RU2419429C2 - Фармацевтическая композиция для наружного применения - Google Patents

Фармацевтическая композиция для наружного применения Download PDF

Info

Publication number
RU2419429C2
RU2419429C2 RU2008139903/15A RU2008139903A RU2419429C2 RU 2419429 C2 RU2419429 C2 RU 2419429C2 RU 2008139903/15 A RU2008139903/15 A RU 2008139903/15A RU 2008139903 A RU2008139903 A RU 2008139903A RU 2419429 C2 RU2419429 C2 RU 2419429C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lotion
acid
luliconazole
nail
Prior art date
Application number
RU2008139903/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008139903A (ru
Inventor
Тойохико МИКИ (JP)
Тойохико Мики
Акира НОЗАВА (JP)
Акира Нозава
Нобуо КУБОТА (JP)
Нобуо Кубота
Сусуму ТОМИЯМА (JP)
Сусуму Томияма
Хироказу КОБАЯСИ (JP)
Хироказу Кобаяси
Original Assignee
Нихон Нохияку Ко.,Лтд.
Пола Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нихон Нохияку Ко.,Лтд., Пола Фарма Инк. filed Critical Нихон Нохияку Ко.,Лтд.
Publication of RU2008139903A publication Critical patent/RU2008139903A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2419429C2 publication Critical patent/RU2419429C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Abstract

Предложена фармацевтическая композиция для наружного применения для лечения или предупреждения онихомикоза или предотвращения гиперкератотического трихофитоза, включающая: (i) луликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль; (ii) α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль и (iii) бензиловый спирт. Показано увеличение проникновения (всасывания) луликоназола через ноготь. 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 15 табл.

Description

2420-155526RU/060
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ОПИСАНИЕ
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для наружного применения, а конкретнее, к фармацевтической композиции для наружного применения для лечения или профилактики онихомикоза или гиперкератотического трихофитоза.
Предшествующий уровень техники
Японский архипелаг простирается от субтропической зоны до зоны с умеренным климатом, и его климат характеризуется теплом и высокой влажностью, что содействует размножению грибов, таких как плесневые грибы. Кроме того, в связи с применением манеры одеваться люди привыкли носить обувь. В связи с этим стопа служит благоприятной средой для размножения грибов, приводя к микотическим кожным заболеваниям, которые в настоящее время представляют серьезные социальные проблемы. Из них, онихомикоз имеет низкую частоту полного излечения и высокую частоту рецидивов и реинфекции. Поэтому требовалось эффективное лечение этого заболевания.
Обычно, лечение таких заболеваний проводилось главным образом с использованием препаративных форм толнафтата. В последние годы, главным образом используются противогрибковые средства на основе имидазола, такие как бифоназол и итраконазол.
В качестве противогрибковых средств на основе имидазола, в продаже имеются такие противогрибковые средства на основе имидазола, как препараты, представленные общей формулой (1), приведенной ниже, в частности, луликоназол, представленный ниже структурной формулой (1) и ланоконазол, представленный ниже структурной формулой (2). Указанный выше луликоназол представляет собой в настоящее время самое новое противогрибковое средство на основе имидазола, и в продаже также имеется препарат, называемый «Луликон» (зарегистрированный товарный знак) (например, см. патентный документ 1 и патентный документ 2).
Луликоназол представляет собой противогрибковое средство на основе имидазола, обладающее оптической активностью, и он имеет широкий спектр противогрибкового действия, в частности, он обладает выраженной противогрибковой активностью против дерматофитов. Кроме того, луликоназол также характеризуется свойством крайне высокого удерживания в ороговевающем слое. И он, таким образом, представляет собой композицию, применение которой ожидали для лечения онихомикоза. Однако ноготь служит в качестве барьера для проникновения наружно наносимых материалов, включая химические вещества, и противогрибковые средства с трудом достигают области, где присутствуют патогенные грибы. Поэтому один указанный выше луликоназол недостаточен для оказания эффектов на онихомикоз.
С другой стороны, было известно использование бензилового спирта в качестве средства для ускорения всасывания через кожу материала, имеющего противогрибковую активность, такого как указанный выше луликоназол.
Кроме того, в области противогрибковых средств, в дополнение к указанному выше бензиловому спирту, было известно использование средств для содействия проникновению препарата в ноготь, включая способ комбинирования материалов для размягчения ткани ногтя, таких как мочевина и салициловая кислота (например, см. патентный документ 3 и патентный документ 4); способ с использованием сложного эфира кислоты (например, см. патентный документ 5 и патентный документ 6); и способ с использованием средств, содействующих всасыванию, таких как высший спирт, органическое основание, диметилформамид (DMF) и диметилсульфоксид (DMSO). Однако в любом из этих случаев эффекты были недостаточны.
Кроме того, в качестве попытки лечения онихомикоза с использованием соединения, представленного ниже общей формулой 1, был разработан способ образования резервуарного слоя комбинированием образующего пленку вещества с сополимером полиоксипропилена/полиоксиэтилена (например, см. патентный документ 9), что привело к значительному улучшению его эффективности. Однако, когда ноготь становится твердым после некоторой степени излечения онихомикоза, недостаток способа проявляется в том, что происходит уменьшение эффекта.
Соединение 1
Figure 00000001
Общая формула (1)
(где Х представляет атом водорода или атом хлора)
Соединение 2
Figure 00000002
Структурная формула (1)
Соединение 1
Figure 00000003
Структурная формула (2)
Патентный документ 1: JP 62-93227 А
Патентный документ 2: JP 10-226686 А
Патентный документ 3: JP 10-152433 А
Патентный документ 4: JP 10-226639 А
Патентный документ 5: JP 07-206711 А
Патентный документ 6: WO 96/11710
Патентный документ 7: JP 06-211651 А
Патентный документ 8: JP 2004-529923 А
Патентный документ 9: WO 03/105841
Описание изобретения
Проблема, подлежащая разрешению изобретением
Как описано выше, известно, что препарат, обладающий противогрибковой активностью, такой как луликоназол, с трудом всасывается через кожу, и что бензиловый спирт или ему подобные вещества используются в качестве средства для ускорения проникновения через кожу. Однако заявители обнаружили, что при использовании указанного выше луликоназола, бензиловый спирт или ему подобные вещества не оказывают достаточного эффекта ускорения проникновения.
