DE2366224C2 - 1- [3-(l-Äthinyl)- cyclohexyloxy-2-hydroxy] -propyl-4-phenylpiperazin-derivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1- [3-(l-Äthinyl)- cyclohexyloxy-2-hydroxy] -propyl-4-phenylpiperazin-derivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2366224C2 DE2366224A DE2366224A DE2366224C2 DE 2366224 C2 DE2366224 C2 DE 2366224C2 DE 2366224 A DE2366224 A DE 2366224A DE 2366224 A DE2366224 A DE 2366224A DE 2366224 C2 DE2366224 C2 DE 2366224C2
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    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Description

in der X einen niederen Alkoxyresi mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe Äthinylcyclohexanol der Formel
CsCH
\H
C)H
mit Epichlorhydrin und in einer zweiten Stufe das erhaltene Chlorhydrin mit einem der Bedeutung von X in Anspruch 1 entsprechenden N-substituierten Piperazin reagieren läßt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstände.
Die vorstehend angegebenen neuen Verbindungen stellen insbesondere wegen ihrer antiemetischen Wirkung wertvolle therapeutische Mittel dar.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt die folgenden zwei Stufen:
In der ersten Stufe läßt man Äthinylcyclohexanol mit
C=CH
OH
Epichlorhydrin in Gegenwart von Borfluorid (Ätherat) reagieren und in einer zweiten Stufe läßt man das als Zwischenprodukt erhaltene Chlorhydrin, gegebenenfalls nach dessen Überführung in das Epoxyd, mit einem entsprechenden N-substituierten Piperazin reagieren. Dieses Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
CHv-CH ~CH,C1
O
CsCH
"θ—CH2-CH-CH2CI
OH
Λ HN N
C = CH
O—CH2-CH-CH2-Nn
OH
NaOH
C CH
0-CH1-CH-CH1
\ /
+ HN N
3 4
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert:
Beispiel
Herstellung von l-P-ll-ÄthinyD-cycIohexyloxy-I-hydroxj^-propyl-^I-methoxylphenvlpiperazin
(Verbindung I)
Erste Stufe
C=CH
OH
+ CH, -CH-CH,- Cl O
(A)
C = CH
Ο — CH,-CH-CH,-Cl
i
OH
Zu 186 g (1,5 MoI) Äthinylcyclohexanol (A), denen 1 mi einer 40%igen Lösung von BF3 in Äther zugesetzt worden ist, werden nacheinander 92,5 g (1 Mol) Epichlorhydrin gegeben, wobei die Temperatur bei 50 bis 55° C gehalten wird. Dann wird eine Stunde auf 6O0C
15 erwärmt, wonach man über Nacht absitzen läßt Dann gibt man 10 ml Wasser hinzu und destilliert unter vermindertem Druck. Man erhält so HOg Produkt (B), =1,4972.
Zweite Stufe C = CH
/ ν C=CH \
0-CH2-CH-CH2-N
(h> \ + OH
0-CH2-CH-CH2CI
(B) OH
/ \.
<^>
(C)
OCH.,
HN
OCH,
Man erwärmt 20 Stunden lang unter Rühren und unter Rückfluß 143 g des in der Ersten Stufe erhaltenen Produktes (B) mit 76 g ο Methoxyphenylpiperazin, gelöst in 350 ml n-Butanol in Gegenwart von 42 g Natriumbicarbonat. Nach der Entfernung des Niederschlages engt man die Lösung auf 50% ein und das Produkt kristallisiert beim Abkühlen aus. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 141 g Produkt in Form der Base. Durch Auflösen der Base in Äthanol von 96eC und Zugeben der gerade erforderlichen Menge an HCl in einer titrierten Lösung in absolutem Äthanol erhält man das Hydrochlorid. F = 191°C. Molekulargewicht 445,44. Analyse für HCl: berechnet 16,39, gefunden 16.76.
Beispiel 2
l-p-Cl-ÄthinylJ-cyclohexyloxy^-hydroxyj-propyl^^-äthoxyJphenylpiperazin (Verbindung II)
C = CH
O-CH2-CH-CH2-N^ OH Erste Stufe OC2H5
C=CH
OH
+ CH,-CH—CH,-CI O
(A)
C=CH
O—CH2-CH-CH,-Cl
C)H
(B)
Zu 186 g (1,5 Mol) Äthinylcyclohexanol (A), denen 6O0C erwärmt, wonach man eine Nacht lang absitzen 1 ml einer 40%igen Lösung von BF3 in Äther zugesetzt 65 läßt. Man gibt 10 ml Wasser zu und destilliert unter
worden ist, werden nacheinander 92,5 g (1 Mol) Epichlorhydrin zugegeben, wobei die Temperatur auf 50—55° C gehalten wird. Dann wird 1 Stunde lang auf vermindertem Druck. Man erhält 110 g Produkt (B),
) = ! 070QTJi." = 1,4972.
Zweite Slufe
CX
OC2H5
0—CH2-CH-CH2-CI + Η—N OH
(B)
Man löst in 750 ml n-Butanol 133 g des Chlorhydrins (B) und 104 g l-(2-Äthoxy)-phenylpiperazin (C). Man gibt 100 g Natriumcarbonat hinzu und bringt unter gutem Rühren während 20 Stunden auf Rückflußtemperatur. Man filtriert heiß ab, um die Mineralsalze zu entfernen. Diese Ausfällung wird nochmals mit 2mal 100 ml heißem n-Butanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen und der Rückstand aus 500 ml Äthanol bei 96°C umkristallisiert. Man erhält 120 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 104°C mit folgender Elementaranalyse:
Berechnet: C 71,47%, H 8,87%, N 7,25%;
gefunden: C 71,39%, H 8,90%, N 7,19%.
Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen I und II gemäß der Erfindung wurden mit denen des Metoclopramids verglichen.
Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen I und II gemäß der Erfindung wurden mit dem Mittel des folgenden therapeutischen Index verglichen:
PD50 (3 Stunden) '
in der DL50 die Toxizitätsdosis der Verbindung in mg/kg oral bei der Maus bedeutet, bei einem Tod von 50% der Tiere, und in der PD50 (3 Stunden) in mg/kg oral die antiemetische Wirksamkeit bei Beagle-Hunden gemäß dem modifizierten Protokoll von Niemegeers entspricht (C)
25
30 mental evidence and critical consideration on specific methodological criteria — Pharmacology 6, 353-364 [1971]).
Die PD50 (3 Stunden), die gleichzeitig die Intensität und die Dauer der antiemetischen Wirkung der untersuchten Verbindungen festzustellen erlaubt, kann als Dosis der Verbindung definiert werden, die nötig ist, um vollständig während 3 Stunden 50% der Tiere gegen das Erbrechen zu schützen, das durch subkutane Verabreichung von 0,3 mg/kg Apomorphin in regelmäßigen Abständen hervorgerufen worden ist.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt. Zur Erläuterung werden außerdem die Kurven gezeigt, die mit 3 mg/kg der Verbindung gemäß der Erfindung und dem bekannten Antiemetikum Metoclopramid als Vergleichssubstanz erhalten worden sind.
DL50
PD50
DLsn
PD50O Std.)
Verbindung I Verbindung II Metoclopramid 270
3892
629
1
3
3,5
270
1297
180
(The Apomorphine Antagonist Test in Dogs, Experi- 40 gleichssubstanz. Aus den Ergebnissen der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung einen sehr viel höheren therapeutischen Index haben als die Ver
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-[3-(l-Äthinyl)-cyclohexyloxy-2-hydroxy]-propyl-4-phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel
C=CH „
o<
0-CH2-CH-CH2-N OH
DE2366224A 1972-04-13 1973-04-10 1- [3-(l-Äthinyl)- cyclohexyloxy-2-hydroxy] -propyl-4-phenylpiperazin-derivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2366224C2 (de)

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