CH616930A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 10 The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula 10
15 worin R7, Rs und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R7 und R» zusammen eine Alkylendiexy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureaddi-20 tionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind. 15 wherein R7, Rs and R9, which may be the same or different, each represent an alkyl or alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or R7 and R »together represent an alkylenediexy group with 1 to 4 carbon atoms, which in the form of their pharmaceutically acceptable monoacid addi -20 tion salts as a potentiator for sulfonamides in the production of clear aqueous solutions of sulfonamides in a medically acceptable, water-miscible organic solvent and water.
Die Herstellung von oral, insbesondere in Form von Ta-25 bletten, verabreichbaren 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen ist z.B. aus der US-PS 2 658 897 bekannt. The preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which can be administered orally, in particular in the form of Ta-25 leaves, is e.g. known from US-PS 2,658,897.
Die unter Verwendung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhaltenen klaren Lösungen eignen sich sowohl für die orale als auch für die parenterale Applikation. 30 Bisher wurden zur Injektion bestimmte wässrige Zubereitungen, welche neben einem Sulfonamid einen Sulfonamid-Potentiator, beispielsweise ein substituiertes 2,4-Diamino-5--benzylpyrimidin, enthielten, unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Sulfonamids entweder mit 35 dem Sulfonamid-Potentiator in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel in Lösung oder zusammen mit dem Sulfonamid-Potentiator in Form von Teilchen als Dispersion hergestellt. In beiden Fällen liegt der pH-Wert der Zubereitung im stark basischen Bereich. The clear solutions obtained using these compounds prepared according to the invention are suitable for both oral and parenteral administration. Up to now, certain aqueous preparations for injection which, in addition to a sulfonamide, contained a sulfonamide potentiator, for example a substituted 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, using a pharmaceutically acceptable salt of the sulfonamide either with the sulfonamide potentiator in a water-miscible organic solvent in solution or together with the sulfonamide potentiator in the form of particles as a dispersion. In both cases the pH of the preparation is in the strongly basic range.
40 Es hat sich gezeigt, dass bei Verschiebung des pH-Wertes zum schwächer basischen Bereich, d.h. wenn sich der pH-Wert dem neutralen Bereich nähert, sich in den oben genannten Lösungen unlösliche Komplexe des Sulfonamids und des Sulfon-amid-Potentiators, beispielsweise unlösliche Komplexe des 45 Sulfamethoxazols und des Trimethoprims, bilden können. Die Bildung dieser Komplexe macht diese Zubereitungen für Injektionszwecke ungeeignet. 40 It has been shown that when the pH is shifted to the weaker basic range, i.e. when the pH approaches the neutral range, insoluble complexes of the sulfonamide and sulfonamide potentiator, for example insoluble complexes of sulfamethoxazole and trimethoprim, may form in the above solutions. The formation of these complexes makes these preparations unsuitable for injections.
Obgleich die oben erwähnten Injektionszubereitungen im allgemeinen brauchbar sind, unterliegt ihre Verwendung ge-50 wissen Einschränkungen, da durch ihren hohen pH-Wert an der Injektionsstelle Gewebeschäden hervorgerufen werden können. Auch kann zuweilen eine Hämolyse auftreten, welche die Bildung von Blutgerinnseln an anderen Stellen in den Venen hervorrufen kann. Darüber hinaus kann die Komplexbil-55 dung noch schneller erfolgen, wenn die Zubereitungen zu schwach sauren oder neutralen Lösungen für die intravenöse Injektion oder zu Tropflösungen hinzugefügt werden, z.B. zu Kochsalz- oder Dextroselösungen. Although the above-mentioned injection preparations are generally useful, there are certain restrictions on their use, since their high pH at the injection site can cause tissue damage. Hemolysis can sometimes occur, which can cause blood clots to form elsewhere in the veins. In addition, the complex formation can take place even faster if the preparations are added to weakly acidic or neutral solutions for intravenous injection or to drip solutions, e.g. to saline or dextrose solutions.
