AT407832B - Fungizides mittel, eine verbindung hierfür, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zu ihrer verwendung - Google Patents

Fungizides mittel, eine verbindung hierfür, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zu ihrer verwendung Download PDF

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein fungizides Mittel, eine neue optisch aktive Verbindung und ein Salz hiervon, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten. 



   Stand der Technik
Verschiedene Azol-Verbindungen mit fungizider Wirkung sind bekannt. Beispielsweise offenbart JP 60-218387 A Imidazol-Verbindungen, die durch die folgende Formel (a) dargestellt werden (der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutet "nicht geprüfte, veröffentlichte JP-A-Patentanmeldung"): 
 EMI1.1 
 
Zudem offenbart JP-A-62-93227, dass diese Verbindungen als fungizides Mittel nützlich sind. 



  Weiterhin offenbart JP-A-2-275877, dass optisch aktive Verbindungen spezifischer Verbindungen von den obigen Imidazol-Verbindungen eine ungefähr 1,4-fach höhere fungizide Wirkung gegen Trichophyton mentagrophytes als die racemischen Verbindungen hiervon aufweisen. 



   Offenbarung der Erfindung 
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung fungizider Mittel, umfassend optische aktive Verbin- dungen mit einer hervorragenderen fungiziden Wirkung als ihre racemischen Verbindungen. 



   Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von optisch aktiven Verbindungen, ein Ver- fahren zu ihrer Herstellung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung. 



   Diese Ziele der Erfindung wurden durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 
 EMI1.2 
 (hiernach als "Verbindung (B) " bezeichnet), der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon; zusammen mit einem pharmazeutisch an- nehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel erreicht. 



   Weiterhin wurden diese Ziele der Erfindung durch die Verbindung (B) oder ein Salz hiervon erreicht. 



   Zudem sind diese Ziele der Erfindung durch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindung (B) erreicht worden, welches die Umsetzung eines optisch aktiven Glykol-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (ll), oder eines Äquivalentes hiervon, mit einer durch die folgende Formel   (111)   dargestellte Verbindung umfasst: 
 EMI1.4 
 wobei X, und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen: 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 wobei M ein Alkalimetallatom darstellt. 



   Zudem sind diese Ziele der Erfindung durch die Verwendung der Verbindung (B) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer antimycotischen pharmazeu- tischen Zusammensetzung erreicht worden. 



   Die Erfindung ermöglicht ein Verfahren zur Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten, welches die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung (B) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon ; wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel an einen Menschen oder Tiere, die eine solche Prävention oder Behandlung benötigen, umfasst. 



   Die Erfinder haben gefunden, dass die neue, in der Literatur nicht beschriebene Verbindung (B), und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, nämlich die (R) -Enantiomeren, eine mehrfach erhöhte fungizide Wirkung gegenüber dem Racemat hiervon gegen Dermatophyten insbesondere hochempfindliche Stämme, aufweisen. 



   Die Verbindung (B) ist sehr empfindlich, insbesondere gegenüber Trichophyton rubrum. Ihre fungizide Wirkung ist 2- bis 4-mal höher als die ihrer racemischen Mischungen. 



   Die Verbindung (B) kann durch das unten aufgezeigte Verfahren hergestellt werden. 
 EMI2.2 
 



   In der Formel sind X1 und X2 gleich oder verschieden und stellen jeweils eine Methansulfonyl- oxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogen-   atom dar ; M stellt ein Alkalimetallatom dar. Beispiele für das durch X1 oder X2 dargestellte   Halogenatom schliessen ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom ein. Beispie- le für das durch M dargestellte Alkalimetallatom schliessen Li, Na und K ein. 



   D. h., dass die Verbindung (B) in der gleichen Art und Weise wie in JP-A-2-275877 zur Her- 
 EMI2.3 
 (Verbindung A) beschriebenen Art und Weise durch Umsetzen eines optisch aktiven Glykol-Deri- vates mit (S)-Konfiguration, dargestellt durch Formel (ll), oder eines Äquivalentes hiervon, mit einem durch Formel   (111)   dargestellten   Dithiolatsalz   hergestellt werden kann. 



   Das durch die Formel   (III)   dargestellte Dithiolatsalz kann durch Umsetzen des unten gezeigten 1-Cyanomethylimidazols mit Kohlendisulfid in Anwesenheit einer Base und eines inerten Lösungs- mittels hergestellt werden. 

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 EMI3.1 
 



   In der Formel hat M die gleiche Bedeutung wie oben. 



   Jedes inerte Lösungsmittel kann in der obigen Reaktion verwendet werden, solange es nicht das Fortschreiben der Reaktion inhibiert. Beispiele hierfür schliessen Alkohole (z. B. Methanol, Etha- nol, Isopropanol), polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid, Aceto- nitril), Wasser, und Mischlösungsmittel hiervon ein. 



   Beispiele für die Base schliessen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kali- umhydroxid ein. Sie können als solche in Form eines Feststoffes oder als Lösung in einem inerten Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge (mol) der Base kann in dem Bereich von dem 2- bis 8-fachen, vorzugsweise 4- bis 6-fachen der Menge (mol) von 1-Cyanomethylimidazol liegen. 



   Die durch die Formel (ll) dargestellte Verbindung kann in äquimolaren Mengen oder im Über- schuss zu 1-Cyanomethylimidazol verwendet werden. 



   Die Reaktionstemperatur kann aus dem Bereich von 0 bis 100 C ausgewählt werden und ist vorzugsweise ungefähr Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann aus dem Bereich von 0,5 bis 24 h ausgewählt werden. 



   Die resultierende Verbindung ist eine Mischung der geometrischen Isomere E und Z, und das erwünschte E-Isomer kann isoliert und z. B. durch Silicagel-Säulenchromatographie oder fraktio- nierte Kristallisation gereinigt werden. Beispiele für die Lösungsmittel für die Reinigung durch frak- tionierte Kristallisation und Umkristallisation schliessen Ethanol, Ethylacetat, Ether, Hexan, Aceton und Mischlösungsmittel hiervon ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. 



   Die durch Formel (ll) dargestellten optisch aktiven Ausgangsverbindungen können durch bekannte Verfahren 1 bis 3, wie unten gezeigt, hergestellt werden 
Verfahren 1: 
 EMI3.2 
 
In der Formel haben X1 und X2 die gleiche Bedeutung wie oben. 



   D. h., sie können durch Umsetzen von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)ethan-1,2-diol, erhältlich aus 2,4-Dichlorstyrol durch ein bekanntes Verfahren [J. Org. Chem. Soc., 57 :2768 (1992)] mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid,   TetrachlorkohlenstofflTri-   phenylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z. B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonyl-chlorid, Benzolsulfonylchlorid) hergestellt werden. 

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  Verfahren 2: 
 EMI4.1 
   In den Formeln stellt X eine Chloratom oder ein Bromatom dar ; undX2 hat die gleiche Bedeu-   tung wie oben. 



   Wie oben veranschaulicht, können die durch die Formel (ll) dargestellten Verbindungen, in denen X, ein Chloratom oder ein Bromatom ist (mit anderen Worten die Verbindungen, die durch die Formel (lla) dargestellt werden), durch Umsetzen von (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)styroloxid, er- hältlich aus 2,4-Dichlorstyrol durch ein bekanntes Verfahren [J. Am. Chem. Soc., 113 :7063   (1991)],   mit einem Halogenwasserstoff, um einen durch die Formel (IV) dargestellten halogenierten Alkohol herzustellen, und anschliessendes Umsetzen des halogenierten Alkohols mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphos- phin) oder einem Aktivierungsmittel (z. B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfo- nylchlorid) hergestellt werden. 



   Verfahren 3: 
Die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen, in denen X2 ein Chlor- oder ein Brom- atom ist (mit anderen Worten die durch die Formel (llb) dargestellten Verbindungen) können durch das unten gezeigte Verfahren 3 hergestellt werden. 
 EMI4.2 
 



    In der Formel stellt X ein Chloratom oder ein Bromatom dar ; undX1 hat die gleiche Bedeutung   wie oben. 



   D. h., dass die erwünschten Verbindungen durch Umsetzen eines durch die Formel (V) darge- stellten halogenierten Alkohols, welcher aus 2,4-Dichlorphenacylhalogenid durch ein bekanntes Verfahren [Modern Synthetic Methods, 5:115 (1989) ] synthetisiert werden kann, mit einem geeig- neten Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid, Phosphortribromid,   Tetrachlorkohlenstoff/Triphe-   nylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z. B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Ben- zolsulfonylchlorid) erhalten werden können. 



   Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind fungizide Mittel, die zum Heilen mykoti- scher Infektionen von Mensch und Tieren nützlich sind. Beispielsweise können sie zum Heilen lokaler mykotischer Infektionen, mucosamykotischer Infektionen, allgemeiner mykotischer Infektio- nen, die beispielsweise durch Pilze der Art Trichophyton, Candida und Aspergillus bewirkt werden, verwendet werden. 

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   Die Verbindung (B) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon werden jeweils alleine oder in Form einer Zusammensetzung umfassend die Verbindung und einen pharmazeutisch an- nehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel verwendet. Sie wer- den in für die orale und nicht-orale Verabreichung geeignete Präparate geformt, wie z. B. flüssige Formulierungen, Tabletten. Emulsionen, Salben, Cremen, Lotionen und Umschläge. 



   Die verabreichte Menge kann jedwede zweckmässige Menge gemäss dem Alter, dem Körper- gewicht und der Verabreichungsform sein, beträgt jedoch normalerweise mindestens 0,05 mg, vor- zugsweise 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht und pro Tag der allgemeinen Behandlung von Er- wachsenen, und das Mittel kann in einem Mal oder mehrere Male in Teilen an einem Tag verab- reicht werden. 



   Im Falle einer lokalen Behandlung, z. B. in Form einer topischen Verabreichung, beträgt die Konzentration des aktiven Inhaltsstoffes vorzugsweise zumindest 0,001 %, besonders bevorzugt 0,1bis 2 %. Die Menge bei Behandlung beträgt vorzugsweise 30 bis 100   mg/cm2.   



   Das erfindungsgemässe fungizide Mittel kann in Mischung mit anderen fungiziden Mitteln oder bacteriziden Mitteln wie z. B. Amphotericin B, Trichomycin, Varitotin und Clotrimazol verwendet werden. 



   Beispiel 
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele genauer veranschaulicht, wobei auch die Herstellung und Testung von Ver- gleichsverbindungen beschrieben wird. Wenn nicht anderweitig angegeben, sind alle Prozentsätze Gew.-%. 



   Beispiel 1 
Herstellung der Verbindung (B) durch Verfahren 3: 
1- (a) Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethanol: 
 EMI5.1 
 
Zu 5 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden 300 mg (S)-3,3-Diphenyl-1-methyltetra- hydro-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol hinzugegeben, und anschliessend wurden hierzu 8 ml einer 1,0 M Boran-THF-Lösung bei -20 C zugetropft. Bei der gleichen Temperatur wurde hierzu eine Lösung von 2,7 g 2,4-Dichlorphenacylbromid in 8 ml THF zugetropft. Die resultierende Mi- schung wurde auf Raumtemperatur erhitzt und anschliessend 3 h lang gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol zur Zersetzung überschüssigen Borans hinzugefügt, und anschliessend wurde die Reak- tionsmischung in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

   Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie   (Ethylacetat/n-Hexan   = 1/3) gereinigt, wobei 2,5 g der erwünschten Verbindung mit einer optischen Reinheit von 80 %ee erhalten wurde. 



   1- (b) Herstellung von (S)-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethyl]-methansulfonat: 
 EMI5.2 
 
In 30 ml Methylenchlorid wurden 1,6 g (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethanol gelöst, und anschliessend wurden 660 mg Triethylamin zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurden weiterhin 750 mg Methansulfonylchlorid hierzu unter Eiskühlung getropft. Nach einstündigem Rühren bei 

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 Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wo- bei 1,9 g eines Rohproduktes der erwünschten Verbindung erhalten wurde. Das resultierende Roh- produkt wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet. 



   1- (c) Herstellung von   (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylaceto-   nitril (Verbindung (B)): 
 EMI6.1 
 
Zu 10 ml DMSO wurden 440 mg Kaliumhydroxid hinzugefügt, und hierzu wurde unter Kühlung in einem Wasserbad eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 300 mg 1-Cyanomethylimidazol und 210 mg Kohlendisulfid in 5 ml DMSO, hinzugetropft, anschliessend 1 h bei Raumtemperatur ge- rührt, wobei eine Dithiolat-Lösung hergestellt wurde. Dann wurde die resultierende Dithiolat-Lösung zu einer durch Lösen von 950 mg des Rohproduktes von (S)-1-[2,4-Dichlorphenyl)-2-brome- thyl]methansulfonat in 10 ml DMSO hergestellten Lösung unter Kühlen in einem Wasserbad zuge- tropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.

   Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat (AcOEt)/n-Hexan = 2/1). Der resultierende Kristall wurde aus einem Misch- lösungsmittel von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 350 mg des erwünschten Produktes in einer optischen Reinheit von 95 %ee erhalten wurde. 



   Beispiel 2 
Herstellung von Verbindung (B) durch Verfahren 1. 



   2- (a) Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethan-1,2-bis-methansulfonat: 
 EMI6.2 
   (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2-ethandiol (1,5 g ; Reinheit 98 %ee), synthetisiert durch   ein bekanntes Verfahren [J. Org. Chem., 57:2768 (1992)] und 3,1 g Triethylamin wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,3 g Methansulfonylchlorid wurden zu der Lösung unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Was- ser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 



  Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,6 g eines Rohproduktes der erwünschten Verbindung erhalten wurde. Das resultierende Rohprodukt wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet. 



   2-(b) Herstellung von (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylaceto- nitril (Verbindung (B)): 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Zu 20 ml DMSO wurden 1,09 g Kaliumhydroxid hinzugefügt, und hierzu wurde unter Kühlung in einem Wasserbad eine durch Lösen von 750 mg 1-Cyanomethylimidazol und 520 mg Kohlen- disulfid in 10 ml DMSO hergestellte Lösung hinzugetropft, gefolgt von einstündigem Rühren bei Raumtemperatur, wobei eine Dithiolat-Losung hergestellt wurde. Dann wurde die resultierende Dithiolat-Lösung unter Kühlen in einem Wasserbad zu einer durch Lösen von 2,61 g des Roh- 
 EMI7.1 
 Losung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.

   Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (AcOEt/n-Hexan =   2/1).   Der resultierende Kristall wurde aus einem Mischlösungsmittel von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,2 g des erwünschten Produktes in einer optischen Reinheit von 99 %ee erhalten wurden. In den obigen Beispielen wurde die optische Reinheit aus dem Flächenprozentsatz in dem HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven HPLC-Säule berechnet   (Chiracel   OD (Warenzeichen, Daicel Chemical Industry Ltd.)). 



   Referenzbeispiel 1 
 EMI7.2 
 
Die Synthese wurde durch ein in Beispiel 1 von JP-A-62-93227 beschriebenes Verfahren durchgeführt, wobei eine racemische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 143,4 C und einer Reinheit von 99,4 % erhalten wurde. 



   Referenzbeispiel 2 
 EMI7.3 
 bindung (A)) 
Die in Referenzbeispiel 1 erhaltene racemische Verbindung (100 g) wurde in 700 bis 800 ml Aceton unter Erhitzen gelöst, wobei eine übersättigte Lösung hergestellt wurde. Zu dieser Lösung wurden ungefähr 10 mg eines Keimkristalls der in dem in JP-A-2-275877 offenbarten Verfahren erhaltenen optisch aktiven Substanz hinzugefügt, gefolgt von Kühlen auf 25 C und 4- bis 15-stün- digem Stehenlassen, währenddessen die Zusammensetzung der kristallisierten Lösung durch HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven Säule analysiert wurde und der Filtrationspunkt be- stimmt wurde. Die ausfallenden Kristalle wurde abfiltriert und wiederholt der gleichen Verfahrens- weise unterworfen, wobei 25 g des R-Enantiomers mit einer optischen Reinheit von 99,0 %ee erhalten wurde.

   In obigen Beispielen wurde die optische Reinheit aus dem Flächenprozentsatz in der HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven HPLC-Säule berechnet (Chiralcel ODR (Waren- zeichen, Daicel Chemical lndustry Ltd.)). 



   Formulierungsbeispiel 1 
Verbindung (B) 10 Teile 
Magnesiumstearat 10 Teile 
Lactose 80 Teile 
Die obigen Inhaltsstoffe wurden gleichförmig vermischt, und die Mischung wurde zu einem Pulver oder feinen Partikeln gemacht, wobei ein Pulverpräparat erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 2 
Verbindung (B) 50 Teile 
Stärke 10 Teile 
Lactose 15 Teile 
Ethylcellulose 20 Teile 
Polyvinylalkohol 5 Teile 
Wasser 30 Teile 
Die obigen Inhaltsstoffe wurden gleichförmig vermischt und geknetet, und anschliessend wurde die Mischung gemahlen. Die resultierenden Partikel wurden gesiebt, wobei ein körniges Praparat erhalten wurde. 

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   Formulierungsbeispiel 3 
Verbindung (B) 0,5 Teile nicht-ionisches Tensid 2,5 Teile physiologische Kochsalzlösung 97 Teile 
Die obigen Inhaltsstoffe wurden erhitzt und gemischt und anschliessend sterilisiert, wobei eine Injektion erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 4 
Verbindung (B) 0,01 Teile 
0,5 % Carboxymethylcellulose 99,99 Teile 
Das erstere wurde in dem zweiteren suspendiert, wobei eine Suspension erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 5 
Verbindung (B) 1 Teil 
Polyethylenglykol 400 99 Teile 
Die obigen Inhaltsstoffe wurden gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) aufzulösen, wobei ein flüssiges Präparat zum Auftragen erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 6 
Verbindung (B) 2 Teile 
Polyethylenglykol 400 49 Teile 
Polyethylenglykol 4000 49 Teile 
Die obigen Inhaltsstoffe wurden durch Erhitzen gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) zu lösen, und die erhaltene Mischung wurde gekühlt, wobei eine Salbe erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 7 
Verbindung (B) 3 Teile 
1,2-Propandiol 5 Teile 
Glycerolstearat 5 Teile 
Walrat 5 Teile 
Isopropylmyristat 10 Teile 
Polysorbat 4 Teile 
Eine Mischung der obigen Inhaltsstoffe wurde erhitzt und gekühlt, und 68 Teile Wasser wurden hierzu unter Rühren hinzugefügt, wobei eine Creme erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 8 
Ein Teil der Verbindung (B), 5 Teile Benzylalkohol, 30 Teile Ethanol und 47 Teile Propylengly- kol wurden gemischt, um die Verbindung (B) zu lösen. Dann wurde eine wässrige Lösung, umfas- send 1 Gew.-Teil Hiviswako 104 (Warenzeichen, Wako Junyaku Co., Ltd.) und 15 Gew.-Teile gereinigtes Wasser, um eine gleichförmige Lösung zu erhalten, zu dieser Lösung hinzugefügt Anschliessend wurde 1 Teil Diisopropanolamin hierzu unter Rühren hinzugefügt, wobei ein Gel-Prä- parat erhalten wurde. 



   Formulierungsbeispiel 9 
Ein Teil der Verbindung (B) wurde in 5 Teilen Benzylalkohol und 5 Teilen Diethylsebacat gelöst, und hierzu wurden 5 Teile Cetylalkohol, 6 Teile Stearylalkohol, 1 Teil Sorbitanmonostearat und 8 Teile Polyoxyethylenmonostearat hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen auf 70 C, um sie zu lösen. Zu der resultierenden gleichförmigen Lösung, die auf 70 C gehalten wurden, wurde gerei- nigtes, auf 70 C erhitztes Wasser hinzugefügt und anschliessend unter Rühren gekühlt, wobei eine cremige Zusammensetzung erhalten wurde. 



   Testbeispiel 1 
In-vitro-Aktivität gegen Trichophyton spp. 



   Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MICs) wurden durch die zweifache Makro- Nährlösung-Verdünnungsmethode mit Sabouraudscher Glukose-Nährlösung, die 1 % Bactopepton 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 und 4 % Glucose enthielt, bestimmt. Zu jedem Röhrchen enthaltend 9,8 ml der Nährlösung wurden 0,1 ml jeder Testverbindung, gelöst in DMSO, und 0,1 ml einer Konidien-Suspension (1 x 106 Konidien/ml) hinzugefügt. Das Pilzwachstum wurde nach Inkubierung über 7 Tage bei 27 C beobachtet. Die MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die ein sichtbares Pilzwachstum zu verhindern vermochte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt im Vergleich zur aus JP 02-275 877 A vorbekannten Verbindung A bzw. zu den racemischen Verbindungen entsprechend den Formeln für die Enantiomeren A bzw. B dem weiteren antimycotischen Wirkstoff TBF. 



   Tabelle 1 
 EMI9.1 
 
<tb> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> 
<tb> Stamm <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung <SEP> racemische <SEP> racemische <SEP> T8F
<tb> 
<tb> 
<tb> (A) <SEP> (B) <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> 
<tb> 
<tb> (A) <SEP> (B)
<tb> 
<tb> 
<tb> A
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5466 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5809 <SEP> 0,005 <SEP> 0,005 <SEP> 0,01 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5810 <SEP> 0,005 <SEP> 0,005 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,005
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5811 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5929 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1189 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1814 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,

  01
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1815 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02 <SEP> 0,04 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1817 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01 <SEP> 0,04 <SEP> 0,02 <SEP> 0,01
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 2789 <SEP> 0,005 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,0025
<tb> 
<tb> 
<tb> B
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5467 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,005 <SEP> 0,005 <SEP> 0,005
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5807 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,005
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 5808 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,005
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 6203 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,005 <SEP> 0,005 <SEP> 0,0025
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 6204 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,005
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 9185 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0025
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1822 <SEP> 0,

  0013 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,005 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0025
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1823 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,01 <SEP> 0,05 <SEP> 0,0025
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1824 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,005 <SEP> 0,005 <SEP> 0,0013
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 1830 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,00063
<tb> 
 (Anmerkungen)
A : Trichophyton mentagrophytes
B : Trichophyton rubrum
TBF : (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthalinmethanaminhydrochlorid (allgemeiner Name- Terbinafin)
Racemische Verbindungen (A) und (B) sind jeweils racemische Mischungen der Verbindung (A) und (B). 



   Testbeispiel 2
In-vitro-fungizide Wirkung gegen Candida albicans
MICs wurden durch das 2-fach Mikro-Nährlösungs-Verdünnungsverfahren mit RPMI 1640, gepuffert mit Morpholinopropansulfonsäure auf eine Endmolarität von 0,165 M (pH 7,0), bestimmt. 



  100  l einer Hefezellensuspension (1 bis x 103 Zellen/ml) und 100  l von dem die Verbindung enthaltenden Medium wurden in jedes Weil von Mikrotiterplatten mit flachen Boden einpipettiert. Nach Inkubation über 48 h bei 35 C wurde die Trübung jeden Wells bei 630 nm gemessen. Der MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die 80 % Inhibierung eines Kontroll- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 pilzwachstums (wie durch Trübungszunahme gemessen) zeigte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. 



   Tabelle 2 
 EMI10.1 
 
<tb> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> 
<tb> Stamm <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung <SEP> racemische <SEP> racemische <SEP> TBF <SEP> FCZ
<tb> 
<tb> 
<tb> (A) <SEP> (B) <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> 
<tb> 
<tb> (A) <SEP> (B)
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 0197 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,25 <SEP> 0,125 <SEP> > 32,0 <SEP> 0,25
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 0579 <SEP> 0,0313 <SEP> 0,0313 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,0625 <SEP> > 32,0 <SEP> 0,125
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 1269 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,125 <SEP> 0,0625 <SEP> 4,0 <SEP> 0,25
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 1270 <SEP> 0,025 <SEP> 0,25 <SEP> 1,0 <SEP> 0,25 <SEP> > 32,0 <SEP> 0,25
<tb> 
<tb> 
<tb> IFO <SEP> 1385 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,0625 <SEP> 0,25 <SEP> 0,125 <SEP> > 32,0 <SEP> 0,25
<tb> 
<tb> 
<tb> lFO <SEP> 1386 <SEP> 0,125 <SEP> 0,125 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> > 32,0 <SEP> 0,

  5
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 3163 <SEP> 4,0 <SEP> 16,0 <SEP> 16,0 <SEP> > 32,0 <SEP> > 32,0 <SEP> 16,0
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 3164 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> > 32,0 <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 3165 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 4,0 <SEP> 4,0 <SEP> > 32,0 <SEP> > 32,0
<tb> 
<tb> 
<tb> TIMM <SEP> 3166 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 2,0 <SEP> 4,0 <SEP> > 32,0 <SEP> 8,0
<tb> 
 (Anmerkung) 
 EMI10.2 
 nazol)   Testbeispiel 3    
In-vitro-fungizide Wirkung der Verbindung (B) gegen Aspergillus fumigatus 
MICs wurden durch das Zweifach-Agar-Verdünnungsverfahren mit Casiton-Agar bestimmt, wel- ches 0,9 % Bacto-Casiton, 1 % Bacto-Hefeextrakt, 2 % Glucose, 0,1 %   KH2P04,   0,1 %   Na2HPO4,   1 % Na3C6H5O7 und 1,6 % Agar enthielt.

   Ein Platinöse von jeder Impfung (1 x 106   Konidien/mi)   wurde in die Agarplatte enthaltend eine Verbindung gestreift, und Pilzwachstum wurde nach Inku- bation über 48 h bei 35 C beobachtet. Die MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die ein sichtbares Pilzwachstum verhinderte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. Tabelle 3 EMI10.3 <tb> MlC <SEP> ( g/ml) <tb> <tb> Stamm <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung <SEP> racemische <SEP> racemische <SEP> TBF <SEP> ITZ <tb> <tb> <tb> (A) <SEP> (B) <SEP> Verbindung <SEP> Verbindung <tb> <tb> <tb> (A) <SEP> (B) <tb> <tb> <tb> TIMM <SEP> 0063 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0013 <SEP> 1,28 <SEP> 0,04 <tb> <tb> <tb> TIMM <SEP> 0078 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,0013 <SEP> 1,28 <SEP> 0,04 <tb> <tb> <tb> TIMM <SEP> 1728 <SEP> 0,0013 <SEP> < 0,00031 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,00063 <SEP> 1,28 <SEP> 0,08 <tb> <tb> <tb> TIMM <SEP> 1767 <SEP> 0,0013 <SEP> 0,00063 <SEP> 0,0025 <SEP> 0,0013 <SEP> 1,28 <SEP> 0,08 <tb> (Anmerkung) ITZ: ()-1-sek-Butyl-4-[p-[4-[p-[[2R*,4S*]-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- EMI10.4 Itraconazol) PATENTANSPRÜCHE: 1.
    Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Inhaltsstoff EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11> oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ; zusammen mit einem pharmazeu- tisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. EMI11.1 hiervon.
    3. Verfahren zum Herstellen von R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1- imidazolylacetonitril, dargestellt durch die folgende Formel (B) : EMI11.2 welches das Umsetzen eines optisch aktiven Glykol-Derivates, dargestellt durch die fol- gende Formel (ll), oder eines Äquivalentes hiervon mit einem Dithiolatsalz, dargestellt durch die folgende Formel (III), umfasst. EMI11.3 wobei X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen; EMI11.4 wobei M ein Alkalimetallatom darstellt.
    4. Verwendung von R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylaceto- nitril oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zum Herstellen einer anti- mycotischen pharmazeutischen Zusammensetzung.
    KEINE ZEICHNUNG
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