Настоящее изобретение было создано на основании указанных выше данных, и поэтому имеет целью предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, имеющей свойства высокого проникновения и всасывания. Этого можно достичь путем выявления фактора, который ингибирует проникновение и всасывание фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол и/или его соль, и средства для противодействия этому ингибирующему фактору.
Средство для разрешения проблем
Учитывая указанные выше обстоятельства, в результате интенсивных исследований для выявления фактора, который ингибирует проникновение и всасывание луликоназола и/или его соли в живой организм, было обнаружено, что мелкие кристаллы луликоназола мгновенно осаждаются, когда фармацевтический препарат, содержащий как эффективные компоненты луликоназол и/или его соль, наносится на живую ткань, и что осаждение кристаллов ингибирует проникновение и всасывание луликоназола. Кроме того, в результате дальнейших интенсивных исследований, заявители обнаружили, что осаждение кристаллов может быть подавлено добавлением α-гидроксикарбоновой кислоты и/или ее соли, такой как молочная кислота, что и составляет настоящее изобретение. Другими словами, настоящее изобретение заключается в следующем:
(1) Фармацевтическая композиция для наружного применения, включающая:
(i) луликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль; и
(ii) α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль.
Препарат 4
Figure 00000004
Общая формула (1)
(2) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту, гликолевую кислоту или яблочную кислоту.
(3) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1) или п.(2), в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.
(4) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), дополнительно включающая бензиловый спирт.
(5) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), дополнительно включающая диэфир двухосновной кислоты.
(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(5), в которой диэфир двухосновной кислоты представляет собой эфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.
(7) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(5), в которой диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.
(8) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), дополнительно включающая N-метил-2-пирролидон.
(9) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), которая предназначена для лечения или предупреждения онихомикоза.
(10) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), которая предназначена для лечения или предотвращения гиперкератотического трихофитоза типа разрастания ороговевшего эпителия.
Эффекты изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, возможна разработка средства для подавления фактора, который ингибирует ускорение проникновения и всасывания препарата для наружного применения, содержащего соединение, представленное общей формулой 1 и/или его соль, с тем, чтобы обеспечить высокое проникновение и всасывание противогрибковой фармацевтической композиции.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой микрофотографический вид лосьона 4 примера 4.
Фиг.2 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 4 примера 4.
Фиг.3 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 5 примера 4.
Фиг.4 представляет собой микрофотографический вид лосьона 5 примера 5.
Фиг.5 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 6 примера 5.
Фиг.6 представляет собой микрофотографический вид сравнительного лосьона 7 примера 5.
Наилучший способ осуществления изобретения
(1) Луликоназол и/или его соль в качестве существенных компонентов фармацевтической композиции для наружного применения (далее именуемые фармацевтической композицией по настоящему изобретению).
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит в качестве существенных компонентов луликоназол и/или его соль (далее именуемые как луликоназол или ему подобный препарат). Указанный выше луликоназол представлен указанной выше структурной формулой (1). Указанный выше луликоназол является известным соединением, представляющим собой (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил. Способ его изготовления и противогрибковые свойства уже известны в данной области. В качестве ссылки можно использовать патент JP 62-93227 A (указанный выше патентный документ 1).
Кроме того, «его соль» конкретно не ограничивается, в случае если она является физиологически приемлемой. Предпочтительные примеры солей включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как цитрат, оксалат, лактат и ацетат; и соли серной кислоты, такие как мезилат и тозилат. С точки зрения безопасности и растворимости, предпочтительным является гидрохлорид.
В фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержание луликоназола или ему подобного препарата составляет предпочтительно от 0,1 до 30% масс, предпочтительнее, от 0,5 до 15% масс от общего количества фармацевтической композиции. Содержание луликоназола или ему подобного препарата можно определить на основании его растворимости и характеристик состава.
(2) α-гидроксикарбоновая кислота и/или ее соль, используемая в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит в качестве существенного компонента α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль (далее также именуемые α-гидроксикарбоновой кислотой и ей подобной). α-гидроксикарбоновая кислота может, например, представлять собой любую из α-гидроксикарбоновых кислот, имеющих от 2 до 5 атомов углерода. Предпочтительно кислота является молочной кислотой, гликолевой кислотой и яблочной кислотой. В частности, из них предпочтительна молочная кислота. Кроме того, эти соли конкретно не ограничены, пока их можно использовать для фармацевтических препаратов и они являются физиологически приемлемыми. Их предпочтительные примеры включают: соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли органических аминов, такие как соли аммония, соли триэтиламина и соли триэтаноламина; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина и соли лизина. Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать только один вид из этих компонентов или два или более в комбинации.
При применении фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением ее компонент действует для подавления кристаллизации и осаждения луликоназола или ему подобного препарата на поверхности нанесения. Такое нерастворимое вещество как кристалл или подавляющее осаждение действие обеспечивает возможность непрерывного всасывания в организм луликоназола или ему подобного препарата. Поэтому содействующий проникновению агент, такой как бензиловый спирт, может полностью выполнять свою функцию.
Такое действие нельзя в достаточной степени достичь кислотами, отличными от α-гидроксикарбоновых кислот. Для оказания такого действия, содержание α-гидроксикарбоновой кислоты в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением всего составляет от 0,1 до 20% масс, предпочтительно, от 1 до 10% масс относительно общего количества фармацевтической композиции. Это связано с тем, что указанное выше действие не может оказываться, если содержание такого действия, содержание слишком низкое, а если оно слишком высокое, то эффект достигает предела и может ограничить смешиваемые количества других компонентов.
Кроме того, для оказания α-гидроксикарбоновой кислотой или ей подобной действия, подавляющего кристаллизацию и осаждение луликоназола или ему подобного препарата, массовое отношение α-гидроксикарбоновой кислотой или ей подобной к луликоназолу или ему подобному препарату (т.е. α-гидроксикарбоновая кислота или ей подобная/луликоназол или ему подобный препарат) составляет предпочтительно от 0,1 до 10, предпочтительнее, от 0,5 до 5, особенно предпочтительно, от 0,8 до 2.
(3) Бензиловый спирт, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит бензиловый спирт. Бензиловый спирт уже используется в качестве добавки в фармацевтических композициях и имеется в продаже, поэтому он общедоступен. В присутствии α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной, бензиловый спирт оказывает действие, подавляющее осаждение кристаллов луликоназола или ему подобного препарата, после нанесение на ткань живого организма для подавления также их проникновения в живую ткань, в частности, в ноготь. Поэтому комбинация бензилового спирта с α-гидроксикарбоновой кислотой синергически улучшает ориентацию средств в ногтевую матрицу. Для оказания такого действия, содержание бензилового спирта составляет предпочтительно от 0,5 до 15% масс, особенно предпочтительно, от 1 до 10% масс относительно общего количества фармацевтической композиции. Другими словами, если содержание бензилового спирта находится за пределами указанного выше диапазона, то луликоназол или ему подобный препарат может кристаллизоваться и осаждаться во время нанесения. Поэтому, поскольку кристаллизация и осаждение подавляются во время нанесения, то бензиловый спирт полностью оказывает свой первоначальный эффект ускорения проникновения луликоназола в ткань.
(4) Диэфир двухосновной кислоты, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит эфир двухосновной кислоты, в частности, любой из эфиров двухосновных кислот и спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода. Примеры двухосновных кислот включают кислоты, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно, адипиновую кислоту, себациновую, щавелевую кислоту и карбоновую кислоту. С другой стороны, предпочтительные примеры спиртов, имеющих 1-4 атома углерода, включают метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, изобутиловый спирт и трет-бутиловый спирт. Альтернативно, любой из полиспиртов таких, как этиленгликоль и пропиленгликоль, можно использовать в качестве спирта, имеющего 1-4 атома углерода.
В частности, предпочтительные примеры эфиров указанных выше двухосновных кислот включают пропиленкарбонат, диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилсебакат и диизопропилсебакат. Из них, особенно предпочтительными являются диизопропиладипат и диэтилсебакат. Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать один вид этих компонентов или два, или более в комбинации. В присутствии α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной, этот компонент вместе с бензиловым спиртом и описанным ниже N-метил-2-пирролидоном, оказывает свой эффект содействия проникновения луликоназола или ему подобного препарата в живую ткань, в частности, в ноготь. Для оказания такого действия, в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержание этого компонента всего составляет предпочтительно от 1 до 30% масс предпочтительнее, от 5 до 15% масс относительно общего количества фармацевтической композиции.
(5) N-метил-2-пирролидон, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит N-метил-2-пирролидон.
N-метил-2-пирролидон уже используется в качестве добавки в фармацевтических композициях и имеется в продаже, поэтому он общедоступен. В присутствии α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной, N-метил-2-пирролидон вместе с бензиловым спиртом, эфиром двухосновной кислоты или им подобными, оказывает свое действие, способствующее проникновению луликоназола или ему подобного препарата в живую ткань, в частности, в ноготь. Для оказания такого действия, в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержание этого компонента предпочтительно составляет предпочтительно от 1 до 15% масс, особенно предпочтительно, от 3 до 10% масс относительно общего количества фармацевтической композиции. N-метил-2-пирролидон также несет функцию предотвращения трансформации луликоназола в изомерную форму во время хранения.
(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением.
В фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, бензиловый спирт, диэфир двухосновной кислоты и N-метил-2-пирролидон оказывают свои соответствующие синергические эффекты на фармацевтическую композицию для наружного применения, содержащую луликоназол или ему подобный препарат и α-гидроксикарбоновую кислоту или ей подобную, и поэтому любой из них можно использовать в комбинации. Однако они имеют свои собственные механизмы действия для ускорения проникновения в ноготь фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол или ему подобный препарат и α-гидроксикарбоновую кислоту или ей подобную, и поэтому предпочтительно, чтобы эти соединения использовались в форме, содержащей, по меньшей мере, бензиловый спирт, предпочтительнее, комбинацию двух или более в форме, содержащей, по меньшей мере, бензиловый спирт, особенно предпочтительно, в форме, содержащей бензиловый спирт, эфир двухосновной кислоты и N-метил-2-пирролидон. Это связано с тем, что бензиловый спирт обеспечивает значительный синергический эффект (ускоряющий проникновение эффект) фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол или ему подобный препарат и α-гидроксикарбоновую кислоту или ей подобную. Кроме того, N-метил-2-пирролидон также несет функцию предотвращения трансформации луликоназола в изомерную форму во время хранения, а также ускоряющий проникновение эффект и, таким образом, может быть улучшена устойчивость указанной выше фармацевтической композиции в течение времени.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может, в дополнение к описанным выше компонентам, содержать любые из компонентов, обычно используемых в фармацевтических композициях, пока они не влияют отрицательно на эффекты в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительные примеры таких компонентов включают: углеводороды, такие как вазелин и микрокристаллический воск; сложные эфиры, такие как масло жожоба, китовый жир, триацетин, триэтилцитрат и бутилацетат; триглицериды, такие как говяжье сало и оливковое масло; высшие спирты, такие как цетанол и олеиловый спирт; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и олеиновая кислота; спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин и 1,3-бутандиол; вода; неионные поверхностно-активные вещества; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; амфотерические поверхностно-активные вещества; загустители, такие как поливинилпирролидон и карбопол; консерванты; поглотители УФ-облучения; антиоксиданты; пигменты и порошки. Эти необязательные компоненты и указанные выше компоненты обрабатываются обычными процедурами, с помощью которых можно получить фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением. Форма, в которой может быть представлена фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, конкретно не ограничивается, пока она включена в любую из форм, используемых для фармацевтических композиций для наружного применения, и их предпочтительные примеры включают лосьоны, эмульсии, желатинизирующие агенты, фармацевтические средства в виде крема, аэрозоли, средства в виде лака для ногтей и содержащие гель накладки. Из них, наиболее предпочтительны лосьоны. Для стабилизации прозрачности и цвета раствора, такого как раствор луликоназола, в нем наиболее предпочтительно содержится от 50 до 90% масс этанола.
Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно используется для лечения микотических заболеваний или предотвращения прогрессирования этих заболеваний использованием свойств луликоназола или ему подобного препарата. Микотические заболевания включают: трихофитоз стоп, такой как стопа спортсмена; трихофитоз тела, такой как кандидиоз и отрубевидный лишай; и трихофитоз на твердом кератиновом участке, такой как онихомикоз. Ввиду выраженных эффектов, особенно предпочтительно применять фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением для лечения поражений твердых кератиновых частей, таких как онихомикоз. В частности, фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно оказывает эффекты на ноготь, и такой эффект также оказывается на типичный дерматомикоз. Поэтому использование фармацевтической композиции для наружного применения, которая удовлетворяет конфигурации в соответствии с настоящим изобретением, против дерматомикоза, также входит в объем притязаний по настоящему изобретению. Примеры такого дерматомикоза включают трихофитоз, такой как трихофитоз стоп, в частности, гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, который появляется на пяточных областях, или ему подобный. В отличие от обычных средств, которые практически не воздействуют на гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, композиция по настоящему изобретению оказывает существенный эффект при этом заболевании, относящемся к указанному выше дерматомикозу, что является предпочтительным.
Что касается применения, то фармацевтическая композиция наносится на пораженную часть один или несколько раз в день, и лечение предпочтительно проводится ежедневно. В частности, по поводу онихомикоза, луликоназол или ему подобный препарат будет поступать в ноготь в количестве, которое нельзя достичь препаратом обычного состава. Поэтому онихомикоз можно лечить только наружным нанесением без необходимости принимать внутрь противогрибкового средства в течение длительного периода времени. Кроме того, большой проблемой при онихомикозе были рецидивы и реинфекция. Однако рецидивы и реинфекцию можно предотвратить применением фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением в течение 1-2 недель после исчезновения симптомов. Поэтому фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением обладает в этом аспекте профилактической эффективностью.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет более детально описано со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Примеры 1-3 и сравнительные примеры 1-3
Лосьоны 1-3, содержащие фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, и сравнительные лосьоны 1-3 были получены на основе составов, показанных ниже в таблице 1. То есть компоненты состава растворяли смешиванием при комнатной температуре при перемешивании, посредством этого, получая каждый лосьон. После нанесения каждого лосьона исследовали его стабилизирующее состав действие. Другими словами, каждую каплю каждого из лосьонов 1-3 и сравнительных лосьонов 1-3 наносили на предметное стекло и затем сушили на воздухе в течение 5 минут с последующим микроскопическим наблюдением для определения степени образования нерастворимого вещества, такого как кристаллизация и осаждение.
Таблица 1
Компоненты % по массе
Лосьон 1 Лосьон 2 Лосьон 3 Сравнительный Лосьон 1 Сравнительный Лосьон 2 Сравнительный Лосьон 3
Луликоназол 1 3 5 1 3 5
Молочная кислота 1 4 8 - - -
Этанол 98 93 87 99 97 95
Всего 100 100 100 100 100 100
Нерастворимое вещество, такое как кристаллы и осадок Нет Нет Нет Выявлено Выявлено Выявлено
Пример 4 и сравнительные примеры 4 и 5
Лосьон 4, содержащий фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, получали на основе состава, показанного ниже в таблице 2. То есть компоненты состава растворяли смешиванием при комнатной температуре при перемешивании, получая посредством этого лосьон 4.
Таблица 2
Компоненты % по массе
Луликоназол 5
Бензиловый спирт 2
Молочная кислота 4
Этанол 89
Всего 100
В составе примера 4, соответственно сравнительный лосьон 4 (сравнительный пример 4) был получен заменой молочной кислоты этанолом, а сравнительный лосьон 5 (сравнительный пример 5) был получен замещением молочной кислоты фосфорной кислотой. В последующем, эти лосьоны, а также лосьон 4 исследовали для выявления из стабилизирующего состав действия после нанесения. Другими словами, одну каплю каждого из лосьона 4, сравнительного лосьона 4 и сравнительного лосьона 5 помещали на предметное стекло и затем сушили на воздухе в течение 5 минут с последующим микроскопическим наблюдением для определения степени образования нерастворимого вещества, такого как кристаллизация и осаждение. Степень образования нерастворимого вещества, такого как кристаллизация и осаждение, рассчитывали как отношение площади осажденных кристаллов к площади одного микроскопического поля зрения (средняя величина трех полей зрения). Результаты составили соответственно 0% в лосьоне 4, 11% в сравнительном лосьоне 4 и 9% в сравнительном лосьоне 5. На фиг.1-3 показаны микроскопические фотографии соответственно лосьона 4, сравнительного лосьона 4 и сравнительного лосьона 5. Соответственно, обнаружено, что в лосьоне 4, который содержит фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, на поверхности нанесения подавляется образование нерастворимого вещества, такое как кристаллизация или осаждение.
Далее измеряли количество средства, которое проникло через ноготь, для описанного выше лосьона 4 и сравнительного лосьона 4. Другими словами, на переднюю и заднюю стороны кусочка человеческого ногтя наслаивали политетрафторэтиленовые пластины, представленные в виде О-образных колец (с внутренним диаметром 2 мм), и пластины затем соответственно фиксировали на ячейках Франца (ячейки с открытым верхом, Central Riken K.K.). В ячейку на заднюю поверхность ногтя инжектировали агар и затем фиксировали с последующим нанесением 0,5 мкл образца в О-образное кольцо на ячейке на переднюю поверхность ногтя. Нанесение выполняли один раз в день в течение трех дней. Через 24 часа от последнего нанесения, ноготь выталкивали из О-образного кольца, и затем луликоназол экстрагировали метанолом. В экстракте определяли количество луликоназола в ногте с использованием метода высоко эффективной жидкостной хроматографии. Количество средства, которое проникло в ткань ногтя, составило в сравнительном примере 4 0,60, когда количество средства, которое проникло в ноготь из лосьона 4, составило 1 (количество средства, которое проникло в ноготь из лосьона 4, составило 1,67, когда количество средства, которое проникло в ноготь из сравнительного лосьона 4 составило 1).