Die bekannten, in Form von Dispersionen vorliegenden 60 Zubereitungen sind aufgrund ihres teilchenförmigen Charakters selbstverständlich in keiner Weise für eine intravenöse Injektion geeignet. The known 60 preparations in the form of dispersions are of course in no way suitable for intravenous injection because of their particulate nature.
Tropf- und Infusionslösungen zut intravenösen Applikation weisen für gewöhnlich einen pH-Wert im neutralen bis 65 schwach sauren Bereich auf, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen. Wird nun zu einer derartigen Lösung eine der gebräuchlichen injizierbaren Lösungen hinzugefügt, so kommt es noch vor Beendigung der Infusion, die allgemein Drip and infusion solutions for intravenous administration usually have a pH in the neutral to 65 weakly acidic range, such as, for example, physiological saline solutions. If one of the customary injectable solutions is now added to such a solution, the general infusion occurs before the end of the infusion
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während 8 bis 24 Stunden durchgeführt wird, zur Bildung unlöslicher Komplexe. is carried out for 8 to 24 hours to form insoluble complexes.
Es hat sich ausserdem gezeigt, dass die Sterilisation von Injektionszubereitungen mit basischem pH-Wert bei 121 °C in einem Autoklaven während 20 Minuten, eine bevorzugte Sterilisationsmethode, eine Oxydation des Sulfonamids, beispielsweise des Sulfamethoxazols, bewirkt, wobei eine gelbliche Verfärbung der Zubereitung eintritt. Dies hätte zur Folge, dass die Injektionszubereitung nicht als pharmazeutisches Produkt angenommen werden könnte. It has also been found that the sterilization of injection preparations with a basic pH at 121 ° C. in an autoclave for 20 minutes, a preferred sterilization method, brings about an oxidation of the sulfonamide, for example the sulfamethoxazole, with a yellowish discoloration of the preparation. This would have the consequence that the injection preparation could not be accepted as a pharmaceutical product.
Es bestand deshalb eine starke Nachfrage nach einer neuen injizierbaren Lösung, die frei von den Nachteilen der bekannten Lösungen ist und die nicht den erwähnten Beschränkungen unterliegt. There has therefore been a strong demand for a new injectable solution which is free from the disadvantages of the known solutions and which is not subject to the restrictions mentioned.
Die mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator dienenden Verbindungen hergestellten klaren Lösungen unterscheiden sich in befriedigender Weise von den bekannten Lösungen und unterliegen nicht den zuvor erwähnten Beschränkungen. Sie können direkt in die Venen injiziert werden (langsam), ohne Gerinnselbildungen oder Gewebeschäden zu verursachen. Darüber hinaus sind diese Lösungen mit sauren für die intravenöse Infusion bestimmten Lösungen, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung oder Dextroselösung, verträglich, so dass auch über grössere Zeitabschnitte kein Niederschlag entsteht, sofern ein genügend grosses Volumen Lösung vorliegt. Die Lösungen können auch oral (unverdünnt) oder mit anderen Flüssigkeiten vermischt, verabreicht werden, was bei den bisher bekannten stark basischen Lösungen nicht der Fall war. Der oralen Verabreichung der bekannten, stark basischen Zubereitungen stand, abgesehen von Erwägungen der pharmazeutischen Verträglichkeit, vor allem im Wege, dass bei ihnen die Gefahr, Gewebeschäden im Verdauungstrakt hervorzurufen, bestand. The clear solutions prepared with the aid of the compounds prepared according to the invention in the form of their pharmaceutically acceptable monoacid addition salts as potentiators differ satisfactorily from the known solutions and are not subject to the aforementioned restrictions. They can be injected directly into the veins (slowly) without causing clots or tissue damage. In addition, these solutions are compatible with acidic solutions intended for intravenous infusion, such as, for example, physiological saline, Ringer's solution or dextrose solution, so that there is no precipitation even over relatively long periods, provided that a sufficiently large volume of solution is present. The solutions can also be administered orally (undiluted) or mixed with other liquids, which was not the case with the strongly basic solutions known to date. Apart from considerations of pharmaceutical compatibility, the oral administration of the known, strongly basic preparations stood above all in the way that there was a risk of causing tissue damage in the digestive tract.
