CN102387785B - 抗真菌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

在含有5质量％以上的化合物例如卢立康唑和/或其盐的外用药物组合物中，包含丙酮、聚氧乙烯烷基(具有8～30个碳原子)醚、和/或聚氧乙烯链烯基(具有8～30个碳原子)醚。提供了使用不同于克罗米通、碳酸亚丙酯和N‑甲基‑2‑吡咯烷酮的溶剂作为增溶和立体稳定化的溶剂的制剂，并且其具有下述性质：1)当通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时，在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为所述化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量％以下；2)当在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时，制剂呈透明液体状；以及3)当制剂在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。

Description

抗真菌药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，更具体而言涉及可用于治疗霉菌病(mycoses)的抗真菌外用药物组合物。
背景技术
以例如卢立康唑为代表的通式(1)表示的化合物具有优异的抗真菌活性，已经指出这种化合物可适用于治疗甲癣，甲癣迄今一直被认为通过外部给药是无法治疗的(例如参见专利文献1)。然而，在制备用于治疗甲癣的制剂的情形中，需要进一步提高在制剂中溶解的通式(1)表示的化合物的含量。具体而言，在治疗甲癣的制剂中，期望以卢立康唑为代表的通式(1)表示的化合物得到增溶，使其量为用于治疗皮真菌病的普通制剂的量的两倍以上，具体而言，使其量为5质量％以上，并且期望开发出用于通式(1)表示的化合物的高浓度增溶和配制的溶剂。然而，存在这样的情形，由于所述化合物的高结晶度，仅少数的溶剂可用于制备含有高浓度的所述化合物的制剂。也就是说，一些种类的溶剂会引起缺陷，包括在低温条件例如5℃时的晶体沉积和在敷用期间的晶体沉积。
此外，在卢立康唑或类似物的溶液中，存在易于产生立体异构体的情形。作为用于防止产生所述立体异构体的溶剂，仅已知克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮(例如参见专利文献2)。然而，由于所述溶剂固有的医学作用(诸如抗炎作用)，这样的溶剂也只能以有限的量进行共混，因此一直期望开发出新型溶剂，作为替代溶剂用于卢立康唑或类似物的配制。
通式(1)
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者卤原子，并且R1和R2中至少一个表示卤原子。
卢立康唑
换言之，一直需要开发出能使制剂具有下述性质，而不依赖于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂性质(对卢立康唑或类似物的增溶和立体稳定化)的溶剂，在卢立康唑或类似物含量为5质量％以上的外用药物组合物中：
1)在60℃的条件下保存3周产生的卢立康唑或类似物的立体异构体的量为保存初始时卢立康唑或类似物总质量的1质量％以下；
2)当在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时，制剂呈透明液体状。
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。
同时，丙酮已经用于外用抗真菌药物中，具体用于治疗甲癣的外用药(例如，参见专利文献3、4和5)中。然而，在含有卢立康唑或类似物的外用药物组合物中，还未发现丙酮作为溶剂在稳定地使卢立康唑或类似物增溶的同时，具有保持卢立康唑或类似物的空间结构的作用。
[专利文献1]WO/2007/102241
[专利文献2]WO/2007/102242
[专利文献3]JP 08-291049A
[专利文献4]JP 2009-511553A
[专利文献5]JP 2001-316247A
发明内容
本发明解决的技术问题
考虑到上述情况，完成了本发明。本发明的一个目的是提供在含有5质量％以上的通式(1)表示的化合物和/或其盐(诸如卢立康唑)的外用药物组合物中具有下述性质2)和3)的制剂，其不依赖于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂性质(对通式(1)表示的化合物和/或其盐的增溶和立体稳定化性质)。此外，当通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时，本发明的一个目的是提供具有下述性质1)至3)的制剂：
