JP2002068975A - 抗真菌医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗真菌症、取り分け、爪白癬症に好適な医薬
組成物の提供。 【解決手段】 １）テルビナフィン及び／又はその塩と
２）アクリル樹脂アルカノールアミンとを抗真菌皮膚外
用医薬に含有させる。更に１）、２）に加えて、ラウリ
ルジメチルアミンオキシドを含有する抗真菌医薬組成物
も提供する。これらは爪白癬症に好適に適用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌医薬組成物
に関し、更に詳細には、爪白癬症に好適な抗真菌医薬組
成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】真菌症は、少し前には、「水虫の完全な
治療薬を開発すればノーベル賞がもらえる」と言う伝説
が存在するほど、完治が困難な疾病であった。真菌症に
は、大きく分けると、表在性真菌症と深在性真菌症に分
けられ、表在性真菌症には１）手足に生ずる手・足白
癬、２）体に生ずる生毛部白癬、３）股に生ずる股部白
癬、４）爪に生ずる爪白癬等が存在する。この内、皮膚
に生ずる真菌症については、効果に優れるブテナフィン
やテルビナフィンなどの新規抗真菌剤の開発により、克
服されつつあるが、爪白癬については、未だ決定的な手
段が見いだされていない。爪白癬の治療法は、テルビナ
フィンの長期経口投与による治療が有効であることが知
られているが、長期経口投与による副作用の可能性は低
くはなく、局所投与での克服手段が求められていた。爪
白癬症における局所投与による治療は、今までは、その
厚いハードケラチン層に薬剤の浸透が阻まれて、有効性
が得られていなかった。又、爪白癬症に使用される局所
投与外用剤としてはアモロルフィンの局所投与外用剤が
知られているが、このアモロルフィンの局所投与外用剤
の爪白癬症への有効性はさほど高くないことが知られて
いる。

【０００３】テルビナフィンは抗真菌剤として知られて
おり、その製造方法も既に公知である。又、アクリル樹
脂アルカノールアミンは、例えば、その溶液が「プラサ
イズＬ−５３Ｐ」の名で市販されているものもあるよう
に、医薬用被膜形成剤である。又、ラウリルジメチルア
ミンオキシドについても医薬品用のアミンオキシド系界
面活性剤として既に広く知られている。しかしながら、
これらを組み合わせて抗真菌医薬組成物を作成するこ
と、特に、爪白癬症用の医薬組成物を作成することは全
く知られていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下為されたものであり、抗真菌症取り分け、爪白癬症
に好適な医薬組成物を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題の解決手段】本発明者らは、この様な状況に鑑み
て、抗真菌症、取り分け爪白癬症に好適な医薬組成物を
求め、鋭意研究努力を重ねた結果、１）テルビナフィン
及び／又はその塩と２）アクリル樹脂アルカノールアミ
ンとを医薬組成物に含有させることにより、この様な特
質を備えた医薬組成物が得られることを見いだし、発明
を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技
術に関するものである。 （１）１）テルビナフィン及び／又はその塩と２）アク
リル樹脂アルカノールアミンとを含有することを特徴と
する、抗真菌医薬組成物。 （２）更にラウリルジメチルアミンオキシドを含有する
ことを特徴とする、（１）に記載の抗真菌医薬組成物。 （３）爪白癬症用であることを特徴とする、（１）又は
（２）に記載の抗真菌医薬組成物。 （４）皮膚外用剤であることを特徴とする、（１）〜
（３）何れか１項に記載の抗真菌医薬組成物。

【０００６】

【発明の実施の形態】（１）本発明の医薬組成物の必須
成分である、アクリル樹脂アルカノールアミン 本発明の医薬組成物は、アクリル樹脂アルカノールアミ
ンを含有することを特徴とする。アクリル樹脂アルカノ
ールアミンは、既に、医薬組成物用の被膜形成剤として
知られており、通常は顆粒剤や錠剤などの表面被覆に使
用される。これらは、アクリル酸エステルと、メタクリ
ル酸エステルを常法に従って、溶液で過酸化アンモニウ
ムなどを触媒として用いて重合させて、２−アミノ−２
−メチルプロパノールで中和することにより得ることも
出来るし、市販されているものを利用することも出来
る。好ましいものは、品質が安定していることから、市
販品を使用することであり、この様な好ましい市販品と
しては「プラサイズＬ−５３Ｐ」が好ましく例示でき
る。このものは互応化学株式会社より入手することが出
来る。本発明の医薬組成物においては、皮膚外用剤に適
用した場合の，投与部位に於ける被膜形成剤として好適
に使用される。これらのアクリル樹脂アルカノールアミ
ンの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量
で０．５〜１０重量％が好ましく、更に好ましくは１〜
７重量％である。これは、少なすぎると、薬物の爪など
の生体組織中へ浸透させる作用が得られない場合があ
り、多すぎても効果が頭打ちになったり、かえって薬物
浸透を阻害したりする場合があるからである。

【０００７】（２）本発明の医薬組成物の必須成分であ
るテルビナフィン及び／又はその塩 本発明の、医薬組成物は上記のアクリル樹脂アルカノー
ルアミン以外に、抗真菌作用の有効成分としてのテルビ
ナフィン及び／又はその塩を含有することを特徴とす
る。テルビナフィンは既に抗真菌剤と使用されておりそ
の製造方法も既に知られている。即ち、対応するＮ−メ
チルアミノナフタレンと１−クロロ−６，６−ジメチル
ヘプテン−４−インとをアルカリ存在下縮合することに
より得ることが出来る。このものの塩としては、ナフタ
レン環に結合している置換アミノ基と塩を形成するもの
であれば、特段の限定無く適用でき、例えば、塩酸塩、
硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、
コハク酸塩などの有機酸塩などが好ましく例示でき、塩
酸塩が特に好ましい。これらは唯一種を含有させること
も出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも
出来る。本発明の医薬組成物に於けるこれらテルビナフ
ィン及び／又はその塩の好ましい含有量は、医薬組成物
全量に対して、総量で０．１〜１０重量％であり、更に
好ましくは０．５〜７重量％である。

【０００８】（３）本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、上記必須成分を含有することを
特徴とする。本発明の医薬組成物の投与経路は特段の限
定はされないが、その効果より、局所投与、即ち、爪を
含めた皮膚外用剤として使用することが好ましい。この
様な適用で特に好ましいのは、他に類を見ない効果を発
揮する爪であるが、皮膚に於ける浸透性も優れるため、
皮膚に適用することも本発明の技術的範囲に属する。本
発明の医薬組成物においては、上記必須成分以外に通常
医薬組成物で使用される任意成分を含有することが出来
る。この様な任意成分としては、例えば、スクワラン、
ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素
類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチ
ルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油
等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、
リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステ
アリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アル
コール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレン
アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、ラ
ウリルジメチルアミンオキシド、アルキルベタイン塩等
の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカ
チオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪
酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加
物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジ
オール等の多価アルコール類、上記必須成分ではないア
クリル酸系樹脂、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
メチルセルロースなどのセルロース系被膜形成剤、トリ
アセチン、フタル酸ジエチル、カプリル酸グリセリル、
クエン酸トリエチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸
ジイソプロピル、炭酸プロピレン、炭酸エチレンなどの
可塑剤、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、
色剤、防腐剤、粉体等を好ましく例示できる。これらの
内、特に好ましいものは、薬物の浸透性を好適に変えら
れるラウリルジメチルアミンオキシドである。ラウリル
ジメチルアミンオキシドの好ましい含有量は、０．１〜
５重量％であり、更に好ましくは、０．２〜２重量％で
ある。これは、多すぎるとかえって、アクリル樹脂アル
カノールアミン被膜特性を損なうことがあり、少なすぎ
ると被膜特性の改良効果が得られない場合があるからで
ある。又、この様な被膜にとって好適な可塑剤は炭酸プ
ロピレンであり、その好ましい含有量は、０．１〜５重
量％である。更に、爪を軟化することの出来る尿素を含
有させることも有利である。尿素の好ましい含有量は、
０．１〜５重量％である。これらの必須成分と任意成分
とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組
成物は製造することが出来る。

【０００９】

【実施例】以下に、本発明について、実施例を挙げて更
に詳細に説明を加えるが、本発明がこの様な実施例にの
み限定されないことは言うまでもない。

【００１０】＜実施例１＞以下に示す処方に従って、本
発明の医薬組成物を作成した。即ち、処方成分を室温で
攪拌可溶化し、本発明の医薬組成物を得た。 アクリル酸樹脂アルカノールアミン液 ６ 重量部 （「プラサイズＬ−５３Ｐ」） 炭酸プロピレン １ 重量部 水 ３ 重量部 プロピレングリコール ５ 重量部 尿素 １ 重量部 塩酸テルビナフィン ５ 重量部 ラウリルジメチルアミンオキシド １ 重量部 ラウリル硫酸ナトリウム ０．１重量部 ９５％エタノール ７７．９重量部

【００１１】＜実施例２＞ボランティアのヒトの爪を用
いて、上記実施例１の医薬組成物の爪浸透性を見た。即
ち、爪の表側にシリコーンゴム接着剤により、テフロン
製Ｏリングを接着し、上記実施例１の医薬組成物を５μ
ｌアプライし、３７℃、３０分の条件で乾燥させた。バ
イアル瓶中にグラスフィルターを置き、この上に前記Ｏ
リング付きヒト爪を静かに置いた。グラスフィルターにＰ
ＢＳを１ｍｌ加え、湿らせた。これに密栓をし、３７℃
で１週間保存した。保存後、フィルターとＰＢＳより、
ヘキサンで薬剤を回収し、高速液体クロマトグラフィー
で定量し、薬剤の爪透過度を算出した。同時に、塩酸テ
ルビナフィンを塩酸アモロルフィンに置換した比較例も
作成し、同様に透過度を調べた。結果は、実施例１が平
均０．６０μｇであったのに対し、比較例は０．３７μ
ｇであり、本発明の医薬組成物は爪透過性に優れること
が判る。

【００１２】＜実施例３＞上記、本発明の皮膚外用剤を
用いて、爪白癬モデルに対する作用を調べた。即ち、塩
培地１ｌにバクト・アガー１５ｇを加え、寒天塩培地を
作成し、オートクレーブで滅菌後、４５℃まで冷却し、
スラント培養して得た胞子懸濁液を分生子数を１×１０
６個／ｍｌになるよう調整して加え、９０ｍｌのシャー
レに２ｍｌ静かに分注した。寒天の固化を確認し、シリ
コーンゴム接着剤でヒトの爪にテフロン製Ｏリングを接
着させたものを培地中央に置き、５日間感染させた。感
染後実施例１の医薬組成物５μｌをテフロン製Ｏリング
内にチャージした。薬剤添加から経時的に爪と寒天培地
の間に生育している菌糸の状態を次に示す基準に従っ
て、目視で観察した。比較例として、実施例１の塩酸テ
ルビナフィンを塩酸アモロルフィンに置換したもについ
ても同様の操作を行った。３例における平均スコアを表
１に示す。これより、本発明の医薬組成物は、爪白癬症
に対して卓効があることが明白である。観察基準；スコ
ア３：菌の増殖が見られた、スコア２：薬剤添加時と変
わりなし、スコア１：菌の減少が見られた、スコア０．
５：僅かながら菌の存在が見られた、スコア０：菌が陰
性化した

【００１３】

【表１】

【００１４】

【発明の効果】本発明によれば、抗真菌症取り分け、爪
白癬症に好適な医薬組成物を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (72)発明者 伊集院 朋子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA08 BB31 CC31 DD37 DD44 DD49 DD50 DD54 DD57 EE09H FF11 FF29 4C206 AA01 AA02 FA09 KA04 MA02 MA03 MA05 MA29 MA83 NA05 NA14 ZA90 ZB35

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １）テルビナフィン及び／又はその塩と
   ２）アクリル樹脂アルカノールアミンとを含有すること
   を特徴とする、抗真菌医薬組成物。
2. 【請求項２】 更にラウリルジメチルアミンオキシドを
   含有することを特徴とする、請求項１に記載の抗真菌医
   薬組成物。
3. 【請求項３】 爪白癬症用であることを特徴とする、請
   求項１又は２に記載の抗真菌医薬組成物。
4. 【請求項４】 皮膚外用剤であることを特徴とする、請
   求項１〜３何れか１項に記載の抗真菌医薬組成物。