Die Herstellung der in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden bestimmten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem man eine Verbindung der Formel 2 According to the invention, the compounds which are determined in the form of their pharmaceutically acceptable monoacid addition salts as potentiators for sulfonamides in the preparation of clear aqueous solutions of sulfonamides are prepared by using a compound of the formula 2
worin entweder a) X und Y, wenn Z eine aliphatische, heterocyclische oder wherein either a) X and Y when Z is an aliphatic, heterocyclic or
Rio aromatische Aminogruppe der Formel -N< , worin Rio Rio aromatic amino group of the formula -N <, where Rio
Rn und Rh nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, oder eine Alkoxy- oder Thioalkylgruppe darstellt, zusammen eine zusätzliche Bindung; oder b) X Wasserstoff; und Rn and Rh cannot both represent hydrogen at the same time, or represent an alkoxy or thioalkyl group, together form an additional bond; or b) X is hydrogen; and
Y und Zje eine Alkoxygruppe oder zusammen eine Alky-lendioxygruppe bedeuten, mit Guanidin umsetzt. Y and Zje represent an alkoxy group or together an alkylene-dioxy group, reacted with guanidine.
So erhaltene Verbindungen der Formel 10 werden anschliessend zweckmässigerweise durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein pharmazeutisch annehmbares Monosäureadditionssalz, vorzugsweise das Citrat, übergeführt. Compounds of the formula 10 obtained in this way are then advantageously converted into a pharmaceutically acceptable mono acid addition salt, preferably the citrate, by adding a pharmaceutically acceptable acid up to a pH of 2 to 7, preferably 4.5 to 5.5.
Als Monosäureadditionssalze werden diejenigen Salze bezeichnet, welche aus einem Sulfonamidpotentiator mit einem 5 Proton und einem Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bestehen. Der pH-Wert der Lösung und die pKa-Werte der Säure und des Sulfonamid-Potentiators bestimmen die jeweiligen Ionisierungszustände. Monoacid addition salts are those salts which consist of a sulfonamide potentiator with a 5 proton and an anion of a pharmaceutically acceptable acid. The pH of the solution and the pKa of the acid and the sulfonamide potentiator determine the respective ionization states.
Werden die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens io erhaltenen Verbindungen der Formel 10 zur Herstellung klarer wässriger Lösungen für die orale oder parenterale Applikation verwendet, so werden sie zweckmässigerweise mit dem Sulfonamid, einem pharmazeutisch annehmbaren-, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einer entsprechenden 15 Menge einer salzbildenden pharmazeutisch annehmbaren Säure vermischt, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Bereich von 2 bis 7 eingestellt wird. If the compounds of the formula 10 obtained with the aid of the process io according to the invention are used to prepare clear aqueous solutions for oral or parenteral administration, they are expediently mixed with the sulfonamide, a pharmaceutically acceptable, water-miscible organic solvent, an appropriate amount of a salt-forming pharmaceutically acceptable acid mixed, whereupon the pH of the solution obtained is adjusted to a range from 2 to 7.
Zweckmässigerweise enthalten derartige Lösungen eine chemotherapeutisch wirksame Menge eines Sulfonamids mit 20 antibakterieller oder anderer antimikrobieller Wirksamkeit in einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und eine, eine wirksame Potenzierung des Sulfonamids bewirkende Menge eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalzes 25 einer Verbindung der Formel 10 in Wasser. Conveniently, such solutions contain a chemotherapeutically effective amount of a sulfonamide having 20 antibacterial or other antimicrobial activity in a pharmaceutically acceptable, water-miscible organic solvent and an effective potentiation of the sulfonamide of a water-soluble pharmaceutically acceptable monoacid addition salt 25 of a compound of formula 10 in Water.
Die Menge der zugegebenen Säure wird zweckmässigerweise so bemessen, dass der pH-Wert der Lösung im sauren Bereich gehalten wird, um die Bildung eines unlöslichen Komplexes aus Sulfonamid und Sulfonamid-Potentiator nach 30 oder während der Herstellung der Lösung zu vermeiden. The amount of acid added is expediently such that the pH of the solution is kept in the acidic range in order to avoid the formation of an insoluble complex of sulfonamide and sulfonamide potentiator after 30 or during the preparation of the solution.
Bekanntlich findet bei gleichzeitiger Verwendung von Sulfonamiden und bestimmten 2,6-Diamino-5-benzylpyrimidi-nen eine wechselseitige Verstärkung der chemotherapeutischen, insbesondere der antibakteriellen Wirksamkeit statt. 35 Dessen ungeachtet werden im vorliegenden Fall die 2,6-Di-amino-5-benzylpyrimidine als Sulfonamid-Potentiatoren bezeichnet. As is known, with the simultaneous use of sulfonamides and certain 2,6-diamino-5-benzylpyrimidines, there is a mutual enhancement of the chemotherapeutic, in particular the antibacterial, activity. Nevertheless, in the present case the 2,6-di-amino-5-benzylpyrimidines are referred to as sulfonamide potentiators.
Als Sulfonamid-Potentiatoren bevorzugte Pyrimidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den « GB-PS 715 813, 734 801, 875 562, 920 412, 957 797,1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, und den US-PS 2 926 166 und 3 021 332, der ZA-PS 65/5618 und der DE-PS 2 258 238 sowie den BE-PS 782 153, « 782 154, 774 281 und 789 904 beschrieben. Pyrimidines preferred as sulfonamide potentiators and processes for their preparation are described, for example, in GB-PS 715 813, 734 801, 875 562, 920 412, 957 797.1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, and U.S. Patents 2,926,166 and 3,021,332 to ZA PS 65/5618 and DE-PS 2 258 238 and BE-PS 782 153, «782 154, 774 281 and 789 904.
Zu den bevorzugten, mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten, Verbindungen der Formel 10 zählt insbesondere das Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyl)pyrimidin]. Trimethoprim [2,4-diamino-5- (3,4,5-tri-methoxybenzyl) pyrimidine] is one of the preferred compounds of the formula 10 produced using the process according to the invention.
50 Von den Verbindungen der Formel 10 und insbesondere von Trimethoprim weiss man, dass sie besonders grosse therapeutische Wirksamkeit besitzen und die Sulfonamide in der oben beschriebenen Weise potenzieren können. 50 The compounds of formula 10 and especially trimethoprim are known to have particularly great therapeutic activity and to potentiate the sulfonamides in the manner described above.
55 Als zur Herstellung der Monosäureadditionssalze geeignete Säuren kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, wie Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 20, eo insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, Naphthoesäure, Essigsäure, Äthylendi-amintetraessigsäure oder Methansulfonsäure, in Betracht. 55 Suitable acids for the preparation of the monoacid addition salts are, for example, mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid, and pharmaceutically acceptable organic acids, such as carboxylic acids with preferably 1 to 20, especially 1 to 10, carbon atoms, such as tartaric acid, citric acid, Lactic acid, embonic acid, salicylic acid, glutamic acid, glutaric acid, naphthoic acid, acetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid or methanesulfonic acid.
Wichtig ist dabei, dass die verwendeten Säuren einen niedrigeren pKa-Wert besitzen als das verwendete Sulfonamid. Als besonders bevorzugte Säure ist die Zitronensäure zu nennen. It is important that the acids used have a lower pKa than the sulfonamide used. Citric acid is a particularly preferred acid.
