CH616932A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von The invention relates to a method for producing
Verbindungen der Formel 10 Compounds of formula 10
NH„ NH "
(10) (10)
worin R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind. wherein R7, R8 and R9, which may be the same or different, each represent an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which in the form of their pharmaceutically acceptable monoacid addition salts as a potentiator for sulfonamides in the preparation of clear aqueous solutions of sulfonamides in a medically acceptable, water-miscible organic solvents and water are determined.
Die Herstellung von oral, insbesondere in Form von Tabletten, verabreichbaren 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen ist z.B. aus der US-PS 2 658 897 bekannt. The preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which can be administered orally, in particular in the form of tablets, is e.g. known from US-PS 2,658,897.
Die unter Verwendung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhaltenen klaren Lösungen eignen sich sowohl für die orale als auch für die parenterale Applikation. The clear solutions obtained using these compounds prepared according to the invention are suitable for both oral and parenteral administration.
Bisher wurden zur Injektion bestimmte wässrige Zubereitungen, welche neben einem Sulfonamid einen Sulfonamid-Potentiator, beispielsweise ein substituiertes 2,4-Diamino-5--benzylpyrimidin, enthielten, unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Sulfonamids entweder mit dem Sulfonamid-Potentiator in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel in Lösung oder zusammen mit dem Sulfonamid-Potentiator in Form von Teilchen als Dispersion hergestellt. In beiden Fällen liegt der pH-Wert der Zubereitung im stark basischen Bereich. Hitherto, certain aqueous preparations for injection which, in addition to a sulfonamide, contain a sulfonamide potentiator, for example a substituted 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, using a pharmaceutically acceptable salt of the sulfonamide either with the sulfonamide potentiator in a water-miscible organic solvent in solution or together with the sulfonamide potentiator in the form of particles as a dispersion. In both cases the pH of the preparation is in the strongly basic range.
Es hat sich gezeigt, dass bei Verschiebung des pH-Wertes zum schwächer basischen Bereich, d.h. wenn sich der pH-Wert dem neutralen Bereich nähert, sich in den oben genannten Lösungen unlösliche Komplexe des Sulfonamids und des Sulfon-amid-Potentiators, beispielsweise unlösliche Komplexe des Sulfamethoxazols und des Trimethoprims, bilden können. Die Bildung dieser Komplexe macht diese Zubereitungen für Injektionszwecke ungeeignet. It has been shown that when the pH is shifted to the weaker basic range, i.e. when the pH approaches the neutral range, insoluble complexes of the sulfonamide and sulfonamide potentiator, for example insoluble complexes of sulfamethoxazole and trimethoprim, can form in the above solutions. The formation of these complexes makes these preparations unsuitable for injections.
Obgleich die oben erwähnten Injektionszubereitungen im allgemeinen brauchbar sind, unterliegt ihre Verwendung gewissen Einschränkungen, da durch ihren hohen pH-Wert an der Injektionsstelle Gewebeschäden hervorgerufen werden können. Auch kann zuweilen eine Hämolyse auftreten, welche die Bildung von Blutgerinnseln an anderen Stellen in den Venen hervorrufen kann. Darüber hinaus kann die Komplexbildung noch schneller erfolgen, wenn die Zubereitungen zu schwach sauren oder neutralen Lösungen für die intravenöse Injektion oder zu Tropflösungen hinzugefügt werden, z.B. zu Kochsalz- oder Dextroselösungen. Although the above-mentioned injection preparations are generally useful, their use is subject to certain restrictions because their high pH at the injection site can cause tissue damage. Hemolysis can sometimes occur, which can cause blood clots to form elsewhere in the veins. In addition, the complex formation can take place even faster if the preparations are added to weakly acidic or neutral solutions for intravenous injection or to drip solutions, e.g. to saline or dextrose solutions.
Die bekannten, in Form von Dispersionen vorliegenden Zubereitungen sind aufgrund ihres teilchenförmigen Charakters selbstverständlich in keiner Weise für eine intravenöse Injektion geeignet. The known preparations in the form of dispersions are of course in no way suitable for intravenous injection due to their particulate nature.
Tropf- und Infusionslösungen zur intravenösen Applikation weisen für gewöhnlich einen pH-Wert im neutralen bis schwach sauren Bereich auf, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen. Wird nun zu einer derartigen Lösung eine der gebräuchlichen injizierbaren Lösungen hinzugefügt, so kommt es noch vor Beendigung der Infusion, die allgemein während 8 bis 24 Stunden durchgeführt wird, zur Bildung unlöslicher Komplexe. Drip and infusion solutions for intravenous administration usually have a pH in the neutral to weakly acidic range, such as physiological saline solutions. If one of the customary injectable solutions is now added to such a solution, insoluble complexes are formed before the end of the infusion, which is generally carried out for 8 to 24 hours.
Es hat sich ausserdem gezeigt, dass die Sterilisation von Injektionszubereitungen mit basischem pH-Wert bei 121 °C in einem Autoklaven während 20 Minuten, eine bevorzugte Sterilisationsmethode, eine Oxydation des Sulfonamids, beispielsweise des Sulfamethoxazols, bewirkt, wobei eine gelbliche Verfärbung der Zubereitung eintritt. Dies hätte zur Folge, dass die Injektionszubereitung nicht als pharmazeutisches Produkt angenommen werden könnte. It has also been found that the sterilization of injection preparations with a basic pH at 121 ° C. in an autoclave for 20 minutes, a preferred sterilization method, brings about an oxidation of the sulfonamide, for example the sulfamethoxazole, with a yellowish discoloration of the preparation. This would have the consequence that the injection preparation could not be accepted as a pharmaceutical product.
Es bestand deshalb eine starke Nachfrage nach einer neuen injizierbaren Lösung, die frei von den Nachteilen der bekannten Lösungen ist und die nicht den erwähnten Beschränkungen unterliegt. There has therefore been a strong demand for a new injectable solution which is free from the disadvantages of the known solutions and which is not subject to the restrictions mentioned.
Die mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze Those produced with the aid of the pharmaceutically acceptable mono acid addition salts prepared according to the invention
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
616 932 616 932
als Potentiator dienenden Verbindungen hergestellten klaren Lösungen unterscheiden sich in befriedigender Weise von den bekannten Lösungen und unterliegen nicht den zuvor erwähnten Beschränkungen. Sie können direkt in die Venen injiziert werden (langsam), ohne Gerinnselbildungen oder Gewebe- 5 Schäden zu verursachen. Darüber hinaus sind diese Lösungen mit sauren für die intravenöse Infusion bestimmten Lösungen, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lö-sung oder Dextroselösung, verträglich, so dass auch über grössere Zeitabschnitte kein Niederschlag entsteht, sofern ein ge- 10 nügend grosses Volumen Lösung vorliegt. Die Lösungen können auch oral (unverdünnt) oder mit anderen Flüssigkeiten vermischt, verabreicht werden, was bei den bisher bekannten stark basischen Lösungen nicht der Fall war. Der oralen Verabreichung der bekannten, stark basischen Zubereitungen ia stand, abgesehen von Erwägungen der pharmazeutischen Verträglichkeit, vor allem im Wege, dass bei ihnen die Gefahr, Gewebeschäden im Verdauungstrakt hervorzurufen, bestand. Clear solutions prepared as compounds serving as potentiators differ satisfactorily from known solutions and are not subject to the aforementioned restrictions. They can be injected directly into the veins (slowly) without causing clots or tissue damage. In addition, these solutions are compatible with acidic solutions intended for intravenous infusion, such as, for example, physiological saline, Ringer's solution or dextrose solution, so that there is no precipitation even over relatively long periods, provided that a sufficiently large volume of solution is present. The solutions can also be administered orally (undiluted) or mixed with other liquids, which was not the case with the strongly basic solutions known to date. Aside from pharmaceutical compatibility considerations, the oral administration of the known, strongly basic preparations generally stood in the way of the risk of causing tissue damage in the digestive tract.
