JP3533228B2 - 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 - Google Patents
低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、口腔粘膜に対する刺激
性の少ないニトログリセリン組成物及びスプレー剤に関
する。
性の少ないニトログリセリン組成物及びスプレー剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ニトログリセリンは古くから狭心症の治
療薬として知られ、狭心症発作の緩解に舌下錠が用いら
れてきた。しかし、舌下錠はニトログリセリンの揮散性
に基づく安定性の悪さ、発作時の緊急的な取扱い性の悪
さが指摘され、近年、安定性及び取扱性を改善するため
に粘膜投与用スプレー剤が開発されるようになってき
た。
療薬として知られ、狭心症発作の緩解に舌下錠が用いら
れてきた。しかし、舌下錠はニトログリセリンの揮散性
に基づく安定性の悪さ、発作時の緊急的な取扱い性の悪
さが指摘され、近年、安定性及び取扱性を改善するため
に粘膜投与用スプレー剤が開発されるようになってき
た。
【０００３】これまでニトログリセリンスプレー剤とし
ては、（１）ニトログリセリン、プロピレングリコール
及びグリセリン等の脱感作剤、エタノール等の溶解剤並
びにジクロロジフルオロメタン等の噴射剤からなるエア
ゾール式スプレー剤（特公昭４１−１０７１８号明細
書）、（２）ニトログリセリン、エタノール及び水から
なるポンプ式スプレー剤（特開昭６４−９０１２３号明
細書）、（３）ニトログリセリン、エタノール及びグリ
セリンからなるポンプ式スプレー剤（特開平２−１４２
７２６号明細書）、（４）ニトログリセリン、エタノー
ル、プロピレングリコール及び水からなるポンプ式スプ
レー（特開平４−２３０６２７号明細書）、（５）ニト
ログリセリン、エタノール及び１，２−プロピレングリ
コールからなるエアゾ−ル式スプレー剤（特開平４−２
４３８２３号明細書）等が知られている。これらのスプ
レー剤は気密容器及び密封容器に充填されており、安定
性に優れ、狭心症発作時の取扱いも簡便である。
ては、（１）ニトログリセリン、プロピレングリコール
及びグリセリン等の脱感作剤、エタノール等の溶解剤並
びにジクロロジフルオロメタン等の噴射剤からなるエア
ゾール式スプレー剤（特公昭４１−１０７１８号明細
書）、（２）ニトログリセリン、エタノール及び水から
なるポンプ式スプレー剤（特開昭６４−９０１２３号明
細書）、（３）ニトログリセリン、エタノール及びグリ
セリンからなるポンプ式スプレー剤（特開平２−１４２
７２６号明細書）、（４）ニトログリセリン、エタノー
ル、プロピレングリコール及び水からなるポンプ式スプ
レー（特開平４−２３０６２７号明細書）、（５）ニト
ログリセリン、エタノール及び１，２−プロピレングリ
コールからなるエアゾ−ル式スプレー剤（特開平４−２
４３８２３号明細書）等が知られている。これらのスプ
レー剤は気密容器及び密封容器に充填されており、安定
性に優れ、狭心症発作時の取扱いも簡便である。
【０００４】しかし、従来のニトログリセリンスプレー
剤には下記のような欠点があった。噴射剤を使用するエ
アゾール剤の場合、噴射剤としては人体に対する毒性の
少ないフロンを使用するのが一般的であるが、フロンは
オゾン層破壊の元凶とされ、国際的にその使用が制限さ
れつつある。そのため、噴射剤を使用せずに、ニトログ
リセリンをエタノール等の溶解剤に溶解したポンプ式ス
プレー剤も開発されている。しかし、このような従来の
スプレー剤は、舌下、口腔等の粘膜に対する刺激性が強
く、特に粘膜が薄くニトログリセリンを迅速に吸収する
舌下に投与した際には更に強い刺激がある。
剤には下記のような欠点があった。噴射剤を使用するエ
アゾール剤の場合、噴射剤としては人体に対する毒性の
少ないフロンを使用するのが一般的であるが、フロンは
オゾン層破壊の元凶とされ、国際的にその使用が制限さ
れつつある。そのため、噴射剤を使用せずに、ニトログ
リセリンをエタノール等の溶解剤に溶解したポンプ式ス
プレー剤も開発されている。しかし、このような従来の
スプレー剤は、舌下、口腔等の粘膜に対する刺激性が強
く、特に粘膜が薄くニトログリセリンを迅速に吸収する
舌下に投与した際には更に強い刺激がある。
【０００５】刺激を少なくするために、エタノールと水
の混液にニトログリセリンを溶解する技術も開示されて
いるが、ニトログリセリンは水に極めて溶けにくいた
め、水の添加量には限界があり、刺激性はさほど低減さ
れない。特に、ニトログリセリンの濃度が高い場合に
は、溶解性の点からエタノールの濃度も高くする必要が
あるため、刺激が強くなる。例えば、組成物５０ｍｇ中
にニトログリセリン０．３ｍｇを含むニトログリセリン
組成物を、４５重量％エタノール水溶液で調製した場
合、室温でニトログリセリンが析出し、ニトログリセリ
ンを完全に溶解するためには５０重量％以上のエタノー
ルを含む水溶液で調製する必要がある。また、ニトログ
リセリンの溶解補助剤としてグリセリン及びプロピレン
グリコールの様な多価アルコールを添加した場合、独特
の多価アルコールの味がする。また、ニトログリセリン
の溶剤として脂肪酸トリグリセリドのような油性溶媒に
溶解した場合には、ニトログリセリンの迅速な吸収が望
めない。
の混液にニトログリセリンを溶解する技術も開示されて
いるが、ニトログリセリンは水に極めて溶けにくいた
め、水の添加量には限界があり、刺激性はさほど低減さ
れない。特に、ニトログリセリンの濃度が高い場合に
は、溶解性の点からエタノールの濃度も高くする必要が
あるため、刺激が強くなる。例えば、組成物５０ｍｇ中
にニトログリセリン０．３ｍｇを含むニトログリセリン
組成物を、４５重量％エタノール水溶液で調製した場
合、室温でニトログリセリンが析出し、ニトログリセリ
ンを完全に溶解するためには５０重量％以上のエタノー
ルを含む水溶液で調製する必要がある。また、ニトログ
リセリンの溶解補助剤としてグリセリン及びプロピレン
グリコールの様な多価アルコールを添加した場合、独特
の多価アルコールの味がする。また、ニトログリセリン
の溶剤として脂肪酸トリグリセリドのような油性溶媒に
溶解した場合には、ニトログリセリンの迅速な吸収が望
めない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、口内
粘膜に対する刺激性が少なく、ニトログリセリンの吸収
が迅速なニトログリセリンスプレー剤を提供することに
ある。
粘膜に対する刺激性が少なく、ニトログリセリンの吸収
が迅速なニトログリセリンスプレー剤を提供することに
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の欠
点を改良すべく種々のニトログリセリン組成物について
種々検討した結果、ニトログリセリン、界面活性剤、水
及び３０重量％以下の低級アルコールからなるニトログ
リセリン組成物は粘膜に対する刺激性が極めて少ないこ
とを見い出し、更に研究を続けて本発明を完成した。
点を改良すべく種々のニトログリセリン組成物について
種々検討した結果、ニトログリセリン、界面活性剤、水
及び３０重量％以下の低級アルコールからなるニトログ
リセリン組成物は粘膜に対する刺激性が極めて少ないこ
とを見い出し、更に研究を続けて本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、ニトログリセリン
０．３〜１．５重量％、ポリオキシエチレンヒマシ油及
び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる界面
活性剤０．１〜１３重量％、水６０〜９９重量％及び低
級アルコール０〜３０重量％からなるニトログリセリン
組成物を含有する狭心症の予防又は治療用組成物を提供
するものであり、また、かかる組成物が、一回に０．１
５〜１．５ｍｇのニトログリセリンが噴霧されるように
充填されていることを特徴とする狭心症の予防又は治療
用低刺激性ニトログリセリン含有スプレー剤を提供する
ものである。
０．３〜１．５重量％、ポリオキシエチレンヒマシ油及
び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる界面
活性剤０．１〜１３重量％、水６０〜９９重量％及び低
級アルコール０〜３０重量％からなるニトログリセリン
組成物を含有する狭心症の予防又は治療用組成物を提供
するものであり、また、かかる組成物が、一回に０．１
５〜１．５ｍｇのニトログリセリンが噴霧されるように
充填されていることを特徴とする狭心症の予防又は治療
用低刺激性ニトログリセリン含有スプレー剤を提供する
ものである。
【０００９】本発明に用いられる界面活性剤は、ポリオ
キシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油あるいはそれらの混合物から選択されたものであり、
そのＨＬＢ（親水性−親油性バランス）値が１０〜１５
であることが望ましい。これらの界面活性剤としては、
局外規に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ５０及びポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ６０等がある。
キシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油あるいはそれらの混合物から選択されたものであり、
そのＨＬＢ（親水性−親油性バランス）値が１０〜１５
であることが望ましい。これらの界面活性剤としては、
局外規に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ５０及びポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ６０等がある。
【００１０】本発明の組成物は低級アルコールを含まな
くともよく、また組成物全量の３０重量％以下の低級ア
ルコールを含有していてもよい。ニトログリセリンは爆
薬としても使用されるように極めて危険性が高いため、
通常１〜１０重量％のアルコール溶液及び乳糖希釈品の
形態で市場に出回っている。従って本発明の組成物を安
全に製造するために、これらのアルコール溶液又は乳糖
希釈品を使用することができる。乳糖希釈品については
ニトログリセリンの濃度が高い場合には乳糖が溶媒に完
全に溶解しないので、アルコール溶液を用いることが望
ましい。アルコール溶液は安全性及び簡便性の点から優
れている。低級アルコールは３０重量％以下であれば本
発明の目的である低刺激性を損なうことはない。低級ア
ルコールとしては通常医薬品の添加剤として使用される
エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン等があげられ、単独又は混合して用いら
れる。
くともよく、また組成物全量の３０重量％以下の低級ア
ルコールを含有していてもよい。ニトログリセリンは爆
薬としても使用されるように極めて危険性が高いため、
通常１〜１０重量％のアルコール溶液及び乳糖希釈品の
形態で市場に出回っている。従って本発明の組成物を安
全に製造するために、これらのアルコール溶液又は乳糖
希釈品を使用することができる。乳糖希釈品については
ニトログリセリンの濃度が高い場合には乳糖が溶媒に完
全に溶解しないので、アルコール溶液を用いることが望
ましい。アルコール溶液は安全性及び簡便性の点から優
れている。低級アルコールは３０重量％以下であれば本
発明の目的である低刺激性を損なうことはない。低級ア
ルコールとしては通常医薬品の添加剤として使用される
エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン等があげられ、単独又は混合して用いら
れる。
【００１１】本発明のニトログリセリン組成物には、必
要に応じてハッカ油、ペパーミント油、オレンジ油、レ
モン油等の香料、ショ糖、乳糖、ソルビトール、アスパ
ルテーム等の甘味料、パラヒドロキシ安息香酸エステル
類（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、塩化ベンザ
ルコニウム等の保存料等をはじめとする製薬的に許容さ
れる添加剤を添加することができる。
要に応じてハッカ油、ペパーミント油、オレンジ油、レ
モン油等の香料、ショ糖、乳糖、ソルビトール、アスパ
ルテーム等の甘味料、パラヒドロキシ安息香酸エステル
類（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、塩化ベンザ
ルコニウム等の保存料等をはじめとする製薬的に許容さ
れる添加剤を添加することができる。
【００１２】本発明のニトログリセリン組成物は、通常
の液状医薬品の製法によって製造することができる。更
に詳しくは、ニトログリセリンに界面活性剤及び水を加
えて混合し、ニトログリセリン組成物とする。添加剤は
いずれの工程で加えてもよい。例えばニトログリセリン
５重量％を含有するアルコール溶液を用いる場合は、こ
の溶液に界面活性剤及び水を加え、ニトログリセリン
０．３〜１．５重量％、界面活性剤０．１〜１３重量
％、特に０．３〜１３重量％の溶液を調製することが望
ましい。
の液状医薬品の製法によって製造することができる。更
に詳しくは、ニトログリセリンに界面活性剤及び水を加
えて混合し、ニトログリセリン組成物とする。添加剤は
いずれの工程で加えてもよい。例えばニトログリセリン
５重量％を含有するアルコール溶液を用いる場合は、こ
の溶液に界面活性剤及び水を加え、ニトログリセリン
０．３〜１．５重量％、界面活性剤０．１〜１３重量
％、特に０．３〜１３重量％の溶液を調製することが望
ましい。
【００１３】本発明の低刺激性ニトログリセリン組成物
は、薬物吸収性に優れた粘膜部位への投与に適し、通
常、狭心症発作時に１回当たりニトログリセリンとして
０．３〜０．６ｍｇを口腔内、舌下、鼻腔内等に投与す
ることが望ましい。本組成物をそのまま瓶に分注して、
スポイトで粘膜上に滴下してもよいが、安定性及び取扱
い性の点から１回に０．１５〜１．５ｍｇ、好ましくは
０．３〜０．６ｍｇのニトログリセリンが噴射されるス
プレー剤とすることが望ましい。
は、薬物吸収性に優れた粘膜部位への投与に適し、通
常、狭心症発作時に１回当たりニトログリセリンとして
０．３〜０．６ｍｇを口腔内、舌下、鼻腔内等に投与す
ることが望ましい。本組成物をそのまま瓶に分注して、
スポイトで粘膜上に滴下してもよいが、安定性及び取扱
い性の点から１回に０．１５〜１．５ｍｇ、好ましくは
０．３〜０．６ｍｇのニトログリセリンが噴射されるス
プレー剤とすることが望ましい。
【００１４】本発明の組成物をスプレー剤とするには、
定量式噴霧ポンプがついた噴霧容器に、１０〜２００回
分に相当する本発明の組成物を充填すればよい。１回噴
射液量は多くてもよいが、液量が多くなると、本組成物
が投与部位から流れ出てしまう、容器が大きくなりすぎ
る等の欠点が生じるため、２０〜１００ｍｇ、好ましく
は３０〜８０ｍｇである。
定量式噴霧ポンプがついた噴霧容器に、１０〜２００回
分に相当する本発明の組成物を充填すればよい。１回噴
射液量は多くてもよいが、液量が多くなると、本組成物
が投与部位から流れ出てしまう、容器が大きくなりすぎ
る等の欠点が生じるため、２０〜１００ｍｇ、好ましく
は３０〜８０ｍｇである。
【００１５】
【作用】従来のニトログリセリンスプレー剤の口腔粘膜
に対する刺激性は、主に溶剤としての低級アルコールに
よるものである。エタノール水溶液とすることにより口
腔粘膜に対する刺激性を低減することができるが、ニト
ログリセリンは水に殆ど溶けないため、ニトログリセリ
ンの濃度が高い場合には水の添加量は制限され、刺激性
の低減は困難である。界面活性剤は溶解補助剤としての
役割を果たし、低級アルコールに比べ極めて少ない量で
ニトログリセリンの水に対する溶解性を高めることがで
きる。また、本発明の組成物中においてもニトログリセ
リンは安定である。従って、ニトログリセリンが比較的
高濃度であっても刺激低減及び安定化が可能になる。
に対する刺激性は、主に溶剤としての低級アルコールに
よるものである。エタノール水溶液とすることにより口
腔粘膜に対する刺激性を低減することができるが、ニト
ログリセリンは水に殆ど溶けないため、ニトログリセリ
ンの濃度が高い場合には水の添加量は制限され、刺激性
の低減は困難である。界面活性剤は溶解補助剤としての
役割を果たし、低級アルコールに比べ極めて少ない量で
ニトログリセリンの水に対する溶解性を高めることがで
きる。また、本発明の組成物中においてもニトログリセ
リンは安定である。従って、ニトログリセリンが比較的
高濃度であっても刺激低減及び安定化が可能になる。
【００１６】
【実施例】以下に本発明の実施例を示す。下記実施例中
の『％』は重量％を意味する。 実施例１ ５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組
成物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポ
ンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．１５ｍ
ｇのニトログリセリンが投与されるニトログリセリンス
プレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．３％ エタノール ５．７％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５％ 水 ９２．５％
の『％』は重量％を意味する。 実施例１ ５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組
成物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポ
ンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．１５ｍ
ｇのニトログリセリンが投与されるニトログリセリンス
プレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．３％ エタノール ５．７％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５％ 水 ９２．５％
【００１７】実施例２
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、エタノール及び水を加えて混合
し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が
５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につ
き０．１５ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトロ
グリセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．３％ エタノール ２９．７％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５％ 水 ６９．５％
エチレン硬化ヒマシ油、エタノール及び水を加えて混合
し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が
５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につ
き０．１５ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトロ
グリセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．３％ エタノール ２９．７％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５％ 水 ６９．５％
【００１８】実施例３
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組
成物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポ
ンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．３ｍｇ
のニトログリセリンが投与されるニトログリセリンスプ
レー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 水 ８３．０％
エチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組
成物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポ
ンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．３ｍｇ
のニトログリセリンが投与されるニトログリセリンスプ
レー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 水 ８３．０％
【００１９】実施例４
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレンヒマシ油、パラヒドロキシ安息香酸メチル及び
水を加えて混合し、下記の組成物を得る。この組成物を
１回噴射液量が５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填
し、１回噴射につき０．３ｍｇのニトログリセリンが投
与されるニトログリセリンスプレー剤を得る。 ニト
ログリセリン ０．６％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレンヒマシ油 ５．０％ パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１％ 水 ８２．９％
エチレンヒマシ油、パラヒドロキシ安息香酸メチル及び
水を加えて混合し、下記の組成物を得る。この組成物を
１回噴射液量が５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填
し、１回噴射につき０．３ｍｇのニトログリセリンが投
与されるニトログリセリンスプレー剤を得る。 ニト
ログリセリン ０．６％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレンヒマシ油 ５．０％ パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１％ 水 ８２．９％
【００２０】実施例５
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、パラヒドロキシ安息香酸メチ
ル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル及び水を加えて混
合し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量
が５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射に
つき０．３ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトロ
グリセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６０％ エタノール １１．４０％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．００％ パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１０％ パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０３％ 水 ８２．８７％
エチレン硬化ヒマシ油、パラヒドロキシ安息香酸メチ
ル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル及び水を加えて混
合し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量
が５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射に
つき０．３ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトロ
グリセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６０％ エタノール １１．４０％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．００％ パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１０％ パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０３％ 水 ８２．８７％
【００２１】実施例６
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、塩化ベンザルコニウム及び水を
加えて混合し、下記の組成物を得る。この組成物を１回
噴射液量が５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１
回噴射につき０．３ｍｇのニトログリセリンが投与され
るニトログリセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 塩化ベンザルコニウム ０．０１％ 水 ８２．９９％
エチレン硬化ヒマシ油、塩化ベンザルコニウム及び水を
加えて混合し、下記の組成物を得る。この組成物を１回
噴射液量が５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１
回噴射につき０．３ｍｇのニトログリセリンが投与され
るニトログリセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 塩化ベンザルコニウム ０．０１％ 水 ８２．９９％
【００２２】実施例７
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、エタノール及び水を加えて混合
し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が
５０ｍｇのポンプ式の噴霧溶液に充填し、１回噴射につ
き０．３ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトログ
リセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ エタノール ２９．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ３．０％ 水 ６７．０％
エチレン硬化ヒマシ油、エタノール及び水を加えて混合
し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が
５０ｍｇのポンプ式の噴霧溶液に充填し、１回噴射につ
き０．３ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトログ
リセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ エタノール ２９．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ３．０％ 水 ６７．０％
【００２３】実施例８
１０％のニトログリセリン・乳糖希釈品にポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組成
物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポン
プ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．３ｍｇの
ニトログリセリンが投与されるニトログリセリンスプレ
ー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 乳糖 ５．４％ 水 ８９．０％
チレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組成
物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポン
プ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．３ｍｇの
ニトログリセリンが投与されるニトログリセリンスプレ
ー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 乳糖 ５．４％ 水 ８９．０％
【００２４】実施例９
５％のニトログリセリン・イソプロパノール溶液にポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下
記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍ
ｇのポンプ式の噴霧器に充填し、１回噴射につき０．３
ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトログリセリン
スプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ イソプロパノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 水 ８３．０％
オキシエチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下
記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍ
ｇのポンプ式の噴霧器に充填し、１回噴射につき０．３
ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトログリセリン
スプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ イソプロパノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 水 ８３．０％
【００２５】実施例１０
５％のニトログリセリン・プロピレングリコール溶液に
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合
し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が
５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につ
き０．３ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトログ
リセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ プロピレングリコール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 水 ８３．０％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合
し、下記の組成物を得る。この組成物を１回噴射液量が
５０ｍｇのポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につ
き０．３ｍｇのニトログリセリンが投与されるニトログ
リセリンスプレー剤を得る。 ニトログリセリン ０．６％ プロピレングリコール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５．０％ 水 ８３．０％
【００２６】実施例１１
５％のニトログリセリン・エタノール溶液及び１０％の
ニトログリセリン・乳糖希釈品にポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組成物を得
る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポンプ式の
噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．６ｍｇのニトロ
グリセリンが投与されるニトログリセリンスプレー剤を
得る。 ニトログリセリン １．２％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １１．０％ 乳糖 ５．４％ 水 ７１．０％
ニトログリセリン・乳糖希釈品にポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組成物を得
る。この組成物を１回噴射液量が５０ｍｇのポンプ式の
噴霧容器に充填し、１回噴射につき０．６ｍｇのニトロ
グリセリンが投与されるニトログリセリンスプレー剤を
得る。 ニトログリセリン １．２％ エタノール １１．４％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １１．０％ 乳糖 ５．４％ 水 ７１．０％
【００２７】実施例１２
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組
成物を得る。この組成物を１回噴射液量が１００ｍｇの
ポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき１．５ｍ
ｇのニトログリセリンが投与されるニトログリセリンス
プレー剤を得る。 ニトログリセリン １．５％ エタノール ２８．５％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６．０％ 水 ６４．０％
エチレン硬化ヒマシ油及び水を加えて混合し、下記の組
成物を得る。この組成物を１回噴射液量が１００ｍｇの
ポンプ式の噴霧容器に充填し、１回噴射につき１．５ｍ
ｇのニトログリセリンが投与されるニトログリセリンス
プレー剤を得る。 ニトログリセリン １．５％ エタノール ２８．５％ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６．０％ 水 ６４．０％
【００２８】比較例１
１０％のニトログリセリン・乳糖希釈品に水を加えて混
合し、ニトログリセリン０．６％、乳糖５．４％及び水
９４％を含む組成物を得る。この組成物を室温に放置し
ておくと沈殿が析出した。 比較例２ ５％のニトログリセリン・エタノール溶液にエタノール
及び水を加えて混合し、ニトログリセリン０．６％、エ
タノール２９．４％及び水７０％を含む組成物を得る。
この組成物を室温に放置しておくと沈殿が析出した。
合し、ニトログリセリン０．６％、乳糖５．４％及び水
９４％を含む組成物を得る。この組成物を室温に放置し
ておくと沈殿が析出した。 比較例２ ５％のニトログリセリン・エタノール溶液にエタノール
及び水を加えて混合し、ニトログリセリン０．６％、エ
タノール２９．４％及び水７０％を含む組成物を得る。
この組成物を室温に放置しておくと沈殿が析出した。
【００２９】比較例３
５％のニトログリセリン・エタノール溶液にエタノール
及び水を加えて混合し、ニトログリセリン０．６％、エ
タノール４９．４％及び水５０．０％を得る。 比較例４ ５％のニトログリセリン・エタノール溶液にエタノー
ル、プロピレングリコール及び水を加えて混合し、ニト
ログリセリン０．６％、エタノール２４．４％、プロピ
レングリコール３２．０％及び水４３．０％を含む組成
物を得る。
及び水を加えて混合し、ニトログリセリン０．６％、エ
タノール４９．４％及び水５０．０％を得る。 比較例４ ５％のニトログリセリン・エタノール溶液にエタノー
ル、プロピレングリコール及び水を加えて混合し、ニト
ログリセリン０．６％、エタノール２４．４％、プロピ
レングリコール３２．０％及び水４３．０％を含む組成
物を得る。
【００３０】本発明品及び比較例について口腔粘膜刺激
性試験を行った。口腔粘膜刺激性試験は７人の被験者に
本発明のポンプ式スプレー剤（実施例５、７及び１
１）、比較例３及び４の組成物を舌下投与し、口腔粘膜
刺激性及び味覚を調べた。口腔粘膜刺激性の評価は０
（余り感じない）、＋１（やや強い）、＋２（強い）及
び＋３（非常に強い）で表し、口腔粘膜刺激性試験の点
数の平均を算出した。その結果を表１に示す。本発明の
スプレー剤は公知のスプレー剤である比較例３及び４に
比べて口腔粘膜刺激性及び味覚の点で優れていることが
知られる。
性試験を行った。口腔粘膜刺激性試験は７人の被験者に
本発明のポンプ式スプレー剤（実施例５、７及び１
１）、比較例３及び４の組成物を舌下投与し、口腔粘膜
刺激性及び味覚を調べた。口腔粘膜刺激性の評価は０
（余り感じない）、＋１（やや強い）、＋２（強い）及
び＋３（非常に強い）で表し、口腔粘膜刺激性試験の点
数の平均を算出した。その結果を表１に示す。本発明の
スプレー剤は公知のスプレー剤である比較例３及び４に
比べて口腔粘膜刺激性及び味覚の点で優れていることが
知られる。
【００３１】
【表１】
【００３２】本発明のポンプ式スプレー剤をヒトに舌下
投与し、吸収性を確認した。６人の被験者に本発明のポ
ンプ式スプレー剤（実施例５）及び市販のエアゾール式
スプレー剤をそれぞれニトログリセリンとして０．３ｍ
ｇ相当量を舌下投与し、ガスクロマトグラフ法により血
漿中ニトログリセリン濃度を測定した。その結果を表２
に示す。本発明のポンプ式スプレー剤は市販のエアゾー
ル式スプレー剤と同様に速やかに吸収されることがわか
る。
投与し、吸収性を確認した。６人の被験者に本発明のポ
ンプ式スプレー剤（実施例５）及び市販のエアゾール式
スプレー剤をそれぞれニトログリセリンとして０．３ｍ
ｇ相当量を舌下投与し、ガスクロマトグラフ法により血
漿中ニトログリセリン濃度を測定した。その結果を表２
に示す。本発明のポンプ式スプレー剤は市販のエアゾー
ル式スプレー剤と同様に速やかに吸収されることがわか
る。
【００３３】
【表２】
【００３４】本発明のポンプ式スプレー剤の安定性を確
認した。本発明のポンプ式スプレー剤（実施例３）につ
いて安定性試験を行った。４０℃で６ヵ月保存の結果、
残存率は９９．８％であった。安定性においても優れて
いることが知られる。
認した。本発明のポンプ式スプレー剤（実施例３）につ
いて安定性試験を行った。４０℃で６ヵ月保存の結果、
残存率は９９．８％であった。安定性においても優れて
いることが知られる。
【００３５】
【発明の効果】本発明のニトログリセリン組成物は、口
腔粘膜に対する刺激性が極めて少なく、しかもニトログ
リセリンの溶解性及び安定性に優れている。
腔粘膜に対する刺激性が極めて少なく、しかもニトログ
リセリンの溶解性及び安定性に優れている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３
(56)参考文献 特開 昭64−90123（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−142726（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/21
A61K 9/08
A61K 9/12
A61K 47/10
A61K 47/44
A61P 9/10 103
Claims (3)
- 【請求項１】 ニトログリセリン０．３〜１．５重量
％、ポリオキシエチレンヒマシ油及び／又はポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油からなる界面活性剤０．１〜１３
重量％、水６０〜９９重量％及び低級アルコール０〜３
０重量％からなるニトログリセリン組成物を含有するこ
とを特徴とする狭心症の予防又は治療用組成物。 - 【請求項２】 上記低級アルコールが、エタノール、イ
ソプロパノール、プロピレングリコール又はそれらの混
合物から選択されたものである請求項１記載の狭心症の
予防又は治療用組成物。 - 【請求項３】 請求項１又は請求項２記載の組成物が、
一回に０．１５〜１．５ｍｇのニトログリセリンが噴霧
されるように充填されていることを特徴とする狭心症の
予防又は治療用低刺激性のニトログリセリン含有スプレ
ー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05633093A JP3533228B2 (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05633093A JP3533228B2 (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247848A JPH06247848A (ja) | 1994-09-06 |
| JP3533228B2 true JP3533228B2 (ja) | 2004-05-31 |
Family
ID=13024187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05633093A Expired - Fee Related JP3533228B2 (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3533228B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1303793B1 (it) * | 1998-11-27 | 2001-02-23 | Promefarm S R L | "composizione farmaceutica comprendente un composto organico donatoredi ossido nitrico (no)" |
| IL151603A0 (en) * | 2000-03-09 | 2003-04-10 | Gw Pharma Ltd | A pharmaceutical composition containing cannabis and devices for delivering the same |
| JP2008055197A (ja) * | 2007-10-31 | 2008-03-13 | Canon Inc | 吐出方法及び吐出用液体組成物 |
| SI3265140T1 (sl) * | 2015-03-02 | 2021-11-30 | Medlab Clinical U.S., Inc. | Dostavni sistemi za dostavo skozi sluznico ali skozi kožo |
-
1993
- 1993-02-23 JP JP05633093A patent/JP3533228B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06247848A (ja) | 1994-09-06 |
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