 30 ml Xylol wird unter Rückfluß 12 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt und die ausgefällten Kristalle filtriert. Zu dem Filtrat wird konzentrierte Salzsäure gegeben, wonach Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abgetrennt und aus Äthanol zur Gewinnung der gewünschten Verbindung umkristallisiert.

Verfahren 3

Ein Gemisch aus 3,7 g l-[3-(p-Flu.orbenzoyi)propyl]-piperazin, 2,3 g p-Methoxybenzylchlorid und 1,65 g Triäthylamin in 30 ml Toluol wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, und anschließend werden die ausgefällten Krislalle abfiltriert. Zu dem Filtrat wird konzentrierte Salzsäure zur Ausfällung von Kristallen gegeben. Die so gebildeten Kristalle werden abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,2 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.

Beispiel

l-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(p-fluorbenzyl)-piperazinhydrochlorid wird auf folgende Weise erhalten :
Ein Gemisch von 2,5 g l-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin, 1,5 g p-Fluorbenzylchlorid und Ig Triäthylamin wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die entstehende Lösung wird gekühlt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Anschließend wird die Toluolschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Schicht der verdünnten Salzsäure wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die ChIoroformlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Chloroform

abdestilliert. Zu dem Rückstand wird alkoholische Salzsäure zur Bildung eines salzsauren Salzes hinzugegeben. Das entstehende Salz wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei 2 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 257^CC erhalten wurden.

Beispiel 3

Es wurde ein Gemisch aus 25 g l-[3-(p-Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (p - methoxybenzyl)piperazin, 45 g Lactose, 9,5 g Stärke, 20 g mikrokristalliner Cellulose und 0,5 g Magnesiumstearat hergestellt. Das Gemisch wurde granuliert, und nach einem üblichen Verfahren tablettiert, wobei sich 100 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg ergaben.

6096Π/Π8

ί;

Claims

Patentansprüche:

1. 1 - [3 - (ρ - Fluorbenzoyl)propyl] - 4 - (ρ - meihoxybenzyl)-piperazin und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.

2. 1 - [3 - (p - FluorbenzoyOpropy 1] - 4 - (p - fluorbenzyl) - piperazin und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als einzige aktive Komponente die Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 in Kombination mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen enthält.

«5