Die Herstellung der in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sul- 20 fonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden bestimmten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem man eine Verbindung der Formel 14 According to the invention, the compounds in the form of their pharmaceutically acceptable monoacid addition salts as potentiators for sulfonamides in the preparation of clear aqueous solutions of sulfonamides are prepared by using a compound of the formula 14
worin L Wasserstoff oder eine Alkylthio- oder Aralkylthio-gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der Formel 15 where L is hydrogen or an alkylthio or aralkylthio group having up to 12 carbon atoms, with an alkylating agent of the formula 15
40 40
Ri2Q (15) Ri2Q (15)
worin R12 eine dem Alkylanteil der Gruppe Rs entsprechende Alkylgruppe und Q ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeuten, umsetzt und, falls man von einer Verbin- 45 dung der Formel 14, worin L nicht Wasserstoff bedeutet, ausgegangen ist, die Gruppe L hydrogenolytisch entfernt. in which R12 is an alkyl group corresponding to the alkyl portion of the group Rs and Q is a reactive atom or a reactive group, and, if one starts from a compound of the formula 14 in which L is not hydrogen, the group L is removed by hydrogenolysis .
So erhaltene Verbindungen der Formel 10 werden anschliessend zweckmässigerweise durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis so 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein pharmazeutisch annehmbares Monosäureadditionssalz, vorzugsweise das Citrat, übergeführt. Compounds of the formula 10 obtained in this way are then advantageously converted into a pharmaceutically acceptable mono acid addition salt, preferably the citrate, by adding a pharmaceutically acceptable acid up to a pH of 2 to 7, preferably 4.5 to 5.5.
Als Monosäureadditionssalze werden diejenigen Salze bezeichnet, welche aus einem Sulfonamid-Potentiator mit einem ss Proton und einem Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bestehen. Der pH-Wert der Lösung und die pKa-Werte der Säure und des Sulfonamid-Potentiators bestimmen die jeweiligen Ionisierungszustände. Monoacid addition salts are those salts which consist of a sulfonamide potentiator with an SS proton and an anion of a pharmaceutically acceptable acid. The pH of the solution and the pKa of the acid and the sulfonamide potentiator determine the respective ionization states.
Werden die mit Hilfe des erfmdungsgemässen Verfahrens so erhaltenen Verbindungen der Formel 10 zur Herstellung klarer wässriger Lösungen für die orale oder parenterale Applikation verwendet, so werden sie zweckmässigerweise mit dem Sulfonamid, einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einer entsprechenden 65 Menge einer salzbildenden pharmazeutisch annehmbaren Säure vermischt, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Bereich von 2 bis 7 eingestellt wird. If the compounds of the formula 10 thus obtained with the aid of the process according to the invention are used to prepare clear aqueous solutions for oral or parenteral administration, they are expediently mixed with the sulfonamide, a pharmaceutically acceptable, water-miscible organic solvent, a corresponding 65 amount of a salt-forming agent pharmaceutically acceptable acid mixed, whereupon the pH of the solution obtained is adjusted to a range from 2 to 7.
Zweckmässigerweise enthalten derartige Lösungen eine chemotherapeutisch wirksame Menge eines Sulfonamids mit antibakterieller oder anderer antimikrobieller Wirksamkeit in einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und eine, eine wirksame Potenzierung des Sulfonamids bewirkende Menge eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel 10 in Wasser. Advantageously, such solutions contain a chemotherapeutically effective amount of a sulfonamide with antibacterial or other antimicrobial activity in a pharmaceutically acceptable, water-miscible, organic solvent and an effective potentiation of the sulfonamide in water, a pharmaceutically acceptable monoacid addition salt of a compound of formula 10 in water.
