DE1468088A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AlkenderivatenInfo
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- DE1468088A1 DE1468088A1 DE19631468088 DE1468088A DE1468088A1 DE 1468088 A1 DE1468088 A1 DE 1468088A1 DE 19631468088 DE19631468088 DE 19631468088 DE 1468088 A DE1468088 A DE 1468088A DE 1468088 A1 DE1468088 A1 DE 1468088A1
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Description
">. C- H i>QH .'
ΙοΟ.Ι« Case PH, 16331
Η68088
zuo Patentgesuch
der Fl-; >a IMPERIAL C HUMIC A L INDUSTKXISS LlUITKD
Londont 3,Wc1, OroObritaimien
betreffend
derivaten.
Die Brflndunc betrifft Verfahren but Uerntellunu von Alkenderivaten alt wertvollen therapeutischen Blgenaohaften.
Die erfinduAC«gem&0 hergeatellten Alkenderivate haben die
allgemeine Fore·!
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in der die K1RgN(CHg)nO- Gruppe in der ra- oder ρ« Stellung
aur *CR, » ®' iR5 Gruppe steht» die Reote H, und Rg» die gleioh
oder versohi lan. sein können,niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten» oder .lie -JlR1Rg -Gruppe einen atiakBtoffhaltigen
heterooyolle-hün Rest bedeutet» η eine ganze Zahl rait einem
fert von 2 b<a 6 let« R* und R*, die gleich oder verschieden
••in können» gegebenenfalls durch einen odor mehrere Alkyl-»
Alkoxy- und/oder Dlalkylaminoalkoxyreste und/oder eines oder
mehrere Halogonatome substituierte Arylrsete bedeuten und
Rc ein Alkyl·} Alkenyl» oder Aralkylrest ist» und deren Salze0
Das erfindun iügomiiß· Verfahren umfaßt beide Typen von geome.
trltjchen Ibo ornn» deren Verbindungen der allgemeinen formel
oder daren ϋanlache·
oder Xthylgruppo, ÜJ.n geeigneter Heat für die -MiI1H2- Oruppe
•In etiok^toffhaltie·^ heterooyolieoher Heat ist ■.». ein
eticketofftiaitiser A»t·» ooyolieoher Ueet Bit nöohatena 6 Klag
ato«en» wie der N-Piperidino-, M-Uovpholinu- oder N-Pyrroll-
dinoreat.
Äin geeigneter Meet für dl· subetitulerten IU oder R^ ist
die fhenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Alkyl- und/odar Alkoxyre·te alt höohstens 6 Kohlenstoffatomen,
a.B. die Methyl-, Äthyl- oder ilethoxygruppe, und/oder durch
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eine oder mehrere Dialkylaminoalkoxygruppen mit höchstens
15 Kohlenstoffatomen, z.J3e die fl-Diäthylaminoäthoxygruppe,
und/oder durch eines odor mehrere Halogenatomen.Uc das Chlor»
oder ßromator. t aubatituiert ist·
Geeignete Heute Br uinrt Zeil* Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste mit höjhafceno 12 Kohlenstoffatomen, κ.B. die Methyl-,
Äthyl-=, n-Pri.pyl-, laopropyl-, Allyl- oder Heneylgruppe·
Bevorzugte Λ .kenderivaue der Erfindung sind z.U. l-(p-fl-Dimethylamir.· Uthoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-l-en, 1-(ρ»γ·»
Dimethylamiropropoxyphenyl)-1,2-diphenylprop-l-en, 1(ρ-γ
DiäthylawinciiropoxyphenylJ-l^'-diphenylprop-l-en, !-(ρ-Ύ-*
Dimethylamir. propoxyphenyl)-l,2-diphenylbut-l->en, 1-(ρ-γ-Ciäthylaminopropoxy phenyl)-l-p-iaethoxyphenyl-a^plienylpropl-enf 1«(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-1-en,
112 -JOiphenyl»!- (p-fl-piperidinoäthoxyphenyl) but-l-en und
1,2-Diphenyl· l-(p-ß-pyrrolidinoäthoxyphenyl)but-l>=enf und
deren Salzet
Geeignete da ze der erfindungagemäfl hergestellten Alkenderivate sind ZcJl0 saure Salze, z.B» Salze von anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure» oder
Salze von organischen Säuren, wie lisaigaäure, Weinsäure, Oxalsäure oder C .ronenaäure c
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Das erfindurgegemäße Verfahren zur Herstellung der Alkenderivate der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Alkanoldvirivat der allgemeinen Formel
in der die IJjR2N(CH2 ^nO- Gruppe in der m- oder p-Stellung
sum Substiti: .nten R steht, und in der R^ f R2 und η die vorgenannte Bedeutung haben, und R eine Gruppe der allgemeinen
Formel
-OR3(OH)-CHR4R5 oder -CHR5-C(OH)R4R5
bedeutet, in der R,„ R4 und R1- die vorgenannte Bedeutung haben,
oder ein Ja!τ dieser Verbindung dehydratieiert·
Die Dehydratisierung kann durch Umsetzung des Alkanolderivatee
mit einem se. ren Katalysator, zoB. einer anorganischen Säure,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure oder mit
Ameisensäure durchgeführt werdeno Sie Keaktion kann in einem
inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsuittel, wie Äthanol durchgeführt und Aurch Anwendung von WUrme beschleunigt oder vervollständigt werdeno
Diejenigen AU-canolderivate, in denen R die Gruppe der allgemeinen Formel
-CR5(OH)-CHR4R5
iet, in welcher R5, H4 und K5 die vorgenannte Bedeutung haben,
können durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung der allgeueinen
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Formel
in der die Fw R2H(CHg)nO -Gruppe in der n- oder p- iJ te llung
zur -kgX (Jru.^pe steht und in der H1, H2 und η die vorgenannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, Z0B. das Chlor- oder
uromatom ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
K »CO^CHR^Rc, in der R», H4 und R5 die vorgenannte Bedeutung
haben, hergestellt werden = Die vorgenannte Umsetzung mit der
Grigriardvorb.i.ndung kann in einen inerten Verdünnungsmittel oder
Löaungsmitte.., 2.B. Tetrahydrofuru* durchgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden·*
.Die Grignard Verbindungen können ihrerseits aus den entsprechenden Halogen- rivaten nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden«. Andererseits können die vorgenannten Alkanolderivate
durch Umeetsung einer Carbcaylverbindang der allgemeinen Formel
in der die fi. Ii^S(CS2)n&~ öruppe in der a- oder p- Stellung
zur -CO-CHH^i1- Gruppe steht, und K^, A2, R^9 R5 and & die vorgenannte Bed:. itung haben mit einer Orignardverbindung umr allgemeinen For il R-MgX, in der E, wad X die vorgenannt· Bed»u-
herges-elir *
■.·."··
tung haben/\rorden o Die«· Ueaktion k»nn in ähnlicher Jeiee
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in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran,und unter Erwärmung durchgeführt werden.
Die genannten Carbony!verbindungen können durch Unmetzung
eines Aininoe I kylhalogenidderivatß der allgemeinen formel
A1R2N(CHp) X, in der H,f H«, X und η die vorgenannte Bedeutung haben« mit hinein Alkaliderivat eineu Phenole der allgemeinen Formel
in der die H, Aroxylgruppe in der in- oder p- Stellung zur
»CO-CHR.H5 Gruppe steht und Ii- und K1- die vorgenannte Bedeutung haben, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie üenzoX
oder Toluol und unter Erwärmung hergestellt werden» Pie vorgenannten Phenole können ihrerseits durch Beuethyliurung dar
entsprechenden Methoxyderivate durch Uasetsung mit Pyridiahydrochlorid unter HUckflußkochen hergestellt werden. JHe
Methoxyderivae können ihrerseits durch Alkylierung, Alkenilleruag oder Aralkyliorung d»r entsprechenden ussoxybensoin^
derivate nach an sich bekennten methoden gewonnen werden.
Diejenigen Alkanolderivate, in denen R die üruppe der all^e-■einen Formel
BAD
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iat, in de: IU, Ά. und R5 die vorgenannte Bedeutung haben,
können dur». 1 Umsetzung einer Grignard»Verbindung der allge·
meinen Förrl R.^MgX oder Ηκ-MgX, in de^· R., R,- tind X die
vorgenannt« I3edeutui;g haben, tait eii>?r Vorbindung der allgemeinen
ΙΌ Γ; J.
