DE1940388C3 - l-(ß-Aryl) äthylimidazolderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende fungizide und bakterizide Mittel - Google Patents

l-(ß-Aryl) äthylimidazolderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende fungizide und bakterizide Mittel

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DE1940388C3 DE1940388A DE1940388A DE1940388C3 DE 1940388 C3 DE1940388 C3 DE 1940388C3 DE 1940388 A DE1940388 A DE 1940388A DE 1940388 A DE1940388 A DE 1940388A DE 1940388 C3 DE1940388 C3 DE 1940388C3
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Description

CH2-C-OM
Ar
(H)
in der M ein Alkalimetall ist und die Reste Ar und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Y-CH1-Ar'
(III)
in der Y ein Halogenatom ist und Ar' die in Anspruch I genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls aus einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein therapeutisch wirksames Säureadditionssalz herstellt.
8. Fungicid und baktericid wirkende pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft l-(/i-Aryl)-äthy!imidazolderivate der allgemeinen Formel I:
CH,-C—O —CH,-Ar'
in der der Rest R ein Wassersioffatom oder eine Methylgruppe, Ar einen Phenylrest, der durch ein oder zwei Halogenatome oder einen Methylrest sub-
is stituiert sein kann, und Ar' einen Phenylrest, der durch ein oder zwei Halogenatome, einen Methyloder Methoxyrest substituiert sein kann, bedeuten, und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH1-C-OM
Ar
(U)
in der M ein Alkalimetall ist und Ar und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allge-.15 meinen Formel III
Y-CH1-Ar'
(III)
in der Y ein Halogenatom ist und Ar' die obige Bedeutung hat. in an sich bekannter Weise in Gegenwart einrs geeigneten Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls aus der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I ein therapeutisch wirksames Säureadditionssalz herstellt.
4s Gegenstand der Erfindung sind ferner fungizid und bakterizid wirkende pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine der genannten Verbindungen neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, die Alkylformamide, z. B. Dimethylformamid und Diäthylformamid, Äther, z. B. Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan und Hexamethylphosphortriamid. Zur Beschleunigung der Reaktion kann vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen gearbeitet werden. Die gebildeten Äther lassen sich in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze leicht isolieren. Als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße
ίο Verfahren kann auch ein »-Arylimidazol-1-äthanol verwendet werden, dessen Hydroxylgruppe durch Behandlung mit einer geeigneten starken Base. z. B. einem Alkaliamid oder Alkalihydrid.in die Alkalisalzform umgewandelt wird. Dieses wird dann mit der
<>> oben angegebenen Halogenverbindimj; unter O-AI-kjlicrung umgesetzt.
Die verfügbaren assymmetrisL-hen Kohlensioff- ;ü!!me. die in den Verbindungen ill vorhanden sind.
lassen erkennen, daß sie in Form von stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) vorliegen können. Falls gewünscht, sind die Trennung und Isolierung oder die Bildung einer bestimmten Form durch Anwendung der allgemeinen bekannten Prinzipien möglich. Diese enantiomorphen Formen fallen in den Rahmen der Erfindung.
In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen die Reaktionen durchgeführt werden, fallen die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder Salze an. Die Salze werden in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt. z. B. durch Umsetzung mit Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Verbindungen in Basenform können durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, z. B. anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, d. h. Chlorwasserstoffsäure, Bromwassersioffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, einer Phosphorsäure, mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Acetoxybenzoesäure in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säursadditionssalze sind wertvolle Mittel für die Bekämpfung von Kleinpilzen und Bakterien, wie das breite Spektrum ihrer fungiziden und bakteriziden Wirkung zeigt. Diese Wirkung wird durch die Werte in den folgenden Tabellen veranschaulicht. Die in den Tabellen genannten Werte wurden nach der Methode ermittelt, die von Vanbreuseghem und Mitarbeitern, Chemotherapie, 12, 107 (1967) beschrieben wurde.
Die Versuche mit Pilzen wurden unter Verwendung von flüssigem Sabouraud-Medium (I g Neopepton Difco und 2 g Glucose Difco pro 100 ml destilliertes Wasser) in Reagenzgläsern von 16 χ 160 mm durchgeführt, die je 4,5 ml des flüssigen Mediums enthielten, das 15 Minuten bei 120" C autoklaviert woi den war. Das zu testende Präparat wird zuerst in 50%igem Äthanol bis zu einer Konzentration von 20 mg/ml gelöst. Die Lösung wird mit sterilem destillierten Wasser auf eine Konzentration von 10 mg/ml
Tabelle 1 a
CH2-C-O-CH2-Ar'
Ar
verdünnt. Aufeinanderfolgende Verdünnungen auf jeweils I/10 der vorherigen Konzentration wurden mit destilliertem Wasser vorgenommen. In jedes Reagenzglas, das 4,5 ml des flüssigen Sabouraud-Mediums enthält, werden 0,5 ml einer Verdünnung des Präparats gegeben, um 1000 γ, 500;·, 100 ■/, 10 -/uiid 1 j-pro rnl Medium zu erhalten (»y« = Microgramm). Ein Vergleichsglas wurde vorbereitet, indem 0,5 ml destilliertes Wasser zu 4,5 ml Medium gegeben
ίο wurden. Die Äthanolkonzentration in dem Vergleichs-Reagenzgläsern war die gleiche wie in den Reagenzgläsern, die 1000 ·· der Verbindung pro ml enthielten. Die Fadenpilze wurden 2 bis 3 Wochen bei 25 C bebrütet. Ein quadratischer Block mit 2 mm Kantenlänge wurde geschnitten und im flüssigen Medium geimpft. Eine drei Tage alte Kultur auf flüssigem Sabouraud-Medium wurde für Hefen verwendet. Die Menge des Impfmaterials betrug 0,05 ml/ Reagenzglas. Alle Kulturen wurden doppelt angesetzt und 14 Tage bei 25°C bebrütet. Die erste Prüfung wurde nach 7 Tagen und die letzte Prüfung nach 14 Tagen vorgenommen (die Werte in Tabelle I b sind die nach 14 Tagen ermittelten endgültigen Bewertungsziffern für jede Verbindung bei der Konzentration von 100 y/ml Kultur). Die Bewertungsziffer wurde unter der Annahme eines maximalen Wachstums für das Vergleichsglas, dem die Bewertungsziffer 4 zugeordnet wurde, festgelegt. Vollständiges Fehlen von Wachstum nach 14 Tagen erhielt die Bewertungsziffer 0, wä'irend ein Wachstum von 1/4, 1/2 und 3/4 der Vergleichsproben mit 1, 2 bzw. 3 bewertet wurde.
