DE1493454C3 - 1 -Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane und deren Salze sowie deren Herstellung und darauf basierende Arzneimittel - Google Patents

Description

worin Ar einen durch eine 3,4-Methylendioxygruppe, eine Aminogruppe, eine 4-Benzyloxygruppe, oder durch 2 Chloratome in 2- und 5-Stellung zusammen mit einem Bromatom in 4-Stellung substituierten Phenylrest bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) ein Epoxid der Formel

Ar-O-CH₂-CH-

-CH,

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worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit Isopropylamin umsetzt, oder

b) ein Halogenhydrin der Formel

Ar-O-CH₂-CH-CH₂-HaI OH

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worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Isopropylamin umsetzt, oder
c) ein primäres Amin der Formel

Ar-O-CH₂-CH-CH₂-NH₂ OH

Die Erfindung betrifft l-Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel

Ar-OCH₂-CHOH-CH₂-NH-I-C₃H₇ (I)

worin Ar einen durch eine 3,4-Methylendioxygruppe, eine Aminogruppe, eine 4-Benzyloxygruppe oder durch Chloratome in 2- und 5-Stellung zusammen mit einem Bromatom in 4-Stellung substituierten Phenylrest bedeutet, und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und darauf basierende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei sich die folgenden besonders bewährt haben.

a) Umsetzung eines Epoxids der Formel

Ar-OCH₁-CH CH₂

worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit Isopropylamin.

b) Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel

Ar-OCH₂-CH-CH₂-HaI OH

worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Isopropylamin.

c) Alkylierung eines primären Amins der Formel

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worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Isopropylhalogenid alkyliert oder d) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel

Ar-O-CH₂-CH-CH₂ CH₃

O N-CH

\ / \ C CH₃

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50

worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert, oder
e) ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel

CH,

Ar-O-CH₂-CH-CH₂-N CH₃

OH CH

\ CH₃

worin Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydriert, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

60

65 , Ar-OCH₂-CH-CH₂-NH₂ OH

worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Isopropylhalogenid.

d) Hydrolyse eines Oxazolidinons der allgemeinen Formel

Ar-OCH₂-CH—CH₂ CH₃

O N-CH

\ / \ ' C CH₃

worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat.

e) Hydrierung eines tertiären Amins der allgemeinen Formel

CH;

Ar-OCH₂-CH-CH₂-N

OH

CH₃

CH

CH₃

worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat.

14 yj

Alle Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis e) können nach bekannten Verfahren gewonnen werden.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden.

Geeignete Säuren zur Salzbildung sind z. B. folgende: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Essig-, Milch-, Wein- oder Ascorbinsäure.

Die erfindungsgemäß erhältlichen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen eine Bradycardie hervor und wirken gleichzeitig als N-Isopropylnoradrenalin-Antagonisten. Die durch N-Isopropyl-noradrenalin hervorgerufene Tachycardie kann bei vorheriger Gabe einer der erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrückt (aufgehoben) werden; Herzarrhythmien können mit den erfindur.gsgemäßen Verbindungen beispielsweise ausgeglichen werden. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen gelingt es, das sympathische Nervensystem des Herzens zu blockieren, was bisher mit chemotherapeutischen Mitteln nicht möglich war.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

l-(2,5-DichIor-4-brom-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl

In eine Lösung von 148,5 g (0,5 Mol) 2,5-Dichlor-4- jo bromphenoxy-propylenoxid in 400 ml Äthanol wird eine Lösung von 100 g (1,7 Mol) Isopropylamin in 60 ml Wasser eingerührt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel wird ein fester Rückstand gewonnen, der in überschüssiger Salzsäure gelöst wird. Die saure Lösung wird nach Ausäthern mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die Base in fester, kristalliner Form ausfällt. Nach Trockenen über P₂O₅ verbleiben 162 g (91% d. Th.) l-(2,5-Dichlor-4-brom-

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15

20

25 phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

In Alkohol gelöst fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther den Fp. 188 -189° C hat.

Beispiel 2

l-(3,4-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ■ HCl

Zu einer Lösung von 97 g (0,5 Mol) l-(3,4-Methylendioxyphenoxy)-propylenoxid in 400 ml Äthanol werden 59 g (1 Mol) Isopropylamin in 60 ml Wasser zugegeben und nach Abklingen der exothermen Reaktion 2 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Anteile verbleibt die Base als fester Rückstand. Sie wird in Salzsäure gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert und schließlich mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Auskristallisieren der Base und Trocknung über P₂O₅ werden 112,6 g (89% d. Th.) 1 -(3,4-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamin ausgewogen.

Bei Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base fällt das Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther den Fp. 127-127,5° C hat.

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I

Ar-OCH₂-CHOH-CH₂-NH-I-C₃H₇

die zu entsprechender Weise hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Lfd. Nr. Ar

Fp. (HCl-SaIz)

1	4-Ammophenyl	240-2410C
2	2-Aminophenyl	216-219°C
3	3-Aminophenyl	91- 92°C (Base)
4	4-Benzyloxyphenyl	165-166°C

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1.1 -Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel

   3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

   Ar-OCH₂-CHOH-CH₂-NH-UC₃H₇

   (D