DE1493994A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaeureverbindungen - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauersfraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus Mönchen

21. November I968 8859 (M 63 251)

P 14 93 994. 7 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V· St» A.

Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessissäureverbindungen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

-0-CH₂-COOH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder 2 Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer 1,3-Butadienylkette verbunden sind und m 1 oder 2 bedeuten, das dadurch gekennzelch-

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Neue Unterlagen |Art.7SiAb3.2nm satz3d»sAri.:.rur.».Q-» ν.4. k.u,♦ ⁸^D ORIGINAL

net ist₉ dass man eine Verbindung der Formel

■O-CHg-COOH

CH₂
,1 λ+=!

R¹— Kft-R^J

worin R eine niedere Alkylgruppe, R² eine niedere Alkylgruppe oder eine Benay!gruppe und A* ein Anion bedeuten« und B, X und rat die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer wässrigen Lösung einer schwachen Base behandelt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften und sind besonders als Diuretica wirksam.

Die als Ausgangaverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel

HO
t η

R-C-C-

-0-CH₂-COOH

können durch Umsetzung einer ^4-Q-Arainoalkanoyl)-phenoxyessigsäure mit einem Quaternlsierungsmlttel nach der folgen= den Gleichung hergestellt werden:

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^-0-CH₂-C-OH + A-R

BAD ORIGINAL

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-CM

-C-OH

Xn dieser Gleichung bedeutet A-R^ ein Quaternisiertmgsinittel und R, H¹* R^S, X, A", und m besitzen die oben angegebenen Bedeutungen. Zu geeigneten Quaternisierungsmitfeeln gehören beispielsweise Alkylhalogenide und Alkylsulfate, wie beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid, Dimethylsulfat und dergleichen. Die besonderen Reaktionsbedingungen von Temperatur, Druck, Lo-* düngemittel und dergleichen sind nicht kritisch für den Erfolg der Reaktion, doch wurde gefunden, dass das erfindimgegemässe Verfahren am vorteilhaftesten mter Verwendung eines niedrig» molekularen Alkohols als Lösungsmittel, beispielsweise.von Methanol oder Äthanol, und bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 100 ⁰C verläuft.

Öle als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion verwendeten Amine werden nach der bekannten Mann!oh-Reaktlon hergestellt, die die Kondensation von Formaldehyd oder Paraformaldehyd mit einer (it-Acylphenoxy^essigsäure in Gegenwart eines SÖureadditlonssalzes eines sekundären Amins umfasst« Geeignete sekundäre. Amine sind beispielsweise Dlalkylamine, wie z. B. Dimethylasiin, Piperidin« Pyrrolidin und Morphoiln. Die folgende Gleichung zeigt diese Arbeitsweise zur Herstellung der Aminreöktionskomponenten;

0
-0-CH₂-C-OH

+ Η-IT , . HZ ^RV

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^BAD

(XL O j "

.-0-CH₂-C-OH

ί?

In dieser Gleichung besitzen R, R¹, X und m die oben angegebenen Bedeutungen, X ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder eine grossere Zahl als 1 und Z ist das Anion einer or-■ ganischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Halogenid oder Acetat«

Bedeutet X ein Halogenatom, so kann dies Chlor, Brom, Fluor oder Jod bedeuten*

A" ist ein nichttoxisches pharraakologiach verträgliches Anion, ζ. B. ein Halogenid wie Chlorid, Broraid oder Jodid oder ein Sulfat*

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von Gemischen von Wasser und organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden. Es können zwar verschiedene schwache Basen zur überführung der Salze in ihre entsprechenden Methylenderivate verwendet werd©n_s doch wurden Natriumbicarbonat und Kallumbicarbonat für diesen Zweck mit besonders guten Ergebnissen verwendet« Nach der Behandlung der quaternären Aramoniumverbindung mit der schwachen Oase xsird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, beispielsweise oiner wässrigen Lösung von Salzsäure, behandelt, um die gebildete ^5-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxyessigsäure auszufällen,

Di.e erfindungsgeraäss hergestellten Verbindungen haben die ungewöhnliche Eigenschaft, dass sie die Ausscheidung von 2- bis 5-mal mehr Elektrolyt hervorrufen können, als durch bekannte Diuretica ausgeschieden werden kann. Während die meisten bekannten dluretisohen Mittel einen Schwellenwert oder einen oberen Grenzwert der Elektrolytmenge erreichen, die sie zur Ausscheidung bringen können (und die nicht überschritten wird,

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SAD ORiGWAL

selbst wenn die Dosis des Mittels erhöht wird), können die ^5-(2-Methylenalkanoyl)-phenox£7-essigsäureprodukte die Aus·* scheidung von zwei his fünftaal oder mehr an Elektrolyt als diesen oberen Grenzwert bewirken. ■

Beispiel Stufe At {3-Fluor-4-lwityrylpheno;xy)-essigsäure

108,5 g (Ot815 Hol) gepulvertes Alumlniumohlorld und 230 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 1-Liter-Vierhalakolben eingebracht, der mit einem Rührer, Tropf trichter» Rückflusskühler und Innenthermometer ausgestattet ist. 42,5 g (0,25 Mol) (3-Fluorphenoxy)-essigsäure werden in Anteilen unter Rühren züge·*· geben« und dann werden tropfenweise 33*3 g (0,312 Mol) Butyrylchlorid unter Rühren im Verlauf e von 0,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa.22 bis 26 °C zugefügt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Reaktionskolben in ein Wasserbad eingebracht» und die Temperatur wird drei Stunden-bei 50 ⁰C gehalten· Der Schwefelkohlenstoff wird dann abdekantiert, und der zurückgebliebene Aluminiumkomplex wird zu einem Gemisch von 500 g Eis und 125 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben» Man erhält so (3-Fluor-4-butyrylr>henoxy)-essigsäure, die nach Kristallisation aus 1000 ml Benzol bei 131*5 bis 133*5 ⁰C schmilzt· Die Ausbeute beträgt 40 g (67 £) ·

Analyse: ^ci2^Hi3^p04 Berechnet! C 60,00 %\ H 5**5 %% F 7,91 %% Gefunden: C 60,29 & H 5*50 %% F 7*92 #.

Stufe Bs >3-Fluor-4-^- (dlraethylamlnomethyl) -butyrylT'-phen«· oxy< -essigsäure · Hydrochloric*

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BAD

8859 ■."..-■ ·

In einen 100 ml Rundkolben, der mit einem für Intermittierendes Saugen geeigneten Auslassrohr versehen 1st, wird ein inniges Gemisch von 9,6 g (0,04 Mol) (3«Fluor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, 1,4 g (0,047 Mol) Paraformaldehyd, .5,56 g (0,044 Mol) trockenes Dimethylaminhydrochlorid und 0,5 ml Eiaössig auf einem Dampfbad für etwa 1,5 Stunden erhitzt. Während dieser Zelt wird für etwa 1 Minute in 15-mlnütigen Abständen gesaugt. Das erhaltene viscose, homogene Gemisch wird mit 100 ml Äther verrieben« Das Produkt wird aus einem Gemisch von Xsopropylalkohol und Äther umkristallisiert, was 9,6 g (73 %) p-Pluor-4-^S- (dimethylaminomethyl) -butyryl/^-phenoxy« -essigsäure . Hydroehlorid vom F - 173,5 bis 175,5 ⁰C ergibt.

Analyse: C₁=Hg₁ ClFNQh_- Berechnet; C 53,97 %i H 6,34 & N 4,20 %i Oefundeni C 54,16 & H 6,63 fa ■ N 4,07 £. Stufe Ci |3-Pluor-4-^2- (trimethylammoniummethyl) -butyryi/»

phenoxy<-essigsäure . Jodld

Zn einen 300 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührer _s KtIhler, Tropftrichter und Calciumchloridrohr ausgestattet ist, werden 10,3 g (0,031 Mol) $3-Fl«or-4-^-(dimethylaminomethyl)-butyryl7-Phenoxy<-essigsäure . J^rdroehlorid und 1,24 g (0,031 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ml Xsopropylalkohol eingebracht. .52 g (0,366 Mol) Methyljodid werden tropfenweise im Verlaufe von zwei Stunden zugegeben, während das Gemisch gerührt und auf einem Dampfbad bei 90 ⁰C erhitzt wird, Das Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtr&t wird durch Vakuumdestillation eingeengt und mit Äther behandelt, um >3-Fluor-4-/2- (Trimethylammoniummethyl) -butyrylZ-phenoxy{ -essigsäure . Jodld zu erhalten, das sich oberhalb 200 ⁰C zersetzt.

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- δ -

bad

Das folgende Beispiel zeigt die Arbeitsweise zur überführung der erfindungsgemäss erhältlichen quaternären Ammoniumverbindungen in ihre entsprechenden pharmakologisch wertvollen ^4- (2 Methylenacyl)<=phenoxj[7-alkansäuren.

D; ^3=«Pluor-4*(2-methylenbutyryl)*phenox27"essigsäure

^2 Das >5-Pluor°4»^2«{trimethylairanoMummethyl)-butyryl7-phenoxy<esslgsäure . Jodid aus Stufe C wird in I50 ml Wasser gelöst, und 50 ml gesättigtes wässriges Natriumblcarbonat werden zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad für 75 Minuten erhitzt. Nach AbkUhlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 300 ml Äther extrahiert, und der Ä*tierextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird Im Vakuum entfernt, und der Rückstand (5,4 g) wird in 40 ml heissem Benzol gelöst, mit 125 ml warmem Cyclohexan behandelt und gekühlt. Die hellgelbe Festsubstanz, die sich bildet, wird aus einem Ge= misch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, filtriert und getrocknet, was ^3-Pluor=4-(2-methylenbutyryl)-phenox2;7-essigsäure vom P = 84 bis 85,5 ⁰C (fcorr.) ergibt.

Analyse; σ^,Η^,ΡΟ*

Berechnet: C 61,90 %\ H 5,20 %y

Gefunden: C 62,35 %i H 5*35 %·

90 98 Λ 0/Ί 649 -7..,

Claims (2)

til 95 99*. 7 Merck St Co., Ino, 21. November 1968 6859 (M €3 221) Ptt β η t a ηs P rÜ c he

1. Verfahren zur Herstellung ιίμχ Verbindungen der allgemeinen Fornrel

-O-CH₂-COOH

worin R ein Wasserstoffatcan oder eine niedere Alkylgruppe.. X ein Wasserstoff- oder Halogenatora, eine niedere Alkyl» oder Alkoxygruppe oder 2 Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer 1,3-Butadienylkette verbunden sind und ra 1 oder 2 bedeuten.» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(X)

H ίί R-C-C-

CH«

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BAO ORiGiNAL

U93994

1 2

worin R «ine niedere AlJcylgruppe, R eine nieder« Alkylgruppe oder eine Benzylgmippe und A" ein Anion bedeuten, und R, X und * die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen« mit einer wässrigen Lösung einer schwachen Base behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet« dass ^-Fluoro-^-^S- C trime thylaamoniuomethyl) -butyrylj-pnenoaqr/-essigsMure-Jodid Bit viässrigee Natrium*· oder Kalluacarbonat umgesetzt wird.

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. 9 . ^BAD