DE1468088A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten - Google Patents

Description

">. C- H i>QH .'

ΙοΟ.Ι« Case PH, 16331

Η68088

Beschreibung

zuo Patentgesuch

der Fl-; >a IMPERIAL C HUMIC A L INDUSTKXISS LlUITKD London_t 3,Wc1, OroObritaimien

betreffend

Vt-.'fahren zur Herstellung von illken«

derivaten.

Priorität: 13.9.1962 Mr, 34989/62, Großbritannien

Die Brflndunc betrifft Verfahren but Uerntellunu von Alkenderivaten alt wertvollen therapeutischen Blgenaohaften.

Die erfinduAC«gem&0 hergeatellten Alkenderivate haben die allgemeine Fore·!

901831/164A

H68088

in der die K₁RgN(CHg)_nO- Gruppe in der ra- oder ρ« Stellung aur *CR, » ®' i^R5 Gruppe steht» die Reote H, und Rg» die gleioh oder versohi lan. sein können,niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten» oder .lie -JlR₁Rg -Gruppe einen atiakBtoffhaltigen heterooyolle-hün Rest bedeutet» η eine ganze Zahl rait einem fert von 2 b<a 6 let« R* und R*, die gleich oder verschieden ••in können» gegebenenfalls durch einen odor mehrere Alkyl-» Alkoxy- und/oder Dlalkylaminoalkoxyreste und/oder eines oder mehrere Halogonatome substituierte Arylrsete bedeuten und Rc ein Alkyl·} Alkenyl» oder Aralkylrest ist» und deren Salze₀

Das erfindun iügomiiß· Verfahren umfaßt beide Typen von geome. trltjchen Ibo ornn» deren Verbindungen der allgemeinen formel oder daren ϋanlache·

Geeignete nit/drigmolekulare Alkyl re β te R₁ oder R^ sind S₉B. Alkylreate m<t höOhsteaa 6 ICohlenatoff atomen, «ie die Me thy 1-

oder Xthylgruppo, ÜJ.n geeigneter Heat für die -MiI₁H₂- Oruppe •In etiok^toffhaltie·^ heterooyolieoher Heat ist ■.». ein eticketofftiaitiser A»t·» ooyolieoher Ueet Bit nöohatena 6 Klag ato«en» wie der N-Piperidino-, M-Uovpholinu- oder N-Pyrroll- dinoreat.

Äin geeigneter Meet für dl· subetitulerten IU oder R^ ist die fhenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- und/odar Alkoxyre·te alt höohstens 6 Kohlenstoffatomen, a.B. die Methyl-, Äthyl- oder ilethoxygruppe, und/oder durch

909831/164A

U68088

eine oder mehrere Dialkylaminoalkoxygruppen mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, z.J3_e die fl-Diäthylaminoäthoxygruppe, und/oder durch eines odor mehrere Halogenatomen.Uc das Chlor» oder ßromator. _t aubatituiert ist·

Geeignete Heute Br uinrt Zeil* Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste mit höjhafceno 12 Kohlenstoffatomen, κ.B. die Methyl-, Äthyl-=, n-Pri.pyl-, laopropyl-, Allyl- oder Heneylgruppe·

Bevorzugte Λ .kenderivaue der Erfindung sind z.U. l-(p-fl-Dimethylamir.· Uthoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-l-en, 1-(ρ»γ·» Dimethylamiropropoxyphenyl)-1,2-diphenylprop-l-en, 1(ρ-γ DiäthylawinciiropoxyphenylJ-l^'-diphenylprop-l-en, !-(ρ-Ύ-* Dimethylamir. propoxyphenyl)-l,2-diphenylbut-l->en, 1-(ρ-γ-Ciäthylaminopropoxy phenyl)-l-p-iaethoxyphenyl-a^plienylpropl-en_f 1«(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbut-1-en, 112 -JOiphenyl»!- (p-fl-piperidinoäthoxyphenyl) but-l-en und 1,2-Diphenyl· l-(p-ß-pyrrolidinoäthoxyphenyl)but-l>=en_f und deren Salze_t

Geeignete da ze der erfindungagemäfl hergestellten Alkenderivate sind ZcJl₀ saure Salze, z.B» Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure» oder Salze von organischen Säuren, wie lisaigaäure, Weinsäure, Oxalsäure oder C .ronenaäure _c

909831/1SAi

Das erfindurgegemäße Verfahren zur Herstellung der Alkenderivate der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkanoldvirivat der allgemeinen Formel

in der die IJjR₂N(CH₂ ^_nO- Gruppe in der m- oder p-Stellung sum Substiti: .nten R steht, und in der R^ _f R₂ und η die vorgenannte Bedeutung haben, und R eine Gruppe der allgemeinen Formel

-OR₃(OH)-CHR₄R₅ oder -CHR₅-C(OH)R₄R₅

bedeutet, in der R,„ R₄ und R₁- die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein Ja!τ dieser Verbindung dehydratieiert·

Die Dehydratisierung kann durch Umsetzung des Alkanolderivatee mit einem se. ren Katalysator, z_oB. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure oder mit Ameisensäure durchgeführt werden_o Sie Keaktion kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsuittel, wie Äthanol durchgeführt und Aurch Anwendung von WUrme beschleunigt oder vervollständigt werdeno

Diejenigen AU-canolderivate, in denen R die Gruppe der allgemeinen Formel

-CR₅(OH)-CHR₄R₅

iet, in welcher R₅, H₄ und K₅ die vorgenannte Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung der allgeueinen

909831/ UU

U68088

Formel

E R₂H(CHg)_nO L -ü- HgX

in der die Fw R₂H(CHg)_nO -Gruppe in der n- oder p- iJ te llung zur -kgX (Jru.^pe steht und in der H₁, H₂ und η die vorgenannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, Z₀B. das Chlor- oder uromatom ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel K »CO^CHR^Rc, in der R», H₄ und R₅ die vorgenannte Bedeutung haben, hergestellt werden = Die vorgenannte Umsetzung mit der Grigriardvorb.i.ndung kann in einen inerten Verdünnungsmittel oder Löaungsmitte.., 2.B. Tetrahydrofuru* durchgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden·* .Die Grignard Verbindungen können ihrerseits aus den entsprechenden Halogen- rivaten nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden«. Andererseits können die vorgenannten Alkanolderivate durch Umeetsung einer Carbcaylverbindang der allgemeinen Formel

in der die fi. Ii^S(CS₂)_n&~ öruppe in der a- oder p- Stellung zur -CO-CHH^i₁- Gruppe steht, und K^, A₂, R^₉ R₅ and & die vorgenannte Bed:. itung haben mit einer Orignardverbindung umr allgemeinen For il R-MgX, in der E, wad X die vorgenannt· Bed»u-

herges-elir * ■.·."··

tung haben/\rorden _o Die«· Ueaktion k»nn in ähnlicher Jeiee

909831/TS44

H68088

in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,und unter Erwärmung durchgeführt werden.

Die genannten Carbony!verbindungen können durch Unmetzung eines Aininoe I kylhalogenidderivatß der allgemeinen formel A₁R₂N(CHp) X, in der H,_f H«, X und η die vorgenannte Bedeutung haben« mit hinein Alkaliderivat eineu Phenole der allgemeinen Formel

HO h -H CO-CIIH₄H₅

in der die H, Aroxylgruppe in der in- oder p- Stellung zur »CO-CHR.H₅ Gruppe steht und Ii- und K₁- die vorgenannte Bedeutung haben, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie üenzoX oder Toluol und unter Erwärmung hergestellt werden» Pie vorgenannten Phenole können ihrerseits durch Beuethyliurung dar entsprechenden Methoxyderivate durch Uasetsung mit Pyridiahydrochlorid unter HUckflußkochen hergestellt werden. JHe Methoxyderivae können ihrerseits durch Alkylierung, Alkenilleruag oder Aralkyliorung d»r entsprechenden ussoxybensoin^ derivate nach an sich bekennten methoden gewonnen werden.

Diejenigen Alkanolderivate, in denen R die üruppe der all^e-■einen Formel

BAD

909831/15AA

U68088

iat, in de: IU, Ά. und R₅ die vorgenannte Bedeutung haben, können dur». 1 Umsetzung einer Grignard»Verbindung der allge· meinen Förrl R.^MgX oder Ηκ-MgX, in de^· R., R,- tind X die vorgenannt« I3edeutui;g haben, tait eii>?r Vorbindung der allgemeinen ΙΌ Γ; J.