Die Versuche mit Bakterien wurden auf Phenolrot-
Dextron-Nährmedium und auf Tryptonbrühe nach der gleichen Dezimalverdünnungsmethode wie bei den Versuchen mit Pilzen (lOOy/ml und 10 j'/ml) durchgeführt. Die Menge des Impfmaterials betrug 0,1 ml aus einer 24-Stundenkultur, die mit destilliertem Wasser lOfach verdünnt war, für Streptococcus pyogenes und 0,05 ml für die anderen Mikroorganismen.
Die Ergebnisse nach 72 Stunden wurden mit + oder 0 entsprechend der Anwesenheit oder Abwesenheit von Wachstum bewertet. Die in Tabellella und Hb angegebenen Ergebnisse veranschaulichen die antibakterielle Wirkung.
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen dienen als Beispiele, um die wertvollen Eigenschaften aller Verbindungen der angegebenen Formel 1 einschließlich ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze zu veranschaulichen.
Ar'
Salz Fungistatische Wirkung
(Hndbewertung bei 100 Microgramm/ml)
I') 2 3 4 5 6 7 X 9 IO
QH5 H 4-CI-C11H4 HNO,
4-CI-QH4 H 4-CI-C11H5 HNO,
4-1-QH4 H 4-CI-C0H4 HNO,
2.4-(Cl)2-QH, H 4-Cl-QH4 HNO,
0 0 0 0 0101 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0101 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Fortsetzung
2-Cl-C1H4 2,4-(Cl)2-Q1H3 4-F-C11H4 4-CH3-QH4 2-CH3-QH4 2-CH3-Q1H4 4-CH3-Q1H4 2-Cl-Q1H4 4-Cl-C11H4 4-Cl-Q1H4 4-F-Q1H4
Ar'
H 4-Cl-Q1H4
H 2,4-(Cl)2-Q1Hj
H 2.4-(Cl;>—Q,Hj
H 2,4-(CI)2-Q1Hj
H 2,4-(Cl)2-Q1H3
H 4-Cl-Q1H4
H 4-Cl-Q1H4
H 2.4-(Cl)2-Q1H3
H 2.4-(Cl)2-Q1Hj
H 2-CI-Q1H4
H 2-Cl-Q1H4
Sal/ I UIlyι^[alι!,ch^-■ V\irl,uny
llndncuenung bi'i KK) Mii_n>gramm ml)
1*1 2 3 4 s fi 7 K 9 Hi 11
HNO, 0 () 0 (J ;j (j (J 0 (I U (I
HNO3 0 Ο 0 2 0 1 ! 4 (J 0 (I
HNOj 0 0 0 0 0 (I 0 0 (I (J (I
HNOj 0 0 0 0 0 I 0 (J 0 0 Il
HNOj 0 0 0 0 0 I 0 2 0 0 Il
HNO, 0 0 0 0 0 1 1 0 0 (I U
HNO3 0 0 0 (J 0 I 0 ! 0 0 (I
HNO3 0 0 0 0 (I 1 0 1 0 0 (J
HNO, 0 0 (J 0 0 0 0 I 0 0 (J
HNO3 0 0 (J 0 0 0 0 0 0 0 0
HNO, 0 0 0 1 0 0 0 4 0 (J 0
Fortsetzung Tabelle la
4-Br-Q1H4 4-CH3-Q1H4 2-CH3-QH4 2-CI-C6H4 2,4-(Cl)2-C6Hj 4-Br-CnH4
4-Cl-Q1H4 4-Cl-Q1H4 2,4-(Cl)2-QH3 2,4-(CI)2-Q1Hj
2,4-(Cl)2-C6Hj 4-Cl-C6H4 4-CI-C6H4 2,4-(CI)2-C6H3 4-Cl-C6H4 2,4-(CI)2-C6H3 2,4-(Cl)2-C6H3 ♦) I = Microsporum canis.
2 = Trichophyton mentagrophytes.
3 = Trichophyton rubrum.
4 = Phialophora verrucosa.
5 = Cryptococcus neoformans.
6 = Candida tropicalis.
Ar'
H 4-CI-Q1H4
H 2-Cl-Q1H4
H 2-Cl-Q1H4
H 2-Cl-QH4
H 2-Cl-Q1H4
H 2-Cl-Q1H4
CH3 4-CI-C6H4
CHj 2.4-(CI)2-QH3
CHj 4-Cl-Q1H4
CHj 2,4-(Cl)2-QHj
H 2-CH3-QH4
H 2.6-(Cl)2-Q1H,
H C6H5
H 3-OCHj—C„H4
H 2-CHj-QH4
H 1 2,6-(Cl)2-QHj
H 1 4-OCH3-Q1H4
H 4-CHj-Q1H4
H 2-F-Q1H4
H 4-F-QH4
SaI/ tungistatische Wirkung
(I.ndbcwertung bei HK) Microgramm ml
1") 2 ? 4 5 6 7 X 9 10 11
HNO, O (J (I (I U 1 O (I O O (I
HNO, O O O O (I 3 O 4 O O O
HNO, (I O O I 1 3 I 4 O O O
HNO3 (I O O O O ■) O 1 O O O
HNO3 O O O (I O O O O O O O
HNO3 O (J O 1 O O O O O O O
HNO, O O O O O ] O O O O O
HNO, O O O O O 3 I (J O O 1
HNO, O O O 2 O T O O O O (I
HNO, O O O -> O -» 1 I 2 O ]
HNOj O O O O O ■) V J 4 O O O
HNOj O O O O O ■} O 3 O O O
HNO3 O O O 1 O 3 I 3 O O 1
HNOj O O O O O 3 O 2 O (J (J
HNO3 O O O O O I O I O O O
HNOj O O O O O O I 1 O O O
HNOj O O O O O 1 O 1 O O O
HCLH2O O O O O O 1 O 3 O O O
HNO3 O O O O O I O 1 (I O (J
HNO, O O O O O O O 1 O O O
7 = Candida albicans.
\'. = Mucor.
9 = Aspergillus fumigatus.
10 = Spnrotrichum schcnckii.
11 = Saprolegnia.
Tabelle I b
Verbindung*)
Fungislatische Wirkung
(I ndhewerlung bei HMI; ml)
1 2 3 4 5 (i 7 X
(J (J O 3 O 3 (I
(J (J O (I (J (I O
(J (J (J I 14 4
9 Ki Verbindung* I
3 O
(I I) (I I
(ι O (I
lungistalische Wirkung
(l-ndbewertunii bei 1(Ml mil
3 I
0 (J O I (I
1 (J (I 2 I 4 2 2 Il (I (13 3 4 4 3
>i in π
I O 2
3 (J I
I 2 3
!■'ortsel/unü
Verbindung*
K L M N O P
lungistatischc Wirkung (l.ndhcwerluni: bei 100 ; ml)
O O O O (I
O O O 1 O
O O O I 1
O O O 3 2
(I O O 3 3
O O O 2 1
O O O I (I
O O O O O
O O O ■> O
3 O I O O O
4 0 2 0 0 0 3 O I 0 O O
2 4
4 0 3 2
4 2 4 3 13
4 3 4 10 2
2 0 10 0 0
3 0 2 0 0 0 3 12 0 0 1
0 0 0 2 0 3
3 0 0 0
0 0 0 3 2 4 4 2 10 3 0 0 0 I 2 4 2 4 0 0 I
•| Bezeichnung der Verbindungen:
Λ = ( + )-l-[2,4-Dichlor-/[-(2,4-dichlorbenzyl»xy)-pheniilhyllimiduzolnitral.
B = I -)-l-|2.4-L)ichlor-/l-(2.4-dichlorhen7yloxyl-phen;ilhyl]-Imidazolmtral.
( = l-[2.4-Dichlor-/i-(p-jodbenzyloxy|pheniithyl ]-imida/olnilr D = l-[3.4-Dichlor-/i-(2.4-dichlorben?yloxy|-phenaihyl]-
imida/olnitrat. s 1: = l-[3,4-DichIor-/H2.6-dichlorbenzyloxy|-phenaihy]|-
imidazolnitrat. F = l-[3.4-Dichlor-fM3,4-dichlorbenzyloxy|-phenaihyl]
imidaziilnitral. Ci - '.-(2.4-Dichlor-/(-(3,4-diehlorbcnzyloxy|-pheniithvl|- imidazolnilrat. H = Ι-[ο·( hlor-/i-(3.4-dichlorbcnzyloxy)phcniilhylJ-imid;i/ol-
nitrat.
I = !-[/(-(S^-Dichlornenzyloxyl-p-fluorphcnüthylJ-imidazol-
nilral.
J = l-[3,4-Dichlor-/(-(p-chlorbcnzyloxy)phcnüthyl]-imidazol-
nilrat
,- K = l-[2,6-Dichlor-/<-(2,4-dich]orbcnzyloxy)-phcnathyl]-
imidazolnilrai. L = l-[2,6-Dichlor-/i-(2,6-dichlorbcnzyloxy)-phcnüthyl]-
imidazolnitrat. M = I-[2,6-Dichlor-il-(p-chlorbcnzyloxy)pheniithylJ-imidaziilnilrat.
N = l-[2,5-Dichlor-(Hp-chlorbenzyloxy)-phenathyl]-imidazc)lnitrat.
O = l-[2,5-Dichlor-/!-(2.6-dichlorbcnzyloxy)-phcnathyl]-
imidazolnitrat. P = l-[2,5-Dichlor-/(-(2.4-dichlorbenzyloxy)-phcniilhyl]-imidazolnitrat.
Q = l-[2,5-Dichlor-/M2.5-dichlorbcnzyloxy]-phcnäihyl]-"^ imidazolnitral.
R = l-[2.6-Dichlor-/l-lp-melhoxybcnzylox))phcnüihyl]-imidazolnitrat.
Tabelle 11a
CH7-C-O —CH,—Ar-
\r R ArP Base oder Salze Baktcr izidc Wirkung Microgramm mil
2		 1
(Lndbcwerlung (I (I
bei IO
1*1		 O (I
C11H5 H 4-Cl-C11H4 HNO, O O O
4-CI-C11H4 H 4-Cl-C11H4 HNO, O O 1)
4-F-C11H4 H 4-Cl-C11H4 HNO, O O O
2.4-CK-C11H, H 4-Cl-C11H4 HNO, O O
2-Cl-C11H4 H 4-Cl-C11H4 HNO, O -f O
2.4-Cl-, -C11H1 H 2.4-Cl2-C11H., HNO, O -Ι O
4-F-C11H4 H 2,4-Cl^ -C11H3 HNO, O Ο O
4-CH1-C11H4 H 2,4-Ci2-Q1H3 HNO3 O O O
2-CH3-C11H4 H 24-Cl2-Q1H1 HNO1 O I) O
2-CH1-C11H4 H 4-CI-Q1H4 HNO3 O O O
4-CH3-C11H4 H 4-G-Q1H4 HNO1 O O O
2-Cl-Q1H4 H Z4-C!2-Q,H, HNO3 O O O
2-Cl—C11H4 H 2.4-Cl2-Q1H3 HNO3 O O O
4-Cl-C11H4 H 2-Cl-Q1H4 HNO1 O O O
4-F-C11H4 H 2-Cl-Q1H4 HNO3 O O O
4-Br -C11H4 H 4-Cl-Q1H4 HNO1 O O O
4-CH, -C11H4 H 2-Cl-Q1H4 HNO3 O O O
2-CH, C11H4 H 2-Cl-Q1H4 HNO3 O O I)
2-Cl C11H4 H 2-Cl -Q1H4 HNO3 O
14-Cl1 C11H1 H 2-Cl Q1H4 HNO1 O
l'oit.sel/uim
ίο
Ar
Ar1
H.isc oder SuI/«.- Haklcri/idc Wirkung (i.niJhewerlunLi bei IO Miaouramm mil
1*1 2
4-Br-Q1H4 H 2-Cl -C11I i4 HNO, O O O
QH5 CH1 4-CI C11H4 UNO, O O
QH5 CH1 2,4-CI2" Q1H3 HNO, O O
4-CI- Q1H4 CH, 4-CI—Q1H4 HNO, O O
4-Cl-Q1H4 CH, 2.4-CI1-Q1H, HNO, O O
2,4-Cl2-Q1H, H 2-CH1-Q1H4 HNO, O O O
2,4-Cl2-Q1H, H 2,6-Cl1-Q1H, HNO, O O O
QH5 H Q1H5 HNO3 O + O
2,4-Cl2-Q1H, H 3-OCH3-Q1H4 HNO, O O O
4-Cl-Q1H4 H 2-CH3-Q1H4 HNO3 O O O
4-Cl-QH4 H 2,6-Cl2-C6H3 HNO3 O O O
2,4-Cl2-C11H, H 4-OCH3-Q1H4 HNO3 O O O
4-CI -QH4 H 4-CH3-Q1H4 HClH2O O O O
2,4-CI2-Q1H, H 2-F-QH4 HNO3" O O O
2,4-CI2-Q1H, H 4-F—Q1H4 HNO3 O O O
O = Kein Wachstum.
- = Test nicht durchgefiih't. *) 1. Krysipelothrix insidiosa,
2. Staphylococcus hemolylicus,
3. Streptococci's pyogenes.
Tabelle Hb Bakterizide Wiikung
(Endebewertung
bei 10 Microgramm/ml)		 2 3
Verbindung*) 1 O O
O O O
A O -Ι O
B O
C Ο O
D O + O
E + O O
F O O O
G O O O
H O + O
I O -Ι O
J O Ο O
L O O O
N O O O
O O + -Ι
P O + Ο
O O
R
*) Die Bezeichnungen der Verbindungen sind in Tabelle I b angegeben.
Die in Tabelle III aufgezählten Verbindungen wurden in vivo gegen Candida albieans bei Laborliercn untersucht. Die Tiere wurden folgendermaßen vorbereitet: 24 Stunden vor der Infektion wurde eine intramuskuläre Injektion von 200 mg/kg Alloxan gegeben. Der Rücken wurde elektrisch rasiert und 0.25 ml einer Sabourund/Kulturbrühe von Candida albieans, die 48 stundenlang bei 37 C gebrüte' worden war, auf die intakte Haut aufgetragen.
Die Testverbindungen wurden in Polyäihylenglykol 200 suspendiert und oral bei täglichen Dosen von K), 20, 40, 80, 160,... mg/kg während 14 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Die Infektion und Verletzungen wurden in regelmäßigen Intervallen unter
Anwendung des folgenden Bewertungssystems gewertet: Die schweren Verletzungen der infizierten unbehandelten Kontrolltiere wurden mit der Bewertungsziffer 4, negative Tiere mit Ziffer 0 (geringste Wirkdosis der Tabelle), Zwischenstufen mit den Ziffern I, 2 und 3 bewertet. Die Tabelle gibt die niedrigste orale Wirkdosis gegen Candida albieans (a) die orale toxische Dosis (b) und den Sicherheitsabstand, d. h. das Verhältnis von Wirkdosis zu toxischer Dosis (c). Bekannte oral anwendbare Verbindungen mit bakterizider und fungizider Wirksamkeit, wie z. B. das Griseofulvin, zeigen gegen Candida albieans auch bei hoher Dosierung keinerlei Wirksamkeil.
Tabelle IH
N
NK R
I I
CH2-C-O-CH2-Ar'
Ar
Ar
4-ClQH4
2-CH3QH4
2,4-CI2QH3
2,4-Cl2QH3
4-BrQH4
2,4-Cl2QH3
2,4-Cl2QH3
4-FQH4
2-CIC6H4
QH5
2,4-CI2C6H3
2,4-Cl2QH3
2-CIC6H4
2,4-Cl2C6H3
4-CIC6H4
2,4-Cl2QH3
4-CIC6H4
4-CIC6H4
4-ClC6H4
2-CH3C6H4
4-CH3C6H4
Ar'
2-CH3C6H4
2,4-Cl2C6H3
4-CH3OC6H4
3-CH3OC6H4
2-CIC6H4
2-FC6H4
4-FC6H4
2,4-Cl2C6H3
2-ClQH4
4-ClC6H4
2,6-Cl2C6H3
2-ClC6H4
4-ClC6H4
4-ClC6H4
2,6-Cl2C6H3
2,4-Cl2QH3
2,4-Cl2C6H3
4-ClC6H4
2,4-Cl2C6H3
4-ClC6H4
2,4-Cl2C6H3 40
40
10
20
20
40
20
40
40
40
10
10
20
10
10
10
20
10
40
40
20
>640*) >640*) 1075 >640*) >640*) >640*)
900
>640*)
>640*)
>640*)
1710
850 >640*)
670
1250
1430
>640*)
950
>640*) >640*) >640*)
108 >32 >32
45
171
85
>32
67
125
143
>32
95
>32
*) Höchste geprüfte Dosis.
Angesichts der vorstehend genannten Wirksamkeit gegen Pilze und Bakterien werden durch die Erfindung wertvolle Präparate verfügbar, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe in einem Lösungsmittel oder einem festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittel oder T/Täger enthalten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in geeigneten Lösungsmitteln oder Verdünnungs- und Streckmitteln, in Form von Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen oder Salben, auf geeigneten festen oder halbfesten Trägermaterialien, in gewöhnlicfien oder syn thetischen Seifen, Waschmitteln und Dispergiermitteln oder zusammen mit üblichen inaktiven Zusatzstoffen verwendet werden.
Als feste Träger eignen sich für die Herstellung von Präparaten in Pulverform die verschiedensten inerten, porösen und pulverformigen Verteilungsmittel anorganischer oder organischer Natur, z. B. Tricalcium- phosphat, Calciumcarbonat, in Form von Kreide oder Kalksteinmehl, Kaolin, Bolus, Bentonit, Talkum, Kieselgur und Borsäure, Korkmehl, Sägemehl und andere feingepulverte Materialien pflanzlichen Ur-
sprungs sind ebenfalls als Trägermaterialien geeignet.
Der Wirkstoff wird mit diesen Trägern gemischt, indem er beispielsweise mit ihnen gemahlen wird. Der inerte Träger kann auch mit einer Lösung des Wirkstoffs in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel imprägniert und das Lösungsmittel anschließend durch Erhitzen oder Abnutschen unter vermindertem Druck entfernt werden. Durch Zusatz von Nelzmitteln und/oder Dispergiermitteln können diese pulverförmigen Präparate auch mit Wasser leicht benetzbar gemacht werden, so dal.l Suspensionen erhalten werden.
Die inerten Lösungsmittel, die für die Herstellung von flüssigen Präparaten verwendet werden, sollten vorzugsweise nicht leicht entflammbar, ferner möglichst geruchlos und möglichst ungiftig für Warmblüter oder Pflanzen in den in Frage kommenden Umgebungen sein. Als Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck hochsiedende öle, beispielsweise pflanzlichen Ursprungs, und niedriger siedende Lösungsmittel mit einem Flammpunkt von wenigstens 30' C, z. B. Isopropanol, Dimethylsulfoxid, hydrierte Naphthaline und alkylierte Naphthaline. Natürlich können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Die Lösungsmittel können in üblicher Weise gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern hergestellt werden. Weitere in Frage kommende flüssige Formen bestehen aus Emulsionen oder Suspensionen des Wirkstoffs in Wasser oder geeigneten inerten Lösungsmitteln oder auch aus Konzentraten für die Herstellung dieser Emulsionen, die direkt auf die erforderliche Konzentration eingestellt werden können. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff beispielsweise mit einem Dispergiermittel oder Emulgator gemischt. Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und gleichzeitig oder anschließend mit einem Dispergiermittel oder Emulgator gemischt werden.
Es ist ferner möglich, halbfeste Trägersloffe in der Art von Cremes, Salben, Pasten oder Wachsen zu verwenden, in die die Wirkstoffe gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern und/oder Emulgatoren eingearbeitet werden können.
Vaseline und andere Salbengrundlagen sind Beispiele für halbfeste Trägerstoffe.
Es ist ferner möglich, den Wirkstoff in Form von Aerosolen zu verwenden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilfe geeigneter inerter Lösungsmittel als Trägerflüssigkeiten, z. B. Difluor- dichlormethan, die bei Normaldruck bei Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur sieden, oder in anderen flüchtigen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert. Auf diese Weise werden Lösungen unter Druck erhalten, die beim Versprühen Aerosole bilden.
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen, z. B. in Lösung, Suspension, als Stäubemittel, Pulver, Salbe, Emulsion und ähnlichen Formen verwendet werden, ist eine sehr hohe Aktivität über einen sehr weiten Verdünnungsbereich festzustellen. Beispielsweise erwiesen sich Konzentrationen des Wirkstoffs von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des verwendeten Präparats, als wirksam für die Bekämpfung von Pilzen oder Bakterien. Natürlich können auch höhere Konzentrationen angewendet werden, die in der jeweiligen Situation gerechtfertigt sind.
In den folgenden Beispielen sind alle Teile Gcwichlsteile, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 140 Teilen Imidazol. 240 Teilen 2-Phenyläthylenoxyd, 400 Teilen denaturiertem absolutem Äthanol und 8 Teilen Pyridin wird bis zur Rückflußtemperatur erhi'zl (hierbei findet eine exotherme Reaktion statt, die Kühlung mit einem Eisbad erfordert). Wenn die Wärmebildung aufhört (etwa 15 bis 30 Minuten), wird das Gemisch der Abkühlung auf 50 C überlassen. Nach Zusatz von 240 Teilen Diisopropyläther wird das Gemisch in 1000 Teile Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird nach Abkühlung abfiltriert, in eiskaltem Aceton verrieben, erneut abfiltriert, mit eiskaltem Aceton und dann mit Wasser gewaschen, wobei l-(ß-Hydroxyphenyläthyl)imida?ol vom Schmelzpunkt 149 —150''C erhalten wird.
80 Teile l-(/f-Hydroxyphenyläthyl)imidazol werden in 250 Teilen trockenem Hexamethylphosphorlriamid bei etwa 40 C gelöst, wobei ein Schaumverhülungsmittel zugesetzt wird. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde zu 22 Teilen einer Natriumhydriddispersion in 100 Teilen trockenem Hexamethylphosphortriamid gegeben, während auf 5 bis 15 C gekühlt wird. Nach erfolgtem Zusatz überläßt man das Gemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur (etwa 30 Minuten). Das Gemisch wird eine Stunde bei 45 bis 50' C gerührt und dann auf 5 C gekühlt, worauf 80 Teile p-Chlorbenzylchlorid zugesetzt werden, während die Temperatur unter 25 C gehalten wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 45'C erwärmt und der Abkühlung aul Raumtemperatur überlassen (etwa i Stunde). Nach Zusatz von 1500 Teilen Wasser wird das Ätherprodukt, l-[/i-(p-Chlorbenzyloxy)phenäthyl]imidazol. dreimal mit Äther extrahier!. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, worauf Salpetersäure im Überschuß zugesetzt wird. Nach Abkühlung wird das ausgefällte Nitrat abfiltriert, zweimal in 40% Aceton/Äther verrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei l-[/Mp-Chlorbenzy!oxy!phenäthy1]-imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 132-134 C erhalten wird.
Beispiel 2
Zu einer unter Rühren auf Rückflußtcmperatur eihitzten Lösung von 40 Teilen Benzol und 35 Teilen Dimethylformamid (beide Lösungsmittel vorher azeotrop getrocknet) werden nacheinander 1,6 Teile Natriumhydrid und 7.7 Teile a-(2,4-Dichlorphenyl)-imidazol-1-äthanol gegeben (Kühlung auf Eis ist notwendig). Nach erfolgtem Zusatz wird noch 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann werden 7,8 Teile 2,6-DichlorbenzylchIorid zugegeben, worauf das Gemisch weitere drei Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das Produkt, l-[2,4-Dichlor-/*-(2,6-dichlorbenzyloxy)phenäthyl]-imidazol, wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Base wird in einem Gemisch von Aceton und Diisopropyläther gelöst. Zu dieser Lösung wird eine konzentrierte Salpetersäurelösung im Überschuß gegeben. Das ausgefällte Nitratsalz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei l-[2,4-Dichlor-/M2,6-dichlorbenzyloxy) - phenylethyl] - imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 179 C erhalten wird.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung jeweils einer äquivalenten Menge des entsprechenden Imidazolalkohols an Stelle von a-(2,4-Dichlorphenyl)imsclazol-l-iithanol und unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Benzylhalogenids an Stelle von 2.6-Dichlorbenzylalkohol werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-(/i-BenzyloxyphenäthyI)imidazoinitrat, Schmelzpunkt 93 C,
l-[2,4-Dichlor-/Mrn-methoxybenzyloxy|phenäthyl]-imidazoinilrat. Schmelzpunkt 115,5 C
l-[2,4-Dichlor-/M*-fluorbenz:yloxy)phenäthyl]-imidazolnitrat, Schmelzpunkte 146,5 C.
l-[2,4-Dichlor-/J-(p-fluorbenzyloxy)phenäthyl)-imidazolnitral. Schmelzpunkt 14Γ C.
l-[2,4-DichIor-/Mp-methoxybenzyloxy)phenäthylj<
imidazolnitrat. Schmelzpunkt 148 C.
Beispiel 3
Eine Suspension von 5 Teilen a-(p-Chlorphenyl)-imidazol-1-äthanol und 1,1 Teilen Natriumhydrid in 27 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wird zwei Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, worauf die Entwicklung von Wasserstoff aufhört. Nach Zugabe von 30 Teilen Dimethylformamid und 4,8 Teilen p-Chlorbenzylchlorid wird das Gemisch zwei Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydro- - furan wird bei Normaldruck abgedampft und die Dimethylformamidlösung in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen. Der Petroläther wird dekantiert, und aus der als Rückstand verbleibenden öligen freien Base, l-[p-Chlor-0-(p-chlorbenzyloxy)-phenyläthyl]imida.iol, wird das Nitratsalz in üblicher Weise aus Salpetersäure in 2-Propanol hergestellt. Das rohe feste Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 2-Prcpanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei l-[p_-Chlor-0-(p-chlorbenzyloxy)-phenyläthyljimidazolnitrat vom Schmelzpunkt 155"C erhalten wird.
Das im Beispiel 3 beschriebene O-Alkylierungsverfahren wird wiederholt, wobei jedoch jeweils eine äquivalente Menge eines entsprechenden Alkohols und eine äquivalente Menge eines entsprechenden Halogenids als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Die folgenden Imid.'zoläther werden erhalten:
K Ar Ar η Ar' Schmelzpunkt ( C) Sal7
Siedepunkt mni-'Hf
H p-F—Ph p-Br-Ph I P-ClEh 12.1 HNO,
H o.p-di-Cl-Ph p-Mc-Ph I p-CI — Ph 162 HNO,
H o-Cl-Ph o-Mc- Ph I p-CI — Ph 127 HNf),
H o.p-di-CI — Ph o-Cl — Ph I ο,ρ-di-CI —Ph 170.5 HNO,
H p-Me—Ph o.p-di-CI Ph I o,p-di- 1 —Ph 130,5 HNO,
H p-F- Ph P-Br Ph I o,p-di-CI —Ph 120 HNO,
H o-Mc—Ph S-Cl 2-Thieinl I o,p-di-Cl— Ph 139.5 HNO,
H o-Mc—Ph p-CI-Ph 129,5 HNO,
H p-Mc—Ph p-CI—Ph 121,5 HNO,
H o-Cl— Ph o,p-di-CI —Ph 128.5 HNO,
H p-CI — Ph o,p-di-CI —Ph 110.5 HNO,
Mc Ph p-CI — Ph 167,5 HNO,
Mc Ph o,p-di-Cl—Ph 179,5 HNO,
Mc p-CI — Ph p-CI—Ph 167 HNO,
Mc p-CI — Ph o.p-di-CI —Ph 162.5 HNO,
H ο,ρ-di-CI — Ph o-Mc—Ph 129,5 HMO,
H p-CI — Ph o-Cl—Ph 125 HNO,
Il P-I--Ph o-Cl - Ph 95.5 HNO,
p-CI-Ph Ph 169.9 Oxalal
R Ar1 Schmelzpunkt ( Cl SmI/
Siedepunkt mm Hj!
H P-Cl I1Ii 159 HNO1
H o-Cl Ph 124.5 HNO,
H o-Cl Ph 162.5 HNO1
Il D-Cl Ph 161.5 HNO,
Il o-Cl Ph 151 HNO1
Ii o-Cl Ph 124.5 UNO,
Il o-Cl PIi I2S 11NO,
ROflfil'l Hl
Fortsel/unu
R Ar ι ι Ar' filtriert
a /1 λ J		 Schmelzpunkt ( C'l Sal/
Siedepunkt mm Ma
H p-Cl—Ph o-Me- Ph 140,5 HNO,
H p-Cl—Ph 2,6-di-Cl—Ph 143 HNO,
H p-CI—Ph p-Me— Ph 134,5 HCl3H2O
H Ph p-CI-Ph (i9() 200/0.4) Base
H m.p-di-CI—Ph o.p-di-Cl — Ph 142,2 HNO,
H m.p-di-CI —Ph 2,6-di-Cl—Ph 158,2 HNO,
R Ar Ar' Schmel/punkl ( C) Sal/
Siedepunkt mm Hg
H m.p-di-CJ—Ph m.p-di-CJ—Ph 149,9 HNO,
H o.p-di-Cl—Ph m.p-di-CI— Ph 177,6 HNO3
H o-Cl- Ph m,p-di-Cl— Ph 140 HNO3
H p-F— Ph m,p-di-CI—Ph IOX HNO,
H m.p-di-CI —Ph p-CI—Ph 138,1 HNO3
H 2,6-di-Cl—Ph o,p-di-CI—Ph 168,7 HNO3
H 2,6-di-CI—Ph 2,6-di-CI—Ph 178,7 HNO,
H 2,6-di-Cl—Ph p-CI—Ph 144,6 HNO3
H ο p-di-CI— Ph o,p-di-CI—Ph 79,4 Base
H 2,5-di-CI—Ph pd— Ph 178,5 HNO3
H 2,5-di-CI—Ph 2.6-di-CI—Ph 203,6 HNO3
H 2,5-di-CI—Ph o,p-di-CI—Ph 173,2 HNO3
H 2.5-di-Cl—Ph 2,5-di-CI—Ph 178,7 HNO3
H o.p-di-Cl—Ph p-CI—Ph 86,8 Base
H 2.6-di-Cl—Ph p-MeO—Ph 144,8 HNO3
H p-Cl—Ph 2,6-di-CI —Ph 172,3 HNO,
U p-Cl-Ph p-F—Ph 123,2 HNO3
H p-CI—Ph o.p-di-Cl— Ph 119,6 HNO3
H mCl- Ph o.p-di-CI— Ph 199,2 HNO3
H in-Cl- Ph 2,6-di-CI—Ph 116,6 HNO3
H p-Cl— Ph p-CI—Ph 101,1 HNO3
H o.p-di-Cl —Ph p-l — Ph 177,6 HNO3
Beispiel 4 und getrocknet, wobei (+1-l-[2,4-Dichk
Zu einem Gemisch von 10,32 Teilen ( + )-a-(2,4-Dichlorpheny!)imidazol-l-äthanol in 75 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren portionsweise 2,1 Teile 50%iges Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde i?nter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann werden 44 Teile Dimethylformamid und anschließend 8,7 Teile 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 22 Teilen Dimethylformamid zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird noch zwei Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 Teile Wasser gegossen. Das Produkt wird mehrmals mit Xylol extrahiert (nacheinander mit 160, 80 und 40 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 36 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit einer konzentrierten Salpetersäurelösung angesäuert. Das Nitratsalz kristallisiert bei Raumtemperatur. Es wird ab-
halten wird. Schmelzpunkt 135,3°C; «i? + 59° (c = 1, Methanol).
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 10,32 Teilen ( —)-a-(2,4-Dichlorphenyljimidazol-l-äthanol in 75 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren portionsweise 2,1 Teile 50%iges Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann werden 44 Teile Dimethylformamid und ho anschließend 8,7 Teile 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 22 Teilen Dimethylformamid zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird noch zwei Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 6s in 200 Teile Wasser gegossen. Das Produkt wird mehrmals mit Xylol extrahiert (nacheinander mit 160, 80 und 40 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
19 40 38δ
Rückstand wird in 36 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit einer konzentrierten Salpetersäurelösung angesäuert. Das Nitrat kristallisiert bei Raumtemperatur nach Zusatz von 32 Teilen Diisopropyläther. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet, wobei ( —)-I-[2,4-Dichlor-/i-(2,4-dichiorbenzyIoxy)-phenäthyl]imidazolnitrat erhalten wird. Schmelzpunkt 135°C; «? -58° (c = 1, Methanol).
Beispiel 6
A. Eine Lösung von 188 Teilen dl-a- Phenyl-1 -imidazoläthanol in 600 Teilen 2-Propanol wird hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 118 Teilen ( + )-Kamper-10-sulfonsäuremonohydrat in 200 Teilen 2-Propanol gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei das rohe (-)-a-Phenyl-1-imidazoläthanoI-( + )-kampfersulfonat erhalten wird; \ I - 15° c=l, Methanol). (Das Filtrat enthält das ( +)-a-Phenyl-1 -imidazoläthanol-(+)-kampfersulfonat.) 163 Teile des rohen (— )-«-phenyl-1 -imidazoläthanoM + )-kampfersulfonats werden aus 1000 Teilen Wasser umkristallisiert, wobei die reine Verbindung erhalten wird; λ? —15° (c = 1, Methanol). Dieses reine Kampfersulfonat wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die hierbei ausgefällte freie Base abfiltriert, wobei ι — )-<x- Phenyl-1-iinidazoläthanol vom Schmelzpunkt 147,8— 152,2°C erhalten wird; αϊ -42° (c = 1, Methanol).
B. Ein Gemisch von 5,5 Teilen Natriumhydrid und 25 Teilen Hexamethylphosphoramid (vorher über Natriumhydrid getrocknet) wird auf 10° C gekühlt. Während die Temperatur unter 15° C gehalten wird, s wird eine Lösung von 20 Teilen (—)-«-Phenyl- 1-imidazoläthanol in 65 Teilen Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann eine Stunde bei einer Temperatur zwischen 45 und
ίο 500C gerührt. Das Gemisch wird wieder auf 5ÜC gekühlt, worauf 20 Teile p-Chlorbenzylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 500C erwärmt und unter Rühren der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Nach Zusatz von 500 Teilen Wasser wird das Produkt dreimal mit Toluol extrahiert (nacheinander mit 240, 160 und 80 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden mit 250 Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
ίο Der Rückstand wird in 40 Teilen Toluol aufgenommen, worauf konzentrierte Salpetersäure zugesetzt wird. Das ausgefällte Nitratsalz wird abgenutscht und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei (- )-l -[/?-(p-Chlorbenzyloxy)phenäthyl]imidazolnitrat erhalten wird.
x'D° -86° (c=l. Methanol). Eine Probe von 10 Teilen wird aus Benzol umkristallisiert und in Diisopropyläther gerührt, wobei 9 Teile (-)-l -[/Mp-Chlorbenzyloxy)phenäthyl]imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 780C erhalten werden. α S" -8 5" C.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. l-(/i-Aryl)-äthylimida2older;vate der allgemeinen Formel I
CH2- C-O-CH1-Ar'
Ar
in der der Rest R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ar einen Phenylrest, der durch ein oder zwei Halogenatome oder einen Methylrest substituiert sein kann und Ar' einen Phenylrest, der durch ein oder zwei Halogenatome, einen Methyl- oder Methoxyrest substituiert sein kann, bedeuten, und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
2. I -(/«'-(p-Chlorbenzyloxylphenäthyhimidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
3. 1 -(2.4-Dichlor-//-(p-chlorbenzyloxy)phenäthyl)imidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
4. 1 -(2,4-Dichlor-/(-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl)imidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
5. I-(2,4-Dichlor-/i-(2,6-dichli>rbenzyloxy)phenäthyl)imidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureaddilionssalze.
6. I -(p-Chlor-/H2,6-dichlorbenzyloxy)phcnäthyllimidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE1940388A 1968-08-19 1969-08-08 l-(ß-Aryl) äthylimidazolderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende fungizide und bakterizide Mittel Expired DE1940388C3 (de)

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