CHR3-CO-R6,
in der die , K2M^ÜII2^ii° "' Grui>pe in **er m~ oder P" stellung
zur -CIIR-Ol1 .·--R^ Gruppe steht, und K1$. F2, R^ und η die vor-
genaiinte üt i futunü haben, und Ug für Rc bzw. H. steht, hergestellt
werden. Diese Umsetzung kann in einem inerten Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel, wie Tetrahydrcfuran durchgeführt
und deren Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden« Die al· Auegangeverbindungen verwendeten
Aminoalkoxyderivate können in analoger tfeise, wie sie vorstehend
beschrieben uind, erhalten werden.
Gemäß eine« weiteren iJerkiaal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung der Alkenderivate der ürfindung zur Verfügung gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amino·
alkylhalogem.d der allgemeinen Formel RnR2N(OHp)nXt in der
Hp H2, X und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einur Verbindung
der allgemeinen Formel
uo
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in der die MO- Gruppe in der m- oder p-Siellung zur
-CHj « ^4% Gruppe steht und M ein Wasserstoffatom oder ein
Alkaliatom, Z0B0 das Natrium» oder Kaliuaatom iat und R-, R4,
und He die vorgenannte Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt·
Wenn M ein Wasserstoffatom ist, wird die vorgenannte Umsetzung
vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors.ZjoB. eines Alkalioarbonata, wie Natriumcarbonat oder Kaliuucarbonat durchgeführt. Die Umsetzung mit einem Aminoe I lcylhalogenid kann
zweckmäßig in einem inerten Verdiinnungsir ittel oder Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervol.l ständigt werden»
Diejenigen Ausgangeverbindungen, in denen U ein Alkaliatom ist, können nach herkömmlichen Verfahren aus den entsprechenden
Phenolen, d.h. den entsprechenden Verbindungen, in denen ii ein Wasserstoffatom 1st, hergestellt werden. Diese Verbindungen
können ihrerseits durch i)emethylierung der entsprechenden nethoxy·
derivate nach analogen verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, gewonnen werden« Die iJethoxyderivate können durch Wasserabspaltung der entsprechenden Alkohole mit Hilfe einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, in Äthanol unter itückfluß hergestellt werden. Me Alkohole können durch Umsetzung der entspreonenden Grignardverbindung mit dem entsprechenden xleton gewonnen werden.
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JDIe erfindungsgemäß hergestellten Alke:!derivate sind brauchbar
zur Modifikation des endokrinen Zustand* bei i.ienschen und Tieren
und sie können zur Bekämpfung von hormoi.abhängigen Tumoren oder
zur Behandlung des lÄenstruatlonszyklüs und dessen Abweichungen
verwendet werden. Sie haben auch eine brauchbare Aktivität zur
Senkung dee Cholesterinspiegels im Blut»
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung· werden dalier pharmazeutische und veterinärmedizinische Zubereitungen-zur Verfügung
gestellt, welche als aktiven Bestandteil mindestens eines der genannten Alkenderivate im Geraisch mit ungiftigen, pharmazeutisch
verträglichen inerten Verdünnungsmitteln oder Trägern enthalten.
Die pharmazeutischen und veteririärweäizirrj.schen Zubereitungen
können in einer Form vorliegen, die sich zur oralen oder parenteralen
Verwendung eignet. Geeignete Zubereitungen aur oralen
Verwendung können z.B. in Form von Talbiet ten, Kapseln, Lösungen oder iSuepeneiönen in' wässrigen uediön oder in nioht-giftigen
organischen flüssigen Medien, diepergierlaren Pulvern, die eich
zur Herstellung von flüssigen Suspensionen, eignen, in Gemischen
mit Viehfutter oder Vorgemischen vorliegen, die sich als ZusatB
fUr Tierfuttermittel eignen« Die genannten Vorgemische enthalten
vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-^5 de β Wirkstoff ob. Me Gemische
mit Futtermitteln enthalten vorzugsweise zwischen 0,001
und 0,1 Gew.-# dee Wirkstoffes. S&W<ungeto zur
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ίο -
Verwendung können z.B. in form von sterilen Lösungen oder
Suspensionen in wässrigen liedien oder in aicht-giftigen organischen flüssigen Medien, oder in Form steriler dispergier»
barer Pulver vorliegen, die eich zur Herstellung von sterilen
flüssigen Suspensionen eigneno
Die genannten pharmazeutischen oder vetevlnärmedizinlechen Zubereitungen können bekannte Zusatzstoffe enthalten, die zur
Herstellung solcher Zubereitungen brauchrar sind, Z0B3 Netzmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Süßmittel, Geschmaoksverbesserer und/oder Farbstoffe,,
Die oralen Zubereitungen können in Form /on Tabletten vorliegen, in denen als inertes Verdünnungsmittel oder Träger z.B*
rfftisstärke, Lactose oder Alginsäure verwendet wird. Bs können
auch eines oder mehrere Netzmittel, z.B. Alkaliealze eines
sulfonierten Dialky!naphthaline vorhanden sein, zeB„ das iJatrlumsalz von sulfoniertem Diieopropylnaphthalin sowie eines
oder mehrere Gleitmittel» B0B0 Magnesiums tearat. Die Tabletten:
fc&nheh zwischen 1 und 500 mg des Wirkstoffes enthalten.
Die pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Zubereitungen
der Erfindung können außer mindestens einem der Allceaderlvate
dÄr £rf ladung noch Mindestens eine weitere Verbindung eoildMtlttuKy
welche den endokrinen Zustand bei Ueneohen und Tieren beeinflußt,
*,B0 ein bekanntes oralalctiveB gestagenes IÜ.t%«l.
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Sie Nomenklatur flir die erfindungsgeinäß verendeten Desoxy*
bensoinderivate beruht auf folgender Nummerierung dee Desoxy«
bentsoingerUs tes ο
Die Erfindung wird duroh die nachstehenden Beispiele weiter
erläutert. Teile beziehen sich auf das Gewicht.
6,45 Teil« l-(p-.fi-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylpropan-1-ol werden in 50 Teilen Äthanol gelöst und die Lösung
wird mit konzentrierter üalesäure angesäuertο Die Lösung wird
3 Stunden unter Rückfluß auf 100°C erhitzt und dann unter vermindertem Druqk eut Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemaoht. Das Heaktionsgemisoh wird eweimal mit
100 Teilen Äther extrahiert« die rereinigten Atherextrakte werden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Aoeton ge»
löst und mit einer gesättigten Lösung von 12 Teilen Citronensäure in.Aceton rersetet. Das Gemisch wird abfiltriert und der
feste Rückstand aus Aoeton uakristalllsierto Man erhält daa 1-(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylprop-l-en-citrat
Dihydrat vom Fp 118 - 1200O.
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Dae ala Auegangsverbindung verwendete l-(p-fl-Diäthylamino-»
äthoxyphenyl)»l,2-diphenylpropan-l-ol kann folgendermassen her»
geatellt werden:
Aua 3,9 Teilen Magnesium und 45 Teilen p-ß-Diäthylaminoäthoxybroabeneol in 80 Teilen Tetrahydrofuran wird in üblicher Weise
die Grignardverbindung hergestellt und dJe3e Lösung wird bei
20 bia 250C mit einer Lösung von 16,8 Teilen tf-Methyldesoxybenzoin In 70 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Daa Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Raum
temperatur abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 200 Teilen Ammoniumohlorid in 500 Teilen Wasser zugegeben, daa Ge»
■lach geschüttelt und dann getrennt« Beide Phaaen werden aufbewahrt. Die wässrige Phase wird zweiaal mit 100 Teilen Äther
extrahiert. Die Äther- und Tetrahydrofuranlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem ilagnesiumsulfat getrocknet und zur
Trookene eingedampft· Uan erhält das l-Cp-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylpropan-l-ol.
1,43 Teile l-p-Hydroxyphenyl-l,2-diphenylprop-l-en werden in
einer Lösung von 0,15 Teilen Natrium In 20 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und es hinterbleibt das Natriumsale des l-p-Hydroxyphenyl-l,2-=diphenylprop-1-ens. 2 Teile ß-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden in
Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemaoht. Das Gemisch wird mit 50 Teilen Toluol extrahiert, der
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Toluolextrakt Über Kaliumhydroxyd getrtcmet und dann zum vor·
genannten Natriumsals gegeben. Das Reaktlonsgeuiaoh wird 8
Stunden unter RUokfluß gekocht und gerl'hrt· Nach dem Abkühlen
und filtrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck sur
Trockene eingedampft. üan erhält data 1-1 p-ß~Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylprop-l-en, das geamß Beispiel 1 in das
Citrat-dihydrat vom Fp 118- 1200O umgewandelt wird. Weiteres
Trocknen liefert daa entsprechende Seaqulhydrat vom Fp 124 bis
1260C.
Das ala Auegangaverbindung verwendete 1 o-Hydroxyphenyl-1,2-diphenylprop-1-en kann folgendermaßen he .-gestellt werden ι
Aua 3t9 Teilen Magnesium und 30 Teilen p-Broaaniaol in 100
Teilen Äther wird in üblicher Weise die Grignardverblndung
hergestellt und die erhaltene Lösung wird mit einer Lusting
von 16,8 Teilen ot-Methyldeaoxybenaoin in 70 Teilen Äthor versstst. Das heaktionageeieoh wird eine Stunde bsi Uaumtempsratur gerührt und dann 5 Stunden unter UUckfIuB gekooht und gsrUhrt. Sm xieaktionagealaoh wird abgekühlt und alt eitter 10«
sung von 200 Teilen Amuonlumohlorld In 500 Teilen Wasser versstat. Das Gemisch wird getrennt und die Atherlöaung über wasaer*
freiem aagnesiumsolfat getrocknet und aur Trookent eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum fraktionieT t destilliert· Die bei
182 bis 2000O (0,3 Torr ) siedende fraktion wird aufgefangen
und aus Petroläther Kp 60 - 800O umkriatalllsiort. Han erhalt
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das l-p-kethoxyphenyl-lt2«diphenylpropan-l«»ol vom Pp 86 -
Bine Lösung >οη 2 Teilen l-p-kethoxyphenyl-l^-diphenylpropanl-ol und 5 Teilen konzentrierter äalzaäure in 20 Teilen Äthanol
wird 3 Stunden unter HttokfluQ gekocht* Das Geulsoh wird unter
Vermindertem Truck 3ur Trockene eingedampft und der KUcketand
wird aus Uethancl umkristalliaierto dan erhält daa l«*p-Methoxypheny.» 1,2-dlphenylprop-l-en vom Fr>
131 - 0
3 Teile l-p-WtJthoxyphenyl~lt2-diphenyl~prop-l.»en und 10 Teile
Pyridinhydrochlorid werden eine Stunde unter Hüokfluß gekocht·
Das Heaktiona;;emiaoh wird abgekühlt, mit 30 Teilen Wasser und
50 Teilen Äther veraetzt und dann ausgeschüttelt. Bas Gemisch
wird getrennt und die Ätherlöeun« Bit 50 Teilen einer 10 ^igßn
Matronlauge extrahiert. Itor alkalische Extrakt wird mit OaIssäure angesäuert und das erhaltene Gemisch sweimal alt lj0 Teilen Äther extrahiert· Die vereinigten Ätherextrakte werden über
wasserfrei·· Hagnesiuiasuliat getrocknet und stur Trockene eine··
daapft. B*v HUokstan4 wird aus Petrolüther Ky 100 - 120°0 ua-Iwietallieiert. Man trhält 4a« l-p-Uydroxyphenyl-l.a-iiphenylyroy-*l*-«ii tob Ip 122 - 1240O ·
6,85 Teile 1- (p-e-MttthylaBlnoäthexyphenyl) -l-p-e»thoxyphenyl-
2-jphenjlpropan»l-ol werden in 50 Teilen Äthanol gelttot und die
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Lösung wird mit konzentrierter üalzeäure angesäuert. Öle
Lösung wird 3 Stunden unter HUckfluß auf 1000O erhitzt und
dann unter verändertem Druck zur Trockene eingedampft« Der
Rückstand wird in Wasser gelöst und dia Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht,, Das Gemisoh wird
dampfdestilliert,bis kein flüchtiges ül mehr überdestilliert.
Der nicht da«pfflüchtige Rückstand wird mit 100 Teilen Äther
extrahierte Der Ätierextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig
Aceton gelöst und mit einer gesättigten Lösung von 6 Teilen Citronensäure ^n Aceton versetzt* Das Gemisch wird abfiltriert.
Der feste RücKsiand wird aus Aceton umkriatallisierto Man erhält das 1-(γ-ß-Xiäthylaminoäthoxyphenyl)-l-p-methoxyphenyl-
o 2-phenylprop-l-*E-eitrat vom Pp 102 bis 104 C«
Das als Auagangoverbindung verwendete 1~(p~ß~Dläthylarainoäthoxyphenyl)-l~p~methoxyphenyl-2~phenylpropan~l-ol kann folgendermaßen hergestellt werden«
Aub 1,95 Teiler. Magneeiun und 22,5 Teilen p-Q-Diäthylaminoäthuxybrombewz.ol In 40 Teilen Tetrahydrofuran wird in Üblicherweise eine Griguardlösung hergestellt^ die bei 20 - 250KJ mit
einer Lösung von 10 Teilen 4-uethoxy-oAmethyldesoxybenzoin in
35 Teilen Tetrahydrofuran versetzt wird. 3as Gemisch wird 3
Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf uaumtemperatur abgekühlt. Hierauf wird es mit einer Lösuig von 100 Teilen
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Ammoniuaohlorid in. 250 Teilen Wasser versetzt, ausgesohUttelt
und dann filtrierte Sowohl der feste Kliokstand als auoh daa
Piltrat «erden aufbewahrte Der feate itückstand wird zweimal
mit 100 Teilen Ä^her extrahiert,, Daa Filtrat wird getrennt, die
wässrige Lösung und die organische Lösung werden aufbewahrt. Die wässrige lösung wird mit der Ätherlöeung extrahiert, die
vorher zur E*tralction des festen Rückatandes verwendet wurde.
Der Ätherextrakit urd die vorgenannte organische Lösung werden dann vereinig;ü„ Die organische Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft a Das zurückbleibende
rohe ül wird in 200 Teilen 5 #Lger Essigsäure
gelöst» das Gsraioch filtriert und das Filtrat mit Natronlauge
alkalisch gem-.cht«, Das» Gemisch wird mit lüO Teilen Äther extrahiert,
der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampfte Man erhält das l-(p-ß-Diäthylaainoäthoxyphenyl)-1-p-methoxyph3nyl~2-phenylpropan-l-olo
In ähnlicher Waise wie in Beispiel 2 wirt. unter Verwendung einer
Lösung von 1,22 Teilen y »Dimethyläminopropylonlorid in 40
Teilen Benzol an Stelle der Lösung von S~Diäthylarainoäthylchlorid
in Toluol, das l-(p-r«Diaethylam3nopropoxyphenyl)-l,2-diphenylpror-l~sn-oxalat
vom Pp 110 bis Hl0C erhalten.
BAD
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« 1?
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In ähnlicher Weise wie In Beispiel 2 jedoch unter Verwendung
von l«p^hlorphenyl-l-p-hydroxyphenyl~2-phenylprop-l-«n
(Pp 152 - 1*>4°C) oder l-p~Hydroxyphenyl-\-p-methylphenyl-2-phenylp.rop·.!-en (Pp 129 - 1300O) an tftelle von 1-p-Hydroxyphenyllf2-dipheny:iproF-l-en, erhält man daa l»p-Chlorphenyl-l-(p-8-diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-phenylprop-l~en-hydrochlorid vom
Pp 196 - 19t ''C C das entsprechende Oitrat schmilzt bei 110 -1120C) bzw t das 1«(p-ß-Dläthylaminoäthoxyphenyl)-l-p-methylphenyl-2-phf nylprop«-l-en-oitrat vom Pp 110 - 120°0e
Daa als Ausgängeverbindung verwendete 1-p-öhlorphenyl-l-phydroxyphoAj/ <-2-phenylprop-lven kann in ähnlicher V/diee wie
in Beispiel 2 beschrieben aus 4~0hlor~(X~inethyldegoxyb*nsoin
propan-1-ol, Pp 118 - 1200O, und 1-p«ChIorphenyl-1-p-methoxyphenyl-2-»ph*>nylprop-1-en, Pp 112 - 1140O; hergestellt werden·
Das als Aua^angsverbindung verwendete 1-p-flydroxypiienyl-l-pmethylphenyj ^-phenylprop-l-en kann in iiimlicher Weift« aus
ct-4-Dimethy? lesoxybensoin hergestellt werden (Zwieohenprodukt«t
l«p-MethoKypnenyl-l-p-»iaethylphenyl-2-phenylpropan-l-olt Pp
116 - 1180C, vnd l-p-llethoxyphenyl-l-p^iaethylphenyl-2-phenylprop-1-Hin, Pp 9Ö - 1000O.).
Das 4-Chloi>a-inethyldeBOxyben«oin kann folgendermaßen hergestellt werden:
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-ie- U68088
31,4 Teile 4-<!hlordesoxyl>enBoin werden in einer Lösung von
3,16 Teilen Itotriua in 55 Teilen Äthanol gelöst. Die erhaltene
Lösung wird gerührt und tropfenweise uit 19,4 Teilen liethyljodid
▼ersetzt. Das Reaktionsgeraisch wird 45 tiinxten unter Rückfluß
gekocht und dain abgekühlt« Bann wird eine Lösun.-j von 1,5Li
Teilen Natrium in 35 Teilen ethanol zugegeben, Anschließend
werden 9f7 Ttile Methyljodid augegeben uM das Gemisch 3 Stunden
unter KückTluß gekocht.» Wach dem Abkühlen wird daa Üeuiech
in 100 Teile >/as8er gegossen und daa ausgefüllte 01 dreimal mit
50 Teilen Äther extrahiertα Die vereinigten Extrakte werden mit
wasserfreiem in eigne siumsulf at getrocknet und der Äthor abgedampft«
Der UUekstand v/ird im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält
das 4-Ch!) or-oS-methyldesoxybenzoin vom Kp 1470C (0,4 Torr.)
flft4-Dimethylde3Oxyben2oin^ Kp 123 - 1240C »0,2 Torr) kann in
analoger V/eist· aus 4-Methyldesoxybenzoin hergestellt werden·
fieleDiel 6
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von «-B-Diäth^Laainoäthoxy-brombenBol anstelle von p-8-Diäthyl
eeinoäthoxy-bxoabenÄOl, erhält nan das l-(m-0-BiäthylajBinoäthoxyphenyl)- l-p-aethoxyphenyl-2-phenylprop-l-en-oitrat voa
Fp 106 - 10a°C.
Ia Ähnlicher »eise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung
VlHi ·ί,4-Β1»β thy !desoxy benzoin, •f-Athyldesoxybensoin,
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oxybeneoin, α-Beneyldtsoxybenzoin, a-n-Propyldssoxybenaoin,
•fr.Bsnzyl-4-aethoxydesoxybenzoin, 4,4*-Dimethoxy«ci-methyld*eoxybensoin oder 4-fl-l)iäthylarainoäthoxy-aHtttethyldeBOxybeneoin
anstelle von 4-Methoxy-ap-methyldesoxybensoin, erhält man Aas
l-(p-ß-Diäthylairinoäthoxy phenyl )-l-p-me thylphenyl-2-phenylprop-1-en-citr<*t vom Pp 118 - 12O0C, das l-(p-U-Diäthylaiüinoäthoxyl>b.enyl)-l,2-<<iphenylbut-l-en-oitrafc vom Fp 138 - 1400O, das
thylaminoäthoxyphenyl)«1,2-diphenylpenta-l,4-dien-(jitj^al von Pp 150 - 1320C, das l-(p-fl-Diä^hylaminoäthoxyphenyl)-
!,a^-triphenylprop-l-en-cltrat vom Fp 138 - 1400C, das l-(p-fl-Diütbylamiuoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylpent-l-en-oitrat, vom
Pp 141 « 142°ü, daa Mp-O-Müthylarainoäthoxyphenyl)-l-p-Bethoxyphenyl-a^-dLphönylprop-l-en-citrat, rom Vp 109 - HO0C, das
l-( p-ß-J)i?J,1;)iylaml noäthoxy phenyl) -1, 2-di-( p-oe thoxyphenyl) -prop·
1-on-ci-brat voci Γρ 106-XOo0C1 bzw· das l,l-bie-(p-fl-DiäthylaiainoäthoxypVienyl)-2-phtinylprop-l-en-citrat vom Fp 9J0
ι ι
1 JJ
£ine Löouncj - m 10 Teilen 2-p-Chlorphenyl-l-(p-Q-diäthylaminoäthoxyph9nyl)-lr.phenylpropRn-l-ol in 100 Teilen Äthanol wird mit
6,5 Seilen 10 η iJalzeäure ge^tn Kongorot .'uigeeäuert· l)ae Gemisch
wird 3 stunden unter MüokfluO gekocht und dann wird dae Äthanol
unter vermincierteia üruok abdeotilllert. JDer HUoketand wird in
Wasser gelöst and die IkJβUr4; nit Aktivkohle entfärbt. Die wässrige
Lösung wird dreimal mit 50 Seilen Methylenchlorid extrahiert und
« df****
808(31/15(4 6^
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die vereinigten Uethylenchloridextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der iiUokstand wird in 100 'feilen rfasser
gelöst und die Löoun* wird mit 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und 2 Tteile dea
festen Kückstandeu werden mit einer Lösung von 2 Teilen
Citronensäure in 10 Teilen Aceton verrührt. Das Gemisch wird filtriert unä der feste K:iekstand aun Aceton umkristallisiert.
iÄati erhält ö.au a-is-Chlorphenyl-l-Cp-ß-diäthylarainoäthoxyphenyl)
»"l-phenylproj-l-en-citrat vom Fp 123 - 0
Sas als Ausganjsverbindung verwendete 2- p-Chlorphenyl-1-(p-0-diäthylaminoäthoxyphenyl)«l-phenylpropan-l-ol kann fol^enderr
inaüen hergeotellt werden: .
Aus 1,49 Teilen ..agnesium und 17,2 Teilen ii-Mäthylaminoäthoxybrombenzol in 35 Teilen Tetrahydrofuran wird die Grignard-Verbindung hergestellt und diese wird mit einer Lösung von 7,5
Teilen 4'-ChI -r-ei-methyldesoxybenaoin in 40 Teilen Tetrahydrofuran versetz U xiaoh dreistündigem KUckflußkochen wird das Gemisch abgekühlt und mit einer Lösung von £30 Teilen Amioniuraohlorld in 2C O ieilen t/asser zersetzt ο Das Gemisch wird getrennt»
eowohl die nicht-wässrige als auch die wässrige Phase wird aufbewahrt. Die /lüssrige i'hase wird dreimal mit 50 Teilen Äther
extrahiertο lie vereinigten ütherextrakte werden but vorgenannten
nioht-wilsarigsn .Phaee gegeben und die Lösung wird über wasserfreiem Katriunsulfat getrocknet..Das Löeunganittel wird ver«
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dampft und der Rückstand dampfdestilliert, bis kein flüchtiges
Öl mehr Übergeht» Der nicht->flüchtitfe Uiickutand wird dreiual
mit 5*-> Teilen Äther extraliiert und die vereinigten Extrakte worden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrock iet und dann eingedampfte
Der Rückstand besteht aus 2-p-Chlorphenyl-l-(p-Ü«-di-'
äthylaminoäthoxyphenylj-l-phenylpropan^l-ol» Das entsprechende
Gitrat schmilzt nach ^kristallisation aus einer lJischung von
Aceton und Äther bei 1Ü0 bis 1020G0
In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 4'-Chlor-4-methoxy-Oriaethyldesoxybenzoin
anstelle von l'-Chlor-a-iiethyldesoxybenzoin
erhält man das 2-p-Ghlorpher.yL-l~(p«-ß-diäthyl~
aminoäthoxyphenyl)-l«p-=methoxyphenylprop-l· sn-citrat vom Fp
111 « 1120C. [Zwischenprodukt: 2-p-ChlorpheAyl-l-(p~fl»diUthylaminoäthoxyphenyl)-l-p«methoxyphenylpropan·
L-olf das Gitrat schmilzt bei 100 bis Hl0CrJ.
4'-Chlor-ef-methyldeeoxybenzoin s lip 12Ü « l;iO°C (0,1 Torr )
und 4l-Chlor-4-methoxy-#f=methyldesoxybenzoiii,Kp 1600C (0,35 Torr ),
Pp 40 - 420C (hergestellt aus 4'-Chlor-4~niefchoxybenzoin,
Fp 132 - 134 C, das seinerseits durch Umsetzung von Anisol nit
4-Chlorphenylacetylohlorid nach jfriedel-Ci'ifts hergestellt werden
kann) können nach analogen Verfahren, wie sie in Beispiel
5 zur Hers teilung von 4-0hlor«4f~aethyldesox.ybeiVzoin beschrieben
sind, erhalten werden«
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2,15 Teile l-(p-Ö-=Dimethylamlnoäthoxyphe^yl)-=l,2-diphenylbutanl-ol,
25 Teile Äthanol und 0,8 Teile 10 η Salzsäure werden 3
Stunden unter KUckflufl erhitzt. Die Lösun ; wird unter verninderten
Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit
Methylenchlorid extrahiert. Der üethylenchloridextrakt wird mit
Aktivkohle eitfärbt und dann zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird in 100 Teilen Wasser gelöst, die Lösung wird nit
Natronlauge alkalisch gemacht und der ausgsfällte Feststoff drei
mal mit jeweils 50 Teilen Äther extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet un(j dann
eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Methanol umkristallisierte
i4an erhält das l-(p-Ü«Dirnethylarainoäthoxyphenyl)
l»2-diphenylbut=l-en vom J?p 3lj - 96°C „ V. Teile dieser Verbindung
werden mit einer Lösung von 2 Teilen Citronensäure in 10
Teilen Aceton verrührte Das lienisch wird abfiltriert und der
feste iiückst&nd aus Aceton umkristalllsierto ilan erhält das entsprechende
Cl trat vom Fp 140 «· 142 O0 Die Behandlung der rohen
Base, dih. der Verbindung, die vor der ^Kristallisation aus
wässrigem Methanol erhalten wirrty mit Citronensäure liefert ein
öeaisch, das durch fraktionierte /vrisiallisation in das vorg ;-*
nannte Oitrat vom Pp 14.j « 1420O und ein Isomeres Oitrat von
J?p 126 - 1280O getrennt werden kann»
J)ae als Ausgangsverbindung verwendete l~(p-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl);r?l,2-diphenylbutan~l-ol
kann folgenieraaQen hergestellt werden:
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« 23 -
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Aue Ot59 Teile η riagneeiua, 3t 95 Teilen Brombenzol und 50 Teilen
Athor wird die Grignardverbindung hergestellt, welche dann mit
7,5 Teilen 4~lS-Diraethylejninoäthoxy)-*X-äthyldeeox>benzoin in
50 Teilen Äther versetzt wird,, Wach dreistündigen Rliokfluökochen
wird das Gemisch mit einer Looting von 60 Teilen Ammoniumohlorid
in 150 Teilen Wasser zersetzt. Das Gemisch wird getrennt und die Ätherlösung mit wasserfreiem Hatriumeulfat getrocknet und der
Äthor abgedampfte Der HUokBtand wird aus Methanol umkristalllslert. Man erha.lt das l-(p~ß~Dimethylaminoiithoxyphenyl)-l,2~
diphenylbutan- I«öl vom Pp 120 - 121°0o
4-(ß-DimethyliminoUthoxy)*a-äthyldeBOxybenzoin (Kp 162 C,
O,ü75 Torr.) kann aus a>Äthyl~4-hydroxydesoxybenzoin in analoger
Mfelre« wie es in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-(fleDimethylaminoäthoxy)»a. methyldesoxybenzoin beschrieben ist, hergestellt
werden 0 a.=-Athy 1-4-hydroxydesoxybenzoin, Fp 122 - 124°0 kann aus
otÄthyl~4-methoxydesoxybenzoin in analoger Weiee, wie ob in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-Hydroxy-a-methylde3Oxybenzoin
beschrieben ist, hergestellt werden·
In ähnlicher Weise wie es vorstehend zur Herstellung von 1
a-Diraethylarainoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylteiit-l-en°citrat beschrieben
ist, erhält man das l,2°°Diphenyl-"l-(p->)~pyrrolidlnoäthoxyphenyl^bat-L-en-citrat, Pp 144 - 1460C, das l-(p-Y-Di-
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methyla«inopropoxyphenyl)-lf2-diphenylbut*-l-en-oxalat, Pp 146
- 147°C, Tjzw. das l,2-Diphenyl-l-(p-ß-pip3ridinoäthoxyphenyl)-but-1-en-hydrochlorid, Pp 185 - 1860C, ausgehend von l-(p-ßryrrolidinoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylbutaM>l-ol, Pp 110 - 1120O,
l-( p-y-JDime thy laiainc propoxyphenyl) -1,2-di pb.enylbutan-1-ol bew.
l-(p*S-Piperidinoäthoxyphenyl)~l,2-diphe«jributan-l~ol, Pp 140 ·
1420C0 J)Ie drei letztgenannten Verbindungen können aus ot-Äthyl-4-(fl-pyrrolldinoäthoxy)-deeoxybenzoin, Kp L76 - 1820C, 0,025 Torr,
ά-Αthyl-4-(Y-diiiethylaiflinopropoxy)-desoxybanBoin, Pp 58 - 6O0C,
Kp 1650C, 0,75 Tore, bzw, a-Athyl-4-(ß-piperidinoäthoxy)-deeoxybensoin, Kp 18S0O, 0,05 Torr, nach analogen Verfahren, wie aie
vorstehend eur Herstellung von l-(p-ß-DiBethylaiflinoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-l-ol beschrieben sind, hergestellt werden0
Di· letzterwähnten Desoxybenzoinderivate können ihrerseits aus
O-Athyl-4-hydroxydeaoxybenzoin in analoger Weise, wie es in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-(ß-Mmethylaminoäthoxy)-a~methyldesoxybenzoln beschrieben ist, hergestellt werden«
»•!spiel 10
Aue 1,46 Teilen tfagneelua und 4,71 Teilen Brombenzol in 70 Tellea Äther wird die Grignardverbindung hergestellt, die mit einer
Lösung von 10 Teilen 4-(ß-Diä thyl aoino äth ο xy)ot-ä thy Idee oxy benzoin
in 80 Teilen Äthor versetzt wird. Mach dreistündigen Hüokflußkoohen wird das (renlsoh alt einer Lösung von 100 Teilen Anmoniumohlorid In 250 Teilen Wasser zersetzt. Daa öemioch wird abfiltriert «ad das Piltrat getrennt. Beide Phasen werde» aufbewahrt»
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Die wässrige Phase wird zweimal mit 50 Teilen Äther extrahiert
und die ßxtrakte werden mit der nicht»wässrigen Phase vereinigt.
Die Lösung wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel abgedampfto Der Rückstand besteht aus l~(p-fl-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan-l-olo Diese Verbindung wird in 60 Teilen Alkohol gelöst und die Lösung durch Zusatz von 6 Teilen 10 η Salzsäure gegen Kongorot angesäuertο Das
Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampfto Der Rückstand wird
mit 100 'feilen Methylanchlorid extrahiert« und der *.iethylen~
Chloridextrakt mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampfte Der Rückstand wird in 200
Teilen Wasser gelöst und die Lösung mit 10 η Natronlauge alkalisch gemaohte Das Gemisch wird dreimal mit 50 Teilen Äther
extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand ist da« 1-(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbSvt-1-βη.
9 Teile dieser Verbindung werden mit 9 Teilen Citronensäure in
50 Teilen Aceton verrührt. Das Gemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand aus Aoeton umkristallisiert„ Man erhält das entsprechende Citrat vom *p 138 - 1400C.
Das 4-(e-Diäthylaainoäthox3r)-<x^athyldesoxybenzoin, Kp
O12 Torr, kann aus flb~Äthyl-4-hydroxydesoxybensoin in analoger
dfeise wie es in Beispiel 12 *ur Herstellung von 4-(e«-Blaetliyl«·
aminoäthoxy>H*«ethyldeeoxybenaoin beechrieben ist, hergestellt
.«tau 909831/1544
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In ähnlicher Weise wie vorstehend zur Herstellung von l-(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylbut-l-en-citrat beschrieben, erhält man das l-(p-fl-i)iäthylaminoät>ioxyphenyl)-3-methyll,2-diphenylbut-l-en-citrat,i?p 118 .- 1200C) und das l-(p~Y-Diä-öiylaminoprooxyphenyl)-l,2-diphenylprop-l-en-=citrat,]?p 110 -1110C aus 4-(ß-DiäthylajainoäthoxyKa~i8oi>ropyldesoxybenzoin,
Kp 190 - 1930C, 0,8 Torr, bzw. 4~'«-])iäthylaminopropoxy)'-amethyldesoxybenzoin, Kp 1820C, 0,075 Tc?r. Sie letzterwähnten
Verbindungen können In analoger Weise wie in Beispiel 12 zur Herstellung von 4~(e»Dimethylaaiinoäthoxy) <x~methyldeeoxybenaoin
beschrieben aus 4-Hydroxy-a~isopropylda8Oxybenzoin, Pp 126 »
1280C, bsw. 4=-Hydroxy-a«aethyldesoxybenzoin hergestellt werden.
4~Hydrox}p>oi<-ioopropyldeaoxybenzoin kann in analoger Weise wie in
Beispiel 12, zur Herstellung von 4-Hydroxy-ctHnethyldesoxybenzoin,
beschrieben, aus a~Isopropyl-4-oethoxydbeoxyben8oin, Kp 15O0C,
0,3 Torr, Pp 48 - 5O0C1 hergestellt werden, Die letztgenannte
Verbindung kann aus 4-tfethoxydesoxyben3oin in analoger Weise wie
in Beispiel 5 zur Herstellung von 4-£hlor-a6~aethyldesoxybenzoin
besehrieben, hergestellt werden=
Stwa 1/3 einer Lösung von 8,5 Teilen p-Hronaniaol in 40 Seilen
Äther wird zu 1,05 Teilen Magnesium gegeben, Das Gemisch wird gerührt und der Heat der Lösung wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dafi das Gemisch gelinde unter HUcKfIuB siedet. Mach beendeter Zugabe wird dme Gemisch 1 Stunde unter HUckflufl gekocht
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BAD
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und gerührt und dann abgekühltο Hierauf wird eine Lösung von
7 Teilen 4-(ß Diäthylaminoätbo*y)-<a; meciijrZdesoxybenzoln in 40
Teilen Äther unter Rühren bei einer Temperatur von höchstens
2O0C eingetropftο Das Gemisoh wird 3 Stunden unter RUokflufl
gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird ee mit einer Lösung
von 70 Teilen Ammoniumohlorld in 160 Teilen Wasser versetzt. JDas
erhaltene Oemisoh wird getrennt, beide Phasen werden aufbewahrte Die wässrige Phase wird dreimal mit 50 Teilen Äther
extrahiert. DJe Ätherextrakte werden mit der vorgenannten niohtwäserigen Phase vereinigt» die vereinigte Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft·
Der Rückstand besteht aus l-( p-ö-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1-p-methoxyphenyl-2-phenylpropan-l-olo Diese Verbindung wird In
100 Teilen Benzol gelöst und alt 0,5 Teilen p-Toluolsulfonsäure
versetzte Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, und
das Reaktionswaaoer in einem Dean~3tark°-Ab9ohelder abgetrennt·
AnsohlieOend wird die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft· Der Rückstand wird mit 50 Teilen ttethylenohlortd extrahiert und die
iuethylenohloridextrakte werden mit 100 Teilen 1 η Salzsäure gewaschene Die vereinigten Üethylenohlorldextrakte »erden unter
vermindertem üruok eingedampft und der Rückstand wird In Wasser
gelöst. Die Lösung wird mit 10 η Natronlauge alkallsoh gemacht und
das erhaltene Gemisch dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert·
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~ 28 ~
Die vereinigten Atherextrakte werden Über wasaerfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampfto 4»8 Teile
des Rückstandes werden zusammen mit einer Lösung von 4*8 Teilen
Citronensäure in 25 Teilen Aceton verrübrto Pas Gemisch wird
filtriert und nan erhält als festen HUcVtj ;-and dae l-(p~ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1-p-methoxyphenyl~2<}.· nylprop=l-en»oitrat
▼on Pp 102 - 1040C0
Dae clv Ausgangeverbindung verwendete 4»(£-Diäthylaminoäthoxy)<*
flf-mathyldeaoxybeneoin, (Kp 180 · 1840O, 0,05 Torr; Citrat, Fp
138 - 1400O) kann In analoger Weise wie in Beispiel 12 sur Herstellung Yon 4-(ß-Diaethylaainoäthoxy) -0t -methyldesoxybenaoin
beschrieben, hergestellt werden«
In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von m-Bromanisol
anstelle von p-Bromanisol, erhält man das l-(p-ß~Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l-m-methoxypheayl-2-phenylprop-l-en-citrat vom
Pp 103 - HO0U (Zers.)
Die aus 9»35 Teilen p-Brooanisol und 1,2 Teilen Magnesium in
50 Teilen Tetrahydrofuran hergestellte GrJgnardverbindung wird
mit 7,43 Teilen 4~(8<~Dimethylaminoäthoxy) ^methyldesoxybenzoin
in 50 Teilen Tetrahydrofuran verseteto Dar Gemisch wird 3 Stunden
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unter Rückfluß gekocht und dann mit einer Lösung von 60 Teilen
Ammoniumohlorld in 150 Teilen wasser vexsetztο Baa Gemisch wird
getrennt^ beide Phasen werden aufbewahrt, Die wässrige Phase wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiertο DLe Ätherextrakte und die
nicht-wässrige Phase werden vereinigt und die Lösung wird Über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, Ks hinterbleibt dae l-(p=ß~Dimethylaminoäthoxyphenyl)-l"p~methoxyphenyl»2~phenyl-propan-l~ol<>
Diese Verbindung wird in 50 'feilen Äthanol gelöst* mit konzentrierter JalzsUure ge^en
Kongorofc angesäuert und 3 Stunden unter Riokfluß gekocht 0 Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem uru:k abgedampft und der
UUckstand in 50 Teilen i.iethylenchlorid gelöst0 Die Lösung wird
mit Aktivkohle entfärbt, daa Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der RUokstand in 100 Teilen t/asser gelösto
Die Lösung wird duroh ZuaatS von 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert,
die vereinigten Atherextrakte werden Übeν wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abgedampft*, 7 Teile dee
Rückstandes werden mit einer Ätherlösung von 7 Teilen Oxalsäure versetzte Das Gemisoh wird abfiltriert und der feste RUokstand
aus Äthanol umkrietallislerto Man erhält daa l«(p-ß-Dimethylamlnuäthoxyphenyl)-l$"methoxyphenyl-2-phenylprop-l-en~oxalat
vom Pp 180 ~ 1820C0
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Cß--Dimethylaminoäthoxy)-fl^methyldesoxybensoin kann folgenderraaßer hergestellt Werdens
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Eine Lösung vcn 2,3 Teilen Natrium in 50 Teilen Methanol wird
mit 22,6 Teilen 4~Hydroxy-a.=methyldeBOxybenzoin versetzt« Nach
dem Eindampfen zur !Trockene hinterbleibfe das Natriuraoalz von
4-Hydroxy·* Ot=HH thyldesoxybenzo in ο iälne Löoung von 21,5 Teilen
ß-Dimethylamii'.oäthylohlorid in 150 'feilen "Benzol wird zum vorgenannten
i<fatri:..rasal2 gegeben und das Gemisch wird 16 ätunu»..
unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abfiltrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck zur trockene eingedampft &.
