JP4431369B2

JP4431369B2 - 抗真菌エアゾール外用製剤

Info

Publication number: JP4431369B2
Application number: JP2003392487A
Authority: JP
Inventors: 敏博白水
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2003-11-21
Publication date: 2010-03-10
Anticipated expiration: 2023-11-21
Also published as: JP2005154306A

Description

本発明は、抗真菌剤を有効成分としたエアゾール外用組成物およびエアゾール外用製剤に関する。

抗真菌剤は、水虫、カンジダ症、タムシなどの真菌感染症を予防または治療するための医薬である。例えば、塩酸ブテナフィンは、ベンジルアミン系抗真菌剤であり、従来より液剤、クリーム剤等の剤型で外用剤として用いられている。
この塩酸ブテナフィンのような抗真菌剤を、アルミニウム製エアゾール缶などのエアゾール缶の中で水と共存させる場合、該抗真菌剤が溶解する際に発生した水素イオンによって、エアゾール缶の金属表面が還元され、水素イオンと等量の金属がイオン化するため、缶の内面を樹脂でコーティングしていても、そのピンホール等から缶が腐食しはじめ、従来エアゾール外用製剤とすることが困難であった。
前記の課題を踏まえ、特許文献１には、水分含量をできるだけ少なくした組成物とすることにより、塩酸ブテナフィンの皮膚浸透性を改善させ、缶の腐食も防止される技術が開示されている。

しかしながら、エアゾール外用製剤は水分を含有することにより、適用時の冷感の強さと持続性が高まる結果、痒みを持続的に緩和するという効果を奏する。また、水は皮膚への刺激性が最も少ない成分であることから、アルコールを多く含む製剤と比較して安全性が高いという利点も有する。
前記のような抗真菌剤では、抗真菌作用とともに痒みを鎮める効果がしばしば求められるため、水分を含有しないことは相当な欠点となる。
このように、皮膚浸透性、エアゾール缶の腐食防止をはじめとして、鎮痒性、安全性が改善されたエアゾール外用製剤が希求されているが、これを充分に満足させる技術は提供されていない。
特開２００１−１８１１８２号公報

本発明が解決しようとする第１の課題は、抗真菌剤の皮膚浸透性と冷感持続性に優れ、真菌感染症の予防と治療に有効なエアゾール外用製剤を提供することにある。
また、本発明が解決しようとする第２の課題は、エアゾール缶の腐食が生じにくい、保存安定性に優れたエアゾール外用製剤を提供することである。

本発明者は鋭意研究を行った結果、抗真菌剤、水、アルコールおよび特定の抗酸化剤の４成分を含有するエアゾール外用組成物が、前記課題を達成することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、抗真菌剤、水、アルコール、抗酸化剤およびｐＨ調節剤を含むエアゾール外用組成物であって、
抗真菌剤が、塩酸ブテナフィンであり、
抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルからなる群から選択される１種または２種以上であり、
ｐＨが、5〜8の範囲にある、前記エアゾール外用組成物に関する。

さらに、本発明は、アルコールが、エタノールである、前記エアゾール外用組成物に関する。
また、本発明は、抗真菌剤と抗酸化剤の質量比が、1：0.1〜1：5の範囲にあることを特徴とする、前記エアゾール外用組成物に関する。
さらに、本発明は、前記のエアゾール外用組成物および噴射剤をエアゾール缶に充填してなる、エアゾール外用製剤に関する。
また、本発明は、エアゾール缶がアルミニウム製である、前記のエアゾール外用製剤に関する。

本発明のエアゾール外用組成物は、ある特定の抗酸化剤を含有することによって抗真菌剤の皮膚浸透性に優れ、持続的な鎮痒効果を奏し、抗真菌感染症の予防と治療の面で有効なものである。また、抗真菌剤、水、アルコールおよび特定の抗酸化剤を含む構成を採用することによって水を含む場合であってもエアゾール缶の腐食を生じさせにくい、保存安定性の面でも優れたものである。
また、ｐＨ調節剤を含有し、当該組成物のｐＨを適正な範囲にすることによって得られるエアゾール外用組成物は、前記の効果においてさらに優れたエアゾール外用組成物である。

以下、本発明のエアゾール外用組成物の態様を説明するが、本発明はこれに限定されない。
本発明に係るエアゾール外用組成物は、抗真菌剤、水、アルコールおよび抗酸化剤を含むものである。
本発明に係るエアゾール外用組成物に用いられる抗真菌剤は、抗真菌作用を有していれば特に限定されないが、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、塩酸テルビナフィン、グリセオフルビン、ピマリシン、トルナフタート、シッカニン、シクロピロクスオラミン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、塩酸クロコナゾール、ビホナゾール、ケトコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、トルシクラート、リラナフタート、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン等が挙げられる。前記抗真菌剤のうち好ましくは、イミダゾール系、アリルアミン系、またはベンジルアミン系の抗真菌剤であり、特に好ましくは、塩酸ブテナフィンである。
抗真菌剤の配合量は、外用組成物中、一般に0.1〜10質量％の範囲が好ましく、抗真菌剤の溶解性等に応じて適宜増減する。塩酸ブテナフィンの場合は、0.5〜3.0質量％の範囲が好ましい。

本発明に係るエアゾール外用組成物に用いられる水は、特に限定されないが、一般的な医薬品製造に使用される精製水を使用することができる。
水の配合量は、外用組成物中、3〜90質量％の範囲が好ましく、5〜40質量％の範囲がさらに好ましい。水の量は、抗真菌剤の溶解性と求める鎮痒作用に応じて適宜増減する。

本発明に係るエアゾール外用組成物に用いられるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが挙げられ、エタノールが好ましい。
低級アルコールの配合量は、外用組成物中、10〜90質量％の範囲が好ましく、40〜70質量％の範囲がさらに好ましい。低級アルコールの量は、抗真菌剤の溶解性と求める鎮痒作用に応じて適宜増減する。

本発明に係るエアゾール外用組成物のｐＨは、皮膚に対する安全性の面からは、3〜8の範囲が好ましく、エアゾール缶の腐食防止の面からは、5〜9の範囲が好ましく、抗真菌剤の安定性の面からは、3〜8の範囲が好ましい。従って、すべての点を考慮すると5〜8の範囲が好ましい。

本発明に係るエアゾール外用組成物に用いられるｐＨ調節剤は、特に限定されないが、酢酸、蟻酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、塩酸、硝酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン等を使用することができる。
ｐＨ調節剤の配合量は、外用組成物中、0.01〜10質量％の範囲が好ましく、0.1〜4.0質量％の範囲がさらに好ましい。

本発明に係るエアゾール外用組成物に用いられる抗酸化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルから選択される１種または２種以上を使用することができる。
抗酸化剤の配合量は、外用組成物中、0.05〜10質量％の範囲が好ましく、0.1〜5.0質量％の範囲がさらに好ましい。

抗真菌剤と抗酸化剤の質量比は、1：0.1〜1：5.0の範囲が好ましい。抗真菌剤の配合量が多い時には、エアゾール缶の腐食が進行し易いため、抗真菌剤の量に応じて抗酸化剤の量を加減することが必要となる。

本発明に係るエアゾール外用組成物に、適宜噴射剤、その他の成分を配合してエアゾール缶に充填することにより、抗真菌エアゾール外用製剤とすることができる。
前記噴射剤は、一般的には液化ガス（LPガス）、ジメチルエーテル（DME）、LPガス-DME混合ガス、窒素ガス、炭酸ガス、フロン類、代替フロンガスなどを使用することができる。
エアゾール組成物と噴射剤の配合比率は、30：70〜70：30の範囲が好ましく、40：60〜60：40の範囲がさらに好ましい。
エアゾール缶の主要部品（缶胴、天地）の材料は、アルミニウムなどの軽金属、鋼、ブリキ等を使用することができる。

下記に実施例をあげて本発明のエアゾール外用組成物およびエアゾール外用製剤をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール60gに溶解し、ジブチルヒドロキシトルエン0.5g、トリエタノールアミン２g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水10gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤としてＬＰガス60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例２〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール50gに溶解し、ジブチルヒドロキシトルエン5g、トリエタノールアミン4g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水18gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤としてLPガス60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例３〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール42gに溶解し、ジブチルヒドロキシトルエン0.4g、トリエタノールアミン1.2g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水38gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤としてLPガス・ジメチルエーテル混合ガス60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例４〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール30gに溶解し、ジブチルヒドロキシトルエン1.6g、トリエタノールアミン0.8g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水53gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物50mL、および噴射剤としてLPガス・ジメチルエーテル混合ガス50mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例５〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール20gに溶解し、ジブチルヒドロキシトルエン1.1g、トリエタノールアミン2.1g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水65gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物60mL、および噴射剤としてLPガス・ジメチルエーテル混合ガス40mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例６〕
塩酸ブテナフィン0.5gを、エタノール50gに溶解し、ブチルヒドロキシアニソール0.9g、ジエタノールアミン1.8g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水28gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤としてLPガス60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例７〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール50gに溶解し、エデト酸ナトリウム1.2g、ジイソプロパノールアミン0.7g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水29gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤として液化60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例８〕
塩酸ブテナフィン3gを、エタノール50gに溶解し、没食子酸プロピル0.4g、0.1N水酸化ナトリウム水溶液2.3g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水29gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤としてLPガス60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例９〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール72gに溶解し、ブチルヒドロキシアニソール1.7g、ジイソプロパノールアミン0.2g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水6.2gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物50mL、および噴射剤としてジメチルエーテル50mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例１０〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール60gに溶解し、エデト酸ナトリウム0.8g、ジエタノールアミン2.3g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水10gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物50mL、および噴射剤としてLPガス50mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例１１〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール60gに溶解し、没食子酸プロピル1.3g、0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.8g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水10gを加えて攪拌し、本発明に係るエアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物60mL、および噴射剤としてLPガス40mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔実施例１２〕
塩酸ブテナフィン1gを、エタノール64gに溶解し、ジブチルヒドロキシトルエン1g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水10gを加えて攪拌し、エアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物40mL、および噴射剤としてLPガス60mLを充填し、本発明に係るエアゾール外用製剤を得た。

〔比較例１〕
塩酸ブテナフィン２gを、エタノール60gに溶解し、トリエタノールアミン２g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、攪拌した。その後、前記の溶液に水10gを加えて攪拌し、エアゾール外用組成物を得た。
アルミニウム製エアゾール缶に前記組成物60mL、および噴射剤としてLPガス・ジメチルエーテル混合ガス40mLを充填し、比較のためのエアゾール外用製剤を得た。

〔試験例１〕
実施例１〜１２、および比較例１を加速条件（40℃）で保存し、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目に検体を採取してエアゾール缶の外観を観察し、保存安定性を評価した。
エアゾール外用組成物のｐＨおよび缶外観の評価結果は、表１のとおりとなった。

上記の結果から、本発明に係るエアゾール外用製剤においてはエアゾール缶の孔触が観察されず、保存安定性に優れることが判明した。

本発明のエアゾール外用組成物およびエアゾール外用製剤は、水虫、カンジダ症、タムシなどの真菌感染症を予防または治療するための医薬として利用可能である。

Claims

抗真菌剤、水、アルコール、抗酸化剤およびｐＨ調節剤を含むエアゾール外用組成物であって、
抗真菌剤が、塩酸ブテナフィンであり、
抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルからなる群から選択される１種または２種以上であり、
ｐＨが、5〜8の範囲にある、前記エアゾール外用組成物。
アルコールが、エタノールである、請求項１に記載のエアゾール外用組成物。
抗真菌剤と抗酸化剤の質量比が、1：0.1〜1：5の範囲にあることを特徴とする、請求項１または２に記載のエアゾール外用組成物。
請求項１〜３のいずれかに記載のエアゾール外用組成物および噴射剤をエアゾール缶に充填してなる、エアゾール外用製剤。
エアゾール缶がアルミニウム製である、請求項４に記載のエアゾール外用製剤。