Die Menge der zugegebenen Säure wird zweckmässigerweise so bemessen, dass der pH-Wert der Lösung im sauren Bereich gehalten wird, um die Bildung eines unlöslichen Komplexes aus Sulfonamid und Sulfonamid-Potentiator nach oder während der Herstellung der Lösung zu vermeiden. The amount of acid added is expediently such that the pH of the solution is kept in the acidic range in order to avoid the formation of an insoluble complex of sulfonamide and sulfonamide potentiator after or during the preparation of the solution.
Bekanntlich findet bei gleichzeitiger Verwendung von Sulfonamiden und bestimmten 2,6-Diamino-5-benzylpyrimidi-nen eine wechselseitige Verstärkung der chemotherapeutischen, insbesondere der antibakteriellen Wirksamkeit statt. Dessen ungeachtet werden im vorliegenden Fall die 2,6-Di-amino-5-benzylpyrimidine als Sulfonamid-Potentiatoren bezeichnet. As is known, with the simultaneous use of sulfonamides and certain 2,6-diamino-5-benzylpyrimidines, there is a mutual enhancement of the chemotherapeutic, in particular the antibacterial, activity. Nevertheless, the 2,6-di-amino-5-benzylpyrimidines are referred to as sulfonamide potentiators in the present case.
Als Sulfonamid-Potentiatoren bevorzugte Pyrimidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den GB-PS 715 813, 734 801, 875 562, 920 412, 957 797, 1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, den US-PS 2 926 166 und 3 021 332, der ZA-PS 65/5618 und der DE-PS 2 258 238 sowie den BE-PS 782 153, 782 154, 774 281 und 789 904 beschrieben. Pyrimidines preferred as sulfonamide potentiators and processes for their preparation are described, for example, in British Pat. Nos. 715 813, 734 801, 875 562, 920 412, 957 797, 1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, U.S. Patents 2,926,166 and 3,021,332 to ZA-PS 65/5618 and DE-PS 2 258 238 and BE-PS 782 153, 782 154, 774 281 and 789 904.
Zu den bevorzugten, mit Hilfe des erfmdungsgemässen Verfahrens hergestellten, Verbindungen der Formel 10 zählt insbesondere das Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyOpyrimidin], The preferred compounds of the formula 10 produced using the process according to the invention include, in particular, trimethoprim [2,4-diamino-5- (3,4,5-tri-methoxybenzyopyrimidine],
Von den Verbindungen der Formel 10 und insbesondere von Trimethoprim weiss man, dass sie besonders grosse therapeutische Wirksamkeit besitzen und die Sulfonamide in der oben beschriebenen Weise potenzieren können. The compounds of formula 10 and especially trimethoprim are known to have particularly great therapeutic activity and to potentiate the sulfonamides in the manner described above.
Als zur Herstellung der Monosäureadditionssalze geeignete Säuren kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, wie Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, Naphthoesäure, Essigsäure, Äthylendi-amintetraessigsäure oder Methansulfonsäure, in Betracht. Suitable acids for the preparation of the monoacid addition salts are, for example, mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid, and pharmaceutically acceptable organic acids, such as carboxylic acids with preferably 1 to 20, in particular 1 to 10, carbon atoms, such as tartaric acid, citric acid, lactic acid, Embonic acid, salicylic acid, glutamic acid, glutaric acid, naphthoic acid, acetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid or methanesulfonic acid.
Wichtig ist dabei, dass die verwendeten Säuren einen niedrigeren pKa-Wert besitzen als das verwendete Sulfonamid. Als besonders bevorzugte Säure ist die Zitronensäure zu nennen. It is important that the acids used have a lower pKa than the sulfonamide used. Citric acid is a particularly preferred acid.