CHR₃-CO-R₆,

in der die , ^K2^M^^ÜII2^ii° "' ^{Grui>pe in} **^{er m}~ ^oder P" stellung zur -CIIR-Ol¹ .·--R^ Gruppe steht, und K_1$. F₂, R^ und η die vor-

genaiinte üt i futunü haben, und Ug für Rc bzw. H. steht, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Tetrahydrcfuran durchgeführt und deren Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden« Die al· Auegangeverbindungen verwendeten Aminoalkoxyderivate können in analoger tfeise, wie sie vorstehend beschrieben uind, erhalten werden.

Gemäß eine« weiteren iJerkiaal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Alkenderivate der ürfindung zur Verfügung gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amino· alkylhalogem.d der allgemeinen Formel RnR₂N(OHp)_nXt in der Hp H₂, X und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einur Verbindung der allgemeinen Formel

uo

909831

H68088

in der die MO- Gruppe in der m- oder p-Siellung zur -CHj « ^4% Gruppe steht und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkaliatom, Z₀B₀ das Natrium» oder Kaliuaatom iat und R-, R₄, und He die vorgenannte Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt·

Wenn M ein Wasserstoffatom ist, wird die vorgenannte Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors.ZjoB. eines Alkalioarbonata, wie Natriumcarbonat oder Kaliuucarbonat durchgeführt. Die Umsetzung mit einem Aminoe I lcylhalogenid kann zweckmäßig in einem inerten Verdiinnungsir ittel oder Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervol.l ständigt werden» Diejenigen Ausgangeverbindungen, in denen U ein Alkaliatom ist, können nach herkömmlichen Verfahren aus den entsprechenden Phenolen, d.h. den entsprechenden Verbindungen, in denen ii ein Wasserstoffatom 1st, hergestellt werden. Diese Verbindungen können ihrerseits durch i)emethylierung der entsprechenden nethoxy· derivate nach analogen verfahren, wie sie vorstehend beschrieben sind, gewonnen werden« Die iJethoxyderivate können durch Wasserabspaltung der entsprechenden Alkohole mit Hilfe einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, in Äthanol unter itückfluß hergestellt werden. Me Alkohole können durch Umsetzung der entspreonenden Grignardverbindung mit dem entsprechenden xleton gewonnen werden.

909831/1544

U68088

JDIe erfindungsgemäß hergestellten Alke:!derivate sind brauchbar zur Modifikation des endokrinen Zustand* bei i.ienschen und Tieren und sie können zur Bekämpfung von hormoi.abhängigen Tumoren oder zur Behandlung des lÄenstruatlonszyklüs und dessen Abweichungen verwendet werden. Sie haben auch eine brauchbare Aktivität zur Senkung dee Cholesterinspiegels im Blut»

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung· werden dalier pharmazeutische und veterinärmedizinische Zubereitungen-zur Verfügung gestellt, welche als aktiven Bestandteil mindestens eines der genannten Alkenderivate im Geraisch mit ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsmitteln oder Trägern enthalten.

Die pharmazeutischen und veteririärweäizirrj.schen Zubereitungen können in einer Form vorliegen, die sich zur oralen oder parenteralen Verwendung eignet. Geeignete Zubereitungen aur oralen Verwendung können z.B. in Form von Talbiet ten, Kapseln, Lösungen oder iSuepeneiönen in' wässrigen uediön oder in nioht-giftigen organischen flüssigen Medien, diepergierlaren Pulvern, die eich zur Herstellung von flüssigen Suspensionen, eignen, in Gemischen mit Viehfutter oder Vorgemischen vorliegen, die sich als ZusatB fUr Tierfuttermittel eignen« Die genannten Vorgemische enthalten vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-^5 de β Wirkstoff ob. Me Gemische mit Futtermitteln enthalten vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,1 Gew.-# dee Wirkstoffes. S&W&ltungeto zur

909*3

U6-8088

ίο -

Verwendung können z.B. in form von sterilen Lösungen oder Suspensionen in wässrigen liedien oder in aicht-giftigen organischen flüssigen Medien, oder in Form steriler dispergier» barer Pulver vorliegen, die eich zur Herstellung von sterilen flüssigen Suspensionen eignen_o

Die genannten pharmazeutischen oder vetevlnärmedizinlechen Zubereitungen können bekannte Zusatzstoffe enthalten, die zur Herstellung solcher Zubereitungen brauchrar sind, Z₀B₃ Netzmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Süßmittel, Geschmaoksverbesserer und/oder Farbstoffe,,

Die oralen Zubereitungen können in Form /on Tabletten vorliegen, in denen als inertes Verdünnungsmittel oder Träger z.B* rfftisstärke, Lactose oder Alginsäure verwendet wird. Bs können auch eines oder mehrere Netzmittel, z.B. Alkaliealze eines sulfonierten Dialky!naphthaline vorhanden sein, z_eB„ das iJatrlumsalz von sulfoniertem Diieopropylnaphthalin sowie eines oder mehrere Gleitmittel» B₀B₀ Magnesiums tearat. Die Tabletten: fc&nheh zwischen 1 und 500 mg des Wirkstoffes enthalten.

Die pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Zubereitungen der Erfindung können außer mindestens einem der Allceaderlvate dÄr £rf ladung noch Mindestens eine weitere Verbindung eoildMtlttuKy welche den endokrinen Zustand bei Ueneohen und Tieren beeinflußt, *,B₀ ein bekanntes oralalctiveB gestagenes IÜ.t%«l.

909831/154A BAD ORiG>NAL

U68088

Sie Nomenklatur flir die erfindungsgeinäß verendeten Desoxy* bensoinderivate beruht auf folgender Nummerierung dee Desoxy« bentsoingerUs tes ο

Die Erfindung wird duroh die nachstehenden Beispiele weiter erläutert. Teile beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

6,45 Teil« l-(p-.fi-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylpropan-1-ol werden in 50 Teilen Äthanol gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter üalesäure angesäuertο Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß auf 100°C erhitzt und dann unter vermindertem Druqk eut Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemaoht. Das Heaktionsgemisoh wird eweimal mit 100 Teilen Äther extrahiert« die rereinigten Atherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Aoeton ge» löst und mit einer gesättigten Lösung von 12 Teilen Citronensäure in.Aceton rersetet. Das Gemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand aus Aoeton uakristalllsierto Man erhält daa 1-(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylprop-l-en-citrat Dihydrat vom Fp 118 - 120⁰O.

90983 1/154

H68088

Dae ala Auegangsverbindung verwendete l-(p-fl-Diäthylamino-» äthoxyphenyl)»l,2-diphenylpropan-l-ol kann folgendermassen her» geatellt werden:

Aua 3,9 Teilen Magnesium und 45 Teilen p-ß-Diäthylaminoäthoxybroabeneol in 80 Teilen Tetrahydrofuran wird in üblicher Weise die Grignardverbindung hergestellt und dJe3e Lösung wird bei 20 bia 25⁰C mit einer Lösung von 16,8 Teilen tf-Methyldesoxybenzoin In 70 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Daa Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Raum temperatur abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 200 Teilen Ammoniumohlorid in 500 Teilen Wasser zugegeben, daa Ge» ■lach geschüttelt und dann getrennt« Beide Phaaen werden aufbewahrt. Die wässrige Phase wird zweiaal mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die Äther- und Tetrahydrofuranlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem ilagnesiumsulfat getrocknet und zur Trookene eingedampft· Uan erhält das l-Cp-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylpropan-l-ol.

Beispiel 2

1,43 Teile l-p-Hydroxyphenyl-l,2-diphenylprop-l-en werden in einer Lösung von 0,15 Teilen Natrium In 20 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und es hinterbleibt das Natriumsale des l-p-Hydroxyphenyl-l,2-=diphenylprop-1-ens. 2 Teile ß-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemaoht. Das Gemisch wird mit 50 Teilen Toluol extrahiert, der

909831 / 1 SLL

H68088

Toluolextrakt Über Kaliumhydroxyd getrtcmet und dann zum vor· genannten Natriumsals gegeben. Das Reaktlonsgeuiaoh wird 8 Stunden unter RUokfluß gekocht und gerl'hrt· Nach dem Abkühlen und filtrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck sur Trockene eingedampft. üan erhält data 1-1 p-ß~Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylprop-l-en, das geamß Beispiel 1 in das Citrat-dihydrat vom Fp 118- 120⁰O umgewandelt wird. Weiteres Trocknen liefert daa entsprechende Seaqulhydrat vom Fp 124 bis 126⁰C.

Das ala Auegangaverbindung verwendete 1 o-Hydroxyphenyl-1,2-diphenylprop-1-en kann folgendermaßen he .-gestellt werden ι

Aua 3t9 Teilen Magnesium und 30 Teilen p-Broaaniaol in 100 Teilen Äther wird in üblicher Weise die Grignardverblndung hergestellt und die erhaltene Lösung wird mit einer Lusting von 16,8 Teilen ot-Methyldeaoxybenaoin in 70 Teilen Äthor versstst. Das heaktionageeieoh wird eine Stunde bsi Uaumtempsratur gerührt und dann 5 Stunden unter UUckfIuB gekooht und gsrUhrt. Sm xieaktionagealaoh wird abgekühlt und alt eitter 10« sung von 200 Teilen Amuonlumohlorld In 500 Teilen Wasser versstat. Das Gemisch wird getrennt und die Atherlöaung über wasaer* freiem aagnesiumsolfat getrocknet und aur Trookent eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktionieT t destilliert· Die bei 182 bis 200⁰O (0,3 Torr ) siedende fraktion wird aufgefangen und aus Petroläther Kp 60 - 80⁰O umkriatalllsiort. Han erhalt

909831/1544

¹⁴ " H68088

das l-p-kethoxyphenyl-l_t2«diphenylpropan-l«»ol vom Pp 86 -

Bine Lösung >οη 2 Teilen l-p-kethoxyphenyl-l^-diphenylpropanl-ol und 5 Teilen konzentrierter äalzaäure in 20 Teilen Äthanol wird 3 Stunden unter HttokfluQ gekocht* Das Geulsoh wird unter Vermindertem Truck 3ur Trockene eingedampft und der KUcketand wird aus Uethancl umkristalliaierto dan erhält daa l«*p-Methoxypheny.» 1,2-dlphenylprop-l-en vom Fr> 131 - ⁰

3 Teile l-p-WtJthoxyphenyl~l_t2-diphenyl~prop-l.»en und 10 Teile Pyridinhydrochlorid werden eine Stunde unter Hüokfluß gekocht· Das Heaktiona;;emiaoh wird abgekühlt, mit 30 Teilen Wasser und 50 Teilen Äther veraetzt und dann ausgeschüttelt. Bas Gemisch wird getrennt und die Ätherlöeun« Bit 50 Teilen einer 10 ^igßn Matronlauge extrahiert. Itor alkalische Extrakt wird mit OaIssäure angesäuert und das erhaltene Gemisch sweimal alt ^lj0 Teilen Äther extrahiert· Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfrei·· Hagnesiuiasuliat getrocknet und stur Trockene eine·· daapft. B*v HUokstan4 wird aus Petrolüther Ky 100 - 120°0 ua-Iwietallieiert. Man trhält 4a« l-p-Uydroxyphenyl-l.a-iiphenylyroy-*l*-«ii tob Ip 122 - 124⁰O ·

Beispiel 3

6,85 Teile 1- (p-e-MttthylaBlnoäthexyphenyl) -l-p-e»thoxyphenyl- 2-jphenjlpropan»l-ol werden in 50 Teilen Äthanol gelttot und die

S09831/15AA

U68088

Lösung wird mit konzentrierter üalzeäure angesäuert. Öle Lösung wird 3 Stunden unter HUckfluß auf 100⁰O erhitzt und dann unter verändertem Druck zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wird in Wasser gelöst und dia Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht,, Das Gemisoh wird dampfdestilliert,bis kein flüchtiges ül mehr überdestilliert. Der nicht da«pfflüchtige Rückstand wird mit 100 Teilen Äther extrahierte Der Ätierextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Aceton gelöst und mit einer gesättigten Lösung von 6 Teilen Citronensäure ^n Aceton versetzt* Das Gemisch wird abfiltriert. Der feste RücKsiand wird aus Aceton umkriatallisierto Man erhält das 1-(γ-ß-Xiäthylaminoäthoxyphenyl)-l-p-methoxyphenyl-

o 2-phenylprop-l-*E-eitrat vom Pp 102 bis 104 C«

Das als Auagangoverbindung verwendete 1~(p~ß~Dläthylarainoäthoxyphenyl)-l~p~methoxyphenyl-2~phenylpropan~l-ol kann folgendermaßen hergestellt werden«

Aub 1,95 Teiler. Magneeiun und 22,5 Teilen p-Q-Diäthylaminoäthuxybrombewz.ol In 40 Teilen Tetrahydrofuran wird in Üblicherweise eine Griguardlösung hergestellt^ die bei 20 - 25⁰KJ mit einer Lösung von 10 Teilen 4-uethoxy-oAmethyldesoxybenzoin in 35 Teilen Tetrahydrofuran versetzt wird. 3as Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf uaumtemperatur abgekühlt. Hierauf wird es mit einer Lösuig von 100 Teilen

909831 /

"» 16 "»

U68088

Ammoniuaohlorid in. 250 Teilen Wasser versetzt, ausgesohUttelt und dann filtrierte Sowohl der feste Kliokstand als auoh daa Piltrat «erden aufbewahrte Der feate itückstand wird zweimal mit 100 Teilen Ä^her extrahiert,, Daa Filtrat wird getrennt, die wässrige Lösung und die organische Lösung werden aufbewahrt. Die wässrige lösung wird mit der Ätherlöeung extrahiert, die vorher zur E*tralction des festen Rückatandes verwendet wurde. Der Ätherextrakit urd die vorgenannte organische Lösung werden dann vereinig;ü„ Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft _a Das zurückbleibende rohe ül wird in 200 Teilen 5 #Lger Essigsäure gelöst» das Gsraioch filtriert und das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gem-.cht«, Das» Gemisch wird mit lüO Teilen Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampfte Man erhält das l-(p-ß-Diäthylaainoäthoxyphenyl)-1-p-methoxyph3nyl~2-phenylpropan-l-ol_o

Beispiel 4

In ähnlicher Waise wie in Beispiel 2 wirt. unter Verwendung einer Lösung von 1,22 Teilen y »Dimethyläminopropylonlorid in 40 Teilen Benzol an Stelle der Lösung von S~Diäthylarainoäthylchlorid in Toluol, das l-(p-r«Diaethylam3nopropoxyphenyl)-l,2-diphenylpror-l~sn-oxalat vom Pp 110 bis Hl⁰C erhalten.

BAD

909831/1544

« 1?

U68088

Beispiel 5

In ähnlicher Weise wie In Beispiel 2 jedoch unter Verwendung von l«p^hlorphenyl-l-p-hydroxyphenyl~2-phenylprop-l-«n (Pp 152 - 1*>4°C) oder l-p~Hydroxyphenyl-\-p-methylphenyl-2-phenylp.rop·.!-en (Pp 129 - 130⁰O) an tftelle von 1-p-Hydroxyphenyll_f2-dipheny:iproF-l-en, erhält man daa l»p-Chlorphenyl-l-(p-8-diäthylaminoäthoxyphenyl)-2-phenylprop-l~en-hydrochlorid vom Pp 196 - 19t ''C C das entsprechende Oitrat schmilzt bei 110 -112⁰C) bzw _t das 1«(p-ß-Dläthylaminoäthoxyphenyl)-l-p-methylphenyl-2-phf nylprop«-l-en-oitrat vom Pp 110 - 120°0_e

Daa als Ausgängeverbindung verwendete 1-p-öhlorphenyl-l-phydroxyphoAj/ <-2-phenylprop-lven kann in ähnlicher V/diee wie in Beispiel 2 beschrieben aus 4~0hlor~(X~inethyldegoxyb*nsoin

propan-1-ol, Pp 118 - 120⁰O, und 1-p«ChIorphenyl-1-p-methoxyphenyl-2-»ph*>nylprop-1-en, Pp 112 - 114⁰O; hergestellt werden· Das als Aua^angsverbindung verwendete 1-p-flydroxypiienyl-l-pmethylphenyj ^-phenylprop-l-en kann in iiimlicher Weift« aus ct-4-Dimethy? lesoxybensoin hergestellt werden (Zwieohenprodukt«t l«p-MethoKypnenyl-l-p-»iaethylphenyl-2-phenylpropan-l-ol_t Pp 116 - 118⁰C, vnd l-p-llethoxyphenyl-l-p^iaethylphenyl-2-phenylprop-1-Hin, Pp 9Ö - 100⁰O.).

Das 4-Chloi>a-inethyldeBOxyben«oin kann folgendermaßen hergestellt werden:

909831/1544

-ie- U68088

31,4 Teile 4-<^!hlordesoxyl>enBoin werden in einer Lösung von 3,16 Teilen Itotriua in 55 Teilen Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird gerührt und tropfenweise uit 19,4 Teilen liethyljodid ▼ersetzt. Das Reaktionsgeraisch wird 45 tiinxten unter Rückfluß gekocht und dain abgekühlt« Bann wird eine Lösun.-j von 1,5Li Teilen Natrium in 35 Teilen ethanol zugegeben, Anschließend werden 9_f7 Ttile Methyljodid augegeben uM das Gemisch 3 Stunden unter KückTluß gekocht.» Wach dem Abkühlen wird daa Üeuiech in 100 Teile >/as8er gegossen und daa ausgefüllte 01 dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiertα Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem in eigne siumsulf at getrocknet und der Äthor abgedampft« Der UUekstand v/ird im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das 4-Ch!) or-oS-methyldesoxybenzoin vom Kp 147⁰C (0,4 Torr.) flf_t4-Dimethylde3Oxyben2oin^ Kp 123 - 124⁰C »0,2 Torr) kann in analoger V/eist· aus 4-Methyldesoxybenzoin hergestellt werden·

fieleDiel 6

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von «-B-Diäth^Laainoäthoxy-brombenBol anstelle von p-8-Diäthyl eeinoäthoxy-bxoabenÄOl, erhält nan das l-(m-0-BiäthylajBinoäthoxyphenyl)- l-p-aethoxyphenyl-2-phenylprop-l-en-oitrat voa Fp 106 - 10a°C.

Ia Ähnlicher »eise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung VlHi ·ί,4-Β1»β thy !desoxy benzoin, •f-Athyldesoxybensoin,

909831/1544

U68088

oxybeneoin, α-Beneyldtsoxybenzoin, a-n-Propyldssoxybenaoin, •fr.Bsnzyl-4-aethoxydesoxybenzoin, 4,4*-Dimethoxy«ci-methyld*eoxybensoin oder 4-fl-l)iäthylarainoäthoxy-aHtttethyldeBOxybeneoin anstelle von 4-Methoxy-ap-methyldesoxybensoin, erhält man Aas l-(p-ß-Diäthylairinoäthoxy phenyl )-l-p-me thylphenyl-2-phenylprop-1-en-citr<*t vom Pp 118 - 12O⁰C, das l-(p-U-Diäthylaiüinoäthoxyl>b.enyl)-l,2-<<iphenylbut-l-en-oitrafc vom Fp 138 - 140⁰O, das

thylaminoäthoxyphenyl)«1,2-diphenylpenta-l,4-dien-(jitj^al von Pp 150 - 132⁰C, das l-(p-fl-Diä^hylaminoäthoxyphenyl)- !,a^-triphenylprop-l-en-cltrat vom Fp 138 - 140⁰C, das l-(p-fl-Diütbylamiuoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylpent-l-en-oitrat, vom Pp 141 « 142°ü, daa Mp-O-Müthylarainoäthoxyphenyl)-l-p-Bethoxyphenyl-a^-dLphönylprop-l-en-citrat, rom Vp 109 - HO⁰C, das l-( p-ß-J)i?J,1;)iylaml noäthoxy phenyl) -1, 2-di-( p-oe thoxyphenyl) -prop· 1-on-ci-brat voci Γρ 106-XOo⁰C₁ bzw· das l,l-bie-(p-fl-DiäthylaiainoäthoxypVienyl)-2-phtinylprop-l-en-citrat vom Fp 9J⁰

ι ι

1 JJ

£ine Löouncj - m 10 Teilen 2-p-Chlorphenyl-l-(p-Q-diäthylaminoäthoxyph9nyl)-lr.phenylpropRn-l-ol in 100 Teilen Äthanol wird mit 6,5 Seilen 10 η iJalzeäure ge^tn Kongorot .'uigeeäuert· l)ae Gemisch wird 3 stunden unter MüokfluO gekocht und dann wird dae Äthanol unter vermincierteia üruok abdeotilllert. JDer HUoketand wird in Wasser gelöst and die IkJβUr₄; nit Aktivkohle entfärbt. Die wässrige Lösung wird dreimal mit 50 Seilen Methylenchlorid extrahiert und

« df**** 808(31/15(4 6^

-20- H68088

die vereinigten Uethylenchloridextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der iiUokstand wird in 100 'feilen rfasser gelöst und die Löoun* wird mit 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und 2 Tteile dea festen Kückstandeu werden mit einer Lösung von 2 Teilen Citronensäure in 10 Teilen Aceton verrührt. Das Gemisch wird filtriert unä der feste K^:iekstand aun Aceton umkristallisiert. iÄati erhält ö.au a-is-Chlorphenyl-l-Cp-ß-diäthylarainoäthoxyphenyl) »"l-phenylproj-l-en-citrat vom Fp 123 - ⁰

Sas als Ausganjsverbindung verwendete 2- p-Chlorphenyl-1-(p-0-diäthylaminoäthoxyphenyl)«l-phenylpropan-l-ol kann fol^enderr inaüen hergeotellt werden: .

Aus 1,49 Teilen ..agnesium und 17,2 Teilen ii-Mäthylaminoäthoxybrombenzol in 35 Teilen Tetrahydrofuran wird die Grignard-Verbindung hergestellt und diese wird mit einer Lösung von 7,5 Teilen 4'-ChI -r-ei-methyldesoxybenaoin in 40 Teilen Tetrahydrofuran versetz U xiaoh dreistündigem KUckflußkochen wird das Gemisch abgekühlt und mit einer Lösung von £30 Teilen Amioniuraohlorld in 2C O ieilen t/asser zersetzt ο Das Gemisch wird getrennt» eowohl die nicht-wässrige als auch die wässrige Phase wird aufbewahrt. Die /lüssrige i'hase wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiertο lie vereinigten ütherextrakte werden but vorgenannten nioht-wilsarigsn .Phaee gegeben und die Lösung wird über wasserfreiem Katriunsulfat getrocknet..Das Löeunganittel wird ver«

909831/1544

H68088

dampft und der Rückstand dampfdestilliert, bis kein flüchtiges Öl mehr Übergeht» Der nicht->flüchtitfe Uiickutand wird dreiual mit 5*-> Teilen Äther extraliiert und die vereinigten Extrakte worden über wasserfreiem Natriumsulfat getrock iet und dann eingedampfte Der Rückstand besteht aus 2-p-Chlorphenyl-l-(p-Ü«-di-' äthylaminoäthoxyphenylj-l-phenylpropan^l-ol» Das entsprechende Gitrat schmilzt nach ^kristallisation aus einer lJischung von Aceton und Äther bei 1Ü0 bis 102⁰G₀

In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 4'-Chlor-4-methoxy-Oriaethyldesoxybenzoin anstelle von l'-Chlor-a-iiethyldesoxybenzoin erhält man das 2-p-Ghlorpher.yL-l~(p«-ß-diäthyl~ aminoäthoxyphenyl)-l«p-=methoxyphenylprop-l· sn-citrat vom Fp 111 « 112⁰C. [Zwischenprodukt: 2-p-ChlorpheAyl-l-(p~fl»diUthylaminoäthoxyphenyl)-l-p«methoxyphenylpropan· L-olf das Gitrat schmilzt bei 100 bis Hl⁰CrJ.

4'-Chlor-ef-methyldeeoxybenzoin _s lip 12Ü « l;iO°C (0,1 Torr ) und 4^l-Chlor-4-methoxy-#f=methyldesoxybenzoiii,Kp 160⁰C (0,35 Torr ), Pp 40 - 42⁰C (hergestellt aus 4'-Chlor-4~niefchoxybenzoin, Fp 132 - 134 C, das seinerseits durch Umsetzung von Anisol nit 4-Chlorphenylacetylohlorid nach jfriedel-Ci'ifts hergestellt werden kann) können nach analogen Verfahren, wie sie in Beispiel 5 zur Hers teilung von 4-0hlor«4f~aethyldesox.ybeiVzoin beschrieben sind, erhalten werden«

909831/1544

U68088

Beispiel 9

2,15 Teile l-(p-Ö-=Dimethylamlnoäthoxyphe^yl)-=l,2-diphenylbutanl-ol, 25 Teile Äthanol und 0,8 Teile 10 η Salzsäure werden 3 Stunden unter KUckflufl erhitzt. Die Lösun ; wird unter verninderten Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der üethylenchloridextrakt wird mit Aktivkohle eitfärbt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 Teilen Wasser gelöst, die Lösung wird nit Natronlauge alkalisch gemacht und der ausgsfällte Feststoff drei mal mit jeweils 50 Teilen Äther extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet _un(j dann eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Methanol umkristallisierte i4an erhält das l-(p-Ü«Dirnethylarainoäthoxyphenyl) l»2-diphenylbut=l-en vom J?p 3^lj - 96°C „ V. Teile dieser Verbindung werden mit einer Lösung von 2 Teilen Citronensäure in 10 Teilen Aceton verrührte Das lienisch wird abfiltriert und der feste iiückst&nd aus Aceton umkristalllsierto ilan erhält das entsprechende Cl trat vom Fp 140 «· 142 O₀ Die Behandlung der rohen Base, dih. der Verbindung, die vor der ^Kristallisation aus wässrigem Methanol erhalten wirrt_y mit Citronensäure liefert ein öeaisch, das durch fraktionierte /vrisiallisation in das vorg ;-* nannte Oitrat vom Pp 14.j « 142⁰O und ein Isomeres Oitrat von J?p 126 - 128⁰O getrennt werden kann»

J)ae als Ausgangsverbindung verwendete l~(p-ß-Dimethylaminoäthoxyphenyl);r?l,2-diphenylbutan~l-ol kann folgenieraaQen hergestellt werden:

909831 /154U

« 23 -

H68088

Aue O_t59 Teile η riagneeiua, 3t 95 Teilen Brombenzol und 50 Teilen Athor wird die Grignardverbindung hergestellt, welche dann mit 7,5 Teilen 4~lS-Diraethylejninoäthoxy)-*X-äthyldeeox>benzoin in 50 Teilen Äther versetzt wird,, Wach dreistündigen Rliokfluökochen wird das Gemisch mit einer Looting von 60 Teilen Ammoniumohlorid in 150 Teilen Wasser zersetzt. Das Gemisch wird getrennt und die Ätherlösung mit wasserfreiem Hatriumeulfat getrocknet und der Äthor abgedampfte Der HUokBtand wird aus Methanol umkristalllslert. Man erha.lt das l-(p~ß~Dimethylaminoiithoxyphenyl)-l,2~ diphenylbutan- I«öl vom Pp 120 - 121°0_o

4-(ß-DimethyliminoUthoxy)*a-äthyldeBOxybenzoin (Kp 162 C, O,ü75 Torr.) kann aus a>Äthyl~4-hydroxydesoxybenzoin in analoger Mfelre« wie es in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-(fl^eDimethylaminoäthoxy)»a. methyldesoxybenzoin beschrieben ist, hergestellt werden ₀ a.=-Athy 1-4-hydroxydesoxybenzoin, Fp 122 - 124°0 kann aus otÄthyl~4-methoxydesoxybenzoin in analoger Weiee, wie ob in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-Hydroxy-a-methylde3Oxybenzoin beschrieben ist, hergestellt werden·

In ähnlicher Weise wie es vorstehend zur Herstellung von 1 a-Diraethylarainoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylteiit-l-en°citrat beschrieben ist, erhält man das l,2°°Diphenyl-"l-(p->)~pyrrolidlnoäthoxyphenyl^bat-L-en-citrat, Pp 144 - 146⁰C, das l-(p-Y-Di-

909831/ UU

U68088

methyla«inopropoxyphenyl)-l_f2-diphenylbut*-l-en-oxalat, Pp 146 - 147°C, Tjzw. das l,2-Diphenyl-l-(p-ß-pip3ridinoäthoxyphenyl)-but-1-en-hydrochlorid, Pp 185 - 186⁰C, ausgehend von l-(p-ßryrrolidinoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylbutaM>l-ol, Pp 110 - 112⁰O, l-( p-y-JDime thy laiainc propoxyphenyl) -1,2-di pb.enylbutan-1-ol bew. l-(p*S-Piperidinoäthoxyphenyl)~l,2-diphe«jributan-l~ol, Pp 140 · 142⁰C₀ J)Ie drei letztgenannten Verbindungen können aus ot-Äthyl-4-(fl-pyrrolldinoäthoxy)-deeoxybenzoin, Kp L76 - 182⁰C, 0,025 Torr, ά-Αthyl-4-(Y-diiiethylaiflinopropoxy)-desoxybanBoin, Pp 58 - 6O⁰C, Kp 165⁰C, 0,75 Tore, bzw, a-Athyl-4-(ß-piperidinoäthoxy)-deeoxybensoin, Kp 18S⁰O, 0,05 Torr, nach analogen Verfahren, wie aie vorstehend eur Herstellung von l-(p-ß-DiBethylaiflinoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-l-ol beschrieben sind, hergestellt werden₀ Di· letzterwähnten Desoxybenzoinderivate können ihrerseits aus O-Athyl-4-hydroxydeaoxybenzoin in analoger Weise, wie es in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-(ß-Mmethylaminoäthoxy)-a~methyldesoxybenzoln beschrieben ist, hergestellt werden«

»•!spiel 10

Aue 1,46 Teilen tfagneelua und 4,71 Teilen Brombenzol in 70 Tellea Äther wird die Grignardverbindung hergestellt, die mit einer Lösung von 10 Teilen 4-(ß-Diä thyl aoino äth ο xy)ot-ä thy Idee oxy benzoin in 80 Teilen Äthor versetzt wird. Mach dreistündigen Hüokflußkoohen wird das (renlsoh alt einer Lösung von 100 Teilen Anmoniumohlorid In 250 Teilen Wasser zersetzt. Daa öemioch wird abfiltriert «ad das Piltrat getrennt. Beide Phasen werde» aufbewahrt»

909831/1544

U68088

Die wässrige Phase wird zweimal mit 50 Teilen Äther extrahiert und die ßxtrakte werden mit der nicht»wässrigen Phase vereinigt. Die Lösung wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel abgedampft_o Der Rückstand besteht aus l~(p-fl-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylbutan-l-olo Diese Verbindung wird in 60 Teilen Alkohol gelöst und die Lösung durch Zusatz von 6 Teilen 10 η Salzsäure gegen Kongorot angesäuertο Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft_o Der Rückstand wird mit 100 'feilen Methylanchlorid extrahiert« und der *.iethylen~ Chloridextrakt mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampfte Der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser gelöst und die Lösung mit 10 η Natronlauge alkalisch gemaohte Das Gemisch wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand ist da« 1-(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbSvt-1-βη.

9 Teile dieser Verbindung werden mit 9 Teilen Citronensäure in 50 Teilen Aceton verrührt. Das Gemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand aus Aoeton umkristallisiert„ Man erhält das entsprechende Citrat vom *p 138 - 140⁰C.

Das 4-(e-Diäthylaainoäthox3r)-<x^athyldesoxybenzoin, Kp O₁2 Torr, kann aus flb~Äthyl-4-hydroxydesoxybensoin in analoger dfeise wie es in Beispiel 12 *ur Herstellung von 4-(e«-Blaetliyl«· aminoäthoxy>H*«ethyldeeoxybenaoin beechrieben ist, hergestellt .«tau 909831/1544

H68088

In ähnlicher Weise wie vorstehend zur Herstellung von l-(p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l,2-diphenylbut-l-en-citrat beschrieben, erhält man das l-(p-fl-i)iäthylaminoät>ioxyphenyl)-3-methyll,2-diphenylbut-l-en-citrat,i?p 118 .- 120⁰C) und das l-(p~Y-Diä-öiylaminoprooxyphenyl)-l,2-diphenylprop-l-en-=citrat,]?p 110 -111⁰C aus 4-(ß-DiäthylajainoäthoxyKa~i8oi>ropyldesoxybenzoin, Kp 190 - 193⁰C, 0,8 Torr, bzw. 4~'«-])iäthylaminopropoxy)'-amethyldesoxybenzoin, Kp 182⁰C, 0,075 Tc?r. Sie letzterwähnten Verbindungen können In analoger Weise wie in Beispiel 12 zur Herstellung von 4~(e»Dimethylaaiinoäthoxy) <x~methyldeeoxybenaoin beschrieben aus 4-Hydroxy-a~isopropylda8Oxybenzoin, Pp 126 » 128⁰C, bsw. 4=-Hydroxy-a«aethyldesoxybenzoin hergestellt werden. 4~Hydrox}^p>oi^<-ioopropyldeaoxybenzoin kann in analoger Weise wie in Beispiel 12, zur Herstellung von 4-Hydroxy-ctHnethyldesoxybenzoin, beschrieben, aus a~Isopropyl-4-oethoxydbeoxyben8oin, Kp 15O⁰C, 0,3 Torr, Pp 48 - 5O⁰C₁ hergestellt werden, Die letztgenannte Verbindung kann aus 4-tfethoxydesoxyben3oin in analoger Weise wie in Beispiel 5 zur Herstellung von 4-£hlor-a6~aethyldesoxybenzoin besehrieben, hergestellt werden=

Beispiel 11

Stwa 1/3 einer Lösung von 8,5 Teilen p-Hronaniaol in 40 Seilen Äther wird zu 1,05 Teilen Magnesium gegeben, Das Gemisch wird gerührt und der Heat der Lösung wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dafi das Gemisch gelinde unter HUcKfIuB siedet. Mach beendeter Zugabe wird dme Gemisch 1 Stunde unter HUckflufl gekocht

909831/1544

BAD

U68088

und gerührt und dann abgekühltο Hierauf wird eine Lösung von 7 Teilen 4-(ß Diäthylaminoätbo*y)-<a; meciijrZdesoxybenzoln in 40 Teilen Äther unter Rühren bei einer Temperatur von höchstens 2O⁰C eingetropftο Das Gemisoh wird 3 Stunden unter RUokflufl gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird ee mit einer Lösung von 70 Teilen Ammoniumohlorld in 160 Teilen Wasser versetzt. JDas erhaltene Oemisoh wird getrennt, beide Phasen werden aufbewahrte Die wässrige Phase wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. DJe Ätherextrakte werden mit der vorgenannten niohtwäserigen Phase vereinigt» die vereinigte Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft· Der Rückstand besteht aus l-( p-ö-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1-p-methoxyphenyl-2-phenylpropan-l-olo Diese Verbindung wird In 100 Teilen Benzol gelöst und alt 0,5 Teilen p-Toluolsulfonsäure versetzte Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, und das Reaktionswaaoer in einem Dean~3tark°-Ab9ohelder abgetrennt· AnsohlieOend wird die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft· Der Rückstand wird mit 50 Teilen ttethylenohlortd extrahiert und die iuethylenohloridextrakte werden mit 100 Teilen 1 η Salzsäure gewaschene Die vereinigten Üethylenohlorldextrakte »erden unter vermindertem üruok eingedampft und der Rückstand wird In Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10 η Natronlauge alkallsoh gemacht und das erhaltene Gemisch dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert·

909831 / 1 544

U68088

~ 28 ~

Die vereinigten Atherextrakte werden Über wasaerfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft_o 4»8 Teile des Rückstandes werden zusammen mit einer Lösung von 4*8 Teilen Citronensäure in 25 Teilen Aceton verrübrto Pas Gemisch wird filtriert und nan erhält als festen HUcVtj ;-and dae l-(p~ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1-p-methoxyphenyl~2<}.· nylprop=l-en»oitrat ▼on Pp 102 - 104⁰C₀

Dae clv Ausgangeverbindung verwendete 4»(£-Diäthylaminoäthoxy)<* flf-mathyldeaoxybeneoin, (Kp 180 · 184⁰O, 0,05 Torr; Citrat, Fp 138 - 140⁰O) kann In analoger Weise wie in Beispiel 12 sur Herstellung Yon 4-(ß-Diaethylaainoäthoxy) -0t -methyldesoxybenaoin beschrieben, hergestellt werden«

In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von m-Bromanisol anstelle von p-Bromanisol, erhält man das l-(p-ß~Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l-m-methoxypheayl-2-phenylprop-l-en-citrat vom Pp 103 - HO⁰U (Zers.)

Beispiel 12

Die aus 9»35 Teilen p-Brooanisol und 1,2 Teilen Magnesium in 50 Teilen Tetrahydrofuran hergestellte GrJgnardverbindung wird mit 7,43 Teilen 4~(8<~Dimethylaminoäthoxy) ^methyldesoxybenzoin in 50 Teilen Tetrahydrofuran verseteto Dar Gemisch wird 3 Stunden

909831 / 1

U68088

unter Rückfluß gekocht und dann mit einer Lösung von 60 Teilen Ammoniumohlorld in 150 Teilen wasser vexsetztο Baa Gemisch wird getrennt^ beide Phasen werden aufbewahrt, Die wässrige Phase wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiertο DLe Ätherextrakte und die nicht-wässrige Phase werden vereinigt und die Lösung wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, Ks hinterbleibt dae l-(p=ß~Dimethylaminoäthoxyphenyl)-l"p~methoxyphenyl»2~phenyl-propan-l~ol<> Diese Verbindung wird in 50 'feilen Äthanol gelöst* mit konzentrierter JalzsUure ge^en Kongorofc angesäuert und 3 Stunden unter Riokfluß gekocht ₀ Das Lösungsmittel wird unter vermindertem uru:k abgedampft und der UUckstand in 50 Teilen i.iethylenchlorid gelöst₀ Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, daa Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der RUokstand in 100 Teilen t/asser gelöst_o Die Lösung wird duroh ZuaatS von 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert, die vereinigten Atherextrakte werden Übeν wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abgedampft*, 7 Teile dee Rückstandes werden mit einer Ätherlösung von 7 Teilen Oxalsäure versetzte Das Gemisoh wird abfiltriert und der feste RUokstand aus Äthanol umkrietallislerto Man erhält daa l«(p-ß-Dimethylamlnuäthoxyphenyl)-l$"methoxyphenyl-2-phenylprop-l-en~oxalat vom Pp 180 ~ 182⁰C₀

Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Cß--Dimethylaminoäthoxy)-fl^methyldesoxybensoin kann folgenderraaßer hergestellt Werdens

909831/1544

H68088

Eine Lösung vcn 2,3 Teilen Natrium in 50 Teilen Methanol wird mit 22,6 Teilen 4~Hydroxy-a.=methyldeBOxybenzoin versetzt« Nach dem Eindampfen zur !Trockene hinterbleibfe das Natriuraoalz von 4-Hydroxy·* Ot=HH thyldesoxybenzo in ο iälne Löoung von 21,5 Teilen ß-Dimethylamii'.oäthylohlorid in 150 'feilen "Benzol wird zum vorgenannten i<fatri:..rasal2 gegeben und das Gemisch wird 16 ätunu».. unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abfiltrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck zur trockene eingedampft &. Der liUckstand wird in 100 Teilen 2 η Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohl: entfärbt und dann mit 10 η Natronlauge alkalisch gemachte Das :^:emi3Ch wird dreimal mit 50 Teilen Äther extrahiert, die vereinigt η Atherextrakte werden Ubei wasoerfreiera Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel v,irci abgedampft und dor KUckstand im ". akuum fraktioniert deatilUert. Man erhält das 4=»(ß*Dimethylaminoäthoxy)«oi-methylde80x.ybenzoin. vom Kp Till 13O⁰C, 0,5 ToiT«

Das 4-Hydroxy Oc-möthyldeeoxybenzoin kann f olgenderiaaßen herge» stellt werden:

100 Teile 4-Msthuxy« -methyldesoxybenzoIr and 250 Teile Pyridinhydrochlorid /werden 30 Minuten unter HUcI:fluß gekochte Die erhaltene Lösung wird in 500 Teile LMs eingerührt_a Der ausgefällte Peststoff wird abfiltriert und in verdünnter Natronlauge gelöste

909831/15Ai BAD OfflS'NAL

1A68088

Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuerte Dae Gemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand aus Benaol umkrJstallieiert, Das 4--Hydroxy«--cfr aethyldesoxybenzoin schmilzt bei 131 » 132⁰C₀

Beispiel 13

Die aus 11,4 Teilen Bromanisol und 1,6 Teilen luajnesium in 50 feilen trockenem Äther hergestellte Grignardverbindung wird mit einer Lösung von 4-(ß^-*Diäthylaminoöthoxy)~a-äthylde8oxy« benzoin in ?0 Teilen trockenem Äthor versetzt» Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und dann durch Zusatz einer Lösung von 100 Teilen AramoniHMchlorid in 250 Teilen Wasser zersetzte Das Gemisch wird getrennt, die Ätherphase Über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet un<3 der Äther abgedampfte iäs hinterbleibt das l-(p»fl-Diäthylaminofethoxyphenyl)<=l-p-methoxyphenyl-2-phenylbutan-l-ol^ Diese Verbindung wird in 200 Teilen Alkohol gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongoiot angesäuert« Die Lösung wird 3 Stunden unter KUckfluß gekocht j dann mit Aktivkohle entfärbt, das Äthanol unter verminderten- Druck abgedampft und der Rückstand mit liethylenohlorid extrahierte Der Methylenchlor id extrakt wird alt Aktiv·» kohle entfärbt und das Lösungsmittel abgedampfte Der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser gelöst und die Lösung wird mit 10 η Hatronlauge alkalisch gemachte Das erhaltene Gemisch wird drei-

909831 / 1

U68088

... 32 -

aal rait 50 Teilen Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherextrakte «erden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abgedampfte Der Rückstand wird mit einer Lösung des gleichen Gewichtes Citronensäure in Aceton verrührt« Fach Zusatz eines gleiohen Volumens Äther wird das Gemisch abfiltriert_o Der feste fittokstand wird aus Aceton umkristallisiert, Dae l-(p-3-Piathyl« aeinoäthoxyphenyl) -1-p-me thoxyphenyl~2«py7 enylbut-1-en-citrat sohnilzt bei 108 - HO⁰C unter Zerso

In ähnlicher (Teioe werden aus 4-8^Mäthy3aminoäthoxy)~0t-isQ-4-(fl-Pyrrolidinpäthoxy)-a-äthyldesoxybenzoin, xlin/4l^Uiäthylminüthxy>prp

benaoin (Kp 192 ~ 196⁰C, 0,25 Torr) l»»v. tf-Allyl-4-(ß-diäthylaininoäthoxy)'desoxybenzoin, (Kp 188 « 13O⁰O₉ 0,05 Torr) das l-( p-ß-Diäthylarainoä thoxyphenyl) -l-p«iaetHoxyphenyl-3-»e thyl-2-phenylbut-l-en~citrat, Pp 112 - 113⁰O, das l-p-tlethoxyphenyl-2-phenyl-l-(p-fl~pyrrolidinoäthoxy)-but»l~en-citrati ?p 89 - 91⁰C, dae l«(p~ß-DiäthylaiainoätJioxyphenyl)-l~p «ethoxyphenyl-2-phenylpeni 1-en-citrat, Pp HO - 112⁰C, "baw. das l-(p-fl-Diäthylamino-8 tiioxyphenyl) -l~p«aethoxyphenyl-2-phenyl pen t a-1,4-dien-ci trat tob Pp 104 - 106⁰C, (Zera.) erhalten, Sie- beiden Ie tsst ge nannten J)esoxybenzoinverbindungen können in analoger Welse wie in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-(fl-Diaet)^2aminoathyl)-i*-Methyldesoxybenzoiu beschrieben, aus 4-Hydroxy~4i-n-propyldeeox3rbenjioin (Pp 90 - 92°(!) "bzw. flL«Allyl-4~hydroxycle-s<Jxyben*oin hergestellt werdenο Diese Verbindungen können ihrerseits in analoger Weise

9 0 9 8 3 1 / 1 5 A

H68088

wie in Beispiel 12 zur Herstellung von 4-hydroxy~(&>methyldee« oxybenzoln beschrieben, aua 4-Hethoxy-OL >i*propyldesoxybenzoin (Kp 166⁰O, 0,6 Torr) bzw. «."Allyl-4~met)ioxydeeoxybenzoin (Kp 154°C, 0,3 Torr; 2p 50 - 52⁰Q) hergestellt «»erden«. Die letztgenannten 2 Verbindungen können in analoger Weise wie in Beispiel 5 Ζ'ίτ Herstellung von 4-Chlor-a-methyldeBoxybenzoin beschrieben, aus 4-Methoxydesoxybenzoin hergestellt werden·

Beispiel 14

Die aus 1,7 Teilen Magnesium und 12,4 Tt ilen p-Bromanisol in 50 Teilen Äther hergestellte Grignardve: bindung wird mit einer Lösung von 12,3 Teilen o-.-Athyl^-Cfl^piptridinoUthoxyJ-desoxybenzoin in 5·> Teilen iither versetzt_o Pat loraisch wird 3 Stunden unter üückfluö gekocht und dann mit einer Lösung von 90 Teilen Amifloniumchlorid in 225 Teilen Wasser versetzt» Das Gemisch wird getrennt, diu Äther phase über wasserfrei ei« Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, Der Rückstand besteht aus l~p~Methoxyphenyl~2~phenyl-I (p-ß-piperidifcoäthoxy» phenyl) -butan-1-ol (Citrat, Pp 94 - 9^C)-, in ähnlicher Weise wie In Beispiel 1 zur Herstellung von 1-C p-ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylprop-l-en-cifcra.fc~dihydrat beschrieben, wird diese Verbindung in das l-p~idethox>phenyl~2-phenyl-l-{pß-piperidinoäthoxyphenyl)-but«»l"en-hydrochlorid vom Pp 166 - 168⁰C_; verwandelt·

909831/1544

U68088

-» 34 -

In ähnlicher tfeise erhält man aus 4-(γ IHethylaminopropoxy)~ α-methyldesoxybenzoin anstelle von a-Athyl-4- (i3-»piperidinoäthoxy)-desoxybenzoin, das l-(p~Y-Diäthjlaraini.propoxyphenyl)-l-p-methoxyphenyl-2~phenylprop-l-en-citrat vom Jfp 104 --- 106⁰C₀ Zwischenprodukt ist das l-{p-Y-Diäthylaminopropoxyphenyl)~" p-methoxyphenyl-2»phenylpropan-»l«ol-c.ltrat vom Fp 101 ~ 102⁰Co

Beispiel 15

50 Teile l-( p-ß-Dimetiiylarainoäthoxyphonyl) -1,2~diphenyl bu t-1 en-oitrat vom Pp 140 - 142⁰O, 42 Teile W .isstärke und 7 Teile Alginsäure werden innig miteinander /erwischt und unter Verwendung einer 10 >$igen Maisstärkepaa te als Granuliermittel granuliert, uae Granulat wird bei einer Teuporatur von höchstens 50⁰C getrocknet₍ dann mit 1 Teil Hajneaiumstearat vermischt und zu Tabletten von 50 mg verpresst. Diorje Tabletten eignen sich aur oralen Verabreichung flir therapeutische Zwecke«

Das l~(p-ß-Diinethylaminoäthoxyphenyl)-.l 2-diphenylbut-l-encitrat, welches in den vorgenannten Tabletten als Wirkstoff verwendet wurde, wird durch l-(p=^-.Dimethylaralnopropoxyphenyl)-1,2-diphenylprop-l-en-oxalat, 1-(ρ-γ·Dia thylaminopropoxyphenyl)~ l^-diphenylprop-l^en-Oitrat, 1»(p-γ-Dlmethylaminopropoxyphenyl) =1,2-diphenjlbut-l-en-oxalat, l-(p- y-I'äa-yiylaminopropoxyphenyl) -l-p«methoxyphθnyl-2-phenylprop-l-en·-c'itrat, l-( p«ß-Diäthylaminoäthoxyphenyl) -1,2-diphenylbut«-l-en-oitrat_r 1,2-Di phenyl-l-( p-Ö-piperidinoäthoxyphenyl)-but-l-en-hydrochlorid oder 1,2-Diphenyll-(p-ö-pyrrolidinoäthoxyphenyl)-but-l-e«-oitret ersetat und

909831/1544

BAO

H68088

man erhält ebenfalls Tabletten,die eich sur oralen Verabreiohung für therapeutische Zwecke eignen<>

Paten nsprüche

909831/ 1 5 4

Claims (1)

1. U68088

   Patentansprüche

   1. Verfahren sur Herstellung von Alkenderivaten der alIgeseinen Formel

   in der die Ki^jIi(CH₂ )_βΟ -Gruppe in der B- oder p- Stellung sur -CH, * ⁰¹V¹R Gruppe steht« R₁ und H₂, die gleich oder versohieden eein können, niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten oder die -Äfi^flg Gruppe ein stickstoffhaltiger hydrocyollscher Beet ist, η eine £·ηκβ Sahl Bit einem Wert von 2-6 bedeutet» R- und K*, die gleioh oder verschieden sein können« gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- und/oder Dialkylejninoalkoxy-Gruppen und/oder eines «der aehrere uulogonatcse substituierte Arylreste und R₅ einen Alkyl-» Alkenyl- oder Aralkylreet bedeuten» und deren Salze» dadurch gekenneeiohn e t, daß nan ein Alkanolderivat der al1^e«einen Formel

   )_n0

   in der die R₁ ^-R₂N(CHg)_nO - Gruppe in der m« oder ρ« Stellung bub dubstituenten R steht, und R₁, H₂ und η die vorgenannte Bedeutung haben und H eine Gruppe der allgemeinen Formel

   - CR₅ (OH) - CHR₄R₅ öder - CHR₅ - C(OH) R₄R₅ bedeutet, in der R,, R₄ und R₅ die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein Salz, dieser Verbindung dehydratisiert··

   909831 / 1

   1468083

   2. Verfahren nach Anspruch I₉ dad r roh gekennzeichnet, dafl die .Dehydratisierung durch Umsetzung dee Alkanolderivatea «it einem sauren Katalysator, Insbesondere einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwaeeeretoffsäure oder Phosphorsäure, oder mit Ameisensäure durchgeführt wird.

   3 ο Verfahren naoh Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einen inerten Verdünnungsmittel oder Löaungemittel, insbesondere Äthanol durchgeführt wird.

   4 ·> Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dafl die Umsetzung durob Anwendung von Wärme beschleunigt wird·

   5» Verfahren zur Herstellung der Alkenderivate naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aainoalleylhalogenid der -Allgemeinen Formel RjR₂I (OH₂)_nX, in der Ä·, R₂ und η die vorgenannte Bedeutung haben, und JC eia Halogenato« 1st, insbesondere ein Chlor- oder üroeato», alt ela«r Verblntang der allgemeinen Formel

   in der die uO-Oruppe in der m- oder p- Stellung zur -CIU * Gruppe steht, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkallatom, Insbesondere das Natrium- oder Kaliumatom bedeutet und H^, R^ und

   909831/1544

   H68088

   ~ 38 -di· vorgenannte Bedeutung haben, niteim der uasetzt.

   6* Verfahren naoh Anspruch 5t dadurch g β k e η. η ·» ■•lohnet, daJ Η ein faeeeretoffatom ist und die Unaetsung in Gegenwart eine· süurebindenden Mittel durohgefLlhrt wird.

   7· Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekenn-Belohnet, dad ale säurebindendes Mittel ein Alkalicarbonat, insbesondere Uatriumoarbonat oder Kaliumcarbonat verwendet wird«

   Verfahren nach Anspruch 5-7» daduroh gekennzeichnet» daß die Uasetxuna in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösun^sMittel, Insbesondere üensol oder toluol durch- !•fuhrt wird.

   9· Verfahren naoh Anspruoh 5-8, dadurohgekenn-Belohnet, daJ die Utasetsung durch Anwendung von tfärne b·- Miaeunlgt oder vervollständigt wird.

   10· Alicenderivate der alleeeelnen lorael

   la der die R-jHgJ^CHgJjjO-Gruppe ^n der m- ader p~3tellung zur OH, ■ Ott.Rc Grupy« steht und H, «ad Hg, die gleich oder vvr .den sein* konncm? nieai^^.eolskuli&r· ü "¹J a"; ^s te b@dst, -*_T *ucr die

   H68088

   ₁R₂ Gruppe ein stickstoffhaltiger heterocyclischen Kest ist, η eine ganze Zahl mit einem wert von 2 bis 6 bedeutet, R₅ und R«, die gleich oder Yersohieden sein können, gegebenenfalls duroh einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- und/oder Dialkylamlnoalkoxygruppen und/oder βine8 oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste bedeuten und fl~ ein Alkyl-, Alkenyl- oder AralkyIreat ist, und deren iialse_o

   11. Verfahren nach Anapruoh 10, dadurch gekennzeichnet, daß K₁ oder Ug ^ein Alkyl rest mit höchsten» 6 Kohlenetoffatomen, ζ.B. der Methyl- oder λthyIreet ist, oder daB die -VH₁R₂ -Gruppe ein stickstoffhaltiger heterooyolischer Heat mit höohatene 6 Ringatoaen ist, s.u. ^-Piperidino-», M-üorpholino- oder N-Pyrrolidinogruppe.

   12. Verbindungen nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daü R. oder H. die gegebenenfalls duroh eine oder mehrere Alkyl-, und/oder Alkoxyreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder uethoxygruppe, und/oder duroh eine oder mehrere Dialkylsminoalkoxygruppen mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, ζ,ή, die ß-Diäthylaiflinoäthoxygruppe, und/oder durch eines oder mehrere Halogenatome, z.B. das Chlor- oder Bromatoic substituierte Phenylgruppe ist.

   909831/ 1

   U68088

   15· Verbindungen nach Anepruoh 10 bis,12» d α d, u r c h gekenneeichnet, daß H₅ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgrüppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, z.U. die Methyl-, Äthyl-,n-Propyl-, Ieopropyl-, AlXyI- oder Beneylgruppe ist.

   * 14. Di· Verbindungen: l-(p-ß-Dimethylawinoäthoxyphenyl)-

   1,2-diphenylbut-l-en, l-(p*Y-i)iiaethylarairopropoxyphenyl)-l_t2-diphenylprop-1-en, l-(p-Y-Diäthylafainopro polyphenyl)-I, Z-diphenylprop-1-βη, l-(pT-I)iMethylaiainopropoxy phenyl )-l, 2-diphenylbut-l-en, l-( p-Y-Diäthylej*inopi ο polyphenyl) -1-ρ-■ethoxypiienyl-2-phenylprop-l-en, l-(p~ß-DiäthylaMinoäthoxy·'

   V -

   phenyl)-1,2-diphenylbutol-en, l,2-diphenyl-l-(p-fl-piperidinoäthoiyphenyl)-but-l-en und l^-Diphenyl-l-Cp-fl-pyrrolidino-MthojqrphenyD-but-l-en und deren

   Vi, Sals· naoh Anspruch 10 bis l4_f die «aure äalse sind, m.li Sale· einor anor^anieohen Säur«, wie üalzsUure, Sohwefelsäure oder PhosphorBüure, oder Ualse einer orßanieohen Säure, wie Jfieeigeäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Citronensäure.

   16. jbliantazuutieohe und Teterinärwedizinieche Zuboreituncen, enthaltend mindestens 1 Alkenderivat der allgemeinen Formel

   O U -Jj CH₅ * OH₄R₅

   909831 / 1

   U680.88

   In der die RjR₂N (CI^)_nO* ^GruPP^{e in der} ° ^oder P- stellung sur -CR, » CR₄R₅-Gruppe steht und R₁, R₂1 Rat R^» Re und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein JaIu dieser Verbindung, im Gemisch mit einem nicht-giftigen, pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsmittel oder Träger_o

   17* Zubereitungen nach Anspruch 16, sur oralen oder parenteralen Verwendung«

   18a Zubereitungen sur oralen Verwendung nach Anspruch 17, in form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in wässrigen Jedien oder in nioht-gifti,jen organischen flüssigen Medien, dispergiorbaren Pulvern sur Herstellung von flüssigen !Suspensionen, Gemlaohen mit Futtermitteln oder Vorgemiochen, die eich ale Zusats su Futtermitteln eignen.

   19· Vorgemieche nach Anspruoh Ia₉ enthaltend swisohen 1 und 10 Gew.-Φ des Wirkstoffes.

   20. uemleohe mit Futtermitteln nach Anspruch 18, enthaltend swlechen O₉OOl und O₉I Oew.-> Wirkstoff.

   21. Zubereitungen sur porenteralen Verwendung nach Anspruoh 17 in form von sterilen Lösungen oder Suspensionen in wässrigen Medien oder in nicht-giftigen organisohen flüssigen iJodien, oder

   9098 31/15AA

   sterilen dispergierbaren Pulvern zur Herstellung von sterilen flüssigen duspensionen·

   22. Zubereitungen nach Anspruch 16 bis Zl, enthaltend eines oder mehrere Netzmittel» Dispergiermittel, Suspendiermittel, (!leitmittel, SUflmittel, Qesohnaoksverbesrjerer und/oder Farbstoffe.

   23· Tabletten nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Verdünnungsmittel oder Träger «ialsstärke, Lactose oder Alginsäure verwendet wird.

   24· Tabletten naoh Anspruch IU oder 23» enthaltend eines oder mehrere Jetzmittel, a.JJ. ein Alkalisalz eines sulfonierten Dialky!naphtholins, wie das IJatrlumsals des sulfonierten Miso propy!naphthaline, und ei.iwe oder nohrere Oleiiwlttei, wie

   -uagn«slumstearat. ·

   25· Tabletten naoh Anspruch 10, 23 oder 24, enthaltend zwischen 1 und 500 mg des Wirkstoffes.

   26. Zubereitungen naoh Anspruch 16 bis 25$ enthaltend nindeetena eine Verbindung, welch· den endokrinen Zustand bei Uenschen und Tieren beeinflußt, z.B. ein bekanntes oralaktiveβ gestagene^ Mittel.

   9D9831/154A