Es wird angenommen, dass in den beschriebenen Mono- It is assumed that in the mono-
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säureadditionssalzen die Säure an das Stickstoffatom in 1-Stel-lung des Pyrimidinanteils gebunden ist. acid addition salts the acid is bound to the nitrogen atom in the 1-position of the pyrimidine portion.
Als Beispiele für geeignete Sulfonamide sind die in Re-mington's Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa„ 1970, Seiten 1195 bis 1206 beschriebenen Verbindungen zu nennen. Examples of suitable sulfonamides are the compounds described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1970, pages 1195 to 1206.
Bevorzugte Sulfonamide entsprechen der Formel worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl-oder Pyrimidin-4-yl-Gruppe oder eine substituierte Isoxazolyl-gruppe bedeutet. Preferred sulfonamides correspond to the formula in which Q denotes a substituted or unsubstituted pyrimidin-2-yl or pyrimidin-4-yl group or a substituted isoxazolyl group.
Als bevorzugte Beispiele sind zu nennen: The following are examples of preferred examples:
Sulfadimethoxin [6-(4-Aminobenzol-sulfonamid)-2,4-di-methoxypyrimidin], Sulfadiazin [2-(Aminobenzol-sulfon-amid)pyrimidin], Sulfadoxin [4-(4-Aminobenzolsulfonamid)--5,6-dimethoxypyrimidin], Sulfadimethoxin [4-(4-Aminoben-zolsulfonamid)-2,6-dimethoxypyrimidin], Sulfamethoxazol [3-(4-Aminobenzolsulfonamid)-5-methylisoxazol], Sulfachin-oxalin [2-Sulfonamido-chinoxalin], Sulfadimidin [2-(4-Amino-benzolsulfonamido)-4,6-dimethylpyrimidin], Sulfafurazol [5-(4-Aminobenzolsulfonamid)-3,4-dimethylisoxazol] und Sulfacetamid [N-Sulfanilylacetamid]. Sulfadimethoxin [6- (4-aminobenzene-sulfonamide) -2,4-dimethoxypyrimidine], sulfadiazine [2- (aminobenzene-sulfonamide) pyrimidine], sulfadoxine [4- (4-aminobenzenesulfonamide) - 5,6- dimethoxypyrimidine], sulfadimethoxin [4- (4-aminobenzenesulfonamide) -2,6-dimethoxypyrimidine], sulfamethoxazole [3- (4-aminobenzenesulfonamide) -5-methylisoxazole], sulfachinoxaline [2-sulfonamidoquinoxaline], sulfadimidine [ 2- (4-aminobenzenesulfonamido) -4,6-dimethylpyrimidine], sulfafurazole [5- (4-aminobenzenesulfonamide) -3,4-dimethylisoxazole] and sulfacetamide [N-sulfanilylacetamide].
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel, wie z.B. das N,N-Di-methylacetamid, die Polyäthylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 190 bis 7500 und welche 2 bis 159 Äthylenglykolmonomereinheiten (CH2CH20) enthalten, das 1,2-PropylenglykoI, Glycerin, He-xymethylglykol, 1,3-Butylenglykol, Äthanol, Diäthylacetamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Di-l,2-propylenglykol, Glycerin, Formal, Polyäthylenglykol-äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und das Diäthylengly-kol. Suitable pharmaceutically acceptable solvents are, for example, polar solvents such as e.g. the N, N-dimethylacetamide, the polyethylene glycols with an average molecular weight of approximately 190 to 7500 and which contain 2 to 159 ethylene glycol monomer units (CH2CH20), the 1,2-propylene glycol, glycerol, hexamethylglycol, 1,3-butylene glycol, Ethanol, diethylacetamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, di-1,2-propylene glycol, glycerin, formal, polyethylene glycol ether of tetrahydrofurfuryl alcohol and diethylene glycol.
Zur Erzielung eines günstigen therapeutischen Effektes empfiehlt es sich, das Gewichtsverhältnis Sulfonamid : Sulfonamid-Potentiator auf einen Wert von etwa 5 : 1 einzustellen. Es sind jedoch auch Gewichtsverhältnisse im Bereich von 10 : 1 bis 0,1: 1 und in Einzelfallen von 20 : 1 bis 0,1 : 1 möglich. To achieve a favorable therapeutic effect, it is advisable to set the weight ratio of sulfonamide: sulfonamide potentiator to a value of about 5: 1. However, weight ratios in the range from 10: 1 to 0.1: 1 and in individual cases from 20: 1 to 0.1: 1 are also possible.
Für die parenterale oder orale Applikation bestimmten Lösungen enthalten im allgemeinen 15 bis 60, vorzugsweise 10 bis 50, insbesondere 20 bis 40, Vol./Vol.-% Wasser und 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 80, insbesondere 50 bis 70 Vol./Vol.-% organisches Lösungsmittel. Falls nichts anderes vermerkt ist, bedeuten im vorliegenden Text alle Prozentangaben Gew./ Vol.-%. Solutions intended for parenteral or oral administration generally contain 15 to 60, preferably 10 to 50, in particular 20 to 40, vol./vol.% Water and 30 to 90, preferably 40 to 80, in particular 50 to 70 vol./ Vol .-% organic solvent. Unless otherwise noted, all percentages in the present text are w / v%.
Die Lösungen enthalten ausserdem 1 bis ungefähr 40, vorzugsweise 10 bis 30, % Sulfonamid und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, % Sulfonamid-Potentiator, hergestellt nach dem erfindungsgemässen Verfahren, berechnet als Base. The solutions also contain 1 to about 40, preferably 10 to 30,% sulfonamide and 1 to 10, preferably 1 to 5,% sulfonamide potentiator, prepared by the process according to the invention, calculated as the base.
Der pH-Wert der Lösungen liegt bei 2 bis 7, beispielsweise von 2 bis 6, vorzugsweise von 4 bis 6. The pH of the solutions is 2 to 7, for example 2 to 6, preferably 4 to 6.
Für erfindungsgemäss hergestellte Trimethoprim und Sulfamethoxazol enthaltende Zubereitungen empfiehlt sich ein pH-Bereich von 4,5 bis 5,5. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes in diesem Bereich werden vorzugsweise 0,5 bis 3,5% einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugegeben. For trimethoprim and sulfamethoxazole preparations prepared according to the invention, a pH range of 4.5 to 5.5 is recommended. To maintain the pH in this range, preferably 0.5 to 3.5% of a pharmaceutically acceptable acid is added.
Daneben können die Lösungen noch Konservierungsmittel, Stabilisatoren oder lokalanästhetisch wirkende Substanzen enthalten. In addition, the solutions can also contain preservatives, stabilizers or substances with a local anesthetic effect.
Die Dosierung hängt von der Art und Schwere der Infektion und dem Zustand des zu behandelnden Individuums ab. The dosage depends on the type and severity of the infection and the condition of the individual to be treated.
Allgemein können bis zu 200 mg Sulfonamid pro kg Körpergewicht und bis zu 150 mg Sulfonamid-Potentiator (berechnet als Base) pro kg Körpergewicht in mehreren Gaben verabfolgt werden. Die beschriebenen Lösungen eignen sich primär besonders zur parenteralen Darreichung, sie können jedoch, wie bereits erwähnt, oral verabreicht werden. In general, up to 200 mg sulfonamide per kg body weight and up to 150 mg sulfonamide potentiator (calculated as base) per kg body weight can be administered in several doses. The solutions described are primarily suitable for parenteral administration, but, as already mentioned, they can be administered orally.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to explain the invention.
Beispiel 1 example 1
a) 32 g ß-Anilino-o[-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril und eine Lösung von 19 g Guanidinhydrochlorid und 13 g Na-triummethylat in 100 ml denaturiertem Äthanol werden 2Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. 31 ml Lösungsmittel werden eingedampft und die Mischung wird auf 5°C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3',4\5'-trimethoxyben-zyDpyrimidin werden gesammelt und mit denaturiertem Äthanol und Aceton gewaschen. Ausbeute: 27 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt 198 bis 200°C. a) 32 g of β-anilino-o [-3,4,5-trimethoxybenzylacrylonitrile and a solution of 19 g of guanidine hydrochloride and 13 g of sodium methylate in 100 ml of denatured ethanol are heated under reflux for 2 hours. 31 ml of solvent are evaporated and the mixture is cooled to 5 ° C. The crystals of 2,4-diamino-5- (3 ', 4 \ 5'-trimethoxybenzyDpyrimidine obtained are collected and washed with denatured ethanol and acetone. Yield: 27 g (94% of theory), melting point 198 to 200 ° C.
Wenn man anstelle von denaturiertem Äthanol Methanol verwendet, erhält man 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxyben-zyl)pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach 6stündigem Rück-fliessen. Mit Isopropanol erfolgt die Reaktion in 2 Stunden und die Ausbeute beträgt 78%. If methanol is used instead of denatured ethanol, 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine is obtained in 86% yield after 6 hours of refluxing. With isopropanol, the reaction takes 2 hours and the yield is 78%.
b) 25 g ß-Hydroxy-a-3,4,5-trimethoxybenzylaciylnitril, 70 ml denaturiertes Äthanol und 14,3 g a-Naphthylamin werden zusammen 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Der erhaltene zähe Feststoff wird gesammelt und aus 100 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 26 g kristallines ß-l-Naphthylamino-3,4,5-trimeth-oxybenzylacrylnitril, Schmelzpunkt 107 bis 109°C. b) 25 g of β-hydroxy-a-3,4,5-trimethoxybenzylaciylnitril, 70 ml of denatured ethanol and 14.3 g of a-naphthylamine are heated together under reflux for 1 hour. The solvent is removed by evaporation in vacuo and the residue is poured into ice water. The viscous solid obtained is collected and recrystallized from 100 ml of methanol. 26 g of crystalline β-l-naphthylamino-3,4,5-trimeth-oxybenzylacrylonitrile are obtained, melting point 107 to 109 ° C.
c) Das Produkt von Beispiel 1 b) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 a) in einigen Stunden in 72%iger Ausbeute in das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin umgewandelt. c) The product from Example 1 b) is converted into the 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine in 72% yield in a few hours by the method of Example 1 a) .
Beispiel 2 Example 2
a) 20 g ß-Morpholinopropionitril, 30 ml Dimethylsulfoxyd und 1 g Natriummethylat werden zusammen auf 80°C erhitzt, worauf eine Lösung von 19 g Piperonalaldehyd in Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Diese Mischung wird während 15 Minuten bei 80°C umgesetzt und anschliessend aufgearbeitet. Man erhält 21 g ß-Morpholino-a-piperonylacrylnitril. Schmelzpunkt 85 bis 85,5°C nach Umkristallisation aus Methanol. a) 20 g of β-morpholinopropionitrile, 30 ml of dimethyl sulfoxide and 1 g of sodium methylate are heated together to 80 ° C., whereupon a solution of 19 g of piperonalaldehyde in dimethyl sulfoxide is added. This mixture is reacted at 80 ° C. for 15 minutes and then worked up. 21 g of β-morpholino-a-piperonylacrylonitrile are obtained. Melting point 85 to 85.5 ° C after recrystallization from methanol.
b) Das unter a) erhaltene Verfahrensprodukt wird nach der in Beispiel 1 a) beschriebenen Methode durch Umsetzung mit Guanidinhydrochlorid umgesetzt und ergibt 2,4-Diamino--5-(3,4-methylendioxy-benzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 238°C. Das noch nicht reine Produkt wird in 5%iger Kalilauge aufgeschlämmt, filtriert, alkalifrei gewaschen und aus 80%-igem Äthanol umkristallisiert. Es scheiden sich gut ausgebildete, blassgelbe Prismen aus, deren Zusammensetzung genau derjenigen des genannten Pyrimidins entspricht. b) The process product obtained under a) is reacted by reaction with guanidine hydrochloride according to the method described in Example 1 a) and gives 2,4-diamino - 5- (3,4-methylenedioxybenzyl) pyrimidine, melting point 238 ° C. . The not yet pure product is slurried in 5% potassium hydroxide solution, filtered, washed free of alkali and recrystallized from 80% ethanol. Well-formed, pale yellow prisms are eliminated, the composition of which corresponds exactly to that of the pyrimidine mentioned.
Beispiel 3 Example 3
a) Man löst 16 g (0,3 Mol) Natriummethoxy in 100 ml Methanol zu einer klaren Lösung auf. Nach dem Abkühlen setzt man 11 g (0,11 Mol) ß-Äthoxyacrylnitril langsam unter Rühren zu. Man rührt bei 40°C eine halbe Stunde und setzt 19,6 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd zu. Der Aldehyd löst sich rasch auf. Man rührt das Gemisch 16 Stunden lang bei 40 bis 45°C. Nach dem Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, wobei man die wässrige Schicht noch einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden nacheinander mit Wasser, Natriumbisulfitlösung und a) 16 g (0.3 mol) of sodium methoxy are dissolved in 100 ml of methanol to give a clear solution. After cooling, 11 g (0.11 mol) of β-ethoxyacrylonitrile are slowly added with stirring. The mixture is stirred at 40 ° C. for half an hour and 19.6 g (0.1 mol) of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde are added. The aldehyde dissolves quickly. The mixture is stirred at 40 to 45 ° C for 16 hours. After the methanol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is partitioned between ether and water, the aqueous layer being extracted once more with ether. The combined ethereal layers are washed in succession with water, sodium bisulfite solution and
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nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 27 g eines hellgelben Öls, das beim Stehen fest wird. Das erhaltene ot-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-iden)-ß,ß-dimethoxy-propionitril hat einen Schmelzpunkt bei 64 bis 66°C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol. washed again with water and dried over magnesium sulfate. After filtering off and evaporating the solvent, 27 g of a light yellow oil are obtained, which solidifies on standing. The ot- (3,4,5-trimethoxybenzyl-idene) -ß, ß-dimethoxy-propionitrile obtained has a melting point at 64 to 66 ° C after recrystallization from aqueous methanol.
b) Man hydriert das Produkt aus a) unter Verwendung von 5%iger palladisierter Holzkohle unter Erwärmen auf 50°C und Bestrahlen mit einer Infrarotlampe. Nach dem Entfernen des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man kristallines a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß,ß-dimethoxy-pro-pionitril, Schmelzpunkt 65,5 bis 66,5°C (bester Schmelzpunkt 68°C). b) The product from a) is hydrogenated using 5% palladized charcoal, heating to 50 ° C. and irradiated with an infrared lamp. After removing the catalyst and removing the solvent, crystalline a- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -ß, β-dimethoxy-propionitrile, melting point 65.5 to 66.5 ° C. (best melting point 68 ° C. ).
c) 10 g des Produktes aus b) werden mit einer Guanidin-5 lösung, welche man durch Auflösen von je 10 g Guanidinchlo-rid und 7 g Natriummethoxy in je 30 ml absolutem Alkohol und anschliessendes Vereinigen dieser Lösungen erhält, vermischt und während 16 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 8 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-tri-io methoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 196 bis 198°C. c) 10 g of the product from b) are mixed with a guanidine 5 solution, which is obtained by dissolving 10 g guanidine chloride and 7 g sodium methoxy in 30 ml absolute alcohol and then combining these solutions, for 16 hours heated to reflux on the steam bath. 8 g of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-tri-io methoxybenzyl) pyrimidine, melting point 196 to 198 ° C., are obtained.
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