Es wird angenommen, dass in den beschriebenen Mono-säureadditionssalzen die Säure an das Stickstoffatom in 1-Stel-lung des Pyrimidinanteils gebunden ist. It is assumed that in the mono-acid addition salts described, the acid is bound to the nitrogen atom in the 1-position of the pyrimidine portion.
Als Beispiele für geeignete Sulfonamide sind die in Re-mington's Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970, Seiten 1195 bis 1206 beschriebenen Verbindungen zu nennen. Examples of suitable sulfonamides are the compounds described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970, pages 1195 to 1206.
Bevorzugte Sulfonamide entsprechen der Formel worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl-oder Pyrimidin-4-yl-Gruppe oder eine substituierte Isoxazolyl-gruppe bedeutet. Preferred sulfonamides correspond to the formula in which Q denotes a substituted or unsubstituted pyrimidin-2-yl or pyrimidin-4-yl group or a substituted isoxazolyl group.
616932 616932
Als bevorzugte Beispiele sind zu nennen: The following are examples of preferred examples:
Sulfadimethoxin [6-(4-Aminobenzol-sulfonamid)-2,4-di-methoxypyrimidin], Sulfadiazin [2-(Aminobenzol-sulfon-amid)-pyrimidin], Sulfadoxin [4-(4-Aminobenzolsulfonamid)--5,6-dimethoxypyrimidin], Sulfadimethoxin [4-(4-Aminoben-zolsulfonamid)-2,6-dimethoxypyrimidin], Sulfamethoxazol [3-(4-Aminobenzolsulfonamid)-5-methylisoxazol], Sulfachin-oxalin [2-(Sulfonamino-chinoxalin], Sulfadimidin [2-(4-Ami-nobenzolsulfonamido)-4,6-dimethylpyrimidin], Sulfafurazol [5-(4-Aminobenzolsulfonamid)-3,4-dimethylisoxazol] und Sulfacetamid [N-Sulfanilylacetamid]. Sulfadimethoxin [6- (4-aminobenzene-sulfonamide) -2,4-di-methoxypyrimidine], sulfadiazine [2- (aminobenzene-sulfonamide) pyrimidine], sulfadoxine [4- (4-aminobenzenesulfonamide) - 5.6 -dimethoxypyrimidine], sulfadimethoxin [4- (4-aminobenzenesulfonamide) -2,6-dimethoxypyrimidine], sulfamethoxazole [3- (4-aminobenzenesulfonamide) -5-methylisoxazole], sulfachin-oxalin [2- (sulfonamino-quinoxaline], Sulfadimidine [2- (4-aminobenzenesulfonamido) -4,6-dimethylpyrimidine], sulfafurazole [5- (4-aminobenzenesulfonamide) -3,4-dimethylisoxazole] and sulfacetamide [N-sulfanilylacetamide].
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel, wie z.B. das N,N-Di-methylacetamid, die Polyäthylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 190 bis 7500 und welche 2 bis 159 Äthylenglykolmonomereinheiten (CH2CH20) enthalten, das 1,2-Propylenglykol, Glycerin, He-xamethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Äthanol, Diäthylacet-amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-amid, Di-l,2-propylenglykol, Glycerin, Formal, Polyäthylen-glykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols und das Diäthy-lenglykol. Suitable pharmaceutically acceptable solvents are, for example, polar solvents such as e.g. the N, N-dimethylacetamide, the polyethylene glycols with an average molecular weight of approximately 190 to 7500 and which contain 2 to 159 ethylene glycol monomer units (CH2CH20), the 1,2-propylene glycol, glycerol, hexamethylene glycol, 1,3-butylene glycol, Ethanol, diethylacetamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, di-1,2-propylene glycol, glycerin, formal, polyethylene glycol ether of tetrahydrofurfuryl alcohol and diethylene glycol.