1)在60℃的条件下保存3周产生的通式(1)表示的化合物及其盐的立体异构体的量为通式(1)表示的化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量％以下；
2)当在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时，制剂呈透明液体状；以及
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。
解决问题的技术方案
考虑到上述情况，本发明的发明人进行了深入的研究，寻求在含有5质量％以上的通式(1)表示的化合物和/或其盐的外用药物组合物中具有稳定的增溶性质的制剂，其不依赖于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂性质(对通式(1)表示的化合物和/或其盐的增溶和立体稳定化性质)。结果，发明人发现通过使用丙酮和/或聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚(注：所述烷基和所述链烯基具有8～30个碳原子)代替克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮，可获得所述制剂。从而，完成了本发明。即，本发明如下所述。
[1]一种外用药物组合物，其包含：
1)含量为药物组合物总质量的5～15质量％的下述通式(1)表示的化合物和/或其盐；以及
2)选自下组中的一种或者两种以上：含量为药物组合物总质量的1～30质量％的丙酮；含量为药物组合物总质量的1～10质量％的聚氧乙烯烷基(具有8～30个碳原子)醚；以及含量为药物组合物总质量的1～10质量％的聚氧乙烯链烯基(具有8～30个碳原子)醚；
通式(1)
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者卤原子，并且R1和R2中至少一个表示卤原子。
[2]根据项[1]的外用药物组合物，其中，所述通式(1)表示的化合物为卢立康唑，
卢立康唑。
[3]根据项[1]或[2]的外用药物组合物，其具有下述性质：
1)当所述通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时，在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为所述化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量％以下；
2)当将所述组合物在制备后立即保存在恒温20℃时，组合物为透明液体状；以及
3)当所述组合物在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。
[4]根据项[1]至[3]中任一项的外用药物组合物，其还包含选自碳酸二酯、芳族醇和二元酸(条件是碳酸除外)二酯中的一种或者两种以上，含量为药物组合物总质量的1～30质量％。
[5]根据项[1]至[4]中任一项的外用药物组合物，其中所述药物组合物是用于治疗甲癣的药物。
[6]制备根据项[1]至[5]中任一项的外用药物组合物的方法，包括下面步骤：将一部分溶剂与所述通式(1)表示的化合物和/或其盐混合；然后，加入除了丙酮、聚氧乙烯烷基(具有8～30个碳原子)醚和聚氧乙烯链烯基(具有8～30个碳原子)醚之外的各组分；以及随后，在加热条件下加入选自丙酮、聚氧乙烯烷基(具有8～30个碳原子)醚和聚氧乙烯链烯基(具有8～30个碳原子)醚中的一种或者两种以上。
本发明的有益效果
根据本发明，在含有5质量％以上的通式(1)表示的化合物和/或其盐(诸如卢立康唑)的外用药物组合物中，能提供具有下述性质2)和3)的制剂，而不依赖于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂性质(对通式(1)表示的化合物和/或其盐的增溶和立体稳定化性质)。此外，当所述通式(1)表示的化合物具有立体异构体时，本发明的一个目的是提供具有下述性质1)至3)的制剂：
1)在60℃的条件下保存3周产生的由通式(1)和/或其盐表示的所述化合物和/或其盐的立体异构体为保存初始时所述化合物和/或其盐总质量的1质量％以下；
2)当在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时，制剂呈透明液体状；以及
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。
具体实施方式
<1>通式(1)表示的化合物和/或其盐为本发明的外用药物组合物的必要组分
本发明的外用药物组合物的特征在于包括通式(1)表示的化合物和/或其盐(诸如卢立康唑和拉诺康唑)。卢立康唑是化学名(R)-(-)-(E)-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈表示的化合物，拉诺康唑是化学名(±)-(E)-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈表示的化合物。制备这些化合物的方法是已知的(参见例如日本专利申请公开09-100279)。
本发明的外用药物组合物的特征在于包含通式(1)表示的化合物和/或其盐，其含量通常为药物组合物总质量的5～15质量％，优选8～13质量％。卢立康唑具有优异的结晶性，因此当使用一些种类的溶剂在低温(如5℃)保存时，可引起含量1质量％以上的晶体沉积，即使在加入羟基羧酸(诸如乳酸)来抑制结晶的情形中也是如此。在本发明中，所述沉积通过下述丙酮和/或聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的溶剂组合得到抑制，由此，生物利用度(具体而言，向指甲的传递)得到提高，因而对甲癣的治疗效果得到提高。指甲是一种器官，在此处难以传递至组织中，为了传递有效量的化合物，优选含量为药物组合物总质量的5质量％以上，更优选8质量％以上。此外，为了抑制在低温下的晶体沉积，作为上限，优选含量为药物组合物总质量的15质量％以下，更优选13质量％以下。根据上述要求，含量更优选为约8～13质量％。
上述″其盐″并未具体限制，只要是生理上可接受的盐即可。例如，可适宜地列举：盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、乳酸盐和乙酸盐等有机酸盐；以及甲磺酸盐和甲苯磺酸盐等含磺酸的盐。对于安全和溶解性而言，更优选盐酸盐。
<2>丙酮和聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚为本发明的外用药物组合物的必要组分
本发明的外用药物组合物特征在于：包含丙酮和/或聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚作为必要组分。所述药物组合物的特征在于：包含丙酮的量通常为药物组合物总质量的1～30质量％，优选3～20质量％；包含具有8～30个碳原子的烷基或链烯基、优选具有10～18个碳原子的烷基或链烯基的聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚，或者包含各自选自所述聚氧乙烯烷基醚或者聚氧乙烯链烯基醚中的一种或者两种以上，且其量通常为药物组合物总质量的1～10质量％，优选2～5质量％。即，对于所述组分，可包含丙酮和/或聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚中任一种，或者它们(丙酮和聚氧乙烯烷基醚，或者丙酮和聚氧乙烯链烯基醚)中的两种。当包含两种时，优选含量可理解为各组分的总优选含量。这是因为它们的作用是彼此独立的。
对于形成聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的烷基或者链烯基基团，该基团具有8～30个碳原子，优选10～18个碳原子。具体而言，尤其适宜的实例有十二烷基、十六烷基、异硬脂基和油基。此外，聚氧乙烯基团中的氧乙烯的聚合度优选为1～30，更优选2～25。至于性质，优选聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚在1atm和25℃的条件下呈液态。聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的具体实例可适宜地列举：聚氧乙烯(POE)(4.2)月桂醚、POE(10)十六烷基醚、POE(30)十六烷基醚、POE(10)油基醚和POE(20)异硬脂基醚。
所述组分具有在5质量％以上的高浓度区中稳定地保持通式(1)表示的化合物和/或其盐的增溶状态而不损害其在溶解状态中的立体稳定性的作用，即使在约5℃或更低的低温区也是如此。具体而言，在通式(1)表示的化合物和/或其盐的含量为约10质量％的情形时，所述作用通过以等于或大于通式(1)表示的化合物和/或其盐的质量的量共混该组分而得到显著发挥。因此，优选满足这样的共混条件。在该条件下，当在宽的温度区间(包括约5℃的低温区、约20℃的室温条件和约40℃的高温区)保存2周，优选1个月以上，更优选3个月以上时，本发明的外用药物组合物未显示增溶性质的变化。基本上没有产生立体异构体，即使在60℃保存3周也是如此，立体异构体的量为所述化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量％以下。因此，本发明组合物适于敷用于具有低吸收度的器官(诸如指甲)的制剂。具体而言，由于几乎不因为例如下述原因而发生晶体沉积，因此可被指甲吸收到，而不会受到抑制，所述原因包括：在敷用之后因通式(1)化合物的富集或者蒸发而引起溶剂的组成变化、或者生物体仅仅吸收溶剂、或者接触区的界面效应。该作用可显著地改善生物利用度。
<3>本发明的外用药物组合物
本发明的外用药物组合物包含上述必要组分，还可以包含通常用于制剂的任选组分。
对于所述任选组分，可优选列举：夏威夷核果油(macadamia nut oil)、鳄梨油(avocado oil)、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、希蒙得木油(jojoba oil)、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、氢化椰子油、氢化油、浊蜡(haze wax)、氢化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡(candelilla wax)、巴西棕榈蜡、虫白蜡(insect wax)、羊毛脂、还原羊毛脂、硬质羊毛脂、希蒙得木蜡等油和蜡类；液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡(ozokerite)、石蜡、纯地蜡(ceresin)、凡士林、微晶蜡等烃类；油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、十一烯酸等高级脂肪酸类；乙醇和异丙醇等低级醇类；油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)等高级醇等；异辛酸鲸蜡基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、异硬脂酸己基癸基酯、乳酸鲸蜡基酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯等合成酯油类；二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和改性聚硅氧烷(诸如氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷和氟改性聚硅氧烷等)等未分类于硅酮中的硅油等油剂类；脂肪酸皂类(包括月桂酸钠和棕榈酸钠)、十二烷基硫酸钾、三乙醇胺烷基醚硫酸盐、和聚氧乙烯月桂基磷酸钠等阴离子表面活性剂；硬脂基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、月桂基胺氧化物等阳离子表面活性剂类；咪唑啉类两性表面活性剂(氢氧化-2-椰油酰基-2-咪唑啉-1-羧基乙氧基-2-钠盐(2-cocoyl-2-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy-2-sodium salt)等)、甜菜碱类表面活性剂(烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、硫代甜菜碱等)、酰基甲基牛磺酸(acylmethyltaurine)等两性表面活性剂类；去水山梨糖醇脂肪酸酯类(去水山梨糖醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单月桂酸酯、倍半油酸山梨坦等)、甘油脂肪酸酯类(单硬脂酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯类(单硬脂酸丙二醇酯等)、氢化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨糖醇脂肪酸酯类(POE去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯等)、POE山梨醇脂肪酸酯类(POE-山梨醇单月桂酸酯等)、POE甘油脂肪酸酯类(POE-甘油单异硬脂酸酯等)、POE脂肪酸酯类(聚乙二醇单油酸酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基苯基醚类(POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等)、普朗尼克(Pluronic)型类、POE·POP烷基醚类(POE·POP 2-癸基十四烷基醚等)、Tetronic类、POE蓖麻油·氢化蓖麻油衍生物(POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非离子表面活性剂类；聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡糖酸内酯、丙二醇、一缩二丙二醇、一缩二甘油、异戊二醇、1，2-戊二醇、2，4-己二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇、聚丙二醇和2-乙基-1，3-己二醇等多元醇；吡咯烷酮羧酸钠、乳酸、乳酸钠等保湿成分类；磷酸、柠檬酸等pH调整剂；任选进行表面处理的云母、滑石、高岭土、合成云母、硫酸钡等粉末类；任选进行表面处理的铁丹(colcothar)、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氧化钴、群青蓝、普鲁士蓝、氧化钛、氧化锌等无机颜料类；任选进行表面处理的钛云母(mica titanium)、鱼鳞箔(fish scale guanine)、氯氧化铋等珠光剂(pearl)类；任选色淀化(laked)的红色202号、红色228号、红色226号、黄色4号、蓝色404号、黄色5号、红色505号、红色230号、红色223号、橙色201号、红色213号、黄色204号、黄色203号、蓝色1号、绿色201号、紫色201号、红色204号等有机染料类；聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、尼龙粉末、有机聚硅氧烷弹性体等有机粉末类；对氨基苯甲酸类紫外线吸收剂；邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂；水杨酸类紫外线吸收剂；桂皮酸类紫外线吸收剂；二苯甲酮类紫外线吸收剂；糖类紫外线吸收剂；2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷等紫外线吸收剂类；维生素A或其衍生物、维生素B类(维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸酯、维生素B6二辛酸酯、维生素B2或其衍生物、维生素B12、维生素B15或其衍生物等)、维生素E类(α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、维生素E乙酸酯等)、维生素D类、维生素H、泛酸、泛硫乙胺、吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone)等维生素类等；芳香醇(苯乙醇、苯丙醇和苯甲醇等)、克罗米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、碳酸亚烷基酯(碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯等)、碳酸二酯(碳酸二乙酯、碳酸二辛酯等)、二元酸二酯(癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二乙酯和己二酸二异丙酯)、三乙酸甘油酯、水杨酸乙二醇酯等溶剂；羟基酸(乳酸、羟乙酸、柠檬酸等)、无机酸(磷酸等)等稳定剂。
对于从这些任选组分中具体优选的组分，可优选列举选自下面的溶剂：具有环状结构的碳酸亚烷基酯(诸如碳酸亚丙酯)、以碳酸二烷基酯为代表的碳酸二酯(诸如碳酸二辛酯，其中连接有两个直链烃基)、芳族醇(诸如苯甲醇等)、以及二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外，诸如己二酸二酯和癸二酸二酯)等等。
为了改善稳定性，本发明的外用药物组合物优选包含碳酸二酯(例如碳酸二烷基酯或者碳酸亚烷基酯)，优选碳酸亚烷基酯，更优选碳酸亚丙酯，优选碳酸二酯的量为药物组合物总质量的1～10质量％，更优选2～8质量％，具体优选3～5质量％。优选所述碳酸二酯总共具有5～30个碳原子，更优选6～25个碳原子。该组分具有改善卢立康唑或类似物在低温时的增溶稳定性的作用，还具有抑制在5℃保存2周(优选4周以上)期间的晶体沉积的作用和改善高温稳定性的作用。该组分防止立体异构化，即使在60℃保存3周期间也是如此，并将产生的立体异构体的量抑制在1质量％以下。优选包含该组分的质量比几乎等于或者几乎一半于卢立康唑或类似物。碳酸亚丙酯是所述碳酸亚烷基酯中的一种，而另一种碳酸亚烷基酯(诸如碳酸亚乙酯)或者碳酸二酯(诸如碳酸二乙酯和碳酸二辛酯)也属于本发明的技术范围内，因为它们具有与碳酸亚丙酯相同的效果。在使用两种以上的该组分情形时，碳酸二酯的量可解释为各种碳酸二酯的总量。
出于改善溶解性和稳定性的目的，本发明的外用药物组合物包含芳族醇(优选苯甲醇)，优选其量为药物组合物总质量的1～10质量％，更优选为1～8质量％，或者具体优选为1～5质量％。该组分可用作助剂，用于在制造过程中增溶通式(1)表示的化合物和/或其盐，并具有抑制在低温保存中通式(1)表示的化合物和/或其盐的晶体沉积的作用。当含量在上述范围内时所述作用得以发挥。另一种芳族醇(诸如苯乙醇或者苯丙醇)也提供类似的效果，尽管其效果低于苯甲醇，因此其可以以与苯甲醇相同的方式使用。也就是说，这样的芳族醇也属于本发明的技术范围内。
本发明的外用药物组合物包含二元酸二酯(优选己二酸二乙酯或己二酸二异丙酯)作为优选的组分，优选其量为药物组合物总质量的1～20质量％，更优选2～18质量％，具体优选3～15质量％。此处，二元酸是指通用名，包括具有两个羧基的二元羧酸，但碳酸除外。对于所述二元酸，可以适宜地列举己二酸、酒石酸、琥珀酸和癸二酸等。对于形成所述二元酸二酯的酯部分，可列举具有含1～20个碳原子、更优选1～5个碳原子的直链或支链结构的烷基或链烯基。具体而言，可适宜地列举甲基、乙基、乙氧基乙基、丙基、异丙基、异戊二烯基、丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、异辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、硬脂基、异硬脂基和油基。该组分具有在上述量的范围内使经苯甲醇等溶剂化的通式(1)表示的化合物和/或其盐溶解形成均匀的溶液系统的作用。该作用可在宽范围的二元酸二酯(例如癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯)中观察到，尽管癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯的作用弱于己二酸二乙酯和己二酸二异丙酯。也就是说，这些都落入本发明的技术范围内。对于如上所述提高本发明效果的二元酸二酯，可具体优选列举下面的二元酸二酯，其具有己二酸残基、癸二酸残基或者琥珀酸残基作为酸残基，以及具有甲基、乙基、乙氧基乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、辛基、异辛基或者十二烷基作为脂族基团。
对于碳酸二酯、芳族醇和二元酸二酯，可从中选择一种或者两种以上的组合。对于含量范围，各组分可独立地选择优选的含量范围，并且优选共混这三种组分从而其总质量为药物组合物总质量的1～30质量％，更优选2～25质量％。
此外，为了改善本发明的外用药物组合物的稳定性和对敷用后引起的晶体沉积的抑制作用，优选包含稳定剂，诸如包括乳酸、羟基乙酸和柠檬酸在内的羟基酸，或者包括磷酸在内的无机酸，优选稳定剂的量为药物组合物总质量的0.1～20质量％，更优选1～10质量％。此外，为了改善增溶性和稳定性，还优选包含在1大气压和25℃时呈液态的高级醇(诸如异硬脂醇)，其量优选为药物组合物总质量的10～30质量％，更优选15～25质量％。此外，优选包含具有维持立体稳定性作用的克罗米通或者N-甲基-2-吡咯烷酮，其量优选为药物组合物总质量的1～30质量％，更优选为2～15质量％。此外，为了改善增溶性，还优选包含多元醇(诸如丙二醇)，其量优选为药物组合物总质量的1～30质量％，更优选为5～20质量％。
可通过使用所述任选组分和必要组分制备本发明的外用药物组合物。对于制备本发明的外用药物组合物的方法，可优选列举下述方法：将一部分溶剂组分(诸如脂族醇和芳族醇)加入通式(1)表示的化合物或者其盐中从而溶剂化该化合物或者其盐，然后加入剩余的用于溶剂化的溶剂，以增溶该化合物或者其盐。对于上述用于溶剂化(solvation)和增溶(soluvilization)的溶剂，可适宜地优选列举脂族醇和芳族醇用于增溶，以及列举二元酸二酯、丙酮和碳酸二酯优选用于改善增溶。在所述的增溶过程中，加热优选在30～90℃进行。优选上述用于溶剂化的溶剂的量为用于溶剂化的溶剂的总量的10～50质量％。本发明的外用药物组合物可通过根据常规方法进行上述过程和进一步处理所得的物质而获得。
本发明的外用药物组合物可配制成任意剂型，对剂型并没有具体限制只要该剂型可用于外用药物组合物即可，例如可适宜地列举：洗剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、气溶胶剂、指甲釉质剂(nail enamel)、以及水凝胶贴剂。其中，洗剂是尤其优选的。
通过利用卢立康唑或类似物的特性，本发明的外用药物组合物优选用于治疗真菌性疾病或者阻止该疾病的进展。对于所述真菌性疾病，例如有：运动员脚癣等足癣；念珠菌体癣和花斑癣等体癣；以及甲癣等在硬角蛋白部分上的癣。由于显著的效果，特别优先将本发明的外用药物组合物用于治疗硬角蛋白部分，例如甲癣。本发明的外用药物组合物尤其适宜在指甲上发挥作用，并且在通常的皮真菌病上也发挥该作用。因此，满足本发明配置的用于皮真菌病的外用药物组合物同样落入本发明的技术范围内。对于这样的皮真菌病，可列举癣例如足癣，或者具体是出现在足跟上的过度角化癣等。在上述皮真菌病中，优选将本发明的药物组合物应用于过度角化癣(传统的药物对过度角化癣几乎不发挥它们的效果)，因为本发明具有显著的效果。
关于其用途模式，例如将药物组合物以优选的量敷用至患病部位每天一次或多次，该治疗优选日复一日地进行。具体而言，对于甲癣，有效组分卢立康唑或类似物可以以通常制剂所不能达到的量传递至指甲中。结果是，可以仅外部敷用而无需长期摄入抗真菌药来治疗甲癣。此外，复发和再感染一直是甲癣的主要问题。然而，通过在症状减轻后敷用本发明的外用药物组合物1～2周可阻止复发和再感染。本发明的外用药物组合物以这样的方式发挥了预防的作用。
如上所述，本发明的外用药物组合物可以是具有下述性质2)和3)的制剂。此外，当通式(1)表示的化合物具有立体异构体时，所述药物组合物可以是具有下述性质1)至3)的制剂：
1)在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为所述化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量％以下；
2)当在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时，制剂呈透明液体状；以及
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。
性质1)可通过例如下述方法测定：在制备后将制剂在60℃保存3周，使用光学活性的固定相进行液相色谱，并通过所得图表中的光学异构体的峰面积计算异构体的量，该液相色谱可将目标化合物从其光学异构体中分离出来，以从光学异构体中光学拆分该化合物。
性质2)可通过例如下述方法评价：在制备后将制剂保持在恒温20℃，当制剂达到恒定的温度时或者在这之后用裸眼和/或在显微镜下观察液体的状态。若确认没有白色混浊、沉淀等，或者只有用显微镜或通过在显微镜下观察才确认有晶体并确认该晶体没有时间依赖性地生长，则将制剂评价为透明液体状态(应注意的是，下文中，将这种状态称之为″确认有少量晶体沉积″)。
性质3)可通过例如下述方法评价：在制备后将制剂在5℃保存2周，并用裸眼和/或在显微镜下观察制剂。若用裸眼和/或在显微镜下确认没有晶体沉积，或者只有用显微镜或通过在显微镜下观察才确认有晶体并确认该晶体没有时间依赖性生长，则评价为没有晶体沉积(应注意的是，下文中，将这种状态称之为″确认有少量晶体沉积″)。
尽管由此获得的本发明的外用药物组合物含有高浓度的通式(1)表示的化合物和/或其盐，但是该组合物具有长期保持其透明度的优异效果。此外，由于敷用后晶体沉积得到抑制，晶体对所述化合物向器官的定向和传递的阻碍因而得到抑制。因此，本发明组合物具有优异的生物利用度。同时，足量的所述化合物定向至具有低药物定向的器官例如指甲，因而本发明组合物优选作为指甲的外用药物组合物。
实施例
下文中，通过实施例更具体地描述本发明。
[实施例1～7]
根据下表1所示的配方制备本发明的外用药物组合物。即，用一部分的无水乙醇(10～30质量％)润湿卢立康唑，将乳酸(用作抑制结晶的组分)溶于剩余的无水乙醇中，加热(50℃～90℃)下对它们进行混合并使其溶解。加热(80～90℃)下向该混合物中先后加入苯甲醇和碳酸亚丙酯。在确认溶解之后，加入丙酮，加入剩余的各组分，然后搅拌混合全部组分。在确认溶解之后，搅拌下冷却混合物，得到本发明的外用药物组合物1～5。在将这些组合物20℃保存12小时之后，用裸眼和在显微镜下观察确认没有晶体沉积，显示澄清的溶液性质。结果示于表1中。表1还示出这些组合物在5℃的保存下有或没有晶体沉积的用裸眼和在显微镜下的观察结果，以及刚制备后和在60℃保存条件3周后的光学异构体的产生状况。
定量测定SE型[(S)-(E)型]的方法如下：
HPLC (Shimadzu Corporation制造的LC-9A，HPLC条件：柱，CHIRALCEL OD-R 4.6×250mm；柱温，40℃；流动相，高氯酸钠混合物(甲醇/水(4∶1，v/v))溶液(7→500)；流速，0.56mL/min.；检测，295nm)
同时，定量测定Z型的方法如下：
HPLC (Shimadzu Corporation制造的LC-10VP，HPLC条件：柱，InertsilODS-2 4.6×150mm；柱温，40℃；流动相，1-十一碳烷磺酸钠混合物(水/乙腈/乙酸(100)(54∶45∶1，v/v/v))溶液(13→10000)；流速，1.0mL/min.；检测，295nm)
应注意的是，在制备后20℃保存一天后，在实施例6(其中实施例1的碳酸亚丙酯被丙酮代替)和实施例7(其中实施例4的碳酸亚丙酯被丙酮代替)中均确认有不溶性物质。
表1
溶液性质的表示：o，确认没有不溶性物质；Δ，确认有少量不溶性物质；以及×，确认有不溶性物质。
有或没有晶体沉积的表示：o，确认没有晶体沉积；以及Δ，确认有少量晶体沉积。
[对比实施例1]
对下表2的组分进行处理，以与实施例1中相同的方法得到对比实施例1的外用药物组合物。发现该药物组合物在其实际使用中存在问题，因为在制备后立即保存在恒温20℃下已经确认有晶体沉积。
表2
[实施例8]
对下表3的组分进行处理，以与实施例1中相同的方法得到实施例8的外用药物组合物。在制备后立即保存在恒温20℃下，在该药物组合物中，仅在显微镜下才确认有晶体沉积，即晶体沉积少于对比实施例1。应注意的是，当将该药物组合物保存在5℃时，在第一天时仅在显微镜下才确认有少量的晶体沉积。至于溶解性，发现二元酸二酯显示与碳酸二酯类似的效果。
表3
[买施例9]
对下表4的组分进行处理，得到实施例9的外用药物组合物。在该药物组合物中，在制备后立即保存在恒温20℃下，在显微镜下确认没有晶体沉积。应注意的是，当将该药物组合物保存在5℃时，在第一天时外观没有变化，在第四天时确认有痕量晶体沉积，在第一周时仅在显微镜下才确认有少量晶体沉积。这表明不但根据稳定性而且根据溶解性优选包含碳酸亚丙酯。此外，还确认了加入丙二醇的效果。
表4
[实施例10～14和对比实施例2]
根据下表5所示的配方制备本发明的外用药物组合物。即，将制剂组分加热至70℃，用一部分的无水乙醇(10～30质量％)润湿卢立康唑，将乳酸(用作抑制结晶的组分)溶于剩余的无水乙醇中，加热下对它们进行混合并使其溶解。向该混合物中先后加入苯甲醇和碳酸亚丙酯。在确认溶解之后，加热下向该混合物中缓慢加入事先已经混合的异硬脂醇和/或聚氧乙烯烷基醚，从而稳定增溶性质，然后，先后加入剩余的各组分以增溶制剂组分。搅拌下冷却溶液，得到本发明的外用药物组合物10～13。这些组合物在20℃保存12小时之后，用裸眼和在显微镜下观察确认没有晶体沉积，显示澄清的溶液性质。结果示于表5。表5还显示这些组合物在5℃的保存下有或没有晶体沉积的用裸眼和在显微镜下观察结果，以及刚制备后和在60℃保存条件3周后的光学异构体的产生状况。定量测定光学异构体的方法与上面描述的方法相同。
应注意的是，在实施例14(其中实施例10的碳酸亚丙酯被乙醇代替)中，刚制备后仅在显微镜下才确认有少量晶体沉积；而在对比实施例2(其中聚氧乙烯(10)十六烷基醚被乙醇代替)中，刚制备后就确认有晶体。因此，应理解，本发明的配置发挥了在高达5质量％的浓度时稳定地增溶卢立康唑的作用。
表5
溶液性质的表示：o，确认没有不溶性物质；Δ，确认有少量不溶性物质；以及×，确认有不溶性物质.
有或没有晶体沉积的表示：o，确认没有晶体沉积；以及Δ，确认有少量晶体沉积。
工业实用性
本发明可适用于治疗甲癣的外用药物组合物。

Claims (4)

1.外用药物组合物，其包含：
1)含量为药物组合物总质量的5～15质量％的下面通式(1)表示的化合物和/或其盐；以及
2)选自下组中的一种或者两种以上：含量为药物组合物总质量的1～30质量％的丙酮；含量为药物组合物总质量的1～10质量％的聚氧乙烯烷基醚，该聚氧乙烯烷基醚的烷基具有10～18个碳原子；以及含量为药物组合物总质量的1～10质量％的聚氧乙烯链烯基醚，该聚氧乙烯链烯基醚的链烯基具有10～18个碳原子；
3)选自碳酸二烷基酯、芳族醇、以及己二酸二乙酯中的一种或者两种以上，其含量为药物组合物总质量的1～30质量％，
其中，R1和R2各自独立地表示氯原子。
2.权利要求1的外用药物组合物，其具有下述性质：
1)当所述通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时，在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为保存初始时所述化合物和/或其盐总质量的1质量％以下；
2)当将所述组合物在制备后立即保存在恒温20℃时，组合物呈透明液体状；以及
3)当所述组合物在制备后于5℃保存2周时，没有晶体沉积。
3.权利要求1或2的外用药物组合物，其中，所述药物组合物是用于治疗甲癣的药物。
4.制备根据权利要求1～3中任一项的外用药物组合物的方法，其包括下述步骤：
将一部分溶剂与所述通式(1)表示的化合物和/或其盐混合；
然后，加入除了丙酮、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚之外的各组分；以及
随后，在加热条件下加入选自丙酮、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的一种或者两种以上，
其中，所述聚氧乙烯烷基醚的烷基具有10～18个碳原子，所述聚氧乙烯链烯基醚的链烯基具有10～18个碳原子。
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