CH446289A

CH446289A - Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten

Info

Publication number: CH446289A
Application number: CH277067A
Authority: CH
Inventors: John Kennedy Harper Michael; Nellie Richardson Dora; Leonard Walpole Arthur
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1962-09-13
Filing date: 1963-09-13
Publication date: 1967-11-15
Also published as: DK127777B; BE637389A; BE678807A; US4536516A; GB1064629A; BR6678265D0; DK118655B; CH441286A; CH538447A; FR1502607A; DK117953B; DE1468088A1; BR6352734D0; DE1568834A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten, die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Erfindungsgemäss werden Alkenderivate der Formel
EMI1.1
worin die Gruppe R1R9N(CH2)nO- in der m- oder p-Stellung bezüglich der Gruppe -CR = CR4Ro steht, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste bedeuten oder Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bildet, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann und n eine ganze Zahl von 2-6, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und/oder Dialkylaminoalkoxyreste mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste und R5 einen Alkyl-,

Alkenyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie die Salze derselben hergestellt.

Es versteht sich, dass die obige Definition der Alkenderivate beide Typen von geometriaschen Isomeren der fraglichen Verbindungen oder Gemische derselben umfasst.

Als geeignete Bedeutung von Rt oder R2, wenn sie einen niederen Alkylrest bedeuten, sei beispielsweise ein Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl- oder Äthylrest, und als geeignete Bedeu tung der Gruppe-NRiR2, wenn sie einen heterocyclischen Rest bedeutet, sei beispielsweise ein heterocyclischer Rest mit nicht mehr als 6 Ringatomen, beispielsweise der N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N-Pyrrolidinorest, genannt.

Als geeignete Bedeutung von R3 oder R4 sei beispielsweise der Phenylrest genannt, der gewünschtenfalls durch einen oder mehrere Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder ss - Diäthylaminoäthoxyreste und/oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann.

Als geeignete Bedeutung von R5 sei beispielsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl- oder Benzylrest, erwähnt.

Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Alkenderivate sind beispielsweise 1 -(p-fl-Dimethylaminoäthoxyphenyl)
1, 2-diphenylbut- 1 -en,
1 -(p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl)
1 ,2-diphenylprop- 1 -en,
1 -(p-y-Diäthylaminopropoxyphenyl)-
1 ,2-diphenylprop-1-en,
1 -(p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl) 1, 2-diphenylbfut-1-en,
1 -(p-y-Diäthylaminopropoxyphenyl)-
1 -p-methoxyphenyl-2-phenylprop- 1 -en,
1 -(p-/S-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-
1, 2-diphenylbut-1-en,
1, 2-Diphenyl-1-(p-ss-piperidinoäthoxyphenyl)- but-l-en und 1 ZDiphenyl-l -(p-a-pyrrolidinoäthoxyphenyl)- but-l-en sowie die Salze derselben.

Als geeignete Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Aklenderivate seien beispielsweise Säureadditionssalze, z. B. Salze mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Salze mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure, erwähnt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylhalogenid der Formel R1RN(CHi),,X mit einer Verbindung der Formel:
EMI2.1
umsetzt, worin die Gruppe MO- in der oder p-Stellung bezüglich der Gruppe-CR3 = CR4R5 steht und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumatom, bedeutet.

Falls M Wasserstoff bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ausgeführt. Die Umsetzung kann zweckmässig in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Benzol oder To luol. ausgeführt werden und sie kann durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.

Diejenigen der Ausgangsmaterialien, in denen M ein Alkalimetallatom bedeutet, können mittels bekannter Verfahren aus den entsprechenden Phenolen (das heisst den entsprechenden Verbindungen, in denen M Wasserstoff bedeutet) erhalten werden; diese können ihrerseits durch Entmethylierung der entsprechenden MethoXy- derivate durch Umsetzung derselben mit Pyridinhydrochlorid unter Rückfluss erhalten werden. Die Methoxyderivate können durch Dehydratisierung der entsprechenden Alkohole durch Umsetzung derselben mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, in l2itha- nol unter Rückfluss erhalten werden und die Alkohole ihrerseits können durch Umsetzung des entsprechenden Grignardreagenz mit dem entsprechenden Keton erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkenderivate sind brauchbar für die Änderung des endokrinen Status bei Mensch und Tier, und sie können für die Bekämpfung von hormonabhängigen Tumoren oder für die Behandlung des Sexualzyklus und Abweichungen desselben verwendet werden. Sie besitzen auch eine wertvolle hypocholesterinämische Aktivität.

In den folgenden Beispielen sind die Teile gewichts- mässig angegeben.

Beispiel 1
1,43 Teile 1-p-Hydroxyphenyl-1 ,2-diphenylpropen-1 werden in einer Lösung von 0,15 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und ergibt das Natriumsalz des l-p-Hy droxyphenyl-1, ,2-diphenylpropens-1. 2 Teile ss-Diäthyl- aminoäthylchloridhydrochlorid werden in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit 50 Teilen Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet (Kaliumhydroxyd) und dann zu dem Natriumsalz gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rückstand wird in dem Mindestvolumen Aceton gelöst.

Eine gesättigte Zitronensäurelösung wird zugesetzt, bis die Ausfällung vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Aceton kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(p-i-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -1,2-diphenyl- propen-l-citrat-dihydrat vom Smp. 118-1200C erhalten (weiteres Trocknen liefert das entsprechende Sesquihydrat vom Smp. 124-1260 C).

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(p-Hydroxy phenyl-1 ,2-diphenylpropen-1 kann folgendermassen erhalten werden:
Zu der Lösung des in bekannter Weise aus 3,9 Teilen Magnesium und 30 Teilen p-Bromanisol in 100 Teilen Äther hergestellten Grignardreagenz wird eine Lösung von 16,8 Teilen a-Methyldesoxybenzoin in 70 Teilen Ather gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und eine Lösung von 200 Teilen Ammoniumchlorid in 500 Teilen Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird getrennt und die ätherische Phase wird getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert und die in einem Siedebereich von 182-2000C/0,3 mm siedende Fraktion wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 60-800C) kristallisiert. Auf diese Weise wird l-p Methoxyphenyl-1,2-diphenylpropan-1-ol vom Smp. 86 bis 870 C erhalten.

Eine Lösung von 2 Teilen l-p-Methoxyphenyl-l,2- diphenylpropan-l-ol und 5 Teilen konz. Salzsäure in 20 Teilen Äthanol wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-p-Meth- oxyphenyl-1,2-diphenylpropen-1 vom Smp. 131-1330C erhalten.

3 Teile 1 - p - Methoxyphenyl-l ,2-diphenylpropen-1 und 10 Teile Pyridinhydrochlorid werden eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, 50 Teile Wasser und 50 Teile Ather werden zugegeben und das Gemisch wird geschüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die ätherische Phase wird mit 50 Teilen 10% Der (Gew./Vol.) wässeriger Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und das resultierende Gemisch zweimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 100 bis 1200 C) kristallisiert.

Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl-1,2-diphenylpropen-1 vom Smp. 122 bis
1240 C erhalten.

Beispiel 2
In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, aber unter Verwendung einer Lösung von
1,22 Teilen y-Dimethylaminopropylchlorid in 40 Teilen Benzol an Stelle der Lösung von ss-Diäthylaminoäthyl- chlorid in Toluol wird 1 -(p-;'-Dimethylaminopropoxy- phenyl)-1,2-diphenylpropen-l-oxalat vom Smp. 110 bis 11l0C erhalten.

Beispiel 3
In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von l-p-Chlor phenyl-l-p-hydroxyphenyl-2-phenylpropen-1 (Smp. 152 bis 1540 C) oder l-p -Hydroxyphenyl-l - p - methyl- phenyl-2-phenylpropen-1 (Smp. 129-1300 C) an Stelle des l-p-Hydroxyphenyl-1, 2-diphenylpropens-1 werden l-p-Chlorphenyl-l- (p-P-diäthylaminoäthoxyphenyl) -2- phenylpropen-l-hydrochlorid vom Smp. 196-1980C (entsprechendes Citrat vom Smp. 110-1120C) und
1 -(p-ss-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -1 -p-methylphenyl-2phenylpropen-l-citrat vom Smp. llX-1200 C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-p-Chlor- phenyl-l -p-hydroxyphenyl-2-phenylpropen-l kann in ähnlicher Weise wie der in Beispiel 1 für die Herstellung von l-p-Hydroxyphenyl-1, 2-diphenylpropen-1 beschriebenen erhalten werden (Zwischenverbindungen : l-p- Chlorphenyl-l-p-methoxyphenyl -2- phenylpropan-l-ol, Smp. 118-1200 C und 1 - p - Chlorphenyl-1-p-methoxy- phenyl-2-phenylpropen-1, Smp. 112-1140C). Das als Ausgangsmaterial verwendete l-p-Hydroxyphenyl-l-pmethylphenyl-2-phenylpropen-1 kann in einer ähnlichen Weise ausgehend von a,4-Dimethyldesoxybenzoin erhalten werden (Zwischenverbindungen:

1-p-Methoxyphenyl 1-p-methylphenyl -2- phenylpropan-1-ol, Smp. 116 bis 1180 C und 1 - p - Methoxyphenyl-1-p-methylphenyl-2- phenylpropen-l, Smp. 98-1000 C).

4-Chlor-a-methyldesoxybenzoin seinerseits kann folgendermassen erhalten werden:
31,4 Teile 4-Chlordesoxybenzoin werden in einer Lösung von 3, 16 Teilen Natrium in 55 Teilen Äthanol gelöst. Die resultierende Lösung wird gerührt und 19,4 Teile Methyljodid werden tropfenweise hinzugegeben.

Das Gemisch wird 45 Minuten lang unter Rückfluss gerührt und dann gekühlt. Eine Lösung von 1,55 Teilen Natrium in 35 Teilen Äthanol wird zugegeben, gefolgt von 9,7 Teilen Methyljodid und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 100 Teile Wasser gegossen und das ausgefällte Öl wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Auf diese Weise wird 4-Chlor-a-methyldesoxybenzoin vom Siedepunkt 1470 C/ 0,4 mm erhalten. a-4-Dimethyldesoxybenzoin (Siedepunkt 123-1240 C/0,2 mm) kann mittels eines analogen Verfahrens aus 4-Methyldesoxybenzoin erhalten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten der Formel: EMI3.1 worin die Gruppe RlRgN (CH2) in der oder p Stellung bezüglich der Gruppe -CR2 = CR4R6 steht, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisenden heterocyclischen Rest bildet und n eine ganze Zahl von 2-6, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und/oder Dialkylaminoalkoxyreste mit mehr als 15 Kohlenstoffatomen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste und R5 einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie der Salze derselben,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylhalogenid der Formel EMI3.2 worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin die Gruppe MO- in der oder p-Stellung bezüglich der Grluppe-CR3 = CR4R5 steht und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass M Wasserstoff bedeutet und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, ausführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.