Zur Erzielung eines günstigen therapeutischen Effekts empfiehlt es sich, das Gewichtsverhältnis Sulfonamid : Sulfonamid-Potentiator auf einen Wert von etwa 5 : 1 einzustellen. Es sind jedoch auch Gewichtsverhältnisse im Bereich von 10 : 1 bis 0,1 : 1 und in Einzelfallen von 20 : 1 bis 0,1 : 1 möglich. To achieve a favorable therapeutic effect, it is recommended to set the weight ratio sulfonamide: sulfonamide potentiator to a value of about 5: 1. However, weight ratios in the range from 10: 1 to 0.1: 1 and in individual cases from 20: 1 to 0.1: 1 are also possible.
Für die parenterale oder orale Applikation bestimmte Lösungen enthalten im allgemeinen 15 bis 60, vorzugsweise 10 bis 50, insbesondere 20 bis 40, Vol./Vol.-% Wasser und 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 80, insbesondere 50 bis 70 Vol./Vol.-% organisches Lösungsmittel. Falls nichts anderes vermerkt ist, bedeuten im vorliegenden Text alle Prozentangaben Gew./ Vol.%. Solutions intended for parenteral or oral administration generally contain 15 to 60, preferably 10 to 50, in particular 20 to 40, vol./vol.% Water and 30 to 90, preferably 40 to 80, in particular 50 to 70 vol./ Vol .-% organic solvent. Unless otherwise noted, all percentages in this text mean w / v%.
Die Lösungen enthalten ausserdem 1 bis ungefähr 40, vorzugsweise 10 bis 30, % Sulfonamid und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, % Sulfonamid-Potentiator, hergestellt nach dem erfmdungsgemässen Verfahren, berechnet als Base. The solutions also contain 1 to about 40, preferably 10 to 30,% sulfonamide and 1 to 10, preferably 1 to 5,% sulfonamide potentiator, prepared by the process according to the invention, calculated as the base.
Der pH-Wert der Lösungen liegt bei 2 bis 7, beispielsweise von 2 bis 6, vorzugsweise von 4 bis 6. The pH of the solutions is 2 to 7, for example 2 to 6, preferably 4 to 6.
Für erfindungsgemäss hergestelltes Trimethoprim und Sulfamethoxazol enthaltende Zubereitungen empfiehlt sich ein pH-Bereich von 4,5 bis 5,5. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes in diesem Bereich werden vorzugsweise 0,5 bis 3,5% einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugegeben. A pH range from 4.5 to 5.5 is recommended for preparations containing trimethoprim and sulfamethoxazole. To maintain the pH in this range, preferably 0.5 to 3.5% of a pharmaceutically acceptable acid is added.
Daneben können die Lösungen noch Konservierungsmittel, Stabilisatoren oder lokalanästhetisch wirkende Substanzen enthalten. In addition, the solutions can also contain preservatives, stabilizers or substances with a local anesthetic effect.
Die Dosierung hängt von der Art und Schwere der Infektion und dem Zustand des zu behandelnden Individuums ab. The dosage depends on the type and severity of the infection and the condition of the individual to be treated.
Allgemein können bis zu 200 mg Sulfonamid pro kg Körpergewicht und bis zu 150 mg Sulfonamid-Potentiator (berechnet als Base) pro kg Körpergewicht in mehreren Gaben verabfolgt werden. Die beschriebenen Lösungen eignen sich primär besonders zur parenteralen Darreichung, sie können jedoch, wie bereits erwähnt, oral verabreicht werden. In general, up to 200 mg sulfonamide per kg body weight and up to 150 mg sulfonamide potentiator (calculated as base) per kg body weight can be administered in several doses. The solutions described are primarily suitable for parenteral administration, but, as already mentioned, they can be administered orally.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. The following example serves to explain the invention.