Пример 5 и сравнительные примеры 6 и 7
В соответствии с представленной ниже таблицей 3, лосьон 5 получали способом, аналогичным способу примера 4. В составе примера 5, получали соответственно сравнительный лосьон 6 (сравнительный пример 6), в котором молочную кислоту заменяли этанолом, и сравнительный лосьон 7 (сравнительный пример 7), в котором молочная кислота была замещена фосфорной кислотой. Затем, для каждого из этих лосьонов, а также лосьона 5, рассчитывали соотношение кристаллических площадей, способом, аналогичным способы примера 4. Результаты были следующие: соответственно 0% в лосьоне 5, 4% в сравнительном лосьоне 6 и 7% в сравнительном лосьоне 7. На фиг.4-6 показаны микроскопические фотографии соответственно лосьона 5, сравнительного лосьона 6 и сравнительного лосьона 7. В данном примере также были продемонстрированы эффекты настоящего изобретения.
Таблица 3
Компоненты % по массе
Луликоназол 5
Диизопропиладипат 12
Молочная кислота 4
Этанол 79
Всего 100
Примеры 6 и 7 и сравнительный пример 8
В соответствии с представленной ниже таблицей 4, лосьон 6 (пример 6) получали способом, аналогичным способу примера 4. В составе примера 6, получали соответственно лосьон 7 (пример 7), в котором бензиловый спирт и молочную кислоту лосьона 6 заменяли этанолом. В них способом, аналогичным примеру 4, измеряли количество средства, которое проникло через ноготь. Следовательно, количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 6 составило 6,30, когда для лосьона 7 оно было 1 (количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 6 составило 58 мкг на 1 см3 ногтя, тогда как для лосьона 7 оно составило 9,2 мкг), тогда как для сравнительного лосьона 8, количество средства, которое проникло через ноготь, составило 0,61. Другими словами, обнаружено, что добавление одной молочной кислоты и добавление и молочной кислоты, и бензилового спирта ведет к увеличению проникающей способности луликоназола в ноготь в 1,65 и в 10,40 раз. При рассмотрении этих результатов вместе с описанными выше результатами примера 4, было обнаружено, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, ускоряющий проникновение агент, такой как бензиловый спирт, оказывает свой специфический ускоряющий проникновение эффект. Поэтому установлено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно должна содержать такой компонент. Далее, в качестве показателя проникновения-всасывания, количество средства, которое проникло через ноготь для каждого образца, когда это количество контрольных образцов, таких как лосьон 7, составляет 1, именуется «соотношением проникновения-всасывания».
Таблица 4
Компоненты % по массе
Луликоназол 5
Бензиловый спирт 4
Этанол 93,5
Молочная кислота 1
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Примеры 8-13
В соответствии с представленной ниже таблицей 5, лосьоны 8-13, содержащие фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. В них измеряли количество средства, которое проникло через ноготь, способом, аналогичным способу примера 4. В последующем, определяли количество средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания), для каждого из лосьонов 8-13, когда количество средства, которое проникло через ноготь в лосьоне 7, составляло 1. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению должна предпочтительно содержать эфир двухосновной кислоты, такой как диизопропиладипат. Каждый из указанных в составе компонентов известен как компонент для ускорения всасывания через кожу дерматологических наружных препаратов и им подобных. Что, в частности, касается проникновения луликоназола через ноготь, то обнаружено, что эфир двухосновной кислоты проявил значительную эффективность.
Таблица 5
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Компонент, показанный в таблице 6 10
Этанол 87,5
Молочная кислота 1
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Таблица 6
Образец Компонент Соотношение проникновения-всасывания
Лосьон 8 Диизопропиладипат 9,57
Лосьон 9 Транс-коричная кислота 1,53
Лосьон 10 Пропиленгликоль 1,26
Лосьон 11 Эвгенол 1,11
Лосьон 12 Триметилфенол 1,70
Лосьон 13 Октилдодеканол 2,14
Примеры 14 и 15
В соответствии с представленной ниже таблицей 7, лосьон 14, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Одновременно также получали лосьон 15, в котором бензиловый спирт лосьона 14 заменили этанолом. В последующем, способом, описанным в примере 4, проводили измерение количества средства, которое проникло через ноготь, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношения проникновения-всасывания) для каждого из лосьонов 14 и 15, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1. Соотношение проникновения-всасывания лосьона 14 составило 14,88, а соотношение проникновения-всасывания для лосьона 15 было 4,19. На основании этого результата было обнаружено, что карбонат пропилена в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, увеличивает проницаемость луликоназола через ноготь. Кроме того, также обнаружено, что добавление бензилового спирта ведет к увеличению проницаемости в 3,55 раза.
Таблица 7
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Карбонат пропилена 10
Этанол 83,5
Бензиловый спирт 4
Молочная кислота 1
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Примеры 16 и 17
В соответствии с представленной ниже таблицей 8, лосьон 16, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Одновременно также получали лосьон 17, в котором N-метил-4-пирролидон лосьона 16 заменяли этанолом. В последующем, способом, описанным в примере 4, проводили измерение количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 16, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 17, составляло 1. Соотношение проникновения-всасывания лосьона 16 составило 4,12, и было получено дальнейшее ускорение проницаемости средства, по сравнению с проницаемостью лосьона 17, в котором проницаемость средства через ноготь ускоряется комбинацией бензилового спирта, диизопропиладипата и молочной кислоты. Поэтому был установлен превосходный эффект добавления N-метил-4-пирролидона. Другими словами, обнаружено, что особенно предпочтительная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит молочную кислоту, диэфир двухосновной кислоты, бензиловый спирт и N-метил-2-пирролидон.
Таблица 8
Компоненты % по массе
Луликоназол 5
N-метил-2-пирролидон 8
Этанол 66,5
Молочная кислота 4
Бензиловый спирт 4
Диизопропиладипат 12
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 18
В соответствии с представленной ниже таблицей 9, лосьон 18, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 18, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 3,03. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Даже в отсутствие бензилового спирта, комбинация N-метил-2-пирролидона и диизопропиладипата обеспечивает возможность увеличения проницаемости через ноготь.
Таблица 9
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
N-метил-2-пирролидон 8
Диизопропиладипат 10
Этанол 76,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 19
В соответствии с представленной ниже таблицей 10, лосьон 19, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 19, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,49. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Даже в отсутствие N-метил-2-пирролидона, комбинация бензилового спирта и диизопропиладипата обеспечивает возможность увеличения проницаемости через ноготь.
Таблица 10
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Бензиловый спирт 5
Диизопропиладипат 10
Этанол 79,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 20
В соответствии с представленной ниже таблицей 11, лосьон 20, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 20, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,49. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Этот результат указывает на то, что диизопропиладипат можно заместить диэтилсебакатом, и результат, полученный с использованием диизопропиладипата, можно в целом отнести ко всем эфирам двухосновных кислот.
Таблица 11
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Бензиловый спирт 5
Диэтилсебацат 10
Этанол 79,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 21
В соответствии с представленной ниже таблицей 12, лосьон 21, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 21, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,34. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Видно, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению явно проявляется воздействие растворителя на проникновение-всасывание.
Таблица 12
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Бензиловый спирт 5
Триацетин 10
Этанол 79,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 22
В соответствии с представленной ниже таблицей 13, лосьон 22, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 22, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 2,05. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Видно, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению явно проявляется воздействие растворителя на проникновение-всасывание.
Таблица 13
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Бензиловый спирт 5
Триэтилцитрат 10
Этанол 79,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 23
В соответствии с представленной ниже таблицей 14, лосьон 23, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь (соотношение проникновения-всасывания) для лосьона 23, когда количество средства, которое проникло через ноготь, для лосьона 7, составляло 1, приводя к соотношению проникновения-всасывания 1,68. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание. Видно, что в фармацевтической композиции по настоящему изобретению явно проявляется воздействие растворителя на проникновение-всасывание.
Таблица 14
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
Бензиловый спирт 5
Бутилацетат 10
Этанол 79,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Пример 24
В соответствии с представленной ниже таблицей 15, лосьон 24, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, получали способом, аналогичным способу примера 4. Измерение количества средства, которое проникло через ноготь, проводили способом, описанным в примере 4, для получения количества средства, которое проникло через ноготь для лосьона 243, которое составило 260,3 мкг/см3. Обнаружено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению оказывает превосходное действие на проникновение-всасывание.
Таблица 15
Компоненты % по массе
Луликоназол 1
N-метил-2-пирролидон 8
Бензиловый спирт 4
Дизопропиладипат 10
Этанол 72,5
Молочная кислота 4
Поливинилпирролидон 0,5
Всего 100
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением, становится возможным предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, имеющей превосходное проникновение-всасывание луликоназола и/или его соли.

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения для лечения или предупреждения онихомикоза или гиперкератотического трихофитоза, включающая:
(i) луликоназол, представленный следующей структурной формулой (1) и/или его соль;
(ii) α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль и в массовом соотношении от 0,1 до 10; и
(iii) бензиловый спирт.
Figure 00000005

Структурная формула (1)
2. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту, гликолевую кислоту или яблочную кислоту.
3. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1 или 2, в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.
4. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно включающая сложный диэфир двухосновной кислоты.
5. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.4, в которой сложный диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.
6. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.4, в которой сложный диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.
7. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно включающая N-метил-2-пирролидон.
RU2008139903/15A 2006-03-08 2006-10-02 Фармацевтическая композиция для наружного применения RU2419429C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-062078 2006-03-08
JP2006062078 2006-03-08
JP2006215904 2006-08-08
JP2006-215904 2006-08-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008139903A RU2008139903A (ru) 2010-04-20
RU2419429C2 true RU2419429C2 (ru) 2011-05-27

Family

ID=38474686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008139903/15A RU2419429C2 (ru) 2006-03-08 2006-10-02 Фармацевтическая композиция для наружного применения

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8268876B2 (ru)
EP (1) EP2025337B1 (ru)
JP (1) JP5184341B2 (ru)
KR (1) KR101373955B1 (ru)
AU (1) AU2006339841B2 (ru)
BR (1) BRPI0621386B8 (ru)
CA (1) CA2645058C (ru)
IL (1) IL193893A (ru)
MX (1) MX2008011433A (ru)
NZ (1) NZ571818A (ru)
RU (1) RU2419429C2 (ru)
TW (1) TWI409063B (ru)
WO (1) WO2007102241A1 (ru)
ZA (1) ZA200808530B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603963C2 (ru) * 2012-09-14 2016-12-10 Пола Фарма Инк. Кристалл, обладающий кристаллическими габитусами, и фармацевтическая композиция, полученная обработкой данного кристалла
RU2799329C1 (ru) * 2019-08-13 2023-07-04 Сато Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента
US11738006B2 (en) 2019-08-13 2023-08-29 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8349882B2 (en) 2006-03-08 2013-01-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
WO2007102243A1 (ja) * 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
RU2419429C2 (ru) 2006-03-08 2011-05-27 Нихон Нохияку Ко.,Лтд. Фармацевтическая композиция для наружного применения
JP5345937B2 (ja) * 2007-09-05 2013-11-20 株式会社ポーラファルマ 抗真菌組成物
JP5453093B2 (ja) 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
CN101808637B (zh) * 2007-09-05 2013-07-24 宝丽制药股份有限公司 医药组合物
US20090175810A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Gareth Winckle Compositions and methods for treating diseases of the nail
JP5458368B2 (ja) * 2008-12-18 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ 爪白癬モデルの製造法
JP2010142164A (ja) * 2008-12-19 2010-07-01 Pola Pharma Inc 爪白癬モデルの製造法
EP2745692A1 (en) * 2009-02-13 2014-06-25 Topica Pharmaceuticals, Inc anti-fungal formulation containing luliconazole
US10130610B2 (en) 2009-04-09 2018-11-20 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
EP2416758B8 (en) 2009-04-09 2017-10-18 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
CN102481286B (zh) * 2009-08-25 2014-02-26 宝丽制药股份有限公司 抗真菌药物组合物
NL2003786C2 (en) * 2009-11-11 2010-07-30 Medner B V COMPOSITION FOR TOPICAL APPLICATION, USES THEREOF, APPLICATOR DEVICE AND KIT OF PARTS.
EP2579847A1 (en) 2010-06-11 2013-04-17 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
US8039494B1 (en) 2010-07-08 2011-10-18 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating diseases of the nail
JP5980700B2 (ja) * 2012-03-19 2016-08-31 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物が充填された樹脂容器
CN104619320A (zh) 2012-09-14 2015-05-13 宝丽制药股份有限公司 含有卢立康唑的药物组合物
JP5460797B1 (ja) 2012-09-14 2014-04-02 株式会社ポーラファルマ アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用
CN104619704B (zh) 2012-09-14 2017-12-05 宝丽制药股份有限公司 表面自由能用于分化评价晶体的用途，基于表面自由能作为指标评价的晶体，以及通过包含所述晶体制备的药物组合物
IN2015DN02929A (ru) * 2012-09-14 2015-09-18 Pola Pharma Inc
JP6067399B2 (ja) * 2013-02-08 2017-01-25 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物
JP5662495B2 (ja) * 2013-02-08 2015-01-28 株式会社ポーラファルマ 可溶化剤形の医薬組成物
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
JP2016527318A (ja) 2013-08-09 2016-09-08 ザ ケマーズ カンパニー エフシー リミテッド ライアビリティ カンパニー 環状ジエステルを有するスキンケア組成物及びその方法
JP5680161B1 (ja) 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
MX363386B (es) 2013-10-03 2019-03-20 Dow Pharmaceutical Sciences Formulaciones de efinaconazol estabilizadas.
KR102612453B1 (ko) 2013-11-22 2023-12-08 다우 파마슈티컬 사이언시즈, 인코포레이티드 항­감염 방법，조성물，및 장치
JP5587488B1 (ja) 2013-12-12 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質
US9480746B2 (en) 2014-04-21 2016-11-01 Pola Pharma Inc. Resin container filled with antifungal pharmaceutical composition
JP6110839B2 (ja) * 2014-12-04 2017-04-05 株式会社ポーラファルマ 可溶化剤形の医薬組成物
JP6077081B2 (ja) * 2015-10-06 2017-02-08 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物
CN108883190B (zh) * 2016-03-31 2022-07-01 宝丽制药股份有限公司 无定形化剂、包含无定形化剂而成的无定形的组合物及其使用
JP2017181387A (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物の形成する膜の評価方法
US10871962B2 (en) * 2016-05-27 2020-12-22 Sap Se Zero downtime maintenance in constrained systems
TR201714882A2 (tr) 2017-10-03 2019-04-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Luli̇konazolün topi̇kal farmasöti̇k kompozi̇syonlari
CN112773762B (zh) * 2019-11-08 2023-04-18 威智医药股份有限公司 外用药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267169A (en) 1978-07-22 1981-05-12 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Novel preparation of clotrimazole
JPS5815909A (ja) 1981-07-22 1983-01-29 Toko Yakuhin Kogyo Kk 抗真菌外用剤
US4636520A (en) 1984-07-16 1987-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound
JPH0236572B2 (ja) * 1984-11-13 1990-08-17 Hokuriku Pharmaceutical Suteroidoo177monoesuteruganjukuriimuzai
JPS6293227A (ja) 1985-10-19 1987-04-28 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
US4764381A (en) 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
JPH0774144B2 (ja) 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
US5686489A (en) * 1986-12-23 1997-11-11 Tristrata Technology, Inc. Alpha hydroxyacid esters for skin aging
JPH01242525A (ja) * 1988-03-25 1989-09-27 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用剤
JPH01246219A (ja) 1988-03-25 1989-10-02 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌外用クリーム組成物
JP3030780B2 (ja) 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH02264723A (ja) * 1989-04-06 1990-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌剤
WO1990014094A1 (en) 1989-05-26 1990-11-29 Abbott Laboratories Injectable clarithromycin composition
IL97012A0 (en) 1990-01-30 1992-03-29 Gist Brocades Nv Topical preparations for treating human nails
US5340836A (en) 1991-02-19 1994-08-23 Mark S. Reinhard Composition and method for treatment of vaginal yeast infections
JP2555555B2 (ja) 1991-07-03 1996-11-20 武田薬品工業株式会社 抗真菌性外用製剤
JPH06199701A (ja) 1992-12-29 1994-07-19 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
JPH0774144A (ja) 1993-06-29 1995-03-17 Sony Corp プラズマ装置のクリーニング方法
SK279919B6 (sk) 1993-07-01 1999-05-07 Yamanouchi Europe B.V. Farmaceutický a kozmetický prostriedok na miestne
DE4337945A1 (de) 1993-11-06 1995-05-11 Labtec Gmbh Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen
JP2860748B2 (ja) 1993-12-24 1999-02-24 エスエス製薬株式会社 安定な酪酸ヒドロコルチゾン含有クリーム剤
JP3803393B2 (ja) 1994-01-12 2006-08-02 久光製薬株式会社 爪白癬治療用組成物
JP3629283B2 (ja) 1994-02-15 2005-03-16 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
JP3081766B2 (ja) 1994-05-06 2000-08-28 東興薬品工業株式会社 角質貯留型抗真菌外用組成物
GB9420355D0 (en) * 1994-10-10 1994-11-23 Univ Nottingham Preparation of protein microspheres, films and coatings
AU3673195A (en) 1994-10-13 1996-05-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. External preparation for nail ringworm
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
ES2137888B1 (es) 1995-07-08 2001-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Agente antifungico, compuesto para el mismo procedimiento para su produccion y metodo para su utilizacion.
WO1997007794A1 (fr) 1995-08-28 1997-03-06 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Composition pour anesthesie locale
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
JP4253047B2 (ja) 1996-09-27 2009-04-08 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JPH10226686A (ja) 1996-12-10 1998-08-25 Nippon Nohyaku Co Ltd 光学活性体である（ｒ）−（ｅ）−（４−置換フェニル−１，３−ジチオラン−２−イリデン）−１−イミダゾールアセトニトリル誘導体及び抗真菌剤及びそれらの製造方法
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
WO2000001384A1 (fr) 1998-07-01 2000-01-13 Lead Chemical Co., Ltd. Preparation a base de ketotifene destinee a etre absorbee par voie percutanee
US5962536A (en) 1998-07-31 1999-10-05 Komer; Gene Injectable propofol formulations
EP1143950B1 (de) 1998-09-10 2005-03-09 BioEqual AG Topisch anwendbare mittel gegen nagelpilzerkrankungen
US20040208906A1 (en) 1999-07-12 2004-10-21 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical administration
JP2001064206A (ja) * 1999-08-30 2001-03-13 Isp Japan Kk 経皮吸収促進組成物
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
US6428654B1 (en) 2000-04-05 2002-08-06 Hercules Incorporated Fungicidal method
JP2002114680A (ja) * 2000-07-31 2002-04-16 Nippon Nohyaku Co Ltd 抗真菌剤
JP2002193755A (ja) 2000-12-28 2002-07-10 Sansho Seiyaku Co Ltd フケ・カユミ防止頭髪用および洗髪用化粧料
JP2002284702A (ja) 2001-01-19 2002-10-03 Teika Seiyaku Kk 外用抗真菌製剤
KR100423666B1 (ko) * 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
US6585963B1 (en) 2001-02-15 2003-07-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Nail compositions and methods of administering same
US20030017207A1 (en) 2001-05-01 2003-01-23 Lin Shun Y. Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis
JP2002363070A (ja) * 2001-06-06 2002-12-18 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤
ES2279901T3 (es) * 2001-09-04 2007-09-01 TROMMSDORFF GMBH & CO. KG ARZNEIMITTEL Emplasto comprendiendo sertaconazol para el tratamiento de disfunciones o enfermedades de las uñas.
JP2003252798A (ja) 2002-02-28 2003-09-10 Shiseido Co Ltd 抗菌ゲル製剤
US8039452B2 (en) 2002-06-18 2011-10-18 Pola Pharma Inc. Antifungal medicinal compositions
US6846837B2 (en) 2002-06-21 2005-01-25 Howard I. Maibach Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails
JP4387639B2 (ja) 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
FR2844197B1 (fr) * 2002-09-05 2006-06-23 Galderma Res & Dev Solution pour application ungueale et peri-ungeale
MXPA05002065A (es) 2002-09-05 2005-06-08 Galderma Sa Solucion para aplicacion ungueal.
MXPA05004278A (es) 2002-10-25 2005-10-05 Foamix Ltd Espuma cosmetica y farmaceutica.
MXPA05010114A (es) * 2003-03-21 2006-04-27 Nexmed Holdings Inc Revestimiento anti-fungico para unas y metodo de uso.
ES2535045T3 (es) 2003-04-10 2015-05-04 Vanderbilt Royalty Sub L.P. Usos y composiciones para administración de capsaicina
JPWO2005000287A1 (ja) 2003-06-25 2006-10-05 久光製薬株式会社 水虫治療用外用剤
JP4431369B2 (ja) 2003-11-21 2010-03-10 久光製薬株式会社 抗真菌エアゾール外用製剤
JP4429035B2 (ja) 2004-02-27 2010-03-10 久光製薬株式会社 角質貯留性を高めた外用クリーム製剤
JP3783104B2 (ja) 2004-03-31 2006-06-07 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
JP4990617B2 (ja) 2004-06-15 2012-08-01 久光製薬株式会社 消炎鎮痛外用剤
JP4690672B2 (ja) 2004-07-20 2011-06-01 岩城製薬株式会社 乳剤性皮膚外用剤
JP3800232B2 (ja) 2004-09-30 2006-07-26 小林製薬株式会社 抗真菌性外用組成物
JP2006306734A (ja) 2005-04-26 2006-11-09 Tsumura & Co 尿素配合外用剤
EP1970076A4 (en) 2005-12-28 2012-12-12 Teikoku Seiyaku Kk PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR APPLYING TO A NAIL
US8349882B2 (en) 2006-03-08 2013-01-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
RU2419429C2 (ru) 2006-03-08 2011-05-27 Нихон Нохияку Ко.,Лтд. Фармацевтическая композиция для наружного применения
WO2007102243A1 (ja) * 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
WO2008075207A2 (en) 2006-04-04 2008-06-26 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
CN101808637B (zh) 2007-09-05 2013-07-24 宝丽制药股份有限公司 医药组合物
JP5453093B2 (ja) 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
JP5345937B2 (ja) 2007-09-05 2013-11-20 株式会社ポーラファルマ 抗真菌組成物
EP2745692A1 (en) 2009-02-13 2014-06-25 Topica Pharmaceuticals, Inc anti-fungal formulation containing luliconazole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[on line] [найдено 25.08.2010] Найдено из базы данных Esp@cenet. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603963C2 (ru) * 2012-09-14 2016-12-10 Пола Фарма Инк. Кристалл, обладающий кристаллическими габитусами, и фармацевтическая композиция, полученная обработкой данного кристалла
RU2799329C1 (ru) * 2019-08-13 2023-07-04 Сато Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента
US11738006B2 (en) 2019-08-13 2023-08-29 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
KR101373955B1 (ko) 2014-03-12
TWI409063B (zh) 2013-09-21
BRPI0621386B8 (pt) 2021-07-13
RU2008139903A (ru) 2010-04-20
CA2645058C (en) 2013-07-30
CA2645058A1 (en) 2007-09-13
JPWO2007102241A1 (ja) 2009-07-23
US8268876B2 (en) 2012-09-18
WO2007102241A1 (ja) 2007-09-13
KR20080103099A (ko) 2008-11-26
AU2006339841A1 (en) 2007-09-13
MX2008011433A (es) 2008-09-18
US20090030059A1 (en) 2009-01-29
NZ571818A (en) 2011-10-28
EP2025337A1 (en) 2009-02-18
AU2006339841B2 (en) 2012-08-30
BRPI0621386B1 (pt) 2020-11-17
EP2025337B1 (en) 2014-09-10
EP2025337A4 (en) 2010-09-08
ZA200808530B (en) 2009-12-30
TW200800173A (en) 2008-01-01
IL193893A (en) 2014-06-30
BRPI0621386A2 (pt) 2011-12-06
JP5184341B2 (ja) 2013-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2419429C2 (ru) Фармацевтическая композиция для наружного применения
RU2415669C2 (ru) Фармацевтическая композиция для наружного применения
US8349882B2 (en) Pharmaceutical composition for external use
CA2564134A1 (en) Antifungal drug delivery
KR20120015319A (ko) 피부 및 손발톱의 진균 감염의 국소적 치료에 적절한 조성물
RU2601896C2 (ru) Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей