MXPA05010114A

MXPA05010114A - Revestimiento anti-fungico para unas y metodo de uso.

Info

Publication number: MXPA05010114A
Application number: MXPA05010114A
Authority: MX
Inventors: William R Pfister
Original assignee: Nexmed Holdings Inc
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2006-04-27
Also published as: IL170963A; JP4540667B2; TNSN05231A1; KR101093990B1; EP1635770A4; EP2106805A1; WO2004084826A2; NO335895B1; NZ542904A; SG152065A1; ECSP056110A; RU2358718C2; DE602004021253D1; EP1635770B1; ZA200507972B; CA2519705C; ATE512672T1; ES2366273T3; ATE432087T1; KR20060003868A

Abstract

Se describe una composicion de revestimiento anti-fungico para unas de doble accion y metodo de uso para mejorar o prevenir la infeccion fungica de las unas, y onicomicosis, en particular. Se describen las modalidades de la composicion en la forma de un tipo de un revestimiento y de un tipo de dos revestimientos adecuados para regimenes fungicidas diarios. Una composicion de revestimiento anti-fungico para unas comprende una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fungico, una cantidad de un aumentador de permeacion, substancialmente no volatil, que aumenta la permeacion, una cantidad de un polimero hidrofilico que forma una pelicula, y un vehiculo volatil farmaceuticamente aceptable. La composicion proporciona un revestimiento fungicida substancialmente soluble en agua al poner en contacto con una una infectada o susceptible a infeccion fungicida.

Description

REVESTI MI ENTO ANTI-FÚ NGICO PARA UÑAS Y MÉTODO DE USO REFERENCIA CRUZADA A SOLI CITU D RELACIONADA Esta solicitud reclama « la prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. para la Patente No. de Serie 60/456,684, presentada el 21 de Marzo del 2003, la cual se incorpora en la presente para referencia.

CAM PO TÉCNICO DE LA I NVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones anti-fúngicas tópicas útiles para mejorar ó prevenir onicomicosis de las uñas de los dedos de los pies ó las uñas de los dedos de las manos, así como piel adyacente. Más particularmente, la invención se refiere a una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción y el método para aplicar la composición anti-fúngica a una uña infectada ó susceptible a infección fungicida y/ó piel adyacente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las infecciones fúngicas superficiales de piel, cabello, uñas, ó membranas mucosas, son aún muy comunes entre todas las poblaciones. En particular, la onicomicosis es una infección fúngica de las uñas. La onicomicosis es frecuente, afectando hasta aproximadamente 15% de las personas entre las edades de 40 a 60 años. Algunos cálculos sugieren que la onicomicosis afecta aproximadamente 6 a aproximadamente 13% de la población Norteamericana, con un estimado de 4.9 a 12.3 millones de personas afectadas en los Estados Unidos. En las poblaciones Europeas, el predominio global estimado de onicomicosis está en la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 10%. El suministro de los agentes anti-fúngicos a través de la uña dentro de la base de uña y piel circundante ha sido mínimamente efectivo para el tratamiento de onicomicosis (infecciones de las uñas de los dedos de las manos, las uñas de los dedos de los pies, y piel circundante adyacente cercana) en la forma de esmaltes de uñas, principalmente porque los polímeros ¡nsolubles en agua que forman una película utilizados limitan la difusión del medicamento de la película seca dentro de la uña y piel, y porque las composiciones de esmalte de uñas previas no contienen el equilibrio óptimo de incremento de permeacion para suministrar el medicamento tanto en la uña como en la piel circundante en una cantidad suficiente para actividad anti-fúngica óptima. La infección fúngica de las uñas, comúnmente referida como onicomicosis, frecuentemente se provoca más por dermatofitos, pero también se puede provocar por mohos y Candida sp. La onicomicosis está presente de manera predominante más bien en las uñas de los dedos de los pies que en las uñas de los dedos de las manos, en varones, y en la gente mayor. La onicomicosis comúnmente se provoca más por Trichophyton rubrum (T.rubrum), Trichophyton mentagrophytes (T.mentagrophytes), y Epidermophyton floccusum (E Ioocusum). La onicomicosis que no se debe a dermatofitos normalmente se provoca por especies de Candida, tales como Candida albicans, y es más probable que provoque enfermedad de uña invasora en las uñas de los dedos de las manos que en las uñas de los dedos de los pies de individuos inmunocompetentes. La onicom icosis tiene importancia médica particularmente en individuos q ue tienen ciertas enfermedades, tales como diabetes y otras en donde el individuo está inmunocomprometido. También la onicomicosis puede tener un efecto indeseable susta ncial en las actividades de la vida diaria, tales como la ambulación, y la remisión espontánea es poco frecuente.. Los tratamientos actuales de onicomicosis incluyen administración oral de agente anti-fúngicos, tales como itraconazol (distribuido bajo la marca comercial, SPORONOX®, por Ortho Biotech Products L. P.), y terbinafina (distribuida bajo la marca comercial , LAM ISI L®, por Novartis Pharmaceuticals Corporation). Aunq ue el itraconazol y el clorhidrato de terbinafina ofrecen niveles de curación importantes, los regímenes de tratamiento más cortos y los niveles más bajos de casos contrarios comparados con los imidazoles (por ejemplo, ketoconazol), pueden ocurrir interacciones de medicamento clínicamente importantes y el periodo terapéutico requiere al menos algunos meses. Por eso, hay un deseo y necesidad actual de un manejo no ora l de la onicomicosis. Se ha hecho un intento empleando el agente anti-fúngico, ciclopirox comercialmente distribuido bajo la marca comercial PENLAC™ Nail Lacquer por Dermik Laboratories, Inc), como una solución tópica al 8% que contiene un polímero que form a una película, insoluble en agua, y se describe en la Patente de EE.UU . No. 4,957,730 para Bohn, et al. Otras composiciones de esmalte de uñas anti-fúngicas que utilizan un polímero q ue forma una película insoluble en agua se describe en la Patente de EE. U U . No. 6,495, 124 por Samour. Aún otra formulación de esmalte de uñas contiene amorolfina al 5% , un derivado de morfolina, y se fabrica por Laboratorios Roche bajo la marca comercial LOCERYL™ . Sin embargo, los polímeros q ue forman u na pelícu la insolubles en agua, tales como los utilizados en las composiciones de esmalte de uñas convencionales son soluciones de secado rápido (menos de un minuto) de polímeros insolubles en agua y, si se frotan en la zona de piel q ue rodea la uña, tienden a irritar la zona de piel. De manera adicional, tales pol ímeros q ue forman una película, de secado rápido, insolubles en agua, tradicionales producen composiciones de esmalte de uñas de viscosidad alta y limitan así la movilidad y tiempo para el intercambio activo del agente anti-fúngico entre la película y la lámina de uña resultando en pérdida de eficacia de tratamiento. En algunos casos, los esmaltes de uñas son convenientes solamente para tratamiento de onicomicosis poco severa sin implicación de matriz de uña, y aún se requiere tratamiento sistémico para onicomicosis aguda que implica la base de uña. Un intento que emplea derivados de azol en concentración al 0.5-1 % aplicada de una composición que contiene componentes grasos insolubles en agua , solubilizadores y copolímeros de vinilacetato ó polivinilpirrolidona, solubles en agua, de secado rápido y terpolímeros de los mismos, se describe la Patente Canadiense No. 1 , 175,355 y la Patente Europea No. 055,397. Las presentes composiciones tópicas de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción y métodos proporcionan un régimen fungicida conveniente para el tratamiento de onicomicosis de agudezas variables en mamíferos en necesidad de tal tratamiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN Se describe una composición, de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción que contiene un agente anti-fúngico para mejorar ó prevenir infecciones fúngicas de uñas y piel circundante, y onicomicosis en particular. La presente composición suministra el ingrediente activo tanto a través de la lámina de uña así como a través del tejido de piel circundante. También se describen métodos para aplicar de manera tópica la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción a una uña infectada ó susceptible a infección fungicida. La biodisponibilidad del agente anti-fúngico se optimiza a través de la práctica de la presente invención. Las composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas se pueden formular como composiciones de tipo "de un revestimiento" y tipo "de dos revestimientos". Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de tipo "de un revestimiento" preferida consta de: una cantidad fungicida efectiva de un agente anti-fúngico; una cantidad aumentadora de permeación de un aumentador de permeación, sustancialmente no volátil seleccionado del grupo que consiste de un alquilamino sustituido . -diíCí-Cs), éster carboxílico (Cz-C13) de alquil (C4-C18) ó sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable, y mezclas de los mismos; una cantidad que forma una película de un polímero hidrof íl ico; y un vehículo orgánico volátil, farmacéuticamente aceptable. En una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción, de tipo de un revestimiento, el vehículo orgánico de preferencia ayuda a distribuir el medicamento, es decir, el agente anti-fúngico, sustancial y uniformemente en contacto de la composición de revestimiento para uñas con una uña infectada ó susceptible a infección fungicida ó piel adyacente y se volatiliza, en casi uno a cinco minutos después de la aplicación para proporcionar un revestimiento de película fungicida, sustancialmente soluble en agua sobre la uña y tejido de piel adyacente que contiene el medicamento y uno ó más aumentadores de permeación sustancialmente no volátiles para la mejora progresiva ó prevención de infección fúngica. Otra composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción preferida es una composición de un tipo de dos revestimientos que consta de: una primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas para proporcionar un primer revestimiento anti-fúngico, que consta de una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico disperso en un vehículo orgánico volátil, farmacéuticamente aceptable; una segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas para proporcionar un revestimiento de película anti-fúngico, que consta de una cantidad que forma una película de polímero hidrofílico, una cantidad fungical efectiva de agente anti-fúngico, y una vehículo orgánico volátil, farmacéuticamente aceptable, y en donde cada una de la primera y segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de manera opcional incluye un aumentador de permeación sustancialmente no volátil. En una composición de doble acción, de un tipo de dos revestimientos, el agente anti-fúngico rápidamente se libera de la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas a una uña infectada ó susceptible a infección fungicida al ponerse en' contacto con la misma para proporcionar un primer revestimiento fungicida. La segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas proporciona un revestimiento de película fungicida encima de la uña con el primer revestimiento fungicida anteriormente mencionado al poner en contacto posterior con el mismo. El revestimiento de película fungicida proporciona un depósito para el agente anti-fúngico adicional el cual se puede liberar durante un periodo de tiempo prolongado y proporciona una barrera de uña protectora para mantener la liberación ininterrumpida del agente anti-fúngico del primer revestimiento a la uña para mejorar la biodisponibilidad tópica del agente anti-fúngico, y disminuir la accesibilidad adicional de esporas fúngicas del ambiente hacia la uña infectada. El agente anti-fúngico de preferencia se selecciona del grupo que consiste de anti-fúngicos de azol y alilamina. La terbinafina antimicótica de alilamina, normalmente como clorhidrato de terbinafina, se prefiere de manera particular. Los anti-fúngicos de azol incluyen azoles, imidazoles, así como triazoles. El polímero hidrofílico puede ser un polímero que forma una película que consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona, incluyendo homopolímeros (tales como, polivinilpirrolidona), copolímeros, y complejos del mismo, una goma, una resina, ó lo similar. De preferencia, el polímero hidrofílico, es polivinilpirrolidona (PVP). El vehículo orgánico volátil de preferencia es un alcanol alifático farmacéuticamente aceptable que tiene 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono, y más preferentemente es etanol. Los aumentadores de permeación sustancialmente no volátiles, particularmente preferidos son isopropionato dodecil-2-(?,?-dimetilamino) (DDAIP), alcohol bencílico y combinaciones de los mismos. Las composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción de esta invención pueden incluir uno ó más aumentadores de permeación en una cantidad efectiva para lograr una concentración anti-fúngica del medicamento anti-fúngico en la uña y piel circundante, así como una anti-infeccioso auxiliar, tal como un agente antibacteriano, un agente antiséptico, y lo similar, para aumentar la eficacia del tratamiento. La infección fúngica de uña del dedo del pie ó uña del dedo de la mano se puede mejorar ó prevenir por regímenes fungicidas en los cuales las composiciones tópicas de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción descritas se aplican en la forma de ya sea un tipo de un revestimiento ó un tipo de dos revestimientos por los métodos descritos en la presente. Los métodos de. esta invención de preferencia se llevan a cabo al menos una vez al día mientras sea necesario para mejorar ó prevenir infección fúngica. La práctica de esta invención utilizando las composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción se desea para aumentar la biodisponibilidad tópica de un medicamento anti-fúngico, particularmente en el tratamiento de onicomicosis de las uñas de los dedos de los pies ó las uñas de los dedos de las manos. De manera benéfica, la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción puede acortar el periodo terapéutico total, evitar ó eliminar casos sistémicos contrarios normalmente asociados con terapias orales, y mejorar la eficacia clínica. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En los dibujos, La FIGURA 1 es una representación gráfica de absorción de terbinafina a través de cortes de uña humana de un individuo seleccionado expresada como la concentración de terbinafina que permanece en una solución de fuente de terbinafina como una función de tiempo, en donde la Solución A tuvo 1 0 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro, la Solución B tuvo 10 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro más 10 por ciento en peso de polivinilpirrolidona (K-30), la Solución C tuvo 1 0 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro más 0.5 por ciento en peso de DDAIP»HCI, y la Solución D tuvo 10 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro más 1 por ciento en peso de DDAI P«HCI; La FIGURA 2 es una representación gráfica de liberación de terbinafina de los cortes de uña humana del individuo seleccionado de la FIGURA 1 expresada como una cantidad calculada de clorhidrato de terbinafina que permanece en los cortes de uña como una función de tiempo, en donde la Muestra A se trató previamente con la Solución A, la Muestra B se trató previamente con la Solución B, la Muestra C se trató previamente con la Solución C, y la Muestra D se trató previamente con la Solución D; La FIGURA 3 es una representación gráfica de la cantidad calculada de clorhidrato de terbinafina retenida en cortes de uña humana como una función de concentración de DDAI P«HCI en una solución de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro; y La FIGURA 4 es una representación gráfica de permeación de clorhidrato de terbinafina en cortes de uña humana como una función de tiempo de un 10 por ciento en peso de solución de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro y de un 10 por ciento en peso de solución de clorhidrato de terbinafina en etanol anhidro y también conteniendo 0,5 por ciento en peso de DDAI P»HCI.

DESC RIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERI DAS El térm ino "doble acción" como se aplica a las composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas de esta invención significa que la composición de revestimiento para uñas proporciona un revestimiento de película fungicida, soluble en agua que contiene el medicamento anti-fúngico en la uña y tejido de piel adyacente, y un aumentador de permeación sustancialmente no volátil que estimula la permeación de medicamento anti-fúngico dentro de la uña así como tejido de piel circundante.. No hay limitación particular sobre los agente anti-fúngicos útiles para las composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción de esta invención, mientras el agente anti-fúngico sea efectivo contra hongos conocidos por provocar infecciones de las uñas de los dedos de los pies ó uñas de los dedos de las manos, así como piel circundante, y onicomicosis, en particular. Una lista de agente anti-fúngicos, sin limitación a los mismos, se puede encontrar, por ejemplo en la Decimotercera Edición de The Merck Index (2001) bajo los títulos "Antifungal (Antibiotic)" y "Antifungal (Synthetic)" en la Categoría Terapéutica y la sección de Indice de Actividad Biológica incorporada en la presente por referencia.

Los agente anti-fúngicos convenientes incluyen, por ejemplo alilaminas, tales como terbinafina, naftifina y butenafina; y azoles, tales como imidazoles y triazoles, y lo similar. Los imidazoles incluyen ketoconazol, bifonazol, butoconazol, clordantoin, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, y tioconazol. Los triazoles incluyen fluconazol, itraconazol, posaconazol, saperconazol, terconazol y voriconazol. Particularmente preferida es la alilamina, terbinafina; el imidazol, ketoconazol; y los triazoles fluconazol, y itraconazol. Esta invención como se describe es particularmente aplicable para terbinafina y sus sales de adición de ácido sin limitación a las mismas. La práctica de esta invención utilizando terbinafina se desea ya que aumentar la biodisponibilidad tópica de este medicamento anti-fúngico es útil en el tratamiento de onicomicosis de las uñas de los dedos de los pies ó uñas de los dedos de las manos. De manera benéfica, la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción puede acortar el periodo terapéutico total, evitar y eliminar casos contrarios sistémicos, y mejorar la eficacia clínica porque se aplica al lugar objetivo de la infección fúngica. La terbinafina se denomina clínicamente como (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1 -naftaleno metanamina y tiene la siguiente fórmula estructural: El término "terbinafina" como se utiliza en la presente incluye la forma de base libre de este compuesto así como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de la misma. Las formas de sal convenientes incluyen clorhidrato, fumarato de hidrógeno ó naftalina-1 ,5-disuIfonato. Para los propósitos de la presente invención, la sal de ácido inorgánico, clorhidrato de terbinafina, es particularmente preferida. El clorhidrato de terbinafina es una alilamina antimicótica sintética que está relacionada con la naftifina, y es el ingrediente activo (equivalente a 250 mg de base) de una medicación anti-fúngico comercial vendida bajo el nombre de LAMISIL® (Novartis Pharmaceuticals Corporation) formulado en tabletas para administración oral. La preparación de propenilaminas, la cual incluye terbinafina, se describe en la Pat. de EE.UU. No. 4755,534 y formas de dosis de aplicación tópica para uso farmacéutico presentadas allí dentro son pomadas ó cremas en concentraciones de desde 0.05 a 5, y 0.1 a 1 por ciento en peso, en particular. La presente invención permite la mejora de la eficacia micológica y clínica de la terbinafina en un programa de manejo extenso basándose en el tratam iento tópico para mejorar varias agudezas de onicomicosis de uñas de los dedos de las manos y uñas de los dedos de los pies así como la piel circundante en donde está el puerto de dermatofitos. El prog rama de manejo extenso de preferencia consta de un rég imen diario para aplicar de manera tópica una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción como se describe abajo para mejorar ó prevenir onicomicosis, y de preferencia incluye la el iminación de la uña infectada suelta al menos mensualmente. Las modalidades de composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción se pueden formular como una composición de un tipo " de un revestimiento" ó como una composición de un tipo " de dos revestim ientos". El término "composición de tipo un revestimiento", como se utiliza en la presente, significa que la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas contiene un veh ículo volátil para ayudar al distribuir inicialmente el medicamento al poner en contacto con la uña y la piel circundante, y después volatilizarse relativamente rápidamente, (es decir, en un periodo en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 minutos), de manera que el polímero hidrofílico e aumentador de permeación sustancialmente volátil pueden proporcionar un revestimiento de película fungicida sustancialmente uniforme sobre la uña y tejido de piel adyacente como un depósito para el medicamento para proporcionar mejora progresiva ó eficacia de prevención fungicida. El revestimiento de película fungicida por eso permanece en contacto con la uña hasta que el revestimiento para uñas se remueve, tal como por enjuague con agua ó baños. De esta manera, se evita una concentración indeseable de películas de vehículo polimérico encontradas por esmaltes de uñas anti-fúngicos de la materia anterior. Una composición de un tipo de un revestimiento de preferencia se aplica al menos una vez al día, como sea necesario, y se puede volver a aplicar con ó sin un enjuague con agua intermedio. En un tipo de un revestimiento de composición anti-fúngica para uñas la cantidad de agente anti-fúngico normalmente presente está en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 por ciento en peso, de preferencia en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso, y más preferentemente en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso. En término "composición anti-fúngica para uñas de un tipo de dos revestimientos", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción, de dos partes, cada una de las cuales se aplica de manera consecutiva, al menos una vez al día. Por eso una composición anti-fúngica para uñas de un tipo de dos revestimientos consta de: una primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, la cual proporciona un primer revestimiento fungicida para la permeación, sustancialmente uniforme, relativamente rápida de terbinafina dentro, a través y hacia la lámina de uña y la zona de tejido adyacente, y una segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas la cual posteriormente proporciona un revestimiento de depósito de película sustancialmente uniforme encima de la uña con el primer revestimiento fungicida para actuar como una barrera protectora de uña y un depósito para terbinafina adicional la cual se puede liberara gradualmente. Por eso, la segunda composición anti-fúngica para uñas se aplica directamente a la uña con el primer revestimiento sin enjuague con agua intermedio. En una modalidad de un tipo de dos revestimientos de una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, la cantidad de agente anti-fúngico presente en las primeras y segundas composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas respectivas puede variar, pero de preferencia, la proporción de peso de agente anti-fúngico en la segunda composición de revestimiento para uñas relativa a aquella en la primera composición de revestimiento para uñas es menor que aproximadamente uno. Dependiendo de la gravedad de la infección, la cantidad de agente anti-fúngico en la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas puede variar en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición total, y la cantidad de agente anti-fúngico en la segunda composición de revestimiento para uñas puede ser una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 por ciento en peso de la composición total. Una primera modalidad de composición de revestimiento anti-fúngico para uñas preferida para una composición de un tipo de dos revestimientos es una solución si n color, sustancialmente transparente que contiene terbinafina en una concentración en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 por ciento en peso, más preferentemente aproximadamente 1 0 por ciento en peso disuelta en un vehículo farmacéuticamente aceptable, volátil. El vehículo volátil de preferencia es un alcanol que tiene 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono, tales como etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, y lo sim ilar. El etanol es particu larmente preferido. El veh ículo volátil tam bién puede servir como un aumentador de permeación. Una primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas particularmente preferida consta de aproximadamente 1 0 por ciento de terbinafina en etanol sobre una base de peso/peso. De preferencia, la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas se absorbe a lo largo del sistema capilar de y a través de la lámina de uña para alcanzar e inmovilizar las esporas fúngicas en la lámina de uña y base de uña. Una segunda composición de revestimiento para uñas particularmente preferida para una modalidad de composición de dos revestimientos de preferencia consta de terbinafina en una concentración en la escala de aproximadamente 0.1 a no más de aproximadamente 1 0 por ciento en peso, una cantidad que forma una película efectiva de un polímero hidrofíiico que forma una película y un vehículo volátil, farmacéuticamente aceptable descrito arriba como resto. El vehículo volátil en las primeras y segundas composiciones puede ser el mismo ó diferente como sea deseado. El polímero hidrofílico puede ser un pol ímero que forma una película que consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona, incluyendo un homopolímero, (es decir, polivinilpirrolidona), un copolímero y un complejo del mism o, una goma, una resina , o lo similar. El término "copolímero" como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas significa cualquier polímero que consta de dos ó m as unidades de repetición de monómero diferentes e incluye pol ímeros com únmente calificados como "terpolímeros" , "tetrapolímeros" y lo similar. Los polímeros que forman una pel ícula típicos que contienen unidades de monómero de vin ilpirrolidona (VP), son polivinilpirrolidona (PVP), vendidas en una escala de grados de viscosidad , y pesos moleculares medios de peso variable en la escala de aproximadamente 8,000 a aproximadamente 3,000,000 Daltones (serie de homopolímero PVP K). PVP se vende bajo la marca comercial KOLLIDON® CL por BASF Corporation. Se prefiere un grado USP de povidona (PVP). Los copolímeros típicos que forman una película incluyen copolímeros de vinilpirrolidona/vinilaacetato (VA) disponibles en una escala de proporciones de mol de VP/VA tales como la serie de copolímero PVP/VA vendida por ISP, y lo similar. Un complejo de VP típico es povidona-iodina (PVP-1). El polímero hidrofílico de preferencia es un polivinilpirrolidona q ue tiene un valor "K" de aproximadamente 30 (es decir, un peso molecular medio de peso en la escala de aproximadamente 45,000-60,000 Daltones). Las gomas típicas incluyen goma de agar, goma carrageenan, goma ghati, goma karaya, goma ranson, goma xantan y lo similar. Las resinas típicas incluyen carbómero, un polímero de ácido poliacrílico ligeramente degradado con poliéter de polialquenil. Este está comercialmente disponible de Noveon Inc. (Cleveland, O io) bajo la denominación "CARBOPOL®." Un grado particularmente preferido de carbómero es aquel denominado como "CARBOPOL® 940." Otros polímeros de ácido poliacrílico convenientes para uso son aquellos comercialmente disponibles bajo la denominación "PE ULEN®" (Noveon Inc.) y POLYCARBOPHI L™ (A.H. Robbins Company, Inc. , Richmond, VA), es un ácido poliacrílico degradado con glicol divinil. Los polímeros de PEMULEN® son copolímeros de Cí o a C30 acrilatos de alquil y uno ó más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico ó uno de sus ésteres simples degradados con un éter alil de sacarosa ó un éter alil de pentaeritritol. No hay limitación sobre la forma (es decir, líquido ó en polvo) del polímero idrof ílico que forma una película utilizado, ó la cantidad utilizada mientras la composición de revestimiento para uñas se pueda aplicar fácilmente a la uña y formar una película en eso. La presente composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción puede incluir uno ó más aumentadores de permeación sustancialmente no volátiles, anti-infecciosos auxiliares, tales como agentes antibacterianos, agentes antisépticos, y lo similar, y mezclas de los mismos. En modalidades de composición de dos revestimientos, uno ó más aumentadores de permeación sustancialmente no volátiles se pueden incluir ya sea en la primera composición revestimiento anti-fúngico para uñas ó la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas ó en ambas. Los aumentadores de permeación en las composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas de esta invención de preferencia aumentan la permeación del med icamento dentro de la uñ a así como la zona de tejido de piel circundante. Entre los aumentadores de permeación de piel preferidos están etanol , propileno, glicol, glicerol, laurato etil, palmitato isopropil, miristato isopropil, laurocapram (AZON E®), dioxolanos (descritos en la Patente de EE. U U. No. 4,861 , 764), acetonas macrocícl icas, 1 -decil-tioltil-2-pirrolidona (HP-101 ) , oxazolidonas e aumentadores de permeación biodegradables (descritos en las Patentes de EE. UU. Nos. 4,980,378 y 5,082,866 para Wong et al. tales como aIquil-2-(N, N-amino disustituido) alcanoatos (por ejemplo dodecil-2-(N, N-dimetilamino) isopropionato (DDAIP)), N ,N alcanoatos alcanol amino disustituidos) y mezclas de los mismos. Los alcoholes alifáticos y aromáticos son esencialmente aumentadores de permeación de uña. El aumentador de uña está presente en una cantidad suficiente para aumentar la permeación del agente anti-fúngico. La cantidad específica varía necesariamente según el nivel de liberación deseada y el agente anti-fúngico específico utilizado. En general, el aumentador de permeacion está presente en u na cantidad que varía desde aproximadamente 0.1 por ciento en peso a aproximadamente 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas. De preferencia, el aumentador de permeacion está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1 por ciento en peso a aproximadamente 10 por ciento en peso, más preferentemente, en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.5 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso de la com posición de revestimiento anti-fúngico para uñas. En general, los aumentadores de permeacion convenientes se pueden elegir de aq uellos enumerados arriba, así como alcoholes alifáticos y aromáticos, sulfóxidos, ácidos grasos, ésteres de ácido graso , polioles, amidas, surfactantes, terpenes, alcanonas, ácidos orgánicos y mezclas de los m ismos. Ver en general Chattaraj, S. C. y Walker, R. B. , Penetration Enhancer Classification, pp. 5-20 en Maibach, H . I . , y Smith, H. E. , (eds. ), Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc. , Boca Ratón, FL (1995) y Büyüktimkin , N . , et al. , Chem ical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, en Ghosh, T. K. , y Pfister, W.R. (eds) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, I nterpharm Press, I nc. , Buffalo Grove, IL (1997). Los alcoholes convenientes incluyen , sin limitación, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol , 2-butanol, 2-pentanol, alcohol bencílico, fenoxietanol, alcohol caprílico, alcohol decil, alcohol laun'l, alcohol 2-lauril, alcohol miristil, alcohol cetil, alcohol estearil, alcohol oleil, alcohol linolil, alcohol linolenil y mezclas de los mismos. Los alcoholes alifáticos volátiles que tienen 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono pueden proporcionar una doble función para servir tanto como vehículo volátil como aumentador de permeación. Los alcoholes aromáticos, tales como alcohol bencílico, fenoxietanol, y lo similar pueden proporcionar una doble función para servir tanto como un aumentador de permeación, sustancialmente no volátil como un anti-infeccioso auxiliar. Los alcoholes preferidos son etanol y alcohol bencílico. Los sulfóxidos convenientes incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), decilmetilsulfóxido, y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos convenientes incluyen, ácidos valéricos, heptanóicos, pelargónicos, capróicos, cápricos, laúricos, mirísticos, esteáricos, oléicos, linoléicos, linolénicos, caprílicos, isovaléricos, neopentanóicos, neoheptanóicos, neononanóícos, hexanóicos de trimetil, neodecanóicos e isosteáricos, y mezclas de los mismos. Los ásteres de ácido graso incluyen n-butirato isopropil, n-hexanoato isopropil, n-decanoato isopropil, miristato isopropil, palmitato isopropil, miristato octildodecil, acetato etil, acetato butil, acetato metil, metilvalerato, metilpropionato, sebacato dietil, oleato etil, laurato etil y mezclas de los mismos. Los polioles convenientes incluyen glicol propileno, glicol polietileno, glicol etileno, glicol dietileno, glicol trietileno, glicol dipropileno, glicerol, propanediol, sorbitol, dextrans, butanediol, pentanediol, hexanetriol, y mezclas de los mismos. Las amidas convenientes incluyen urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida, derivados de pirrolidona, 1 -alquil-4-imidazolina-2-uno, amidas cíclicas, hexametilenelauramida y sus derivados, dietanolamina, trietanolamina y mezclas de los mismos. Los derivados de pirrolidona convenientes incluyen 1 -metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1 -lauril-2-pirrolidona, 1 -lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, 1 -metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1 -deciltioetil-2-pirrolidona (HP-10.1 ), N-c¡clohexil pirrolidona, 1 -metil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, 1 ,hexil-4-metoxicarbonil-2-pirrol¡dona, 1 -lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-dimetilaminopropil pirrolidona, N-cocoilpirrolidona, N-pirrolidona sebácea, ésteres de ácido graso de N-(2-hidroximetil)-2-pirrolidona, y mezclas de los mismo. Las amidas cíclicas convenientes incluyen, 1 -dodecilazacicloheptan-2-uno (laurocapram, AZONE®), 1 -geranilazacicloheptan-2-uno, 1 -farnesilazacicloheptan-2-uno, 1 -geranilgeranilazacicloheptan-2-uno, 1 -(3,7-dimetiloctil)azac¡cloheptan-2-uno, 1-(3,7,1 1 -trimetiloctil)azacicloheptan-2-uno, 1 -geranilazaciclohexan-2-uno, 1 -geranilazaciclopentan-2,5-dione, 1 -farnesilazaciclopentan-2-uno, y mezclas de los mismos. Los surfactantes convenientes incluyen surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes noniónicos, surfactantes amfotéricos, sales biliares y lecitina. Los surfactantes aniónicos convenientes incluyen laurato de sodio, lauirl sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. Los surfactantes catiónicos convenientes incluyen bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetllamonio, y mezclas de los mismos. Los surfactantes noniónicos convenientes incluyen copolímeros de bloque de a-hidro-ro-hidroxipoli(oxietileno)-poli(oxipropil) poli(oxietileno), éteres de polioxietileno, ésteres de sorbitan polioxietileno, ésteres de glicol polietileno de alcoholes grasos, y mezclas de los mismos. Los copolímeros de bloque de a-hidro-a)-h¡droxipoli(oxietileno)~poli(ox¡propil) poli(oxietileno) convenientes incluyen Poloxameros 182, 184, 231 , y mezclas de los mismos. Los éteres de polioxietileno convenientes incluyen éter lauril PEG-4 (BRIJ® 30), éter oleil PEG-2 (BRIJ® 93), éter oleil PEG- 0 (BRIJ® 96), éter oleil PEG-20 (BRIJ® 99), y mezclas de los mismos. Los ésteres de sorbitan polioxietileno convenientes incluyen el monolaurato (TWEEN® 20) el monopalmitato (TWEEN® 40), el monoestearato (TWEEN® 60), el monooleato (TWEEN® 80), y las mezclas de los mismos. Los ésteres de glicol polietileno convenientes de ácidos grasos incluyen polioxietileno (8) monoestearato (MYRJ® 45), polioxietileno (30) monoestearato (MYRJ® 51 ), el polioxietileno (40) monoestearato (MYRJ® 52), y mezclas de los mismos.

Los surfactantes amfotéricos convenientes incluyen, sin limitación a los mismos, betaina lauramidopropil, betaina cocamidopropil, betaina lauril, cocobetaina, cocamidopropilhidroxisultaina, laurilglutamida aminopropil, cocoamfoacetato de sodio, lauroamfoacetato de sodio, lauroamfodiacetato de disodio, cocoamfodiacetato de disodio, cocoamfopropionato de sodio, lauroamfodipropionato de disodio, cocoamfodipropionato de disodio, lauriminodipropionato de sodio, cocoamfocarboximetilhidroxipropilsulfato de disodio y lo similar. Las sales biliares convenientes incluyen colato de sodio, sales de sodio de ácidos laurocólicos, glicólicos y desoxicólicos, y mezclas de los mismos. Los terpenes convenientes incluyen D-limonene, a-pinene, ß-enrene, a-terpineol, terpinen-4-ol, carvol, carvone, pulegone, piperitone, mentone, mentol, geraniol, óxido de ciclohexeno, óxido de limonene, óxido de a-pinene, óxido de ciclopentene, 1 ,8-cineole, aceite de ylang ylang, aceite de anís, aceite de quenopodio, aceite de eucalipto, y mezclas de los mismos. Las alcanonas convenientes incluyen N-heptano, N, octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N.dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N. hexadecano, y mezclas de los mismos. Los ácidos orgánicos convenientes incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, salicilatos (incluyendo los derivados de glicol propil, etil y metil), ácido tartárico, y mezclas de los mismos. Un aumentador de permeación, sustahcialmente no volátil, preferido consta de un N. N-dKí- Cs) alquilamino sustituido, éster carboxilico (C2-C18) de alquil (C4-Ci8) ó sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "éster carboxilico (C2-C18) de alquil (C4-C18)" significa un éster de un alcohol (C4-C18) y un ácido carboxilico (C2-C 8). El término "N,N-di(Ci-C8) alquilamino sustituido," en referencia a un éster carboxilico (C2-Ci8) de alquil (C -Ci8) significa que ya sea la parte de alcohol ó la parte de ácido carboxilico de los cuales el éster se prepara produce un sustituyente de amino N RxRy, en donde Rx y Ry son cada uno de manera independiente un grupo alquil (C-i-C8). De preferencia Rx y Ry son a la vez grupos metilo. Preferidos son dodecil-2-(N,N-dimetilamino) propionato (DDAIP); dodecil-2-(N,N-dimetilamino)-acetato (DDAA); 1 -(N,N-dimetilamino)-2-propil dodecanoato (DAIPD); 1 -(N,N-dimetilamino)-2-propil miristato (DAI PM); 1 -(N,N-dimetilamino)-2-propil oleato (DAIPO); y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un aumentador de permeación de piel particularmente preferido es DDAIP, solo ó en combinación con un aumentador de permeación auxiliar. DDAIP»HCI está disponible de Steroids, Ltd. (Chicago, IL) y Pisgah Laboratories (Pisgah Forest, NC). Particularmente preferido es el clorhidrato de DDAIP (DDAIP»HCI). La preparación de DDAIP y sales de adición de ácido cristalino del mismo se describe en la Pat. de EE.UU. No. 6,1 1 8,020 para Büyüktimkin, et al., la cual se incorpora en la presente por referencia.

El amino similar de cadena larga sustituido, ésteres carboxílicos de alquil se pueden sintetizar de compuestos fácilmente disponibles como se describe en la Pat. de EE.UU. No. 4,980,378 para Wong, et al. , la cual se incorpora en la presente por referencia al punto que no está inconsistente adjunto. El término "agente anti-infeccioso" com o se utiliza en la presente incluye un antibacteriano, antiséptico, ó lo similar, que puede aumentar la eficacia de la com posición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción. Los agentes antibacterianos convenientes incluyen conservadores bacteriostáticos , tales como alcohol bencílico, fenoxietanol, fenetilalcohol, carbamato butil iodopropil, paraben , y lo similar. El alcohol bencílico es particularmente preferido, y cuando está presente puede servir para un propósito doble como aumentador de permeación y anti-infeccioso. Los agentes antisépticos convenientes incluyen alcohol (es decir, etanol , isopropanol), compuestos que contienen halógeno, (es decir, povidone-l, triclosan, y lo similar); compuestos de amonio cuaternario (es decir, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinon, y lo similar). Aquellos expertos en la materia reconocerán que uno ó más de los ingredientes anteriormente mencionados puede servir para más de una función. Una modalidad de composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de un tipo de un revestimiento, de doble acción preferida consta de: una cantidad fung icida efectiva de un agente anti-fúngico; una cantidad aumentadora de permeación de un aumentador de permeación, sustancialmente no volátil seleccionado del grupo q ue consiste de un N ,N-di(d -C1 8) alquilamino sustituido, éster carboxílico (C2-C18) de alq uil (C4-C18) ó sal de adición de ácido farmacéuticamente acepta ble de los m ismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable, y mezclas de los mismos; una cantidad q ue forma una película de un polímero hidrofílico; y un veh ículo orgánico volátil, farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de un revestimiento es una formulación sustancialmente transparente. Una modalidad de un tipo de un revestimiento, de doble acción preferida de composición de revestim iento anti-fúngico para uñas comprende sobre una base de peso de composición total: agente anti-fúngico en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 por ciento en peso, más preferentemente en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 5 por ciento en peso; más preferentemente en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso; un aumentador de permeación sustancialmente no volátil en una cantidad total en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 por ciento en peso, más preferentemente en ia escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0 por ciento en peso; un polímero hidrofílico que forma una película en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso, más preferentemente en la escala de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1 por ciento en peso; y el resto constando de un veh ículo orgánico volátil farmacéuticamente aceptable. U n vehículo orgánico volátil preferido es un alcohol alifático de preferencia presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 50 a aproximadamente 99.5 por ciento en peso, más preferentemente en la escala de aproximadamente 85 a aproximadamente 99, basándose en una base de peso de composición total . Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de un tipo de un revestimiento, de doble acción , sustancialmente transparente particularmente preferida comprende sobre una base de peso de composición total: clorhidrato de terbinafina presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 por ciento en peso, más preferentemente en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso; DDAIP»HCI presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 por ciento en peso, más preferentemente en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 por ciento en peso; alcohol bencílico presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 por ciento en peso, más preferentemente en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 .5 por ciento en peso; polivinilpirrolidona presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso, m ás preferentemente en la esca la de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1 por ciento en peso; y el resto es etanol . En una modalidad de un tipo de dos revestimientos que utiliza primera y segunda composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas, la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de preferencia se formula de manera que el revestim iento de pel ícula depositado sobre uñas de los dedos de las manos es sustancialmente más resistente a la eliminación rápida con ag ua que el primer revestimiento de película depositado sobre uñas de los dedos de los pies. Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción de un tipo de dos revestimientos, particularmente preferida comprende, en la primera ó primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, sobre una base de peso de composición total , aproximadamente 10 por ciento en peso de terbinafina en etanol, y en la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de preferencia no más de aproximadamente 5 por ciento en peso de terbinafina. Una segunda ahora preferida ó composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de depósito consta de aproximadamente 20 partes en peso de polivilpirrolidona, aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina, y aproximadamente 47 partes en peso de etanol. Basándose en estudios de prueba ¡n vitro utilizando cortes de uña humana, se encontró que la terbinafina aplicada como una solución al 10% en etanol puede difundir a través de una membrana de uña y, en un periodo de aproximadamente una hora, puede alcanzar una concentración superior a la concentración de inhibición mínima (MIC) para hongos. La infección fúngica de una uña del dedo del pie ó uña del dedo de la mano se puede mejorar ó prevenir a través de un método de un revestimiento, ó un método de dos revestimientos como se describe abajo. Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción de un tipo de un revestimiento se puede aplicar para proporcionar un revestimiento fungicida sustancialmente uniforme sobre una uña infectada ó susceptible a infección fungicida y tejido de piel adyacente y se puede mantener en contacto la misma por un periodo de al menos aproximadamente 0.5 horas. En un método de un revestimiento, la composición de revestimiento para uñas se puede remover posteriormente enjuagando con agua. En un método de varios revestimientos, la composición se puede volver a aplicar al menos dos veces con ó sin un enjuague con agua intermedio. La composición de revestimiento para uñas de preferencia se aplica en un régimen diario por un periodo suficiente para lograr la eficacia fungicida. Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción de un tipo de dos revestimientos de esta invención se puede aplicar a través del siguiente método de varios revestimientos. (1 ) Una primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas que contiene una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico se aplica al menos una vez a una uña del dedo de la mano ó uña del dedo del pie infectada, y zona de piel circundante, para proporcionar un primer revestimiento fungicida activo; (2) El primer revestimiento fungicida activo se permite secar sustancialmente por aproximadamente 10 minutos ó hasta que la uña con el primer revestimiento fungicida este sustancialmente seca al tacto; y luego (3) La uña con el primer revestimiento fungicida sustancialmente seca se reviste con una cantidad fungicida suficiente de una segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas para proporciona un revestimiento de película fungicida sobre eso para la liberación adicional de agente anti-fúngico a la uña. En el periodo inicial de un régimen fungicida con una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción de un tipo de dos revestimientos, se pueden aplicar varias aplicaciones de la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, llevando a cabo las etapas consecutivas (1 ) y (2) al menos dos veces antes de llevar a cabo la etapa (3) para nnejorar más la biodisponibilidad del agente anti-fúnglco. Los métodos de esta invención de preferencia se practican diariamente hasta que el crecimiento de uña nueva este visiblemente libre de infección fúngica . Se encontró que la práctica de un método de dos revestim ientos de esta invención con terbinafina prolongó el tiempo de permanencia de la terbin afina aplicada de la primera com posición de revestimiento anti-fúngico para uñas, porq ue el revestimiento de película de polímero hidrofílico de la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas estimuló la formación de una membrana de barrera externa e interna, y porq ue se logró una eficacia alta al mejorar ó prevenir onicomicosis dentro de un periodo relativamente corto de aproximadamente cuatro semanas. Las com posiciones de revestimiento para uñas de la presente invención se pueden aplicar a la uña a través de cualquier método conveniente, tal como aplicación con brocha ó pulverización. De preferencia la composición aplicada está sustancialmente seca al tacto dentro de un periodo en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 0 m inutos, más preferentemente dentro de un periodo en la escala de aproximadamente uno a aproximadamente cinco minutos, dependiendo de la cantidad de vehículo orgánico volátil presente. Las composiciones de revestimiento para uñas fungicidas se pueden proporcionar en forma de equipo con marcas distintivas de instrucción inclu idas all í dentro para uso. La primera y segunda composiciones de revestimiento anti-fúngico de una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, de doble acción de dos revestimientos se pueden envasar de manera ind ividual en envases con forma similar ó distinta ó se codifican por color para distinguir visiblemente la primera y seg unda composiciones de unos y otros para ayudar al usuario al seguir el orden terapéutico de aplicación. Las marcas distintivas de instrucción incluyen , sin limitación, medios impresos, medios auriculares, ayudantes visuales, medios electrónicos ó combinaciones de los mismos los cuales informan e instruyen al usuario. Los medios impresos incluyen, sin limitación a ellos, etiquetas, panfletos, libros, flyers y lo similar. Los • medios auricu lares incluyen, pero sin limitación a ellos, grabaciones en cinta magnetofónica, discos compactos, cintas , y lo similar. Los ayudantes visuales incluyen, pero sin lim itación a ellos, fotografías, diapositivas , películas, videos, DVDs, y lo similar. Los medios electrónicos incluyen todas las formas de medios de almacenamiento de datos electrónicos, tales como, pero sin limitación a ellos, disquetes, CD-ROMs interactivos, DVDs interactivos, y lo similar. Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar, pero sin limitar, la presente invención. EJEMPLO 1 : La eficacia preliminar y seguridad del clorhidrato de terbinafina en una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, doble acción de un tipo de dos revestimientos y método de esta invención se estudió con pacientes q ue ten ían infección fúngica de uña de dedo de la mano y/ó uña del dedo del pie. Los pacientes participaron en un estudio cl ínico piloto de un solo hospital, de designación abierta durante un periodo de tres meses. Hasta 20 pacientes se seleccionaron valorados teniendo onicomicosis de poco severa a aguda, medida utilizando una escala de infección, basándose en separación de lámina de uña de la base de uña , h iperq ueratosis , y descoloram iento . La i m portancia de la onicomicosis, hiperq ueratosis, y descoloramiento se valoraron utilizando los siguientes rangos de escala : Onicomicosis 0=ausencia de separación de lámina de uña de base de uña. 1 =<50% de separación de lámina de uña. 2=>50% pero <75% de separación de lám ina de uña . 3=>75% de separación de lámina de uña. Hiperq ueratosis 0=ausenc¡a de restos subungulares. 2=aumento de <50% de la zona subungular. 2=>505 pero <75% de aumento de la zona subungular. 3=>75% de aumento de la zona subungular. Descoloramiento 0=ausencia de cualquier coloración inusual (blanca, amarilla, etc.) de la lámina de uña. 1 =descoloramiento extendido hasta <50% de la lám ina de uña. 2=descoloramiento extend ido hasta >50% pero <75% de la lámina de uña. 3=descoloram iento extendido hasta >75% de la lámina de uña. Para inclusión en el estudio, los criterios fueron: pacientes de onicomicosis entre las edades de 18-70 años, teniendo una implicación de uña de al menos 25% de la superficie de uña total que incluyó cualq uier parte perdida ó destruida de la lámina de uña. La onicomicosis de la uña del dedo de la mano ó uña del dedo del pie se confirmó como sigue a través de examen microscópico de tintura y cultivo fúngico. La lámina de uña y restos duros se ablandaron dejando los fragmentos, junto con varias gotas de hidróxido de potasio (25% de KOH con 5% de glicerina), en un cristal de reloj cubierto con un plato petri por 24 horas. Un m icroscopio de luz se utilizó para el examen fúngico. Los fragmentos pequeños de escala se colocaron sobre un portaobjeto de microscopio y se aplicó una funda. La preparación se estudió cuidadosamente a potencia baja. Los dermatofitos aparecen como filamentos en forma de bastoncillo, de bifurcación translúcida de anchura uniforme. Si la presencia de hifae se confirma a través de examen con el objetivo 40x, el resultado de prueba se evalúa como positivo. El cultivo fúngico se llevó a cabo utilizando el caldo de cultivo estándar, Sabouraud's agar, (agar 1 8g, peptona 10g , glucosa 40g, agua destilada 1 000 m i) . Los hongos médicamente más importantes se cultivan aeróbicamente en este caldo de cultivo durante un periodo de incubación de aproxim adamente 24 horas a aproximadamente 48 horas a una temperatura de aproximadamente 28°C. Los criterios para exclusión del estudio fueron: onicomicosis provocada por mohos (Candida sp.); hipersensibilidad a terbin afina; función de h ígado anormal (dos veces el valor l ím ite superior) ; recepción de tratamiento tópico en un plazo de 2 semanas ó tratamiento oral en un plazo de dos meses; tratamiento concurrente con H-bloqueadores, antacid , rifampina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, terfenadina (por ejemplo SELDANE™) ó digoxina; uso de cualquiera de los medicamentos de investigación con un mes; psoriasis ó h istorial de psoriasis; enfermedad concurrente grave que puede influenciar la prueba; mujeres embarazadas ó madres lactantes. Veinte pacientes (seis femeninos, 14 masculinos) entre las edades de 35-59 años, con una edad promedio de 46 años, cumplieron con los criterios de inclusión. De estos 20 sujetos, 1 7 terminaron 12 semanas de tratamiento. AI principio del estudio, la importancia de la onicom icosis se valoró como poco severa (es decir, >40% de uña infectada) para 15%, y como aguda (es decir, >40% de uña infectada) para el 85% restante de los 20 pacientes. De los 20 pacientes, 45% de los pacientes tuvieron separación de lámina de uña; 45% tuvo hiperqueratosis; y 10% tuvo descoloramiento.

Los criterios de eficacia principales fueron curación micológica basándose en lograr un examen microscópico de tintura de KOH negativo y un cultivo fúngico negativo. Los criterios de eficacia secundarios fueron la valoración del médico de la cura micológica y eficacia clínica. La evaluación de eficacia clínica se valoró como sigue: "Limpios" (es decir, sin indicios de micosis, sin deformidad de uña residual, sin necesidad de terapia adicional); "Notablemente Mejorados" (es decir, implicación de uña m ínima con indicios disminuidos significativamente de micosis; y "Ligeramente a Moderadamente Mejorados" (es decir, reducción de ligera a moderada en importancia de implicación de uña e indicios de micosis). Después de la realización del estudio, la eficacia y seguridad clínica de administración se analizaron por investigadores basándose en casos contrarios, examen microscópico de tintura de KOH, cultivo fúngico, valoración de eficacia clínica (es decir, medición planimétrica de la zona implicada, comparación fotográfica de crecimiento de uña nueva, y reducción en importancia de implicación de uña) y la evaluación global del médico. Los parámetros de seguridad principales incluyeron casos contrarios, signos vitales, pruebas de laboratorio clínicas, reconocimientos médicos, y electrocardiogramas (ECG). Cada uno de los pacientes asignados al estudio se proporcionó con dos botellas que tenían aplicadores de brocha, cada botella conteniendo composición de revestimiento para uñas (aproximadamente 20 gramos en cada botella), y se identificaron como "A" y "B". La botella "A" contenía clorhidrato de terbinafina 10% (peso/peso) en etanol. La botella "B" contenía 20 partes en peso de polivinilpirrolidona (PVP, KOLLIDON® 30, peso molecular medio de peso en la escala de aproximadamente 45,000-60,000 Daltones), 3 partes en peso de clorhidrato de terbinafina, y 7 partes en peso de etanol. Se les dieron instrucciones a los pacientes de limpiarse sus pies ó manos utilizando agua tibia, y cortar ó limpiar las uñas infectadas tanto como fuera posible, pero sin limar las uñas. También se les dieron instrucciones a los pacientes de aplicar la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas sobre la uña infectada directamente una vez cada noche sustancialmente e inmediatamente después de lavar sus pies. Se les dieron instrucciones a los pacientes de aplicar primero la Solución A con la brocha, dejar secar la Solución A, y después aplicar la Solución B con la brocha y dejar secar la Solución B. No hubo limitaciones para evitar mojar ó lavar sus pies. El revestimiento fue fácil de quitar antes de volver a aplicar la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción. Se les dieron instrucciones a los pacientes de que, después de quitar el revestimiento, el paciente volviera aplicar la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas inmediatamente. Los doctores incitaron a los pacientes a usar la composición de revestimiento anti-fúngico para uñas sobre una base diaria, particularmente el primer mes. La eficacia, basándose en la eficacia principal (curación micológica), eficacia clínica (aparición de uña nueva, desaparición de indicios y síntomas), y eficacia total (es decir, tanto evaluación micológica como valoraciones de evaluación clínica) al final del primer, segundo y tercer mes del periodo de estudio se resume en la Tabla 1 .

Tabla 1 Mes 1 Mes 2 Mes 3 Pacientes % Pacientes % Pacientes % Evaluados 1 8 1 00 1 7 1 00 1 7 00 Eficacia Principal 7 38.9 8 47.1 9 52.9 Eficacia Clínica 6 33.3 1 0 58.8 1 6 94.1 Eficacia Total 7 38.9 8 47.1 9 52.9 Como se muestra en la Tabla 1 , basándose en el cambio valorado en implicación de uña, cambio en indicios de infección fúngica, y crecimiento de uña nueva, la eficacia clínica (incluyendo pacientes considerados como "ligeramente a moderadamente mejorados", "notablemente mejorados", y "limpios") al final del primer, segundo y tercer mes de tratamiento, fue de 33.3%, 58.8% y 94.1 %, respectivamente. Como se muestra en la Tabla 2, el número de pacientes inicialmente valorados como teniendo onicomicosis aguda disminuyó al final del primer, segundo, y tercer mes del periodo de estudio, y de manera concurrente, el número de pacientes valorados como teniendo onicomicosis poco severa incrementó. Tabla 2 Mes 0 Mes 1 Mes 2 Mes 3 Onicomicosis Pacientes % Pacientes % Pacientes % Pacientes % Evaluados 20 100 18 100 17 ÍOTJ 17 100 Poco Severa 3 15 4 22.2 4 23.5 6 35.3 (<40%) Aguda (>40%) 17 85 14 77.8 13 76.5 11 64.7 Un paciente teniendo "onicomicosis poco severa" y un paciente teniendo onicomicosis aguda" se evaluaron teniendo mejoramiento significativo al final del tercer mes. Durante el periodo de estudio, los pacientes también mantuvieron un diario del cual las experiencias del paciente de cualquiera de los casos contrarios se registraron. Ninguno de los casos contrarios se registró por ninguno de los pacientes durante el periodo de estudio. Se reconoce que el crecimiento de uña nueva toma tiempo. La uña a manera de informe crece continuamente al nivel de 3-4 milímetros (mm) al mes (0.1 12 a 0.132 mm al día), de esta manera se requieren unos 4.5-5 meses para una renovación completa de la uña. También se reconoce que la velocidad del crecimiento de uña es distinta entre los individuos así como agrupaciones de edad (el crecimiento de uña es más rápido en la juventud), y que ciertos desordenes de salud y medicaciones pueden afectar el nivel de crecimiento. Por eso, la evaluación micológica se evaluó como el criterio de eficacia principal de. objetivo más apropiado para pronosticar mejor la completa eficacia cl ínica futura. La eficacia de la composición anti-fúngica para uñas de doble acción de un tipo de dos revestimientos dentro del periodo de estudio a corto plazo se evaluó como segura y efectiva para mejorar onicomicosis de intensidad variable. EJEMPLO 2: La absorción de agente anti-fúngico por un sustrato de uña se evaluó in vitro utilizando cortes de uña humana reunidos de un individuo. Los cortes de uña se l impiaron. y extrajeron con alcohol etil anhidro por varios días antes de aplicar el agente anti-fúngico, clorhidrato de terbinafina . Aproximadamente 1 5mL de cuatro soluciones que contiene anti-fúngicos, cada una se preparó comprendiendo la siguiente cantidad indicada, sobre una base de volumen de composición total, clorhidrato de terbinafina, vehículo orgánico volátil (etanol) , polímero hidrofílico que forma una película (polivinilpirrolidona (FVP)), ó aumentador de permeación clorhidrato de dodecil-2-(N , N-dimetilamino) isopropionato (DDAI P»HCI)). La Solución A. 1 0 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina en alcohol etil anhidro. La Solución B. 10 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina y 10 por ciento en peso de PVP (KOLLI DON® 30, BASF) en alcohol etil anhidro. La Solución C. 10 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina y 0.5 por ciento en peso de DDAIP»HCI en alcohol etil anhidro. La Solución D. 10 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina y 1 por ciento en peso de DDAIP»HCI en alcohol etil anhidro. Los cortes de uña se sumergieron por separado en aproximadamente 5 mL de cada una de la solución A, B, C, y D (proporción sólido:líquido de aproximadamente 1 : 10), y la absorción de terbinafina se determino midiendo la concentración de terbinafina en la solución como una función de tiempo durante un periodo comenzando desde la inmersión hasta aproximadamente 24 horas. La medición se hizo utilizando la técnica de Cromatografía de Líquido de Desempeño Alto (HPLC) utilizando un HPLC de Alianza de Aguas, (una columna de 3.5nm 4.2x75 mm, de Simetría de Aguas C18 se equipó para las separaciones, UV 224 nm para detección, nivel de flujo 1.5mL/min, inyección 20µ?). El regulador se compuso de dos partes de trietilamina y 1000 partes de agua deionizada y el pH se ajustó a pH 7 con ácido fosfórico. La composición de fase móvil fue 25 partes de regulador y 75 partes de acetonitrilo. Como se muestra gráficamente en la FIGURA 1 , una disminución inlcialmente rápida en la concentración de solución de terbinafina se observó en todos los casos, la cual gradualmente se acercó al equilibrio después de aproximadamente cinco horas, permaneciendo sustancialmente igual hasta 24 horas, indicando que se había alcanzado saturación. La absorción de la Solución A alcanzó equilibrio en menos de aproximadamente una hora, un poco más pronto que de las Soluciones B, C ó D. En todos los casos, la cantidad media de absorción de terbinafina se evaluó para ser aproximadamente 5.2 mg/100 mg de uña, ó aproximadamente 5.2% sobre una base de peso de uña. Los cortes de uña tratadas con terbinafina después se sacaron por separado de cada solución de prueba y se enjuagaron con 10 mL de alcohol etil para eliminar líquido anti-fúngico de la cavidad superficial. Los cortes de uña enjuagados de cada prueba después . se sumergieron por separado en otra porción de 5 mL de alcohol etil anhidro para valorar el nivel de liberación de terbinafina de la estructura de uña, determinando la concentración de clorhidrato de terbinafina liberada como una función de tiempo utilizando la técnica de HPLC descrita arriba. La cantidad de clorhidrato de terbinafina inicialmente liberada de la uña, basándose en las mediciones de liberación durante un periodo de aproximadamente 48 horas, fue mayor de la uña tratada con la Solución A, que de la uña tratado con la Solución B, C, ó D. Como se muestra gráficamente en la FIGURA 2, la cantidad de clorhidrato de terbinafina retenido en la uña alcanzó equilibrio en un periodo de aproximadamente 10 horas. El orden de eficacia de tratamiento fue Solución D>Solución OSolución B>Solución A. La FIGURA 3 muestra gráficamente la retención de actualización de clorhidrato de terbinafina en las uñas tratadas con Soluciones C y D. Los datos indicaron que el polímero que forma una película en la Solución B, y el aumentador de permeacion en Soluciones C y D, contribuyeron de manera benéfica a aumentar el tiempo de permanencia de terbinafina en la uña. EJEMPLO 3: La permeacion de clorhidrato de terbinafina por cortes de uña humana como función de tiempo se comparó utilizando la Solución A y C, preparadas como en el Ejemplo 2. Se seleccionaron cortes de uña que tenían un grosor seco sustancialmente similar (+/-5%). Un corte de uña seleccionado se sujetó siendo colocado entre dos estructuras de metal abiertas, un material de sellado se colocó entre el borde de la estructura y el extremo de la uña, y los extremos de la uña después se comprimieron para estabilizar la uña y proporcionar un asidero de uña. El asidero de uña por eso tenía una abertura para permeacion y se selló contra fuga cuando la uña sujeta se colocó en una celdilla de difusión Franz horizontal como una membrana permeable. La capacidad de volumen de cada una de la celdilla de donante y celdilla de recepción fue 3 mL, y la zona de permeacion de aproximadamente 78.5 mm cuadrados. La solución de donante fue la solución anti-fúngica (Solución A ó Solución C) y la solución de receptor fue alcohol etil anhidro. La solución de receptor se probó periódicamente durante un periodo de hasta aproximadamente 1 00 horas, y se analizó por HPLC, como en el Ejemplo 2.

La permeación acumulativa de clorhidrato de terbinafina en el receptor se muestra de manera gráfica en la FIGURA 4, e indica una permeación intensificada de clorhidrato de terbinafina a través de la uña de la Solución C conteniendo 1 0% de clorhidrato de terbinafina y 0.5% de DDAI P«HCI por encima de aquella de la Solución A conteniendo 10% de clorhidrato de terbinafina en alcohol etil anhidro. EJ EM PLO 4: Este ejemplo ilustra formulaciones para composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas, de doble acción de un tipo de un revestimiento, (A), (B), (C), (D) y (E). Tabla 3 q.s.=cantidad suficiente EJEMPLO 5: Este ejemplo ilustra, en un modelo de Conejillo de Indias reconocido de dermatofitosis provocada Tríchophyton mentagrophytes ( T. mentagrophytes) (ATCC 24953), la eficacia fungicida y clínica in vivo de composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas, de doble acción de un tipo de un revestimiento conteniendo cantidades variables de clorhidrato de terbinafina y de aumentador de permeación, DDAI P*HCI. Diez composiciones se prepararon teniendo las cantidades indicadas en la Tabla 4. Tabla 4 Porcentaje de Peso de I ngrediente Los procedimientos del protocolo de evaluación in vivo utilizados fueron de acuerdo con la Ley de Asistencia Animal, la Guía para el Cuidad y Uso de Animales de Laboratorio, y la Oficina de Asistencia Animal de Laboratorio. El protocolo también fue aprobado por la Comisión de Uso y Cuidado Animal I nstitucional (IACUC), y se siguieron los Principios de IACUC. La evaluación se llevó a cabo en el Centro para Micología Médica y Laboratorio de Referencia de Micolog ía de U niversidad Case Western Reserve, Cleveland , OH. Conejillos de I nd ias albinos machos Harlan-Sprague-Dawley (San Diego, CA) teniendo un peso corporal de aproximadamente 400 a aproximadamente 450 gramos se aclimataron por un m ínimo de cinco días antes de su uso. Los controles ambientales para el cuarto de animal se establecieron para mantener una temperatura en la escala de aproximadamente 16 a aproxim adamente 22°C, una humedad relativa en la escala de aproximadamente 30 a aproximadamente 70%, y un ciclo oscuro de 12 horas/luminoso de 12 horas. Los Conejillos de Indias son naturalmente susceptibles a infección de dermatofito y no necesitan manipulación especial, tal como inm unosupresión . Cada Conejillo de Indias de prueba se anestesió con una inyección intramuscular (I ) de 0.1 mi de un cóctel anestésico de xilazina, ketamina y acepromazina (3:3: 1 por volumen) . Utilizando una afeitadora eléctrica , se esquilo cerda del lado izquierdo del lomo del Conejillo de I ndias. Se dio un afeitado más cercano con una maquinilla de afeitar. Utilizando una plantilla, una zona de piel afeitada de aproximadamente 2.5 X2.5 cm2 cuadrados se marcó en cuadrantes, y la zona de piel marcada se desgastó con papel de lija de arenisca fina estéril. El Conejillo de Indias después se infectó de manera tópica frotando a fondo hacia la piel desgastada una suspensión de célula de T. mentagrophytes, (ATCC 24953). La suspensión de T. mentagrophytes se preparó sub-cultivando T. mentagrophytes (de reservas congeladas) sobre placas (Difco Laboratories) de Agar de Dextrosa de Papa (PDA) e incubando las placas a una temperatura de aproximadamente 30°C por un periodo de aproximadamente cinco a aproximadamente siete días. Las colonias se rasparon de la placa utilizando solución salina estéril (NaCI 0.85%) . Después de lavarse tres veces con solución salina estéril , los conidios se volvieron a suspender en solución salina estéril . Una dilución de diez pliegues de suspensión de conidios se preparó y calculó utilizando un hemacitómetro. Una suspención activa de con idios se preparó en una concentración final de 1 X 107 Unidades que Forman una Colonia (CFU) por 1 00 microlitros de solución salina normal. Los cálculos inoculo de la dilución de diez pl ieg ues de suspensión conidia! activa de T. mentagrophytes se inspeccionó poniendo en placa la suspensión hacia medios (Difco Laboratories) de Agar de Dextrosa Sabouraud , incubando la placa a una temperatura de aproximadamente 30°C por un period o de aproximadamente tres a aproximadamente cuatro días, y después determinando los cálculos de colonia. Tres d ías después de la inoculación e infección con el dermatofito, cada uno de los Conejillos de Indias se trató, una vez al día por un periodo de siete días , con 0.1 mL/aplicación de una de las composiciones de revestimiento para uñas seleccionada, 5(A-J), enumeradas en la Tabla 4. Tres días después de la terminación del periodo de prueba de siete días, se examinó eficacia micológica y clínica. La eficacia micológia se examinó removiendo las muestras de cerda con un fórceps estéril de cuatro cuadrantes, (10 cerdas respectivamente por cuadrante). Las muestras de cerda se colocaron en un cuadrante correspondiente sobre una placa de Agar de Dextrosa de Papa y se incubaron a una temperatura de aproximadamente 30°C por aproximadamente dos días. Después del periodo de dos días de incubación, el crecimiento fúngico en la raíz de la cerda se examinó bajo un microscopio de esteroscopia. La eficacia de una composición de prueba al reducir el número de muestras de cerda micológicamente positiva por grupo de animal tratado se expresó como porcentaje de eficacia relativo al grupo de control no tratado de animales utilizando la siguiente fórmula: % de eficacia = 100-(T X 100/K), en donde. <T = cerda positiva en el grupo de prueba y K = cerda positiva en el grupo de control no tratado. Cuatro Conejillos de Indias se sometieron prueba con la composición del Ej. 5(A) como un grupo de (control de vehículo) de placebo (Grupo 1 ), cinco Conejillos de Indias se sometieron a prueba con cada una de las formulaciones de ejemplo (Ejs. 5(B-J) que se muestran en la Tabla 4, (identificados como Grupos 2-10 respectivamente), y un grupo de cuatro Conejillos de Indias se mantuvo como un grupo de control infectado (Grupo 1 ). Las cerdas de los Conejillos de Indias de control, infectados (Grupo 1 1 ) mostraron crecimiento de filamentos fúngicos indicando invasión de raíces de cerda. Una invasión sustancialmente similar de raíces de cerda se observó en los Conejillos de Indias infectados tratados con placebo (Grupo 1 ) y con la composición libre de medicamento del Ej. 5(B) (Grupo 2). Todos las composiciones que contienen terbinafina HCI, Ejs. 5 (C-J), tuvieron eficacia micológica demostrada por la ausencia de elementos fúngicos en la cerda. La eficacia clínica se valoró examinando cambios locales en la apariencia de la piel y re-crecimiento de cerda en los lugares de prueba, utilizando los siguientes criterios de resultado numérico: 0 = sin lesiones; 1 = pocos lugares ligeramente ericemados sobre la piel; 2= color bien definido, creciendo con cerdas erizadas; 3 = zonas grandes de incrustación de color marcado, escamas, partes calvas, ulceradas en lugares; 4= daño parcial la capa de piel y pérdida de cerda; y 5= daño extenso a la capa de piel y pérdida completa de cerda del lado de la infección. La valoración de evaluación clínica en el cambio de resultados por grupo de animal tratado se expresó como un porcentaje relativo al grupo de control no tratado de animales utilizando la siguiente fórmula: % de eficacia = 1 00-(T X 100/K), en donde T= resultados en el grupo de prueba y K = resultados en el grupo de control no tratado. Los Conejillos de Indias de control infectados (Grupo 1 1 ) mostraron partes de pérdida de cerda y ulceradas fácilmente visibles ó piel escamosa. Se observaron lesiones sustancialmente similares en los Conejillos de Indias del Grupo 1 tratados con el placebo, Ej. 5(A), y los Conejillos de Indias del Grupo 2 tratados con la composición libre de medicamento, Ej. 5(B). Todas las composiciones que contienen terbinafina, Ejs. 5(C-J) tuvieron eficacia clínica, basándose en una apariencia mejorada de la piel demostrado por piel más saludable y re-crecimiento de cerda en los Conejillos de I ndias de Grupos 3-1 0 comparado con aquellos Conejillos de Indias tratados con control (vehículo) de placebo y com posición libre de medicamento, Ejs. 5(A-B). Se evaluó eficacia clínica mejorada en una concentración de medicamento de aproximadamente 1 % en peso (Ej. 5(C)) y en una concentración de aumentador de permeación DDAIP de aproximadamente 0.5 % en peso (Ej . 5(F)), porq ue incrementar el contenido de medica mento ó incrementar el contenido de aumentador de permeación no proporcionó un incremento benéfico adicional en la eficacia clínica. Al final del estudio, todos los animales sobrevivientes se sacrificaron a través de una inyección intravenosa de una solución de eutanasia y se d ispusieron al Centro de Recursos Animales para incineración . EJ EMPLO 6: Este ejemplo ¡lustra in vitro la permeabilidad de una composición de revestimiento antí-fúngico para uñas, de doble acción de un tipo de un revestimiento conteniendo clorhidrato de terbinafina a través de queratina dura, utilizando un modelo de queratina de pezuña de animal (pezuña de caballo) y una prueba de difusión de placa de agar. Tres discos, (I , I I , III) se cortaron de q ueratina de pezuña de caballo a un grosor en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 milímetro (mm) (Disco I); un grosor en la escala de aproximadamente 1 .1 a aproximadamente 1 .5 mm (Disco I I); y grosor en la escala de aproximadamente 1 .6 a aproximadamente 2 m ilímetros (mm) (Disco I I I). Los extremos laterales y una cara de cada disco se revistió con Vaselina para evitar filtración del medicamento anti-fúngico durante evaluación de difusión de agar dejando la cara opuesta expuesta. En una evaluación de prueba de difusión , tres soluciones de revestimiento anti-fúng ico distintas, 6(A), 6(B), 6(C), se prepararon , respectivamente conten iendo 25 mg/ml, 0.5 mg/ml , y 1 mg/ml cantidades de clorhidrato de terbinafina en dimetilsulfóxido (DMSO). Cada solución de revestimiento anti-fúngico se aplicó a la cara expuesta de cada disco de pezuña seleccionado (I , I I , I I I). La cara anti-fúngicamente revestida del disco de pezuña después se colocó en contacto con una placa de agar sembrada con césped de suspensión conidial de T. mentagrophytes (ATCC 24953) en una concentración de 5 X 1 05, y se incubó por un periodo de aproximadamente ocho horas. La zona de inhibición (diámetro de zona que permanece limpia, es decir, sin crecimiento) después se midió en milímetros (mm). Los resultados mostraron que, en todas las concentraciones de clorhidrato de terbinafina, se llevó a cabo difusión a través de la pezuña y que la permeación conservó bioactividad. Las zonas medidas de inhibición en general fueron inversamente proporcionales en diámetro para el grosor del disco de pezuña. El disco de pezuña I I teniendo un grosor en la escala de aproximadamente 1 . 1 a aproximadamente 1 .5 mm se evalúa parecido al grosor de uñas humanas. EJEMPLO 7: Este ejemplo simula el uso cl ínico de una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, de doble acción de un tipo de un revestimiento en uñas humanas utilizando el modelo de pezuña de caballo descrito en el Ejemplo 6. El procedimiento general para sim ular el uso cl ínico es como sig ue: La pezuña de caballo se limpia y lava tres veces con regu lador. Los partes de pezuña de caballo teniendo un grosor de aproximadamente 1 00 micrómetros se cortan utilizando una cuchilla de Árbol y se esterilizan por autoclave. Las partes de pezuña individuales después se revisten con u na composición de revestimiento para uñas seleccionada conten iendo la cantidad de clorhidrato de terbinafina e aumentador de permeación como se muestra en las Composiciones 7 (A-H) de la Tabla 5, y se dejan en contacto con la composición de revestimiento para uñas. Para comparación, las partes de pezuña de caballo se ponen en contacto de manera similar con un esmalte de uñas tópico comercial, PEN LAC™ conteniendo el anti-fúngico sintético, cíclopirox, (Ej. 7(1)). Las partes de pezuña tratadas después cada una se coloca en una placa de. agar sem brada con un césped de suspensión conidia! de T. mentagrophytes (ATCC 24953) en una concentración de 5 X 1 05, y se incuban por un periodo de aproximadamente cuatro días a una temperatura de aproximadamente 35°C. La zona de inhibición después se midió.

Tabla 5 Porcentaje de Peso de Ingrediente Nota: Ej . 7(I) contiene 80 mg de ciclopirox en una base de solución consistiendo de acetato etil, NF; y monoéster butil de poli[metilviniIéter/ácido maléico] en alcohol isopropil (Dermik Laboratories, Inc.). EJEMPLO 8: Este ejemplo ilustra la actividad fungicida de composiciones de revestimiento anti-fúngico para uñas, de doble acción de un tipo de un revestimiento conteniendo clorhidrato de terbinafina y, como un aumentador de permeación, DDAIP«HCI , contra tres cepas del dermatofito Trichophyton rubrum (T. rubrum), nueve cepas del dermatofito Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), y diez cepas de la levadura Candida albicans (C. albicans). Las composiciones de revestimiento para uñas que contienen clorhidrato de terbinafina, Ejs. 8(A), 8(B), y control libre de medicamento, Ej. 8(C) se prepararon, teniendo las cantidades q ue se muestran en la Tabla 6 y eficacia fungicida comparada contra aquella de una composición comercial, Ej. 8(D): Solución Tópica de Solución de Esmalte de Uñas PENLAC™ al 8% (Conteniendo ciclopirox). Tabla 6 Porcentaje de Peso de Ingrediente Nota: Ej. 8(D) contiene 80 mg de ciclopirox en una base de solución consistiendo de acetato etil , NF; y monoéster butil de polifmetilviniléter/ácido maléico] en alcohol isopropil (Dermik Laboratories, I nc.). Se evaluó eficacia fungicida, basándose en concentración inhibitoria mínima (MIC) y concentración fungicida mínima (MFC) del medicamento, utilizando una prueba de microdilución de caldo, así como una prueba de placa de difusión de agar, midiendo las zonas de inhibición.

El método de microdilucíón de caldo fue una modificación de un método estándar NCCLS M38-A para la prueba de susceptibilidad de hongos filamentosos que forman un conidio de la Comisión Nacional para Estándares de Laboratorio Clínicos (NCCLS). El método modificado se desarrolló en el Centro para Micología Médica, Hospitales de Universidad de Cleveland, OH, basándose en el método descrito en Jessup, et al. , "Antifungal Susceptibility Testing of Dermatophytes: Establishing a Médium for Inducing Conidial Growth and Evaluation of Susceptibility of Clinical Isolates, "Journal of Clinical Microbiology, 38, 341 -344, publicado por la Sociedad Americana de Microbiología (2000), los descubrimientos del cual se incorporan en la presente por referencia. Basándose en un estudio multicentro de la reproducibilidad del método modificado para someter a prueba los dermatofitos, se ha propuesto la adopción del método modificado como una enmienda al estándar NCCCLS M38-A. El método modificado se describe abajo. Aislamientos de dermatofito se sub-cultivan hacía Agar de Dextrosa de Papa (PDA) y se incuban a una temperatura de aproximadamente 30°C por un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 días ó hasta se produce una buena conidiación. Los aislamientos de T.rubrum se sub-cultivan hacia agar de cereal (harina de avena) en vez de PDA para provocar la producción de conidios. Una suspensión de conidios en solución salina estéril se hace fregando suavemente la superficie de colonia con un estropajo estéril. La suspensión se permite estabilizar por aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos y los conidios se calculan utilizando un hemocitómetro. Suspenciones activas de conidios se preparan en 10 mi de medio RPMI 1604 (Difco Laboratories) para una concentración final de 1 a 3 X 103 CFU/ml. Controles de levadura se sub-cultivan hacia PDA y se incuban a una temperatura de aproximadamente 35 °C por aproximadamente 48 horas. Inocula de levadura se preparan para una concentración final de 0.5 a 2.5 X103 CFU/m l. Para prueba de MIC, cada depósito de concentración de medicamento y depósito de control de crecimiento se inocula con 100 microlitros de suspención de celdilla, y el volumen final en cada depósito de microdosificación es 200 microlitros. Las placas de dermatofito se incuban a una temperatura de aproximadamente 35°C por 4 días (controles de levadura por 48 horas). Las placas se examinan de manera visual para 50% y 80% de inhibición de crecimiento comparado con el control de crecimiento, y resultados de MIC se registran en microgramos ^g)/ml. El punto final de MIC en general se define como la concentración más baja que inhibió el 80% de crecimiento fúngico comparado con el control de crecimiento. Para llevar a cabo la prueba de MFC, 100 µ? se remueve de cada depósito de microdosificación sin crecimiento visible y se sub-cultiva hacia placas de Agar de Dextrosa de Papa. La concentración más baja para producir <1 -2 colonias se considera el MFC. (Inoculo removido de los depósitos de microdosificación se raya para aislamiento- no hay zonas de inhibición) . Para la prueba de MIC, una dilución de caldo se lleva a cabo en depósitos de microdosificación con RPMI 1064 como ei diluyente. La prueba de MFC se lleva a cabo sub-cultivando los depósitos de microdosificación de la prueba de MIC. Para la prueba de difusión de agar, el inoculo estandarizado de conidios se aplica a la superficie de una placa de Agar de Dextrosa de Papa y se permite secar. Los depósitos después se cortan dentro del agar y la composición de prueba se pone dentro de los depósitos y se permite difundir y la actividad anti-fúngica se manifiesta por zonas de inhibición de crecimiento (es decir, zona permaneciendo limpia, sin crecimiento) sobre la superficie de las placas medidas en milímetros (mm) de diámetro. Una prueba de difusión de agar se llevó a cabo utilizando placas de Agar de Dextrosa de Papa sembradas con un césped de suspensión conidial en una concentración de 5 X 105 CFU/ml. Las placas se inocularon por separado con composiciones de prueba no diluidas de Ejs. 8(A-D) agregando 200µ? de composiciones de prueba no diluidas a depósitos cortados dentro del agar y se permitieron difundir. Las placas inoculadas después se incubaron en aproximadamente 35°C por 4 días para dermatofitos y 48 horas para levadura. La escala y diámetro medio en medición de milímetros (mm) de la Zona de pruebas de (Zona) de Inhibición de las composiciones de uña en la Tabla 6 se resumen en la Tabla 6-abajo.

TABLA 6-A Ej. 8(A) Ej. 8(B) Ej.8(C) Ej.8(D) Zona Zona Zona Zona (mm) (mm) (mm) (mm) Organismo Escala Media Escala Media Escala Media Escala Media T. mentagrophytes, n= 9 95-100 97.9 95-100 97.4 13-1 8 16 30-36 32.3 T. rubrum, n=3 55-100 84.3 50-98 81 16-1 8 17.3 30-34 32 C. albicans, n= 1 0 19-30 23.7 18-30 23.8 0-10 8.5 18.30 25.1 Los datos en la Tabla 6-A muestran q ue las composiciones de revestim iento para uñas que contienen terbinafina, Ejs. 8(A) y 8(B) fueron activos de manera fungicida contra los tres organismos y sustancialmente equivalentes en actividad para unos y otros. La composición libre de medicamento Ej . 8(C) se evaluó sustancialmente ineficaz contra la levadura, y débilmente efectiva contra los dos hongos dermatofíticos, indicando q ue tal actividad fue posiblemente atribuida a efectos antimicrobianos contribuidos por alcohol bencílico y etanol. Las composiciones de revestimiento para uñas que contenien terbinafina se evaluaron aproximadamente tres veces más eficaces contra los hongos dermatofíticos, T. mentagrophytes, y T. rubrum, que el esmalte de uñas que contiene ciclopirox comercial, y fueron sustancialmente equivalentes al esmalte de unas comercial contra la levadura, C. albicans. EJEMPLO 9: La actividad fungicida, de clorhidrato de terbinafina contra los hongos dermatofíticos, T. mentagrophytes, (ATCC 24953), se ilustra en la prueba de dilución de caldo de NCCLS modificado descrito en el Ejemplo 8, basándose en concentración inhibitoria mínima (MIC) y concentración fungicida mínima (MFC) así como una prueba de placa de difusión de agar midiendo las zonas de inhibición. Una composición de placebo, Ej. 9(A), dos composiciones de revestimiento para uñas que contienen clorhidrato de terbinafina, Ejs. 9(B) y 9(C), y una composición comparativa libre de medicamento, Ej . 9(D) se prepararon teniendo las cantidades que se muestran en la Tabla 7. También se prepararon soluciones solubles de dimetilsulfóxido (DMSO) de clorhidrato de terbinafina, del aumentador de permeación, DDA1P»HCI, y combinaciones de los mismos (Ejs. 9(E-H) en las cantidades que también se muestran en la Tabla 7. Se incluyó para comparación, la solución de Esmalte de Uñas comercial PENLAC™. Tabla 7 Porcentaje de Peso de I ngrediente Nota: Ej. 9(1) contiene 80 mg de ciclopirox en una base de solución consistiendo de acetato etil, N F; alcohol isopropil, USP; y monoéster butil de poli[metilviniléter/ácido maléico] en alcohol isopropil (Dermik Laboratories, Inc.). La prueba ' de MCI se determ inó utilizando el procedimiento de d il ución de caldo descrito en el Ejemplo 8 llevado a cabo en depósitos de microdosificación con RPM I 1 604 como el diluyente. Las diluciones consecutivas de cada composición de prueba se hicieron en di luyente RPM I , y después 100 µ? de composición de prueba no diluida y de cada composición diluida se agregó a un depósito de microdosificación respectivo. La suspención conidial ( 100 µ?) después se agregó a cada depósito y las placas se incubaron a una temperatura de incubación de aproximadamente 35°C para un periodo de incubación de 4 días para dermatofitos, y 48 horas para levaduras. Para determinación de MFC, la composición de prueba no diluida se agreg ó a depósitos cortados dentro del agar y se permitió difundir. El punto final de M IC fue la concentración más baja que inhibió 80% del crecimiento fúngico comparado con el control de crecimiento. El punto final de M FC fue la concentración más baja para producir 1 -2 colonias. La zona de alcance de inhibición se midió (diámetro de zona permaneciendo limpia , es decir, sin crecimiento). La zona de inhibición (tamaño de diámetro en mm) , y los factores de dilución para las pruebas de M IC y de M FC obtenidos con cada una de las composiciones se- muestra en la Tabla 7-A Tabla 7-A Ejemplo Tamaño de Zona Dilución (Composición: Diluy ente) No. (mm) MIC MFC 9(A) Cero 1:32 1:16 9(B) 80 >1:512 >1:512 9(C) 82 >1:512 >1:512 9(D) Cero 1:64 1:32 9(E) Cero 1:32 1:4 9(F) 80 >1.512 >1.512 9(G) 18 0.03 µg/m 0.125 9/??? 9(H) 18 0.03 9/??? 0.125 g/ml 9(1) 33 >1:512 >1.512 Las composiciones de revestimiento para uñas que contienen terbinafina, Ejs.9(B) y 9(C) fueron fungicidas en la dilución más alta (>1:512). Las composiciones libres de terbinafina, Ejs.9(A) y 9 (D) fueron débilmente fungicidas, basándose en pruebas de MIC, pero no produjeron zona de inhibición, indicando que cualquier efecto inhibitorio fue posiblemente atribuible principalmente a alguna contribución antimicrobiana del alcohol bencílico y etanol en el vehículo. Las composiciones que contienen terbinafina fueron evaluadas aproximadamente 2.4 veces tan eficaces como el esmalte de uñas comercial, Ej. 9(l), en concentraciones de volumen equivalentes, basándose en la zona de inhibición. El esmalte de uñas comercial fue comparable a las composiciones que contienen terbinafina, basándose en pruebas de MIC y MFC. Se encontró cierta dificultad con el esmalte de uñas comercial en las concentraciones más altas debido a la evaporación del veh ículo de esmalte y endurecimiento del esmalte en el depósito de microdosificación. En el solvente de DMSO, la eficacia fungicida en una dilución de >1 :512 de clorhidrato de terbinafina en 1 mg/ml de concentración fue otra vez confirmada por Ej. 9(F), con a lo sumo cierta eficacia débil del aumentador de permeación solo (Ej. 9 (E)) basándose en MIC. En una concentración de clorhidrato de terbinafina de 1 µ?????, la eficacia fungicida del clorhidrato de terbinafina fue sustancialmente equivalente con ó sin el aumentador de permeación presente (Ejs. 9(G), 9(H)). Lo anteriormente mencionado tiene la intención de ser ilustrativo de la presente invención, pero sin limitar. Numerosas variaciones y modificaciones se pueden llevar a cabo sin apartarse del verdadero espíritu y ámbito de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción comprendiendo; una cantidad fungicida efectiva de un agente anti-fúngico; una cantidad que aumenta la permeacion de un aumentador de permeacion, sustancialmente no volátil seleccionado del grupo que consiste de un N.N-dKC Ce) alquilamino sustituido, éster carboxílico (Cz-C18) aquil (C4-C18) ó sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable, y mezclas de los mismos; una cantidad que forma una película de un polímero hidrofílico; y un vehículo orgánico volátil, farmacéuticamente aceptable, la composición proporcionando un revestimiento fungicida, sustancialmente soluble en agua al poner en contacto con una uña infectada ó susceptible a infección fungicida para mejorar ó prevenir infección fúngica de la misma.
2. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente anti-fúngico se selecciona del grupo que consiste de aiilamina y anti-fúngicos de azol.
3. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente anti-fúngico es una aiilamina.
4. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente anti-fúngico es clorhidrato de terbinafina.
5. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el aumentador de permeación consta de clorhidrato de dodecil-2-(N,N-dimetilam¡no) isopropionato.
6. La composición de revestimiento anti-fúngico para ufías según la reivindicación 1 caracterizada porque el aumentador de permeación consta de un alcohol aromático.
7. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 6 caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico.
8. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de un polímero que consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona, una goma, y una resina.
9. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el polímero hidrofílico consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona seleccionado de un homopolímero del mismo, un copolímero del mismo, y un complejo del mismo.
10. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el polímero hidrofílico es un polivinilpirrolidona.
11. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el vehículo es un alcanol que tiene 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono.
12. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el vehículo es etanol.
13. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente anti- fúngico está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a ;· aproximadamente 20 por ciento en peso.
14. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente anti- fúngico está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso.
15. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque el agente anti- fúngico es clorhidrato de ter inafina.
16. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 15 caracterizada porque el clorhidrato de terbinafina está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 por ciento en peso.
17. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 15 caracterizada porque el clorhidrato de terbinafina está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso.
18. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el aumentador de permeación está presente en una cantidad total en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 por ciento en peso.
19. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el aumentador de permeación presente es aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N, N,dimetilamino) isopropionato y aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de alcohol bencílico.
20. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el polímero hidrofílico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso.
21. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el polímero hidrofílico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1 por ciento en peso.
22. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 incluyendo un anti-infeccioso auxiliar.
23. Un método para mejorar ó prevenir infección fúngica de una uña del dedo del pie ó uña del dedo de la mano constando de poner en contacto una uña infectada ó susceptible a infección fungicida y tejido de piel adyacente a la misma con una composición de revestimiento para uñas según la reivindicación 1 para proporcionar un revestimiento fungicida sustancialmente uniforme sobre la misma, y mantener dicho contacto por un periodo de a! menos aproximadamente 0.5 horas.
24. El método según la reivindicación 23 caracterizado porque el método selleva a cabo al menos una vez al día.
25. Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas, de doble acción, de un tipo de dos revestimientos comprendiendo: una primera composición de revestimiento anti-fúngico conteniendo una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico disperso en un vehículo orgánico volátil, farmacológicamente tolerable; y una segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas conteniendo una cantidad que forma una película de polímero hidrofílico, una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico y un vehículo orgánico volátil, farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque cualquiera de la primera ó segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de manera opcional incluye un aumentador de permeación sustancialmente no volátil, y en donde la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas proporciona un primer revestimiento fungicida sobre una uña infectada ó susceptible a infección fungicida en contacto con la misma, y la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas proporciona un revestimiento de película fungicida sobre la uña con el primer revestimiento anti-fúngico en contacto posterior con la misma.
26. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el agente anti-fúngico se selecciona del grupo que consiste de alilamina, anti-fúngicos de azol y triazol.
27. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el agente anti-fúngico es una alilamina.
28. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el agente anti-fúngico es clorhidrato de terbinafina.
29. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de un polímero que consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona, una goma y una resina.
30. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el polímero hidrofíl ico consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona seleccionado de un homopolímero del mismo, un copolímero del mismo, y un complejo del mismo.
31 . La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivi ndicación 25 caracterizada porque el pol ímero hidrofíl ico es un polivinilpirrolidona.
32. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el vehículo es un alcanol q ue tiene 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono.
33. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque el vehículo es etanol.
34. La composición de revestim iento anti-fúngico para uñas seg ún la reivindicación 25 caracterizada porque el agente anti-fúngico está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 por ciento en peso en la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas y en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 por ciento en peso en la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas.
35. La composición de revestim iento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas consta, sobre una base de peso de composición total, aproximadamente 1 0 por ciento en peso de terbinafina en entanol y la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas consta de aproximadamente 20 partes en peso de polivinilpirrolidona, aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina, y aproximadamente 47 partes en peso de etanol.
36. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas seg ún la reivindicación 25 caracterizada porque, cuando está presente, el aumentador de permeación se selecciona del grupo que consiste de un N, N-di(Ci-C8) alquilam ino sustituido, éster carboxílico (C2-C1 a) aqull (C4-Ci6) ó sal. de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable, y mezclas de los mismos.
37. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 además incluye un agente antiinfeccioso en cualq uiera de la primera composición de revestimiento anti-fúngico y la segunda composición de revestim iento anti-fúngico.
38. Un método para mejorar ó prevenir infecciones fúngicas de una uña del dedo del pie ó uña del dedo de la mano comprend iendo las etapas consecutivas de: (a) aplicar una primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas que comprende una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico, un veh ículo volátil farmacéuticamente aceptable, y de manera opcional un aumentador de permeación sustancialmente no volátil, a una uña infectada ó susceptible a infección fungicida y tejido de piel adyacente a la misma para proporcionar un primer revestimiento fungicida; (b) secar el primer revestimiento fungicida hasta que la uña con el primer revestimiento fungicida esté sustancialmente seca al tacto; (c) aplicar a la uña con el primer revestimiento fungicida, sustancialmente seca una cantidad suficiente que forma un vehículo de una segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas que consta de una cantidad que forma una película de polímero hidrofílico, una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico, un vehículo volátil, farmacéuticamente aceptable, y de manera opcional un aumentador de permeacion sustancialmente no volátil para proporcionar un revestimiento de película fungicida sustancialmente uniforme.
39. El método según la reivindicación 38 caracterizado porque el método se lleva a cabo al menos una vez al día.
40. El método según la reivindicación 38 caracterizado porque las etapas (a) y (b) se llevan a cabo al menos dos veces antes de la etapa (c).
41 . El método según la reivindicación 38 caracterizado porque la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas comprende, sobre una base de peso de composición total, aproximadamente 10 por ciento en peso de terbinafina en etanol; y la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas comprende aproximadamente 20 partes en peso de polivinilpirrolidona, aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina, y aproximadamente 47 partes en peso de etanol .
42. El método según la reivindicación 38 caracterizado porque la primera composición anti-fúngica para uñas comprende, sobre una base de peso de composición total, aproximadamente 10 por ciento en peso de terbinafina, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N.N .dimetilamino) isopropionato y el resto es etanol.
43. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 en forma envasada.
44. Un artículo de fabricación que consta de un equipo que contiene la composición envasada: según la reivindicación 43.
45. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 25 caracterizada porque cada una de la primera y segunda composición de revestimiento anti-fúngico se envasa de manera individual.
46. Un artículo de fabricación que consta de un equipo que contiene al menos una de las composiciones envasadas según la reivindicación 45.
47. Una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción comprendiendo, sobre una base de peso de composición total: aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 por ciento en peso de clorhidrato de terbinafina; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) isopropionato; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 por ciento en peso de alcohol bencílico; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de polivinilpirrolidona; y etanol que comprende el resto.
48. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 caracterizada porque el aumentador de permeación consta de clorhidrato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) isopropionato.
49. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48 caracterizada porque el aumentador de permeación consta de un alcohol aromático.
50. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 49 caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico.
51 . La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-50 caracterizada porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de un polímero que consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona, una goma, y una resina.
52. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-51 caracterizada porque el polímero hidrofílico consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona seleccionado de un homopolímero del mismo, un copolímero del mismo, y un complejo del mismo.
53. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-52 caracterizada porque el polímero hrdrof ílico es una polivinilpirrolidona.
54. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-53 caracterizada porque el vehículo es un alcanol que tiene 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono.
55. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-54 caracterizada porque el vehículo es etanol.
56. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-55 caracterizada porque el agente anti-fúngico está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 por ciento en peso.
57. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-55 caracterizada porque el agente anti-fúngico está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso.
58. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-57 caracterizada porque el agente anti-fúngico es clorhidrato de terbinafina.
59. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 58 caracterizada porque el clorhidrato de terbinafina está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 por ciento en peso.
60. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 58 caracterizada porque el clorhidrato de terbinafina está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso.
61 . La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-60 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el aumentador de permeacion está presente en una cantidad total en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 por ciento en peso.
62. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-61 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el aumentador de permeacion comprende una cantidad en la escala de 0.1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N,N,dimetilamino) isopropionato y una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 0 por ciento en peso alcohol bencílico.
63. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 y 48-62 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el polímero hidrofílico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento en peso.
64. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 48-63 caracterizada porque, sobre una base de peso de composición total, el polímero hidrofílico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1 por ciento en peso.
65. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según la reivindicación 1 incluyendo un anti-infeccioso auxiliar.
66. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 caracterizada porque el agente anti-fúngico es una alilamina.
67. La composición de revestimiento anti-fúngico para unas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66 caracterizada porque el agente anti-fúngico es clorhidrato de terbinafina.
68. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-67 caracterizada porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de un polímero que consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona, una goma y una resina.
69. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-68 caracterizada porque el polímero hidrofílico consta de una unidad de monómero de vinilpirrolidona seleccionado de un homopolímero del mismo, un copolímero del mismo, y un complejo del mismo.
70. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-69 caracterizada porque el polímero hidrofílico es un polivinilpirrolidona.
71 . La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-68 caracterizada porque el vehículo es un alcanol que tiene 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono.
72. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-71 caracterizada porque el vehículo es etanol.
73. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-72 caracterizada porque el agente anti-fúngico está presente, sobre una base de peso de composición total, en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 por ciento en peso en la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas y en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 por ciento en peso en la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas.
74. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-73 caracterizada porque la primera composición de revestimiento anti-fúng ico para uñas consta, sobre una base de peso de composición total , de aproximadamente 1 0 por ciento en peso de terbinafina en entanol y la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas consta de aproximadamente 20 partes en peso de polivinilpirrolidona , aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina, y aproximadamente 47 partes en peso de etanol.
75. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas seg ún cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-74 caracterizada porque, cuando está presente, el aumentador de permeación se selecciona del grupo que consiste de un N. N-d C Cs) alq uiJam ino sustituido, éster carboxílico (C2-Ci8) aquil (C4-C 3) ó sai de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable, y mezclas de los mismos.
76. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 66-75 además incluye un agente anti-infeccioso en cualquiera de la primera composición de revestimiento anti-fúngico y la segunda composición de revestimiento anti-fúngico.
77. El método según cualquiera de las reivindicaciones 38-39 caracterizado porque las etapas (a) y (b) se llevan a cabo al menos dos veces antes de la etapa (c).
78. El método según cualquiera de las reivindicaciones 38-39 y 77 caracterizado porque la primera composición de revestimiento anti-fúngico para uñas comprende, sobre una base de peso de composición total, aproximadamente 10 por ciento en peso de terbinafina en entanol; y la segunda composición de revestimiento anti-fúngico para uñas comprende aproximadamente 20 partes en peso de polivinilpirrolidona, aproximadamente 3 partes en peso de terbinafina, y aproximadamente 47 partes en peso de etanol.
79. El método según cualquiera de las reivindicaciones 38-39 y 76-78 caracterizado porque la primera composición anti-fúngica para uñas comprende, sobre una base de peso de composición total, aproximadamente 1 0 por ciento en peso de terbinafina, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 por ciento en peso de clorhidrato de dodecil-2-(N,N,dimetilamino) isopropionato y el resto es etanol.
80. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 25-26, y 47-76 en forma envasada.
81 . Un artículo de fabricación que consta de un equipo que contiene la composición envasada según la reivindicación 80.
82. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 25-26 y 65-76 caracterizada porque cada una de la primera y segunda composición de revestimiento anti-fúngico se envasa de manera individual.
83. Un artículo de fabricación que consta de un equipo que contiene al menos una de las composiciones envasadas según la reivindicación 82.
84. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 conteniendo un agente aumentador de permeación de piel en una cantidad suficiente para provocar la absorción del agente anti-fúngico dentro de la piel para lograr una concentración de agente anti-fúngico en la piel suficiente para actividad anti-fúngica.
85. La composición de revestimiento anti-fúngico para uñas según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 conteniendo una cantidad efectiva de un agente aumentador de permeación de uña suficiente para provocar la absorción del agente anti-fúngico dentro de la uña lograr una concentración de agente anti-fúngico en la uña suficiente para actividad anti-fúngica. RESU EN Se describe una composición de revestimiento anti-fúngico para uñas de doble acción y método de uso para mejorar ó prevenir la infección fúngica de las uñas, y onicomicosis, en particular. Se describen las modalidades de la composición en la forma de un tipo de un revestimiento y de un tipo de dos revestim ientos adecuados para reg ímenes fungicidas diarlos . Una composición de revestimiento anti-fúngico para unas comprende una cantidad fungicida efectiva de agente anti-fúngico, una cantidad de un aumentador de permeación, substancialmente no volátil, que aumenta la permeación , una cantidad de un polímero hidrofílico que forma una pel ícula, y un veh ículo volátil farmacéuticamente aceptable. La composición proporciona un revestimiento fungicida substancialmente soluble en agua al poner en contacto con una uña infectada ó susceptible a infección fungicida.