Beispiel a) 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenol Example a) 2,6-Dimethoxy-4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenol
92 g 2,6-Dimethoxyphenol werden langsam zu einem Gemisch aus 315 ml 2n-Salzsäure, 150 ml 25%iger wässriger Di-methylaminlösung und 81g 37%iger wässriger Formaldehydlösung hinzugefügt. Es findet eine exotherme Reaktion statt, in deren Verlauf sich die Mischung purpurn färbt. Weitere 50 ml einer 25%igen wässrigen Dimethylaminlösung werden hinzugefügt und die Lösung über Nacht stehengelassen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird dann das Produkt isoliert. Die dabei erhaltene dunkel gefärbte feste Substanz wird gründlich mit Äther ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 224 bis 224,2°C (Zers.). 92 g of 2,6-dimethoxyphenol are slowly added to a mixture of 315 ml of 2N hydrochloric acid, 150 ml of 25% aqueous dimethylamine solution and 81g 37% aqueous formaldehyde solution. An exothermic reaction takes place, in the course of which the mixture turns purple. Another 50 ml of a 25% aqueous dimethylamine solution are added and the solution is left to stand overnight. The product is then isolated by evaporation of the solvent. The dark-colored solid substance obtained is washed out thoroughly with ether and recrystallized from ethanol. In this way, the title compound is obtained in the form of white crystals with a melting point at 224 to 224.2 ° C. (dec.).
b) 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxy-benzyl)- b) 2,4-diamino-5- (3 ', 5'-dimethoxy-4'-hydroxy-benzyl) -
-pyrimidin -pyrimidine
Ein Gemisch aus 3,3 g 2,4-Diaminopyrimidin, 7,43 g 2,6--Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenol-hydro-chlorid [aus a)], 1,62 g Natriummethylat und 40 ml Glykol wird vier Stunden lang unter Stickstoff in einem Ölbad auf 150°C erhitzt. Während dieser Zeit wird Dimethylamin entwickelt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxyben-zyl)-pyrimidin in Form von weissen Kristallen, die sich bei 265 bis 270°C zersetzen. A mixture of 3.3 g of 2,4-diaminopyrimidine, 7.43 g of 2,6-dimethoxy-4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenol hydrochloride [from a)], 1.62 g of sodium methylate and 40 ml of glycol is heated in an oil bath at 150 ° C for four hours under nitrogen. During this time, dimethylamine is developed. The solvent is then removed and the residue is recrystallized twice from dimethylformamide. This gives 2,4-diamino-5- (3 ', 5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl) pyrimidine in the form of white crystals which decompose at 265 to 270 ° C.
c) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin c) 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine
1,42 g Methyljodid werden zu einer Lösung von 2,76 g 2,4--Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin [aus b)] in 35 ml 40%igem wässrigem Methanol und 4,5 ml einer 3,2n methanolischen Kaliumhydroxydlösung hinzugefügt. Dieses Gemisch lässt man 72 Stunden lang in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zum Entfernen der Verunreinigungen mit Wasser extrahiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von 2,4-Diamino--5-(3\4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 197 bis 199°C. Das Produkt ist in jeder Hinsicht mit dem auf anderem Wege synthetisierten Produkt identisch [B. Roth, E.A. Falco, G.H. Hitchings und S.R.M. Bushby, J. Med. Pharm. Chem. J (1962) 1103], 1.42 g of methyl iodide become a solution of 2.76 g of 2,4-diamino-5- (3 ', 5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl) pyrimidine [from b)] in 35 ml of 40% aqueous methanol and 4.5 ml of a 3.2N methanolic potassium hydroxide solution. This mixture is left in a sealed flask at room temperature for 72 hours. The solvent is then removed and the residue is extracted with water to remove the impurities. Crystallization from ethanol gives crystals of 2,4-diamino-5- (3 \ 4 ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine with a melting point at 197 to 199 ° C. The product is identical in every respect to the product synthesized in another way [B. Roth, E.A. Falco, G.H. Hitchings and S.R.M. Bushby, J. Med. Pharm. Chem. J (1962) 1103],
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