Der liUckstand wird in 100 Teilen 2 η Salzsäure gelöst, die Lösung
mit Aktivkohl: entfärbt und dann mit 10 η Natronlauge alkalisch
gemachte Das ::emi3Ch wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert,
die vereinigt η Atherextrakte werden Ubei wasoerfreiera Natriumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel v,irci abgedampft und dor
KUckstand im ". akuum fraktioniert deatilUert. Man erhält das
4=»(ß*Dimethylaminoäthoxy)«oi-methylde80x.ybenzoin. vom Kp Till 13O0C,
0,5 ToiT«
Das 4-Hydroxy Oc-möthyldeeoxybenzoin kann f olgenderiaaßen herge»
stellt werden:
100 Teile 4-Msthuxy« -methyldesoxybenzoIr and 250 Teile Pyridinhydrochlorid
/werden 30 Minuten unter HUcI:fluß gekochte Die erhaltene
Lösung wird in 500 Teile LMs eingerührta Der ausgefällte
Peststoff wird abfiltriert und in verdünnter Natronlauge gelöste
909831/15Ai BAD OfflS'NAL
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Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuerte Dae Gemisch wird abfiltriert
und der feste Rückstand aus Benaol umkrJstallieiert, Das
4--Hydroxy«--cfr aethyldesoxybenzoin schmilzt bei 131 » 1320C0
Die aus 11,4 Teilen Bromanisol und 1,6 Teilen luajnesium in
50 feilen trockenem Äther hergestellte Grignardverbindung wird
mit einer Lösung von 4-(ß^-*Diäthylaminoöthoxy)~a-äthylde8oxy«
benzoin in ?0 Teilen trockenem Äthor versetzt» Das Gemisch wird
3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und dann durch Zusatz einer Lösung von 100 Teilen AramoniHMchlorid in 250 Teilen
Wasser zersetzte Das Gemisch wird getrennt, die Ätherphase Über
wasserfreiem natriumsulfat getrocknet un<3 der Äther abgedampfte
iäs hinterbleibt das l-(p»fl-Diäthylaminofethoxyphenyl)<=l-p-methoxyphenyl-2-phenylbutan-l-ol^ Diese Verbindung wird in 200 Teilen
Alkohol gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongoiot angesäuert« Die Lösung wird 3 Stunden unter KUckfluß gekocht j dann mit Aktivkohle entfärbt, das Äthanol unter
verminderten- Druck abgedampft und der Rückstand mit liethylenohlorid extrahierte Der Methylenchlor id extrakt wird alt Aktiv·»
kohle entfärbt und das Lösungsmittel abgedampfte Der Rückstand
wird in 200 Teilen Wasser gelöst und die Lösung wird mit 10 η Hatronlauge alkalisch gemachte Das erhaltene Gemisch wird drei-
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... 32 -
aal rait 50 Teilen Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherextrakte
«erden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther
wird abgedampfte Der Rückstand wird mit einer Lösung des gleichen
Gewichtes Citronensäure in Aceton verrührt« Fach Zusatz eines gleiohen Volumens Äther wird das Gemisch abfiltrierto Der feste
fittokstand wird aus Aceton umkristallisiert, Dae l-(p-3-Piathyl«
aeinoäthoxyphenyl) -1-p-me thoxyphenyl~2«py7 enylbut-1-en-citrat
sohnilzt bei 108 - HO0C unter Zerso
In ähnlicher (Teioe werden aus 4-8^Mäthy3aminoäthoxy)~0t-isQ-4-(fl-Pyrrolidinpäthoxy)-a-äthyldesoxybenzoin,
xlin/4l^Uiäthylminüthxy>prp
benaoin (Kp 192 ~ 1960C, 0,25 Torr) l»»v. tf-Allyl-4-(ß-diäthylaininoäthoxy)'desoxybenzoin, (Kp 188 « 13O0O9 0,05 Torr) das
l-( p-ß-Diäthylarainoä thoxyphenyl) -l-p«iaetHoxyphenyl-3-»e thyl-2-phenylbut-l-en~citrat, Pp 112 - 1130O, das l-p-tlethoxyphenyl-2-phenyl-l-(p-fl~pyrrolidinoäthoxy)-but»l~en-citrati ?p 89 - 910C,
dae l«(p~ß-DiäthylaiainoätJioxyphenyl)-l~p «ethoxyphenyl-2-phenylpeni
1-en-citrat, Pp HO - 1120C, "baw. das l-(p-fl-Diäthylamino-8 tiioxyphenyl) -l~p«aethoxyphenyl-2-phenyl pen t a-1,4-dien-ci trat
tob Pp 104 - 1060C, (Zera.) erhalten, Sie- beiden Ie tsst ge nannten
J)esoxybenzoinverbindungen können in analoger Welse wie in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-(fl-Diaet)^2aminoathyl)-i*-Methyldesoxybenzoiu beschrieben, aus 4-Hydroxy~4i-n-propyldeeox3rbenjioin
(Pp 90 - 92°(!) "bzw. flL«Allyl-4~hydroxycle-s<Jxyben*oin hergestellt
werdenο Diese Verbindungen können ihrerseits in analoger Weise
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wie in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-hydroxy~(&>methyldee«
oxybenzoln beschrieben, aua 4-Hethoxy-OL >i*propyldesoxybenzoin
(Kp 1660O, 0,6 Torr) bzw. «."Allyl-4~met)ioxydeeoxybenzoin
(Kp 154°C, 0,3 Torr; 2p 50 - 520Q) hergestellt «»erden«. Die
letztgenannten 2 Verbindungen können in analoger Weise wie in
Beispiel 5 Ζ'ίτ Herstellung von 4-Chlor-a-methyldeBoxybenzoin
beschrieben, aus 4-Methoxydesoxybenzoin hergestellt werden·
Die aus 1,7 Teilen Magnesium und 12,4 Tt ilen p-Bromanisol in
50 Teilen Äther hergestellte Grignardve: bindung wird mit einer
Lösung von 12,3 Teilen o-.-Athyl^-Cfl^piptridinoUthoxyJ-desoxybenzoin
in 5·> Teilen iither versetzto Pat loraisch wird 3 Stunden
unter üückfluö gekocht und dann mit einer Lösung von 90 Teilen
Amifloniumchlorid in 225 Teilen Wasser versetzt» Das Gemisch wird
getrennt, diu Äther phase über wasserfrei ei« Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abgedampft, Der Rückstand besteht
aus l~p~Methoxyphenyl~2~phenyl-I (p-ß-piperidifcoäthoxy»
phenyl) -butan-1-ol (Citrat, Pp 94 - 9^C)-, in ähnlicher Weise
wie In Beispiel 1 zur Herstellung von 1-C p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylprop-l-en-cifcra.fc~dihydrat
beschrieben, wird diese Verbindung in das l-p~idethox>phenyl~2-phenyl-l-{pß-piperidinoäthoxyphenyl)-but«»l"en-hydrochlorid
vom Pp 166 - 1680C;
verwandelt·
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-» 34 -
In ähnlicher tfeise erhält man aus 4-(γ IHethylaminopropoxy)~
α-methyldesoxybenzoin anstelle von a-Athyl-4- (i3-»piperidinoäthoxy)-desoxybenzoin,
das l-(p~Y-Diäthjlaraini.propoxyphenyl)-l-p-methoxyphenyl-2~phenylprop-l-en-citrat
vom Jfp 104 --- 1060C0
Zwischenprodukt ist das l-{p-Y-Diäthylaminopropoxyphenyl)~"
p-methoxyphenyl-2»phenylpropan-»l«ol-c.ltrat vom Fp 101 ~ 1020Co
50 Teile l-( p-ß-Dimetiiylarainoäthoxyphonyl) -1,2~diphenyl bu t-1 en-oitrat
vom Pp 140 - 1420O, 42 Teile W .isstärke und 7 Teile
Alginsäure werden innig miteinander /erwischt und unter Verwendung einer 10 >$igen Maisstärkepaa te als Granuliermittel
granuliert, uae Granulat wird bei einer Teuporatur von höchstens
500C getrocknet( dann mit 1 Teil Hajneaiumstearat vermischt und
zu Tabletten von 50 mg verpresst. Diorje Tabletten eignen sich
aur oralen Verabreichung flir therapeutische Zwecke«
Das l~(p-ß-Diinethylaminoäthoxyphenyl)-.l 2-diphenylbut-l-encitrat,
welches in den vorgenannten Tabletten als Wirkstoff verwendet wurde, wird durch l-(p=^-.Dimethylaralnopropoxyphenyl)-1,2-diphenylprop-l-en-oxalat,
1-(ρ-γ·Dia thylaminopropoxyphenyl)~
l^-diphenylprop-l^en-Oitrat, 1»(p-γ-Dlmethylaminopropoxyphenyl)
=1,2-diphenjlbut-l-en-oxalat, l-(p- y-I'äa-yiylaminopropoxyphenyl)
-l-p«methoxyphθnyl-2-phenylprop-l-en·-c'itrat, l-( p«ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)
-1,2-diphenylbut«-l-en-oitratr 1,2-Di phenyl-l-( p-Ö-piperidinoäthoxyphenyl)-but-l-en-hydrochlorid
oder 1,2-Diphenyll-(p-ö-pyrrolidinoäthoxyphenyl)-but-l-e«-oitret
ersetat und
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BAO
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man erhält ebenfalls Tabletten,die eich sur oralen Verabreiohung
für therapeutische Zwecke eignen<>
Paten nsprüche
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Claims (1)
- U68088Patentansprüche1. Verfahren sur Herstellung von Alkenderivaten der alIgeseinen Formelin der die Ki^jIi(CH2 )βΟ -Gruppe in der B- oder p- Stellung sur -CH, * 01V1R Gruppe steht« R1 und H2, die gleich oder versohieden eein können, niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten oder die -Äfi^flg Gruppe ein stickstoffhaltiger hydrocyollscher Beet ist, η eine £·ηκβ Sahl Bit einem Wert von 2-6 bedeutet» R- und K*, die gleioh oder verschieden sein können« gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- und/oder Dialkylejninoalkoxy-Gruppen und/oder eines «der aehrere uulogonatcse substituierte Arylreste und R5 einen Alkyl-» Alkenyl- oder Aralkylreet bedeuten» und deren Salze» dadurch gekenneeiohn e t, daß nan ein Alkanolderivat der al1^e«einen Formel)n0in der die R1 -R2N(CHg)nO - Gruppe in der m« oder ρ« Stellung bub dubstituenten R steht, und R1, H2 und η die vorgenannte Bedeutung haben und H eine Gruppe der allgemeinen Formel- CR5 (OH) - CHR4R5 öder - CHR5 - C(OH) R4R5 bedeutet, in der R,, R4 und R5 die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein Salz, dieser Verbindung dehydratisiert··909831 / 114680832. Verfahren nach Anspruch I9 dad r roh gekennzeichnet, dafl die .Dehydratisierung durch Umsetzung dee Alkanolderivatea «it einem sauren Katalysator, Insbesondere einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwaeeeretoffsäure oder Phosphorsäure, oder mit Ameisensäure durchgeführt wird.3 ο Verfahren naoh Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einen inerten Verdünnungsmittel oder Löaungemittel, insbesondere Äthanol durchgeführt wird.4 ·> Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dafl die Umsetzung durob Anwendung von Wärme beschleunigt wird·5» Verfahren zur Herstellung der Alkenderivate naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aainoalleylhalogenid der -Allgemeinen Formel RjR2I (OH2)nX, in der Ä·, R2 und η die vorgenannte Bedeutung haben, und JC eia Halogenato« 1st, insbesondere ein Chlor- oder üroeato», alt ela«r Verblntang der allgemeinen Formelin der die uO-Oruppe in der m- oder p- Stellung zur -CIU * Gruppe steht, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkallatom, Insbesondere das Natrium- oder Kaliumatom bedeutet und H^, R^ und909831/1544H68088~ 38 -di· vorgenannte Bedeutung haben, niteim der uasetzt.6* Verfahren naoh Anspruch 5t dadurch g β k e η. η ·» ■•lohnet, daJ Η ein faeeeretoffatom ist und die Unaetsung in Gegenwart eine· süurebindenden Mittel durohgefLlhrt wird.7· Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekenn-Belohnet, dad ale säurebindendes Mittel ein Alkalicarbonat, insbesondere Uatriumoarbonat oder Kaliumcarbonat verwendet wird«Verfahren nach Anspruch 5-7» daduroh gekennzeichnet» daß die Uasetxuna in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösun^sMittel, Insbesondere üensol oder toluol durch- !•fuhrt wird.9· Verfahren naoh Anspruoh 5-8, dadurohgekenn-Belohnet, daJ die Utasetsung durch Anwendung von tfärne b·- Miaeunlgt oder vervollständigt wird.10· Alicenderivate der alleeeelnen loraella der die R-jHgJ^CHgJjjO-Gruppe ^n der m- ader p~3tellung zur OH, ■ Ott.Rc Grupy« steht und H, «ad Hg, die gleich oder vvr .den sein* konncm? nieai^^.eolskuli&r· ü "1J a"; ^s te b@dst, -*T *ucr dieH680881R2 Gruppe ein stickstoffhaltiger heterocyclischen Kest ist, η eine ganze Zahl mit einem wert von 2 bis 6 bedeutet, R5 und R«, die gleich oder Yersohieden sein können, gegebenenfalls duroh einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- und/oder Dialkylamlnoalkoxygruppen und/oder βine8 oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste bedeuten und fl~ ein Alkyl-, Alkenyl- oder AralkyIreat ist, und deren iialseo11. Verfahren nach Anapruoh 10, dadurch gekennzeichnet, daß K1 oder Ug ein Alkyl rest mit höchsten» 6 Kohlenetoffatomen, ζ.B. der Methyl- oder λthyIreet ist, oder daB die -VH1R2 -Gruppe ein stickstoffhaltiger heterooyolischer Heat mit höohatene 6 Ringatoaen ist, s.u. ^-Piperidino-», M-üorpholino- oder N-Pyrrolidinogruppe.12. Verbindungen nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daü R. oder H. die gegebenenfalls duroh eine oder mehrere Alkyl-, und/oder Alkoxyreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder uethoxygruppe, und/oder duroh eine oder mehrere Dialkylsminoalkoxygruppen mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, ζ,ή, die ß-Diäthylaiflinoäthoxygruppe, und/oder durch eines oder mehrere Halogenatome, z.B. das Chlor- oder Bromatoic substituierte Phenylgruppe ist.909831/ 1U6808815· Verbindungen nach Anepruoh 10 bis,12» d α d, u r c h gekenneeichnet, daß H5 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgrüppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.U. die Methyl-, Äthyl-,n-Propyl-, Ieopropyl-, AlXyI- oder Beneylgruppe ist.* 14. Di· Verbindungen: l-(p-ß-Dimethylawinoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-l-en, l-(p*Y-i)iiaethylarairopropoxyphenyl)-lt2-diphenylprop-1-en, l-(p-Y-Diäthylafainopro polyphenyl)-I, Z-diphenylprop-1-βη, l-(pT-I)iMethylaiainopropoxy phenyl )-l, 2-diphenylbut-l-en, l-( p-Y-Diäthylej*inopi ο polyphenyl) -1-ρ-■ethoxypiienyl-2-phenylprop-l-en, l-(p~ß-DiäthylaMinoäthoxy·'V -phenyl)-1,2-diphenylbutol-en, l,2-diphenyl-l-(p-fl-piperidinoäthoiyphenyl)-but-l-en und l^-Diphenyl-l-Cp-fl-pyrrolidino-MthojqrphenyD-but-l-en und derenVi, Sals· naoh Anspruch 10 bis l4f die «aure äalse sind, m.li Sale· einor anor^anieohen Säur«, wie üalzsUure, Sohwefelsäure oder PhosphorBüure, oder Ualse einer orßanieohen Säure, wie Jfieeigeäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Citronensäure.16. jbliantazuutieohe und Teterinärwedizinieche Zuboreituncen, enthaltend mindestens 1 Alkenderivat der allgemeinen FormelO U -Jj CH5 * OH4R5909831 / 1U680.88In der die RjR2N (CI^)nO* GruPPe in der ° oder P- stellung sur -CR, » CR4R5-Gruppe steht und R1, R21 Rat R^» Re und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein JaIu dieser Verbindung, im Gemisch mit einem nicht-giftigen, pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsmittel oder Trägero17* Zubereitungen nach Anspruch 16, sur oralen oder parenteralen Verwendung«18a Zubereitungen sur oralen Verwendung nach Anspruch 17, in form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in wässrigen Jedien oder in nioht-gifti,jen organischen flüssigen Medien, dispergiorbaren Pulvern sur Herstellung von flüssigen !Suspensionen, Gemlaohen mit Futtermitteln oder Vorgemiochen, die eich ale Zusats su Futtermitteln eignen.19· Vorgemieche nach Anspruoh Ia9 enthaltend swisohen 1 und 10 Gew.-Φ des Wirkstoffes.20. uemleohe mit Futtermitteln nach Anspruch 18, enthaltend swlechen O9OOl und O9I Oew.-> Wirkstoff.21. Zubereitungen sur porenteralen Verwendung nach Anspruoh 17 in form von sterilen Lösungen oder Suspensionen in wässrigen Medien oder in nicht-giftigen organisohen flüssigen iJodien, oder9098 31/15AAsterilen dispergierbaren Pulvern zur Herstellung von sterilen flüssigen duspensionen·22. Zubereitungen nach Anspruch 16 bis Zl, enthaltend eines oder mehrere Netzmittel» Dispergiermittel, Suspendiermittel, (!leitmittel, SUflmittel, Qesohnaoksverbesrjerer und/oder Farbstoffe.23· Tabletten nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Verdünnungsmittel oder Träger «ialsstärke, Lactose oder Alginsäure verwendet wird.24· Tabletten naoh Anspruch IU oder 23» enthaltend eines oder mehrere Jetzmittel, a.JJ. ein Alkalisalz eines sulfonierten Dialky!naphtholins, wie das IJatrlumsals des sulfonierten Miso propy!naphthaline, und ei.iwe oder nohrere Oleiiwlttei, wie-uagn«slumstearat. ·25· Tabletten naoh Anspruch 10, 23 oder 24, enthaltend zwischen 1 und 500 mg des Wirkstoffes.26. Zubereitungen naoh Anspruch 16 bis 25$ enthaltend nindeetena eine Verbindung, welch· den endokrinen Zustand bei Uenschen und Tieren beeinflußt, z.B. ein bekanntes oralaktiveβ gestagene^ Mittel.9D9831/154A
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Date | Code | Title | Description |
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SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |