NO980055L

NO980055L - Antisoppmiddel, forbindelse derfor og fremgangsmåte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO980055L
Application number: NO980055A
Authority: NO
Inventors: Hiroki Kodama; Yoshimi Niwano; Kazuo Kanai; Masanori Yoshida
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1995-07-08
Filing date: 1998-01-06
Publication date: 1998-03-06
Also published as: TW450969B; KR100386491B1; KR19990028772A; DK176599B1; US5900488A; FI119357B; AU6319296A; DK1398A; GB2317615A; NO980055D0; IL122618A; GB9726766D0; WO1997002821A2; CH692045A5; FI980023A0; IL122618A0; CA2226214C; FI980023A; AU697571B2; HK1009751A1

Abstract

R-( + ) -(E)- [4-(2-klorfenyl)-l,3-ditiolan-2-yliden]-1-imidazo- lylacetonitril, R-(-)-(E)-[4-(2,4-diklorfenyl)-l, 3-ditiolan- 2-yliden]-l-imidazolylacetonitril, og farmasøytisk tålbare salter derav som kan anvendes som et farmasøytisk middel, en fremgangsmåte for fremstilling derav og en metode for å behandle mykose ved anvendelse derav.

Description

ANTI-SOPPMIDDEL, FORBINDELSE DERFOR OG FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING DERAV

Foreliggende oppfinnelse vedrører et anti-soppmiddel, en fremgangsmåte for å forhindre eller behandle mykose ved anvendelse av anti-soppmiddelet, et nytt optisk aktivt derivat og et salt derav, og en fremgangsmåte for fremstilling av derivatet.

Forskjellige azolforbindelser med anti-soppaktivitet er

kjent. JP-A-60-218387 omhandler f.eks. imidazolforbindelser som er representert ved den etterfølgende formel (a) (betegn-elsen JP-A som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad"):

Dessuten er det i JP-A-62-93227 angitt at disse forbindelser er anvendbare som et anti-soppmiddel. Videre er det i JP-A-2-275877 angitt at optisk aktive forbindelser av spesifikke forbindelser blant de ovennevnte imidazolforbindelser har en anti-soppaktivitet overfor Trichophyton mentagrophytes som er omtrent 1,4 ganger aktiviteten til de racemiske forbindelser derav.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anti-soppmidler som omfatter optisk aktive forbindelser som har en bedre anti-soppaktivitet enn racemiske forbindelser derav.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe de optisk aktive forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling derav og en metode for å anvende dem.

Disse og andre formål med den foreliggende oppfinnelse er blitt oppnådd ved hjelp av et farmasøytisk preparat som omfatter, som en aktiv bestanddel, R-(-)-(E)-[4-(2,4-diklor- fenyl)-1,3-ditiolan-2-yliden]-l-imidazolylacetonitril (heretter omtalt som forbindelse (B)), eller et farmasøytisk tålbart salt derav, sammen med en farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel.

Videre er disse og andre formål med den foreliggende oppfinnelse oppnådd ved hjelp av forbindelse (B) eller et salt derav.

Videre er disse og andre formål med oppfinnelsen oppnådd ved hjelp av en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (B) som omfatter reaksjon av et optisk aktivt glykolderivat representert ved den etterfølgende formel (II) eller en ekvivalent derav, med en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (III): hvor X-l og X2er like eller forskjellige og representerer en metansulfonyloksygruppe, en benzensulfonyloksygruppe, en p-toluensulfonyloksygruppe eller et halogenatom,

hvor M representerer et alkalimetallatom.

Disse og andre formål med den foreliggende oppfinnelse er videre blitt oppnådd ved hjelp av en metode for å forhindre eller behandle mykose og som omfatter at det til et menneske eller dyr med behov for slik forebygging eller behandling administreres en farmasøytisk effektiv mengde av forbindelse (B), eller et farmasøytisk tålbart salt derav, eventuelt sammen med en farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel. Disse og andre formål med den foreliggende oppfinnelse er blitt oppnådd ved anvendelse av forbindelse (B) eller et farmasøytisk tålbart salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

Forbindelse (B) er spesifikt vist i det etterfølgende:

Forbindelse (B):

Man har nå funnet at forbindelse (B) og farmasøytisk tålbare salter derav, nemlig (R)-enantiomerer, har anti-soppaktivitet som er flere ganger høyere enn den for racemiske blandinger derav overfor dermatofyter, særlig svært sensitive stammer, og at forbindelse (B) som ikke er beskrevet i litteraturen og som er en ny forbindelse har overlegen anti-soppaktivitet som ikke kan forventes fra de racemiske blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse er basert på dette funn.

Forbindelse (B) er svært sensitiv overfor særlig Trichophyton rubrum. Anti-soppaktiviteten derav er fra 2 til 4 ganger så høy som aktiviteten til de racemiske blandinger derav.

Forbindelse (B) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten som er vist i det etterfølgende.

I formlene er X-^ og X2like eller forskjellige og representerer hver en metansulfonyloksygruppe, en benzensulfonyloksygruppe, en p-toluensulfonyloksygruppe eller et halogenatom, og M representerer et alkalimetallatom. Eksempler på halo-genatomet representert ved Xxeller X2inkluderer et fluor-atom, et kloratom, et bromatom og et jodatom. Eksempler på alkalimetallatomet representert ved M inkluderer Li, Na og K.

På samme måte som beskrevet i JP-A-2-275877 kan forbindelse

(B) fremstilles ved å reagere et optisk aktivt glykolderivat med en (S) konfigurasjon representert ved formel (II) eller

en ekvivalent derav, med et ditiolatsalt representert ved formel (III) .

Ditiolatsaltet representert ved formel (III) kan fremstilles ved å reagere 1-cyanometylimidazol som vist i det etterfølg-ende med karbondisulfid i nærvær av en base og et inert løsningsmiddel.

I formelen er M som angitt i det foregående.

Hvilke som helst inerte løsningsmidler kan anvendes i den ovennevnte reaksjon bare de ikke inhiberer forløpet av reaksjonen. Eksempler derpå inkluderer alkoholer (f.eks. metanol, etanol, isopropanol), polare løsningsmidler (f.eks. dimetylsulfoksyd (DMSO), dimetylformamid, acetonitril), vann og blandede løsningsmidler derav.

Eksempler på basen inkluderer natriumkarbonat, kaliumkarbo-nat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. De kan anvendes som sådan i form av et faststoff eller som en oppløsning i et inert løsningsmiddel. Mengden (mol) av basen kan velges i området fra 2 til 8 ganger, foretrukket fra 4 til 6 ganger, mengden (mol) av 1-cyanometylimidazol.

Forbindelsen representert ved formel (II) kan anvendes i en mengde som er ekvimolar med eller i overskudd av l-cyanometylimidazol.

Reaksjonstemperaturen kan velges i området fra 0 til 100°C og er foretrukket omtrent romtemperatur. Reaksjonstiden kan velges i området fra 0,5 til 24 timer.

Den oppnådde forbindelse er en blanding av geometriske isomerer E og Z, og den ønskede E-isomer kan isoleres og renses ved f.eks. silikagelkolonnekromatografi, fraksjonell krystallisasjon. Eksempler på løsningsmidler for rensing med fraksjonell krystallisasjon og rekrystallisasjon inkluderer etanol, etylacetat, eter, heksan og aceton og blandede løs-ningsmidler derav, men disse er ikke begrensende.

De optisk aktive utgangsforbindelser representert ved formel (II) kan fremstilles ved hjelp av kjente prosesser 1 til 3 som illustrert i det etterfølgende.

I formelen er Xxog X2det samme som definert i det foregående .

Disse forbindelser kan fremstilles ved å reagere (S)-l-(2,4-diklorfenyl)etan-1,2-diol som kan oppnås fra 2,4-diklorstyren ved hjelp av en kjent prosedyre [J. Org. Chem. Soc., 57:2768

(1992)] med et passende halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, fosfortribromid, karbontetraklorid/trifenylfosfin) eller med et aktiveringsmiddel (f.eks. metansulfonylklorid, toluensulfonylklorid, benzensulfonylklorid). I formlene representerer X et kloratom eller et bromatom og X2er som angitt i det foregående.

Som vist over kan forbindelsene representert ved formel (II) hvor Xxer et kloratom eller et bromatom (dvs. forbindelser representert ved formel (Ila)) fremstilles ved å reagere (R)-1-(2,4-diklorfenyl)styrenoksyd som kan oppnås fra 2,4-diklorstyren ved hjelp av en kjent prosedyre [J. Am. Chem. Soc.,

113:7063 (1991)] med et hydrogenhalogenid for fremstilling av en haloalkohol representert ved formel (IV), og med påfølgen-de reaksjon av haloalkoholen med et passende halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, fosfortribromid, karbontetra-klorid/trifenylfosfin) eller med et aktiveringsmiddel (f.eks. metansulfonylklorid, toluensulfonylklorid, benzensulfonylklorid).

Prosess 3:

Forbindelsene representert ved formel (II) hvor X2er et kloratom eller et bromatom (dvs. forbindelsene representert ved formel (Ilb)) kan fremstilles ved hjelp av den etter-følgende prosess 3.

I formlene representerer X et kloratom eller et bromatom og Xxer som definert i det foregående.

De ønskede forbindelser kan således oppnås ved å reagere en haloalkohol representert ved formel (V) som kan syntetiseres fra et 2,4-diklorfenacylhalogenid ved hjelp av en kjent prosedyre [Modern Synthetic Methods, 5:115 (1989)] med et passende halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid, fosfortribromid, karbontetraklorid/trifenylfosfin) eller med et akti veringsmiddel (f.eks. metansulfonylklorid, toluensulfonylklorid, benzensulfonylklorid).

Preparatene i henhold til oppfinnelsen er anti-soppmidler som kan anvendes for å helbrede mykose infeksjoner i mennesker eller dyr. De kan f.eks. anvendes for å helbrede lokale mykose infeksjoner, mucosa mykose infeksjoner, generelle mykose infeksjoner forårsaket av f.eks. sopp av slekten Trichophyton, Candida og Aspergillus.

Forbindelse (B) og et farmasøytisk tålbart salt derav er hver anvendt alene eller i form av en formulering som omfatter forbindelsen og en farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel. De formes til preparater som er egnet for oral eller ikke-oral administrering som en flytende formulering,

tablett, emulsjon, salve, krem, lotion og grøtomslag.

Mengden som administreres kan være en hvilken som helst egnet mengde i overensstemmelse med alder, kroppsvekt og admini-streringsform, men er normalt minst 0,05 mg, foretrukket fra 0,5 til 50 mg pr. kg kroppsvekt og pr. døgn for generell behandling av voksne og middelet kan administreres en gang eller flere ganger i løpet av et døgn.

I tilfellet av lokalbehandling, f.eks. i form av en topisk påføring, er konsentrasjonen av den aktive bestanddel foretrukket minst 0,001%, mere foretrukket fra 0,1 til 2%. Mengden som anvendes for behandling er foretrukket fra 30 til 100 mg pr. cm<2.>

Anti-soppmiddelet i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i blanding med andre anti-soppmidler eller antibakterielle midler som amphotericin B, trichomycin, varitotin og clotrimazol.

EKSEMPEL

Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres mere detal-jert under henvisning til de etterfølgende eksempler, for-muleringseksempler og testeksempler, men det skal forståes at oppfinnelsen ikke skal begrenses dertil. Dersom annet ikke er indikert er alle prosentandeler uttrykt i vekt.

Eksempel 1

Fremstilling av forbindelse (B) ved hjelp av prosedyre 3:

l-(a). Fremstillin<g>av ( S)- 1-( 2 . 4- diklorfenyl)- 2-brometannl•

Til 5 ml tørr tetrahydrofuran (THF) ble det tilsatt 300 mg (S)-3,3-difenyl-l-metyltetrahydro-lH,3H-pyrrolo [1,2-c]-[1,3,2]oksazaborol, og dertil ble det deretter tilsatt dråpevis 8 ml 1,0 M av en boran-THF oppløsning ved -20°C. Ved den samme temperatur ble det dertil videre dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,7 g 2,4-diklorfenacylbromid i 8 mlTHF. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i 3 timer. Deretter ble 10 ml metanol tilsatt for å spalte overskudd av boran, og reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann og ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/n-heksan = 1/3) til å gi 2,5 g av det ønskede produkt med en optisk renhet på 8 0%.

l-(b). Fremstilling av fS)- fl-( 2 . 4- diklorfenyl)- 2- brometyll-metansulfonat:

I 30 ml metylenklorid ble det oppløst 1,6 g (S)-l-(2,4-diklorfenyl)-2-brometanol og deretter ble 660 mg trietylamin tilsatt til oppløsningen. Deretter ble 750 mg metansulfonylklorid videre dråpevis tilsatt dertil under avkjøling på is. 1 time etter omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk til å gi 1,9 g av et urent produkt av den ønskede forbindelse. Det oppnådde urene produkt ble anvendt i den neste reaksjon uten rensing. l-(c). Fremstillin<g>av R-(-)-( E)- f4-( 2. 4- diklorfenyl)- 1. 3-ditiolan- 2- ylidenl- 1- imidazolylacetonitril (Forbindelse (B)):

Til 10 ml DMSO ble det tilsatt 44 0 mg kaliumhydroksyd og under avkjøling i et vannbad ble det dråpevis tilsatt dertil en oppløsning fremstilt ved å oppløse 300 mg 1-cyanometylimidazol og 210 mg karbondisulfid i 5 ml DMSO, etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur for å fremstille en ditiolatoppløsning. Deretter ble den oppnådde ditiolatopp-løsning tilsatt dråpevis til en oppløsning fremstilt ved å oppløse 950 mg av det urene produkt av (S)-[1-(2,4-diklor-fenyl)-2-brometyl]metansulfonat i 10 ml DMSO under avkjøling i et vannbad. 2 timer etter omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løs-ningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat (AcOEt)/- n-heksan = 2/1). Den oppnådde krystall ble rekrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av etylacetat-n-heksan til å gi 350 mg av det ønskede produkt med en optisk renhet på 95%.

Eksempel 2

Fremstilling av forbindelse (B) ved hjelp av prosedyre1: 2-(a).Fremstillin<g>av ( S)- 1-( 2. 4- diklorfenyl)- etan- 1. 2 -

bismetansulfonat:

(S)-1-(2,4-diklorfenyl)-1,2-etandiol (1,5 g, optisk renhet 98%) ble syntetisert ved hjelp av en kjent prosess [J. Org. Chem., 57:2768 (1992)] og 3,1 g trietylamin ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3,3 g metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis til oppløsningen under avkjøling på is. 2 timer etter omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann og det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk til å gi 2,6 g av et urent produkt av den ønskede forbindelse. Det oppnådde urene produkt ble anvendt i den neste reaksjon uten rensing. 2-(b). Fremstillin<g>av R-(-)-( E )- f4- 12 . 4- diklorfenyl)- 1. 3 - ditiolan-2-ylidenl-1-imidazolylacetonitril (Forbindelse (B)):

Til 20 ml DMSO ble det tilsatt 1,09 g kaliumhydroksyd og under avkjøling i et vannbad ble det dråpevis tilsatt dertil en oppløsning fremstilt ved å oppløse 750 mg 1-cyanometyl- imidåzol og 520 mg karbondisulfid i 10 ml DMSO, etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur for å fremstille en ditiolatoppløsning. Deretter, under avkjøling i et vannbad, ble den oppnådde ditiolatoppløsning tilsatt dråpevis til en oppløsning fremstilt for å oppløse 2,61 g av det urene produkt av (S)-1-(2,4-diklorfenyl)-etan-1,2-bismetansulfonat i 20 ml DMSO. 2 timer etter omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEt/n-heksan = 2/1). Den oppnådde krystall ble rekrystallisert fra et blandet løs-ningsmiddel av etylacetat-n-heksan for å oppnå 1,2 g av det ønskede produkt med en optisk renhet på 99%. I de ovennevnte eksempler ble den optiske renhet beregnet ut fra arealpro-sentdelen i HPLC ved anvendelse av en optisk aktiv HPLC kolonne (Chiralcel OD (handelsnavn, Daicel Chemical Industry Ltd.)).

Formulerinaseksempel 1

De ovennevnte bestanddeler ble blandet inngående og blandingen ble omgjort til pulver eller fine partikler for å oppnå et pulverpreparat.

Formuleringseksempel 2

De ovennevnte bestanddeler ble blandet godt og knadd og deretter ble blandingen malt. De oppnådde partikler ble siktet for å oppnå et granulært preparat.

Formulerinaseksempel 3

De ovennevnte bestanddeler ble oppvarmet og blandet og sterilisert for å oppnå en injeksjon.

Formulerinaseksempel 4

Den førstnevnte ble suspendert i den sistnevnte for å oppnå en suspensjon.

Formulerinaseksempel 5

De ovennevnte bestanddeler ble blandet for å oppløse forbindelse (B) for å oppnå et flytende preparat for maling.

Formulerinaseksempel 6

De ovennevnte bestanddeler ble blandet ved oppvarming for å oppløse forbindelsen (B) og den oppnådde blanding ble avkjølt for å oppnå en salve.

Formuleringseksempel 7

En blanding av de ovennevnte bestanddeler ble oppvarmet og avkjølt og 68 deler vann ble tilsatt dertil med omrøring for å oppnå en krem.

Formulerin<g>seksempel 8

En del av forbindelse (B), 5 deler benzylalkohol, 30 deler etanol og 4 7 deler propylenglykol ble blandet for å oppløse forbindelse (B). Deretter ble en vandig oppløsning omfat-tende 1 del Hiviswako 104 (handelsnavn, Wako Junyaku Co., Ltd.) og 15 deler renset vann for å oppnå en homogen opp-løsning tilsatt til denne oppløsning. Deretter ble 1 del diisopropanolamin tilsatt dertil med omrøring for å oppnå et gelpreparat.

Formuleringseksempel 9

En del av forbindelse (B) ble oppløst i 5 deler benzylalkohol og 5 deler dietylsebakat, og 5 deler cetylalkohol, 6 deler stearylalkohol, 1 del sorbitanmonostearat og 8 deler poly-oksyetylenmonostearat ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming til 70°C for å oppløse dem. Til den oppnådde homogene oppløsning som ble holdt ved 70°C ble det tilsatt renset vann oppvarmet til 70°C etterfulgt av avkjøling med omrøring for å oppnå et krempreparat.

Testeksempel 1

In vitro aktivitet overfor trichophyton spp.:

Minimum inhiberende konsentrasjoner (MICer) ble bestemt ved den doble makrokultur fortynningsmetoden med Sabouraud's glukosekultur som omfattet 1% baktopepton og 4% glukose. Til hvert rør inneholdende 9,8 ml av kulturen ble 0,1 ml av hver testforbindelse oppløst i DMSO og 0,1 ml av en konidium-suspensjon (lxlO<6>konidier/ml) ble tilsatt. Soppvekst ble observert etter inkubasjon i 7 døgn ved 2 7°C. MIC ble bestemt som den laveste medikamentkonsentrasjon som forhindret en synlig soppvekst. Resultatene er vist i tabell 1.

Testeksempel 2

In vitro anti-soppaktivitet mot Candida albicans:

MICer ble bestemt ved hjelp av den doble mikrokultur-fortynningsmetoden med RPMI 1640 bufret med morfolinopropan-sulfonsyre til en sluttmolaritet på 0,165 M (pH 7,0). 100 ul av en gjærcellesuspensjon (1 til 5xl0<3>celler/ml) og100 ul av det forbindelsesholdige medium ble pipettert inn i hver brønn i flatbunnede mikrotiterplater. Etter inkubasjon i 48 timer ved 35°C ble turbiditeten i hver brønn målt ved 630 nm. MIC ble bestemt som den laveste medikamentkonsentrasjon som viste 80% inhibering av en kontroll-soppvekst (som målt i turbiditetsøkning) . Resultatene er vist i tabell 2 .

Testeksempel 3

In vitro anti-soppaktivitet for forbindelse (B) mot Aspergillus fumigatus:

MICer ble bestemt ved den doble agarfortynningsmetoden med casiton-agar som var sammensatt av 0,9% baktocasiton, 1% bakto-gjærekstrakt, 2% glukose, 0,1% KH2P04, 0,1% Na2HP04, 1% Na3C6H507og 1,6% agar. En full sløyfe av hvert inokulum (lxlO<6>konidier/ml) ble streket på agarplaten som inneholdt en forbindelse, og en soppvekst ble observert etter inkubasjon i 48 timer ved 35°C. MIC ble bestemt som den laveste medikamentkonsentrasjon som forhindret en synlig soppvekst. Resultatene er vist i tabell 3.

Claims

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel omfatter R-(-)-(E)- [4-(2,4-diklorfenyl)-1,3-ditiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril, eller et farma-søytisk tålbart salt derav, sammen med en farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel.

2 . Forbindelse, karakterisert ved at den er R-(-)-(E)-[4 - (2,4-diklorfenyl)-1,3-ditiolan-2-yliden]-1-imidazolyl-acetonitril eller et salt derav.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av R-(-) - (E) - [4 - (2 , 4 - diklorfenyl)-1,3-ditiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril representert ved formel (B) •.

karakterisert ved at den omfatter reaksjon av et optisk aktivt glykolderivat representert ved etter-følgende formel (II) eller en ekvivalent derav med et ditiolatsalt representert ved den etterfølgende formel (III) :

hvor Xx og X2 er like eller forskjellige og representerer hver en metansulfonyloksygruppe, en benzensulfonyloksygruppe, en p-toluensulfonyloksygruppe eller et halogenatom,

hvor M representerer et alkalimetallatom.

4. Fremgangsmåte for å forebygge eller behandle mykose, karakterisert ved at den omfatter administrering til mennesker eller dyr med behov for slik forebygging eller behandling av en farmasøytisk effektiv mengde av R-(-)-(E)-[4-(2,4-diklorfenyl)-1,3-ditiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, eventuelt sammen med en farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel.

5. Anvendelse av R-(-)-(E)-[4 -(2,4-diklorfenyl)-1,3-ditiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril eller et farmasøytisk tålbart salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat.