KR20190037229A - 상승효과적 항진균 조성물 및 그의 방법 - Google Patents

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수마나 고쉬
마우 신하
수레쉬 사다시밤
아누부띠 자인
아나미카 바타차리야
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Abstract

본 발명은 항미생물제 및 약학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 진균 성장의 관리 및 내성 진균 감염의 치료를 포함하는 진균 감염의 치료를 위한 항진균 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 항진균제 및 C-1 내지 C-14의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 중간쇄 포화 또는 불포화된 지방산 또는 그의 에스테르를, 선택적으로 부형제(들)과 함께 포함하여, 상승효과적 항진균 활성을 나타낸다.

Description

상승효과적 항진균 조성물 및 그의 방법
본 발명은 항미생물제 및 약학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 진균 성장의 관리 및 내성 진균 감염의 치료를 포함하는 진균 감염의 치료를 위한 항진균 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 항진균제 및 중간쇄 (medium-chain) 포화 또는 불포화된 지방산 또는 그의 에스테르를, 선택적으로 부형제(들)과 함께 포함하여, 상승효과적 항진균 활성을 나타낸다.
피부의 진균 감염은 또한 '진균증 (mycoses)'으로 알려져 있다. 이는 흔하고 일반적으로 온화하다. 그러나, 아프거나 또는 그렇지 않다면 면역-억제된 개체에서, 진균은 때로 심각한 질병을 일으킬 수 있다. 인간에서 진균 감염은 표재성, 즉 피부 표면에서부터 깊은 침습 타입 또는 파종성 (disseminated) 감염까지 다양하다.
일반적으로, 표재성 진균 감염 (또한 피부 진균증으로 알려져 있음)은 피부의 외층, 손발톱 및 모발에 영향을 줄 수 있다. 상기 표재성 진균 감염을 일으키는 진균의 주요 그룹으로는 더마토파이트 (dermatophytes) (트리코피톤 종 (Trichophyton spp.)), 효모, 예컨대, 칸디다 (Candida), 말라세지아 (Malassezia), 털결절진균증 (piedra) 등 및 곰팡이 (moulds)가 있다. 상기 진균 감염은 백선증 (dermatophytoses), 피부 칸디다증 (cutaneous candidiasis), 비듬/지루 피부염 (dandruff/seborrheic dermatitis: D/SD), 손발톱진균증 (onychomysis), 피부스침증 (intertrigo), 및 이 중 건선 (psoriasis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis)에서의 진균 감염을 포함한다.
더마토파이트는 모발, 피부, 손발톱과 같이 케라틴이 풍부한 영역을 감염시키는 가장 흔한 사상 진균 종 중 하나이다. 이들은 일반적으로 각질층 내부에 분지된 균사 (branched hyphae)로 성장한다. (Weitzman and Summerbell 1995, Clin. Microbiol Rev. 8: 240; Hainer 2003, Am Fam Physician 67: 101). 백선 (tinea)으로도 알려져 있는 백선증은 인간 개체군에서 만연하다. 백선은 신체의 다양한 부분에서 발생할 수 있고 그에 따라 정의된다: 머리 백선 (tinea capitis) (머리), 몸 백선 (tinea corporis) 및 샅 백선 (tinea cruris) (몸통 및 서혜부), 발 백선 (tinea pedis) (발), 손발톱 백선 (tinea unguium) 또는 손발톱진균증 (손발톱) 등. 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로파이트 (Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 베루코숨 (Trichophyton verrucosum), 미크로스포룸 카니스 (Microsporum canis), 미크로스포룸 깁세움 (Microsporum gypseum) 및 에피더모피톤 플로코숨 (Epidermophyton floccosum)은 백선증을 일으키는 주요 병원체이다 (Weitzman and Summerbell 1995, Clin Microbiol Rev 8: 240;　White　et al 2008,　Eukaryot Cell 7:1238).
더마토파이트 감염은 진균 및 그의 대사산물에 의해 유발된 염증 반응에 의해 통상적으로 둥글고, 홍반성이며, 및 가려운 피부 병변으로 나타난다 (Hube et al 2015, J Mycol Med 25:e44). 상기 감염은 경증부터 중증까지 숙주 면역 반응에 따라 다양할 수 있다.
손발톱진균증은 원인 인자가 더마토파이트, 효모 또는 비-더마토파이트 곰팡이일 수 있는 손발톱의 임의의 진균 감염을 나타낸다. 대부분의 발가락-손발톱 감염은 티. 루브룸 및 티. 인터디지탈레 (T. interdigitale)에 의해 유발되고, 효모 (칸디다 알비칸스 (Candida albicans))는 대부분 손톱 감염과 관련이 있다 (Eldridge et al 2014, Expert Rev Anti Infect Ther 12: 1389). 손발톱진균증에서, 손발톱이 더 두꺼워지고 손발톱 바닥 (nail bed)으로부터 분리되고; 백반 (white spots) 및 이상증 (dystrophy)이 발생할 수도 있다 (Trepanier EF and Amsden 1998, Ann Pharmacother 32: 204). 손발톱진균증의 치료는 약물 침투력이 떨어져서 재발율이 높기 때문에 심각한 문제이다.
더마토파이트 감염은 표피 영역으로 제한됨에도 불구하고, 이들은 면역손상된 환자에서 침습적일 수 있고 심각하게 넓게 퍼진 감염을 일으킬 수 있고, 육아종 (granulomas)으로 발전할 수 있다 (Peres　et al 2010, An Bras Dermatol 85: 657).
피부 칸디다증은 칸디다 속의 효모에 의해 유발된 감염이다. 주로 피부 주름의 점막에서 감염은 습한 환경에 의해 가장 만연하다. 피부 칸디다증의 스펙트럼은 기저귀 발진, 손발가락사이 칸디다증 (interdigital candidiasis), 칸디다 모낭염 (candida folliculitis), 귀진균증 (otomycosis), 손발톱염 (onychia) 및 손발톱주위염 (paronychia)을 포함한다. 칸디다 피부 감염은 대부분 홍반, 갈라짐 (cracking), 또는 짓무름 (maceration)과 관련이 있다 (Hay RJ 1992, Arch Dis Child 67: 1065; Zuber and Baddam 2001, Postgrad Med 109: 117). 칸디다 알비칸스는 가장 일반적인 원인체로 간주되었다. 숙주 인자 (예컨대, 밀폐된 의복의 착용, 비만) 또는 면역계에 영향을 주는 질환은 칸디다 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다.
칸디다 종은 구강, 질 점막, 혈류 및 내부 장기를 포함하는 인체의 다양한 부분에서 전신 감염을 일으킨다 (Kauffman 2006, Proc Am Thorac Soc 3: 35). 칸 디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타 (Candida glabrata), 칸디다 파라프실로시스 (Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스 (Candida tropicalis), 및　칸디다 크루세이 (Candida krusei)는 구강 및 질 점막의 표재성 감염뿐만 아니라 파종성 혈류 및 심부-조직 (deep-tissue) 감염을 유발할 수 있다. 대부분의 칸디다 종은 프로테아제 인자를 포함하는 병독성 인자를 생산하고 기저 상피에 부착할 수 있는 효모 형태의 역량은 균사의 생성 및 조직 침투에서 중요한 단계이다.
칸디다 알비칸스는 또한 유치 정맥내 카테터, 정형외과 장치, 요로 카테터, 자궁내 장치, 투석 혈관 이식편 및 중추 신경계 이식물을 포함하는 수술로 이식된 장치와 관련이 있는 심부 침습 질환 (deep invasive disease)을 유발할 수 있다 (Inabo 2006, Scientific Research and Essay 1: 008). 상기 질환과 관련이 있는 칸디다 감염은 일반적으로 이식물의 표면에 부착하여 균막 (biofilms)을 형성한다. 칸디다 알비칸스, 칸디다 파라프실로시스, 칸디다 글라브라타 및 칸디다 트로피칼 리스의 균막은 병원 이환율 (morbidity) 및 사망율 (mortality)의 높은 지수와 관련이 있다.
지루 피부염은 두피, 눈썹, 코입술 주름, 입술, 귀, 흉골 영역, 겨드랑이, 유방하 주름, 배꼽, 서혜부, 및 둔부 주름에서 비늘 모양의, 가렵고, 붉어진 피부를 유발하는 흔하고, 만성적인, 표재성 피부 질환이다. 상기 질환은 다양한 형태, 크기 및 표면 텍스쳐를 특징으로 하고 또한 종종 크러스트 (crust) 형태로 황색을 띠고, 가려움을 동반한다. 지루 피부염은 고질적인 비듬의 유발 원인 중 하나이고 또한 모든 연령 그룹에서 나타난다. 상기 병태는 주로 피부에 존재하는 피지 낭종에 영향을 준다.
현재, 속 말라세지아의 진균은 비듬을 유발하는 가장 유력한 병원체인 것으로 사료된다 (Dawson T. L., J. Investig . Dermatol . Symp . Proc (2007), 12:1519). 유사하게 지루 피부염의 대부분의 사례는 효모 말라세지아의 증식에 대한 염증 반응과 관련이 있다. 상기 진균은 인 비트로 (in vitro) 성장을 위해 외부 지질에 크게 의존한다 (Chen T. A. and Hill P. V., Vet Dermatol , (2005), 16:4). 또한, 지방산을 합성할 수 없는 능력은 다수의 분비되는 리파제의 존재에 의해 숙주 지질을 이용하는데 보조함으로써 보완될 수 있다. 결과적으로, 상기 진균은 상기 리파제를 통해 피지에 존재하는 트리글리세리드를 대사작용하여 지질 부산물을 생성한다. 상기 지질 부산물에 의한 표피의 상부층인 각질층으로의 침투로 감수성이 있는 사람에서 염증 반응을 일으키고, 이는 항상성을 방해하여 각질층 세포의 이상적인 절단을 야기하여, 비듬 및 지루 피부염을 유발한다.
진균 감염을 치료하는데 이용가능한 항진균제는 5가지 주요 부류가 있다. 이들은 아졸 (azoles), 알릴아민 (allylamines), 폴리엔 (polyenes), 피리미딘 유사체 (pyrimidine analogs), 및 에키노칸딘 (echinocandins)을 포함한다. (Sanglard and Odds 2002, Lancet Infect Dis 2: 73) 아졸 및 알릴아민은 통상적으로 에르고스테롤 합성을 저해하고 또한 진균 성장을 방해하며, 및 몇 가지 다른 부류의 항진균제는 통상적으로 표재성 진균 감염의 치료를 위한 주류이다. 상기 아졸 항진균제는 칸디다　감염을 치료하는데 가장 빈번하게 사용되는 부류이다. 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B (amphotericin B: AmB)는 에르고스테롤에 결합할 수 있고 또한 막 기능을 불안정화시킬 수 있는 역량을 갖는다 (Sanglard　 2016, Front Med (Lausanne) 3: 11). 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로시토신 (5-fluorocytosine: 5-FC)은 진균 세포에 의해 대사작용되고 그 다음에 그의 핵산 (RNA, DNA)을 불안정화하여 그러므로 성장 정지를 초래한다 (Sanglard D., 2016, Front Med (Lausanne) 3: 11). 에키노칸딘 예컨대 카스포펀진 (caspofungin), 미코펀진 (micofungin)은 β-1,3 글루칸 신타제 (glucan synthase)의 촉매 서브유닛을 차단하여 세포벽 생합성을 저해한다 (Sanglard D., 2016, Front Med (Lausanne) 3: 11).
현재 약물의 몇가지 다른 작용 기전으로는 이가 양이온 (시클로피록스 (ciclopirox))의 킬레이트화 (chelation), 루실 (leucyl)-tRNA 신세타제 (synthetase)의 저해 (타바보롤 (tavaborole)), 및 미세소관 (microtubules)과의 상호작용 (그리세오풀빈 (griseofulvin))이 있다 (Subissi et al 2010, Drugs 70: 2133; Gupta et al 2017, Mycopathologia 182: 127). 지루 피부염의 치료에 대부분 사용되는 징크 피리티온 (Zinc pyrithione)은 진균 세포의 분할를 저해하여 정진균성 활성 (fungistatic activity)을 갖는다. 피록톤 올아민 (Piroctone olamine)은 병원성 진균의 미토콘드리아에서 에너지 대사작용을 저해하여 그의 항진균 작용을 발휘한다 (Dupont et al 2002, Arch Surg 137: 1341).
국소 작용제 또는 구강 항진균제 둘 다는 진균 감염의 중증도에 기반하여 처방된다. 손발톱진균증의 치료는 시클로피록스 또는 아모롤핀 (amorolfine)의 항진균 손발톱 래커 (lacquer)를 포함한다. 아모롤핀 (Amorolphine)인, 모르폴린 항진균제는 또한 에르고스테롤을 고갈시킨다. 국소 에피나코나졸 (efinaconazole)은 최근에 손발톱진균증에 대해 승인되었고 및 4주 요법 후에, 환자의 15-18%에서 치유가 관찰되었다 (Elewski et al 2013, J Am Acad Dermatol 68: 600). 장기간의 국소 요법을 줄이기 위해, 경구 테르비나핀 (terbinafine)이 통상적으로 1차 (first-line) 요법제로 권장된다.
말라세지아 감염의 가장 일반적인 치료법은 두피에서 진균의 수준을 감소시키는 항진균제의 국소 적용이 있다. 두피를 청결하게 유지하는 것이 지루 피부염 환자에게 요구된다. 그러므로, 효과적인 비듬-방지 샴푸의 사용은 상기 병태를 예방하는 유의한 방법이다. 통상적으로, 상기 항진균제를 샴푸 또는 다른 헤어 케어 조성물의 성분으로 두피에 적용한다. 이러한 샴푸 제제의 단점은 정상적인 이용 동안 항진균제가 그의 최대 치료 효과를 달성하도록 하기 위한 충분한 시간 동안 상기 제제가 두피에 남아있지 않다는 것이다 (Ralph M. Trueb, JDDG , (2007), 5:356). 예를 들어, 샤워 또는 목욕 중에 적용되고, 그 후 바로 물로 헹궈내도록 설계되었다. 통상적으로, 이러한 삼푸의 적용 지침은 상기 제제가 3-5분 후에 제거되는 것을 제안하였다.
항진균제들 중 하나인, 케토코나졸 (ketoconazole)은 가장 효력이 있고 또한 비듬-방지 샴푸에서 널리 사용된다. 그러나, 상기 샴푸의 노출 시간이 적어서, 효능이 떨어지고 또한 재발율이 더 높다.
항-진균 약물의 광범위한 사용으로 항-진균 내성의 발생을 초래하였다. 모든 주요 병원성 진균 예컨대 칸디다, 아스페르길루스 (Aspergillus)로부터의 내성이 사실상 보고되었다. 피부 감염에 전문화된 병원성 진균인 더마토파이트 (미크로스포룸 종 (Microsporum spp), 트리코피톤 종 등) 조차도, 기존의 항진균 분자에 대해 내성을 나타내는 것으로 보고되었다 (Sanglard　2016, Front Med (Lausanne) 3: 11). 더마토파이트 뿐만 아니라 칸디다, 크립토코쿠스 (Cryptococcus), 및 아스페르길루스 종에서 아졸 약물이 규칙적으로, 산발적으로, 및 다양한 세기로 사용되는 상황하에 아졸 약물 내성이 가장 일반적이다 (Pfaller 2012, Am J Med 125(1 Suppl): S3-13). 약물 내성과 관련된 중요한 이슈는 교차 내성 (cross resistance)의 발생에 있다. 플루코나졸 (fluconazole)에 대한 높은 최소 저해 농도 (minimum inhibition concentrations: MICs)를 갖는 일부 칸디다 단리물은 이트라코나졸 (itraconazole)에 대한 높은 MICs를 가지며, 일부 균주에서 이들은 인 비트로에서 후자에 대해 완전한 감수성이 있음이 관찰되었다 (Johnson et al., J Antimicrob Chemother 1995;36:787-93).
항진균 내성은 또한 진균 세포에 대한 약물 노출에 의해 인 비트로에서 측정될 수 있다. CLSI, Clinical Laboratory Standards Institute; USA 또는 EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing의 프로토콜에 따라 항진균 내성이 실험실에서 측정될 수 있다 (Pfaller et al 2014, Diagn Microbiol Infect Dis 79: 198). 상기 프로토콜에 따라, 진균의 개별 단리물에 대한 개별의 항진균 화합물의 MIC 값 (밀리리터 당 마이크로그람으로 제공됨)이 수립되었다. 특정 단리물의 MIC는 야생형 개체군보다 유의하게 더 높다면, 이들은 내성 타입으로 의심된다. 이는 임상의에게 대체 작용제에 의한 추가의 치료 과정을 결정하는데 도움을 준다.
상기 항진균제에 대한 대부분의 내성 기전은 또한 상기 병원체의 분자 수준에서 설명되었다. 원칙적으로, 상기 기전은, (A) 진균 세포 내에 유효 약물 농도의 감소 (약물 유출 펌프 예컨대 ATP 결합 카세트 운반인자와 같은 유출 펌프의 더 큰 발현을 통한 약물 유출 펌프를 사용하거나 또는 항진균 요법에 대해 높은 내성이 있고 숙주 면역 방어를 견딜 수 있는 더 좋은 역량을 갖는 균막으로 포획시킴으로써), (B) 약물 표적의 변경 (유전자 및 단백질 수준에서 변화에 의해 표적 분자를 과발현시키거나 또는 표적의 친화도를 감소시킴으로써), 및 (C) 대사작용 우회 (주어진 대사작용 경로가 특정 기능의 손실 또는 큰 감소에 의해 동요되었을 때 발생함)를 포함하는, 3가지 구별되는 카테고리에 속한다. 그러나, 특정 사례에서, 임상적 비-반응자 (non-responders)는 미생물학적으로 약물 내성 균주를 갖지 않아서 항진균 요법에 반응하지 않는다.
티. 루브룸 임상 단리물에서 테르비나핀에 대한 내성은 스쿠알렌 에폭시다제를 코딩하는 유전자에서 단일 점 돌연변이로 인해 나타났다 (Yamada et al 2017 Antimicrob Agents Chemother pii: AAC.00115-17). 　아스페르길루스　종의 돌연변이체에서 테르비나핀 내성이 또한 보고되었고, 및 이는 스쿠알렌 에폭시다제 (ErgA)를 코딩하는 유전자에서 돌연변이가 있어서 상기 항진균제에 대해 높은 내성을 초래하였음을 나타내었다 (Rocha et al 2006, Antimicrob Agents Chemother 50: 2533).
여러 기전을 통해 대두된 내성의 패러다임은 진균 질환의 통제를 위해 임상의에게 매우 제한된 치료적 선택을 제공하였다. 다양한 항진균제 부류에 대한 동시 내성 (다제 내성)은 이미 이용가능한 항진균제의 효능을 감소시켜서 신규한 치료 전략을 개발할 필요성을 야기하였다. 신규한 표적을 타켓으로 하는 신규한 약물의 부재로, 몇 가지 약물을 조합하거나 또는 기존 약물을 강화시키는 새로운 방법이 시도되고 있다.
인 비트로 항진균 조합물은 통상 분할 저해 농도 (fractional inhibitory concentration: FIC) 지수에 기반하여 평가되었고, 이는 시험된 각 약물의 FICs의 합을 나타내고, 여기서 FIC는 각 약물이 조합하여 사용될 때의 MIC를 각 약물이 단독으로 사용될 때의 MIC로 나눠서 각 약물에 대해 결정된다. 이러한 이론은 약물이 그 자체와 상호작용할 수 없어서 약물-자체 조합의 효과는 항상 부가적일 것이라는 가설에 기반을 두고 있으며, 여기서 FIC 지수는 1이다. FIC 지수가 1보다 더 낮거나 또는 더 높다는 것은 각각 시너지 효과 또는 길항 효과를 나타내고, 이는 약물 단독인 경우와 동일한 효과를 발휘하기 의해 더 적거나 또는 더 많은 약물을 필요로 할 것이기 때문이다 (Berenbaum 1989, Pharmacol Rev 41: 93).
따라서, 새로운 접근법에 의해 개선된 항진균 효능을 제공하는 조심스럽게 설계된 항진균 조성물에 대한 필요성이 남아 있다. 본 발명에서, 상기 목적이 달성된다.
미국특허 출원 제2010/0016271호는 양이온성 계면활성제, 트리글리세리드 오일 및 비듬-방지 작용제를 포함하는 헤어 컨디셔닝 조성물을 개시하였다. 상기 조성물은 글리세롤의 지방산 에스테르인 트리글리세리드 오일을 포함하고, 그러므로 영양 성분으로 작용하여 진균 성장에 도움을 준다. 상기 조성물은 탄소 사슬이 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 물질을 최대 10% 함유한다.
미국특허 제5624666호는 음이온성 계면활성제, 양이온성 폴리머, 및 징크 피리티온을 비듬-방지 작용제로 함유하는 샴푸 조성물을 개시한다. 이는 컨디셔닝 작용제 예컨대 실리콘 유액이 선택적으로 상기 조성물내에 혼입될 수 있다고 개시하였다. Head & Shoulders® 비듬 샴푸 플러스 컨디셔너는 상기 샴푸를 모발에 적용시에 비듬-방지 및 컨디셔닝 이점 모두를 제공하는 시판되는 제품의 예이다. 그러나, 상기 제품의 사용에 의한 재발율은 더 높았다.
본 발명은 상기 종래 기술 및 당 분야에서 일반적으로 이용되는 다른 것과 관련된 단점을 극복하는 것을 목적으로 하는 개선된 항진균 조성물을 제공한다.
본 발명의 1차 목적은 개선된/상승효과적 항진균 조성물을 제공하는데 있다. 상기 항진균 조성물은 항진균제, 지방산 (C-1 내지 C14) 및/또는 그의 에스테르를, 선택적으로 부형제 또는 첨가제와 함께 포함한다. 본 발명의 다른 목적은 국소 진균 감염의 치료 또는 진균 성장의 관리를 위해 C-14 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하지 않는 항진균 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 내성 및 비-내성 진균 둘 다에 대한 진균 감염의 치료 또는 진균 성장의 관리를 위해 상승효과적 조성물을 제공하는데 있다.
도 1a는 2개의 시험 작용제의 상승 효과, 부가적 효과 또는 길항 효과를 테스트하기 위한 바둑판식 분석 (checkerboard assay)의 개략도이다. 도 1b는 시. 알비칸스에서 클로트리마졸 (clotrimazole) 및 올레산의 바둑판식 분석을 위한 대표적인 데이터 세트이다. 도 1c는 올레산 농도의 증가로 클로트리마졸 효능의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 2는 엠. 푸르푸르 (M. furfur) (MTCC 1374)의 성장에 있어서 배양 배지에 제공된 영양물질/지방산 또는 그의 에스테르의 효과를 나타내는 사진이다.
도 3은 알릴아민을 갖는 제제 중에 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트가 인 비트로 시간 사멸 분석 (in vitro time kill assay)에서 테르비나핀 내성 트리코피 톤 인터디지탈레 (GTB-2S)에 대해 활성/상승효과를 갖는 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 아졸 내성 티. 루브룸 균주 (GTB-3FR-TS)에서 클로트리마졸 제제를 포함하는 본 발명의 예시되는 조성물을 시판되는 클로트리마졸 제제와의 비교를 나타낸다.
도 5는 아졸 내성 시. 알비칸스 균주 (MTCC-227)에서 클로트리마졸을 포함하는 본 발명의 예시되는 조성물을 시판되는 클로트리마졸 제제와의 비교를 나타낸다.
도 6은 아졸 (룰리코나졸 (luliconazole))을 갖는 예시되는 제제에서 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트가 인 비트로 시간 사멸 분석에서 아졸 내성 시. 알비 칸스 (MTCC-227)에 대해 활성/상승 효과를 갖는 것을 나타내는 그래프이다.
도 7은 아졸 내성 시. 알비칸스 균주 (MTCC-227)에서 프로필렌 글리콘 모노카프릴레이트 및 룰리코나졸을 포함하는 본 발명의 예시되는 조성물을 시판되는 룰리코나졸 제제와의 비교를 나타낸다.
도 8은 클로트리마졸 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 본 발명의 예시되는 조성물이 아졸 내성 시. 알비칸스 (MTCC 227)를 사용한 피부 칸디다증 동물 모델에서 더 높은/상승효과적 효능을 갖는 것을 보여주는 그래프이다.
도 9는 룰리코나졸을 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트와 함께 포함하는 본 발명의 예시되는 조성물이 병원성 트리코피톤 멘타그로파이트 균주 (ATCC 24953)를 사용한 쥐과 (murine) 백선 모델에서 더 높은/상승효과적 효능을 갖는 것을 보여준다.
도 10은 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대한 인 비트로 시간 사멸 분석에서 시판되는 케토코나졸 샴푸 제제와 비교하여 케토코나졸 (2%) 및 카프릴산의 에스테르 유도체를 함유하는 예시되는 샴푸 제제의 향상된 효능을 보여주는 그래프이다.
표의 간단한 설명
표 1: 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 항진균제 (다양한 부류)와 카프릴산 (C8)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 2: 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 항진균제 (다양한 부류)와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (카프릴산 에스테르)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 3: 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 항진균제 (다양한 부류)와 글리세릴 모노카프릴레이트의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 4: 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 항진균제 (다양한 부류)와 운데실린산 (C11)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 5: 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 항진균제 (다양한 부류)와 라우르산 (C12)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 6: 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 항진균제 (다양한 부류)와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우르산 에스테르 - C12 지방산)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 7: 테르비나핀 내성 트리코피톤 인터디지탈레 (GTB-2S)에 대해 카프릴산 (C8), 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 글리세릴 모노카프릴레이트)와 테르비나핀 또는 부테나핀 (butenafine)의 상승효과 작용을 나타내는 대표적인 데이터.
표 8: 시. 알비칸스 (ATCC-90028)에서 카프릴산 (C8) 또는 글리세릴 모노카프릴레이트와 룰리코나졸의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 9: 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 카프릴산 (C8)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 10: 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (C8 에스테르)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 11: 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 글리세릴 모노카프릴레이트 (C8 에스테르)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 12: 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 운데실렌산 (C11)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 13: 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 라우르산 (C12)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 14: 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (C12 지방산의 에스테르)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터.
표 15: 카프릴산 (C8 지방산)을 포함하는 피록톤 올아민 기반 오일 조성물.
표 16: 카프릴산 (C8 지방산)을 포함하는 케토코나졸 기반 오일 조성물.
표 17: 피록톤 올아민 및 카프릴산의 오일 조성물에 대한 최소 저해 농도 (MIC)의 결과.
표 18: 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대한 케토코나졸 및 카프릴산의 오일 조성물에 대한 MIC의 결과.
표 19: 항진균제로 피록톤 올아민 및 카프릴산 및/또는 그의 에스테르를 포함하는 오일 조성물.
표 20: 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대한 피록톤 올아민 및 카프릴산 및/또는 그의 에스테르를 포함하는 오일 조성물의 MIC.
표 21: 엠. 오브투사 (M. obtusa) (CBS 7876)에 대한 피록톤 올아민 및 카프릴산 및/또는 그의 에스테르를 포함하는 오일 조성물에 대한 MIC.
표 22: 항진균제로 케토코나졸 및 카프릴산 및/또는 그의 에스테르를 포함하는 오일 조성물.
표 23: 카프릴산 및/또는 그의 에스테르와 조합된 피록톤 올아민 및 케토코나졸을 포함하는 오일 조성물.
표 24: 항진균제로 피록톤 올아민, 미녹시딜 (Minoxidil) 및 카프릴산 및/또는 그의 에스테르를 포함하는 오일 조성물.
표 25: C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않는 항진균제를 포함하는 겔 조성물.
표 26: 엠. 푸르푸르에 대한 피록톤 올아민 및 카프릴산 및/또는 그의 에스테르를 포함하는 겔 조성물의 저해 영역.
표 27: 항진균제 피록톤 올아민 또는 케토코나졸 및 카프릴산 에스테르 유도체를 포함하는 크림 조성물의 제조.
표 28: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 갖는 예시되는 클로트리마졸 (1%) 국소 크림 제제.
표 29: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 갖는 예시되는 룰리코나졸 (1%) 국소 크림 제제.
표 30: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 갖는 1% 테르비나핀을 포함하는 예시되는 국소 크림 제제.
표 31: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 포함하고 에탄올은 포함하지 않는 예시되는 룰리코나졸 (1%) 국소 로션 제제.
표 32: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 포함하고 또한 에탄올을 포함하는 예시되는 룰리코나졸 (1%) 국소 로션 제제.
표 33: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 갖는 1% 에피나코나졸을 포함하는 예시되는 국소 손발톱 용액.
표 34: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 포함하는 구조화된 계면활성제 (structured surfactants)를 갖는 케토코나졸 또는 케토코나졸- 징크 피리티온 (ZPTO)의 조합을 포함하는 예시되는 국소 샴푸 제제.
표 35: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체를 포함하는 마일드 (mild) 술페이트 유리 계면활성제를 갖는 케토코나졸을 포함하는 예시되는 국소 샴푸 제제.
표 36: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체와 항진균제를 포함하는 예시되는 헤어 시럼 제제.
표 37: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체와 항진균제를 포함하는 예시되는 바디 로션 제제.
표 38: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및 그의 유도체와 항미생물/항진균제를 포함하는 수술용 이식물을 코팅하기 위한 예시되는 제제.
본 발명은 특정 지방산, 구체적으로 중간쇄 지방산 (C1 내지 C14) 및 그의 에스테르가 다양한 항진균제와 조합하여 상승효과적 항진균 활성을 나타내는 사례를 보여주었다. 더욱이, 본 발명은 다양한 항진균제와 조합한 지방산 및/또는 에스테르가 약물-감수성 진균뿐만 아니라 약물-내성 진균에 대해 상승효과적 항진균 활성을 나타내는 것을 입증하였다.
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 적어도 항진균제 및 지방산 (C1 내지 C14) 또는 그의 에스테르를 포함하는 항진균 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항진균 조성물은 적어도 하나의 부형제를 더 포함한다.
예시되는 구체예에서, 본 발명의 항진균 조성물은 장쇄 지방산/에스테르가 진균 성장을 위한 영양물질로 제공되기 때문에 C-15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다. 즉, 본 발명은 이러한 장쇄 지방산/에스테르가 진균의 성장을 저해하기보다는 진균 성장을 향상시키는데 도움을 준다는 것을 보여주었다.
일부 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 항진균제, C-15 미만의 사슬 길이의 지방산 또는 그의 에스테르 (상기 항진균제에 상승효과), 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 항진균제, 지방산 (C1 내지 C14) 또는 그의 에스테르 (상기 항진균제에 상승효과), 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
일부 예시되는 구체예에서, 본 발명의 상승효과적 항진균 조성물은 항진균제, 지방산 (C11 내지 C14) 또는 그의 에스테르 (상기 항진균제에 상승효과), 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 상승효과적 항진균 조성물은 항진균제, 지방산 (C1 내지 C10) 또는 그의 에스테르 (상기 항진균제에 상승효과), 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
일부 예시되는 구체예에서, 본 발명의 상승효과적 항진균 조성물은 항진균제, C8의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 발명은 약물-내성 진균에 의해 유발된 성장을 포함하는 진균 성장의 관리를 위한 국소, 국부 또는 전신 전달을 위해 제형화된 항진균 조성물을 제공한다.
본 발명은 약물-내성 진균에 의해 유발된 감염을 포함하는 피부 기반 진균 감염의 치료를 위한 국소, 국부 또는 전신 전달을 위해 제형화된 항진균 조성물을 제공한다.
본 발명은 백선 감염의 치료 또는 백선 감염의 재발의 방지 또는 감소를 위한 국소, 국부 또는 전신 전달을 위해 제형화된 항진균 크림 또는 로션을 더 제공한다.
본 발명은 지루 피부염의 치료 또는 이의 재발의 방지 또는 감소를 위한 국소, 국부 또는 전신 전달을 위해 제형화된 항진균 크림 또는 로션을 더 제공한다.
본 개시내용은 칸디다 감염의 치료를 위한 국소, 국부 또는 전신 전달을 위해 제형화된 항진균 크림 또는 로션을 제공한다.
본 개시내용은 또한 손발톱 감염을 치료 또는 관리하기 위한 항진균 용액/조성물을 제공한다. 본 발명은 두피에 존재하는 비듬을 제거하거나, 또는 비듬 형성의 재발을 방지 또는 감소시키는 국소 항진균 오일 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 두피의 진균 감염 (예컨대 비듬, 머리 백선증)의 치료를 위한 국소, 국부 또는 전신 전달을 위해 제형화된 항진균 샴푸 제제를 더 제공한다.
본 개시내용은 약물-내성 또는 약물-감수성 진균 감염을 포함하는 진균 감염과 관련된 수술용 이식물의 처리를 위해 사용될 수 있는 항진균 조성물을 더 개시한다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같이 진균 성장의 관리 또는 진균 감염의 치료를 위한 본 항진균 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 본원에 개시된 항진균 조성물을 제조하는 방법을 더 제공한다.
본 개시내용은 적어도 하나의 항진균제, 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함하는 항진균 조성물에 관한 것으로서, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 가지며, 및 상기 조성물은 상승효과적 항진균 활성을 갖는다.
본 개시내용의 일 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산 또는 그의 에스테르는 포화 또는 불포화된 지방산 또는 상기 포화 또는 불포화된 지방산의 에스테르이다.
본 개시내용의 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산은 C-11 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산은 C-1 내지 C-10 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산은 포름산 (C1), 아세트산 (C2), 프로피온산 (C3), 부티르산 (C4), 발레르산 (C5), 카프로산 (C6), 에난트산 (C7), 카프릴산 (C8), 펠라르곤산 (C9), 카프르산 (C10), 운데실산 (C11), 라우르산 (C12), 트리데실산 (C13), 미리스트산 (C14) 및 그의 해당하는 불포화된 지방산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산은 운데실산 (C11), 라우르산 (C12), 트리데실산 (C13), 미리스트산 (C14) 또는 그의 해당하는 불포화된 지방산이다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산은 포름산 (C1), 아세트산 (C2), 프로피온산 (C3), 부티르산 (C4), 발레르산 (C5), 카프로산 (C6), 에난트산 (C7), 카프릴산 (C8), 펠라르곤산 (C9), 카프르산 (C10) 또는 그의 해당하는 불포화된 지방산이다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산 에스테르는 포름산 (C1)의 에스테르, 아세트산 (C2)의 에스테르, 프로피온산 (C3)의 에스테르, 부티르산 (C4)의 에스테르, 발레르산 (C5)의 에스테르, 카프로산 (C6)의 에스테르, 에난트산 (C7)의 에스테르, 카프릴산 (C8)의 에스테르, 펠라르곤산 (C9)의 에스테르, 카프르산 (C10)의 에스테르, 운데실산 (C11)의 에스테르, 라우르산 (C12)의 에스테르, 트리데실산 (C13)의 에스테르, 미리스트산 (C14)의 에스테르 및 그의 해당하는 불포화된 지방산의 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 라우레이트, 카프릴산, 카프르산, 라우르산의 트리글리세리드 및 그의 혼합물, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 또는 그의 임의의 조합이다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물 중 항진균제는 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 또는 금속 배위 착체 (metal coordination complexes), 타바보롤, 플루시토신, 그리세오풀빈, 히노키톨 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 N-히드록시 피리돈은 피록톤 올아민, 시클로피록스 올아민 또는 그의 조합이고; 상기 N-히드록시 피리티온 또는 금속 배위 착체는 징크 피리티온 또는 임의의 개별의 2가 금속 배위 착체 또는 그의 조합이고; 알릴아민은 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 상기 벤질아민은 부테나핀이고; 상기 아졸은 케토코나졸, 클림바졸, 미코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 에코나졸, 사페르코나졸, 옥시코나졸, 클로트리마졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 오모코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 룰리코나졸, 클로르미다졸, 크로코나졸, 에베르코나졸, 오모코나졸, 이소코나졸, 네티코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 포스플루코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 헥사코나졸, 아바펀진 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이미다졸, 트리아졸 또는 티아졸이고; 상기 폴리엔은 암포테리신 B, 나타마이신, 니스타틴 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및 상기 에키노칸딘은 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 항진균제는 피록톤 올아민, 징크 피리티온, 케토코나졸, 클로트리마졸, 룰리코나졸, 테르비나핀, 에피나코나졸, 비포나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 시클로피록스 올아민, 클림바졸, 미코나졸 니트레이트, 이트라코나졸, 플루코나졸, 에코나졸, 테르코나졸, 사페르코나졸, 아모롤핀, 옥시코나졸, 부테나핀, 나피이핀 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물에서 부형제는 첨가제, 용매, 오일, 유화제, 계면활성제, 안정화제, 냉각제 (cooling agent), 보존제, 산화방지제, 겔화제, 보습제, 완화제 (emollient), 침투 증강제, 착색제, 방향제 (fragrance), pH 조절제, 컨디셔닝제 (conditioning agent), 진주광택제 (pearlizing agents), 피부 장벽 회복제 (skin barrier repair agents), 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 약 0.01% 내지 20 중량%의 항진균제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 약 0.01% 내지 15 중량%의 항진균제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 약 0.01% 내지 30 중량%의 포화 또는 불포화된 지방산 또는 그의 에스테르를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 약 0.01% 내지 20 중량%의 포화 또는 불포화된 지방산 또는 그의 에스테르를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 약 45% 내지 99 중량%의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 약 80% 내지 99 중량%의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 카프릴산 또는 그의 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 카프릴산 또는 그의 에스테르 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트 및 글리세릴 모노-디 라우레이트, 카프릴산, 카프르산, 라우르산의 트리글리세리드 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 지방산 에스테르, 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트 및 글리세릴 모노-디 라우레이트, 카프릴산, 카프르산, 라우르산의 트리글리세리드 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 지방산 에스테르, 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 카프르산 또는 그의 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 카프르산 또는 그의 에스테르 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 운데실산 또는 그의 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 포화 또는 불포화된 운데실산 또는 그의 에스테르 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (i) 이트라코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (j) 암포테리신 B, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (k) 카스포펀진, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (l) 시클로피록스 올아민, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (m) 부테나핀, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (n) 케토코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트/카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, 또는 (o) 케토코나졸, 징크 피리티온, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 글리세릴 모노카프릴레이트 또는 글리세릴 모노-디 카프레이트 또는 글리세릴 모노-디 카프릴레이트, 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (i) 카스포펀진, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (j) 시클로피록스 올아민, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (k) 부테나핀, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (l) 테르비나핀, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (m) 부테나핀, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (n) 테르비나핀, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (o) 룰리코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (p) 클로트리마졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (q) 에피나코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (r) 케토코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (s) 케토코나졸, 카프릴산, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (t) 피록톤 올아민, 케토코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (u) 피록톤 올아민, 케토코나졸, 카프릴산, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, 또는 (v) 이트라코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (i) 이트라코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (j) 암포테리신 B, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (k) 카스포펀진, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, 또는 (l) 시클로피록스 올아민, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (i) 이트라코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (j) 암포테리신 B, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (k) 카스포펀진, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (l) 시클로피록스 올아민, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (m) 클로트리마졸, 지방산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디-카프릴레이트/카프레이트 또는 그의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제, (n) 룰리코나졸, 지방산 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디-카프릴레이트/카프레이트 또는 그의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제, 또는, (o) 테르비나핀, 지방산 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산, 또는 C-15 또는 초과의 지방산 에스테르를 포함하지 않는다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 국소 투여, 국부 투여, 전신 투여, 또는 그의 임의의 조합을 위해 제형화된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 크림, 오일, 로션, 시럼 (serum), 겔, 에무겔 (emugel), 히드로겔, 샴푸, 네일 바니쉬 (nail varnish), 연고, 폼 (foam), 스프레이, 에어로졸, 수술용 이식물, 실리콘 튜브, 카테터, 밸브, 스텐트, 또는 봉합사 (suture)로부터 선택되는 재료에 대한 코팅; 또는 그의 제형의 임의의 조합으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한 진균 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에서 진균 감염을 치료하거나 또는 진균 성장을 관리하는 방법에 관한 것으로서, 본원에 개시된 항진균 조성물을 상기 피험체에게 투여하거나, 또는 본원에 개시된 항진균 조성물을 상기 진균과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 개시내용의 일 구체예에서, 치료 또는 관리하는 방법은 진균 성장의 저해, 진균 성장의 감소, 진균 제거, 약물 내성 진균 감염의 치유, 임상적 비-반응자 및 장벽 결함을 갖는 환자에서 진균 감염의 치료, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 다른 구체예에서, 본원에 개시된 치료는 의학적 치료, 미용적 치료, 또는 그의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 분할 저해 농도 (FIC) 지수는 1 미만이다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 진균 감염 또는 진균 성장은 말라 세지아 종, 트리코피톤 종, 미크로스포룸 종, 에피더모피톤 (Epidermophyton) 종, 칸디다 종, 아스페르길루스 종, 크립토코쿠스 종 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 진균에 의해 유발된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 진균 감염 또는 진균 성장은 엠. 푸르푸르, 엠. 파키더마티스 (M. pachydermatis), 엠. 글로보사 (M. globosa), 엠. 레스트릭타 (M. restricta), 엠. 슬로오프피에 (M. slooffiae ), 엠. 심포디알리스 (M. sympodialis ), 엠. 나나 (M. nana), 엠. 야마토엔시스 (M. yamatoensis ), 엠. 더마티스 (M. dermatis ), 엠. 오브투사 (M. obtusa ), 엠. 자포니카 (M. japonica), 엠. 카프레 (M. caprae ), 엠. 쿠니쿨리 (M. cuniculi ), 엠. 에퀸 (M. equine), 및 엠. 아루날로케이 (M. arunalokei )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 말라세지아 종; 티. 루브룸 (T. rubrum ), 티 멘타그로파이트 (T mentagrophyte ), 티 인터디지탈레 (T interdigitale ), 티. 톤수란스 (T. tonsurans ), 티 쇼엔레이니이 (T schoenleinii), 티. 비올라세움 (T. violaceum ), 티. 아비스시니쿰 (T. abissinicum), 티. 발카네움 (T. balcaneum ), 티. 시르콘볼루툼 (T. circonvolutum), 티. 콘센트리쿰 (T. concentricum ), 티. 에보레움 (T. eboreum ), 티. 에르리나세이 (T. errinacei ), 티. 피세리 (T. fischeri ), 티. 플루비오무니엔 세 (T. fluviomuniense ), 티. 글라브룸 (T. glabrum ), 티. 고르빌리이 (T. gourvilii), 티. 카네이 (T. kanei ), 티. 쿠리안게이 (T. kuryangei ), 티. 메그니 니이 (T. megninii ), 티. 페디스 (T. pedis ), 티. 프로리페란스 (T. proliferans ), 티. 라우비체키이 (T. raubitschekii ), 티. 레델리이 (T. redellii ), 티. 로드하이 니이 (T. rodhainii ), 티. 시미이 (T. simii ), 티. 소우다넨세 (T. soudanense ), 티. 투린지엔세 (T. thuringiense ), 티. 베루코숨 (T. verrucosum ), 티. 비올라세 움 (T. violaceum ) 및 트리코피톤 야오운데이 ( Trichophyton yaoundei )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 트리코피톤 종; 시. 알비칸스 (C. albicans ), 시. 글라브라타 (C. glabrata ), 시. 귈리에르몬디이 (C. guilliermondii ), 시. 크루세이 (C. krusei), 시. 루시타니에 (C. lusitaniae ), 시. 파라프실로시스 (C. parapsilosis), 시. 트로피칼리스 (C. tropicalis ), 시. 콜리쿨로사 (C. colliculosa), 시. 두블리니엔시스 (C. dubliniensis ), 시. 파마타 (C. famata ), 시. 헤물로니이 (C. haemulonii ), 시. 인콘스피쿠아 (C. inconspicua ), 시. 인터메 디아 (C. intermedia ), 시. 케피르 (C. kefyr ), 시. 리포리티카 (C. lipolytica ), 시. 메타프실로시스 (C. metapsilosis ), 시. 노르베겐시스 (C. norvegensis ), 시. 오르토프실로시스 (C. orthopsilosis ), 시. 펠리쿨로사 (C. pelliculosa ), 시. 풀체리마 (C. pulcherrima ), 시. 루고세 (C. rugose ), 시. 유틸리스 (C. utilis ), 시. 비스와나티이 (C. viswanathii ), 및 시. 제일라노이데스 (C. zeylanoides )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 칸디다 종; 엠. 아우도우이니이 (M. audouinii ), 엠. 카니스 (M. canis ), 엠. 아마조니쿰 (M. amazonicum ), 엠. 볼라르디이 (M. boullardii ), 엠. 쿠키 (M. cookie), 엠. 디스토르툼 (M. distortum ), 엠. 두보이시이 (M. duboisii), 엠. 에퀴눔 (M. equinum ), 엠. 페루기네움 (M. ferrugineum ), 엠. 풀붐 (M. fulvum ), 엠. 갈리네 ( M. gallinae ), 엠. 깁세움 (M. gypseum ), 엠. 란게로니 이 (M. langeronii ), 엠. 나눔 (M. nanum ), 엠. 페르시콜로르 (M. persicolor ), 엠. 프라에콕스 (M. praecox), 엠. 리파리에 (M. ripariae ) 및 엠. 리발리에리 (M. rivalieri)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 미크로스포룸 종; 에 피더마피톤 종 예컨대 이. 플록코숨 (E. floccosum ); 및 에이. 푸미가테스 (A. fumigates), 에이. 플라부스 (A. flavus ), 에이. 니둘란스 (A. nidulans ), 에이. 테레우스 (A. terreus ), 에이. 렌툴루스 (A. lentulus ), 에이. 니게르 (A. niger), 에이. 알리아 세우스 (A. alliaceus ), 에이. 아르비이 (A. arvii ), 에이. 브레비페스 (A. brevipes), 에이. 칼리도우스투스 (A. calidoustus ), 에이. 콘준크투스 (A. conjunctus), 에이. 데플렉투스 (A. deflectus ), 에이. 두리카울리스 (A. duricaulis), 에이. 에메리셀라 (A. emericella ), 에이. 피세리안 (A. fischerian), 에이. 푸미가티아피니스 (A. fumigatiaffinis ), 에이. 푸미신네마투 스 (A. fumisynnematus ), 에이. 그라눌로수스 (A. granulosus ), 에이. 노보푸미가 투스 (A. novofumigatus ), 에이. 파나멘시스 (A. panamensis ), 에이. 콰드릴리네아 투스 (A. quadrilineatus ), 에이. 우다가와에 (A. udagawae ), 에이. 우닐라테랄리 스 (A. unilateralis ) 및 에이. 우스투스 (A. ustus )로 구성된 그룹으로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아닌, 아스페르길루스 종을 포함하는 다른 비-더마토파이트; 및 시. 네오포르만스 (C. neoformans ), 시. 가트티이 (C. gattii ), 시. 알비두스 (C. albidus ), 시. 바실리스포루스 (C. bacillisporus ), 시. 데카가티 (C. decagatti), 시. 도테로가티 (C. deuterogatti ), 시. 라우렌티이 (C. laurentii ), 시. 테트라가티 (C. tetragatti ) 및 시. 유니구툴라투스 (C. uniguttulatus )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 크립토코쿠스 종; 또는 그의 진균의 임의의 조합에 의해 유발된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 진균은 상기 항진균 조성물에 포함된 항진균제에 대해 내성 또는 감수성이 있다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 피험체는 인간을 포함하는 포유동물이다.
본 개시내용은 또한 약제로 사용하기 위한 본원에 개시된 항진균 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 일 구체예에서, 본원에 개시된 항진균 조성물은 진균 감염을 치료하는데 사용하기 위해 이용된다.
본 개시내용은 또한 진균 성장을 관리하기 위한 본원에 개시된 항진균 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 항진균 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 항진균 조성물을 수득하기 위해, 하기 단계들 중 어느 것을 포함한다:
a) 적어도 하나의 항진균제, 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를, 임의의 순서로 혼합하는 단계로서; 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 단계; 또는
b) 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르를 적어도 하나의 항진균제를 포함하는 조성물에 첨가하는 단계로서, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 단계; 또는
c) 적어도 하나의 항진균제 및 C15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하는 조성물에서, C-15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 적어도 하나의 C-1 내지 C-14의 지방산 또는 그의 에스테르로 대체하는 단계.
본 개시내용의 일 구체예에서, 상기 방법에서 혼합 또는 첨가 또는 대체되는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르는 C-11 내지 C-14, 또는 C-8 내지 C-10 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는다.
상기 방법의 다른 구체예에서, 상기 적어도 하나의 항진균제의 농도는 약 0.01% 내지 20%이고, 상기 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르의 농도는 약 0.01% 내지 30%이며, 및 상기 하나 이상의 부형제의 농도는 약 45% 내지 99%이고, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는다.
본 발명은 다양한 변형 및 변경 형태에 대해 감수성이 있고, 그의 특정 양상은 다양한 실시예 및 도면의 방식으로 개시되었고 또한 하기에 상세하게 개시될 것이다. 그러나 이는 본 발명을 개시된 특정 형태로 한정하려는 것은 아니고, 반대로 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위내에 속하는 모든 변형, 균등물 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 양상의 하기 상세한 설명에서, 본 발명의 일부를 형성하고 본 발명이 실시될 수 있는 특정 양태를 예시하는 방식으로 개시되는 수반된 도면 및 그래프를 참조한다. 상기 양상은 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 개시되어 있고, 및 다른 양상이 이용될 수 있고 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 변경이 만들어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 중간 탄소 사슬의 지방산 및/또는 그의 에스테르가, 다양한 항진균제와 조합될 때 항진균 활성에서 예기치 않고 놀랍게도 상승효과적 효능을 나타낸다는 본 발명자의 입증이 일부 기반한다. 부가로 다양한 항진균제와 조합한 중간쇄 지방산 및 에스테르는 또한 약물 감수성 및 내성 진균 (특정 항진균제에 대해 내성이 있음이 알려져 있음) 둘 다에 대해 상승효과적 항진균 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 진균 성장의 관리 또는 내성 진균 감염을 포함하는 진균 감염의 치료를 위한 항진균 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은: (i) 적어도 하나의 항진균제; 및 (ii) 적어도 하나의 중간 탄소 사슬의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하고; 상기 두 성분들은 그의 항진균 활성에서 상승효과를 갖는다.
모든 열거된 구체예에서, 항진균제 및 중간 탄소 사슬의 지방산 또는 그의 에스테르의 시험된 조합의 분할 저해 농도 (FIC) 지수는 1 미만으로 본 조성물의 시너지를 수립하였다.
일부 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 적어도 하나의 항진균제, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제를 포함하고 상기 항진균제 및 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르는 그의 항진균 활성에서 상승효과를 갖는 것으로 나타났다.
일부 구체예에서, 항진균제 및 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르가 그의 항진균 활성에서 상승효과를 갖는 것으로 나타나는 항진균 조성물은 적어도 하나의 오일 (부형제)을 더 포함한다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, (i) 개별의 성분들 또는 그의 개별의 용액들을 임의의 순서로, 즉 적어도 하나의 항진균제, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 혼합하고; (ii) 기존의/알려져 있는 항진균 기반 조성물을 이용하고 및 이를 변형시켜서 본 발명의 조성물을 수득하는 단계에 의해 항진균 조성물을 제조하는 것을 포함하는 항진균 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상은 진균 감염을 치료하는 방법을 제공하는데 있고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 피험체에게, 본 발명의 상기 항진균 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 진균 감염은 본 발명의 조성물에 의해 치료되는 내성 진균 감염이다.
본원에서 사용되는, 용어 "상승효과적 (synergistic)" 또는 "시너지 (synergy)"는 항진균제 및 중간 탄소 사슬의 지방산/에스테르의 조합에 의해 달성된 항진균 효과가 상기 항-진균 작용제 및 상기 지방산/에스테르 각각을 사용하여 수득된 효과들의 합보다 더 큰 것을 의미한다. 본 개시내용에서, "시너지"는 항진균제 및 중간 탄소 사슬의 지방산/에스테르의 조합에 의해 달성되며, 그러므로 또한 임의의 부가의 성분을 갖거나 또는 갖지 않는, 상기 조합을 포함하는 조성물로 적용가능하다. 따라서, 용어 "상승효과적 항진균 조성물 (synergistic antifungal composition)", "상승효과적 조합 (synergistic combination)", "상승효과적 항진균 조합 (synergistic antifungal combination)" 또는 "상승효과적 조성물 (synergistic composition)"은 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용될 수 있고 또한 적어도 하나의 항진균제, 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르, 및 부형제(들)/부가의 작용제(들)의 존재 및 부재를 포함하는 본 개시내용의 조성물/조합을 나타낸다. 본 개시내용은 또한 유사하게 항진균 활성을 갖는 본 개시내용의 "항진균 조성물"을 제공하고, 이러한 항진균 활성은 상승효과적 항진균 활성이다.
상기 시너지는 상기 조합의 분할 저해 농도 (FIC) 값을 결정하여 측정된다. 바둑판식 방법으로 불리우는, 설정된 실험은 2개의 작용제들 (항진균제 및 지방산/에스테르)의 다양한 농도들의 다양한 조합으로 원하는 효과 (본 사례에서 진균 성장의 저해)를 측정할 수 있다. 레이아웃의 개략도가 도 1a에 개시되어 있다. 도 1a에 개시된 바와 같이, 시험 작용제 1을 웰을 통해 수평으로 일련으로 희석시켰고 (좌측에서 우측으로) 및 시험 작용제 2는 웰을 통해 수직 하향으로 일련으로 희석시켰다. 우측 바닥 열에 두번째 행에는 작용제가 첨가되지 않았다. 우측에서 최종 행은 성장 대조군 (브로스 (broth)에 접종 (inoculum)만) 및 멸균 (sterility) 대조군 (브로스 단독, 접종 없음)에 대해 사용되었다. 관련 진균 균주의 접종물을 다양한 약물 조합을 갖는 웰에 첨가하였고 또한 프로토콜에 의해 설정된 인큐베이션 기간의 종료시에 성장 저해에 대해 관찰하였다. 성장 저해가 각 작용제의 개별 MICs보다 낮은 농도에서 관찰되는 임의의 조합에 대해, 분할 저해 농도를 결정하기 위해 계산을 수행하였다. 바둑판식 레이아웃의 특정 웰에서 각 작용제에 대한 FIC 값은 상기 웰에서 작용제 농도를 시험 생물체에 대해 작용제의 수립된 MIC 값으로 나눠서 산출된다 (Hsieh et al., Synergy assessed by checkerboard: A critical Analysis, Diagn . Microbiol . Infect Dis. (1993) 16:343-349). 특정 웰에서 두 작용제들에 대한 FIC 값은 상기 방식으로 계산하여 FIC 지수를 결정하였다 (관련된 웰에서 각 약물의 FICs의 합). 1 미만의 FIC 지수를 제공하는 조합은 문헌 [Zhang et al., Synthesis of novel sulfonamide azoles via C-N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study, New J Chem. (2015) 39:5776-5796 and Meletiadis et al., Defining Fractional Inhibitory Concentration Index Cutoffs for Additive Interactions based on self-drug combinations, Antimicrob . Agents Chemother. (2010) 54(2): 602-609]으로부터의 가이드라인에 기반하여 "상승효과적"으로 지칭하였다.
본원에서 사용되는 항진균제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, N-히드록시 피리돈 부류 예컨대 피록톤 올아민, 시클로피록스 올아민; 이미다졸 예컨대 케토코나졸, 클림바졸, 미코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 에코나졸, 사페르코나졸, 옥시코나졸, 클로트리마졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 오모코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 룰리코나졸, 클로르미다졸, 크로코나졸, 에베르코나졸, 오모코나졸, 이소코나졸, 네티코나졸; 트리아졸 예컨대 알바코나졸, 에피나코나졸, 포스플루코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 헥사코나졸; 알릴아민 예컨대 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀; 벤질아민 예컨대 부테나핀, 티아졸 예컨대 아바펀진; 에키노칸딘 예컨대 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진; 폴리엔 예컨대 암포테리신 B, 나타마이신 및 니스타틴; N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온; 다른 항진균제 예컨대 타바보롤, 플루시토신, 그리세오풀빈, 셀레늄 디술피드, 살리실산, 황, 타르 (tar) 제제 및 히노키톨을 포함한다. 본 개시내용에 개시되고 당분야에 알려져 있는 다른 항진균제가 또한 본 발명의 조성물에 사용/적용가능하다.
본원에 사용되는 중간 탄소 사슬 지방산은, 프로피온산 (프로파노산), 부티르산 (부타노산), 발레르산 (펜타노산), 카프로산 (헥사노산), 에난트산 (헵타노산), 카프릴산 (옥타노산), 펠라르곤산 (노나노산), 카프르산 (데카노산), 운데실산 (운데카노산), 라우르산 (도데카노산), 트리데실산 (트리데카노산) 및 미리스트산 (테트라데카노산)을 포함하는 포화되거나 또는 모노, 디 또는 다중 불포화된 C-1 내지 C-14 (또한 C1 내지 C14로 상호교환가능하게 지칭됨) 지방산, 및 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 및 그의 유도체의 모노, 디 및 트리-에스테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는 상기 포화되거나 또는 모노, 디 또는 다중 불포화된 C-1 내지 C-14 지방산의 에스테르/유도체, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 본 개시내용의 일부 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 포화 또는 불포화된 중간쇄 지방산은 카프릴산, 운데실렌산, 라우르산, 그의 에스테르, 또는 그의 임의의 조합이다. 다른 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 포화 또는 불포화된 중간쇄 지방산 에스테르/유도체는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 유도체의 모노, 디 또는 트리 에스테르, 또는 그의 임의의 조합이다.
본 개시내용의 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 예시되는 포화 또는 불포화된 중간쇄 지방산 및 그의 에스테르는 항진균제와 상승효과적 거동을 나타낸다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 항진균제는 항진균제의 알릴아민 부류, 항진균제의 벤질아민 부류, 항진균제의 아졸 부류, 항진균제의 에키노칸딘 부류, 항진균제의 폴리엔 부류, 항진균제의 N-히드록시 피리돈 부류, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온, 및 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 상기 중간쇄 지방산/그의 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는, 본 조성물/제제에서 용어 "부형제 (excipient)" 또는 "부형제들 (excipients)"은 본원에 개시된 항진균제 및 지방산 또는 그의 에스테르를 제외한 다른 구성성분(들)/성분(들)을 나타낸다. 이러한 부형제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 첨가제, 용매, 오일, 유화제, 계면활성제, 폴리머, 안정화제, 다른 활성제(들) 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 부류를 포함한다. 상기 부형제의 예시되는 예로는 본 개시내용을 통해 개시되어 있다. 부가로, 약학적 또는 미용적 적용을 위해 당 분야에 일반적으로 알려져 있는 임의의 부형제는 본 개시내용/조성물/제제의 범위내에 있다.
일부 구체예에서 부형제는 파라핀, 벤토나이트 및 셀룰로스로부터 선택되는 증점제, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸히드로퀴논 (TBHQ), 페룰산, 토코페롤 아세테이트 또는 그의 산화방지제의 임의의 조합으로부터 선택되는 산화방지제, 퍼퓸 또는 방향제, 에센셜 오일, 트리에탄올아민, 소듐 히드록시드, 시트르산, 락트산, 숙신산, 아세트산, 푸마르산, 글리콜산, 벤조산을 포함하는 무기 또는 유기 산, 염기, 염 버퍼 또는 pH 조절제의 임의의 조합으로부터 선택되는 pH 조절제, 암라 프루트 (amla fruit) 추출물, 아르니카 (arnica) 추출물 및 브라미 (brahmi) 추출물로부터 선택되는 허브 추출물, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산 또는 그의 보존제의 임의의 조합으로부터 선택되는 보존제, 헤어 컨디셔닝 물질, 타우린, 카페인, 미녹시딜, 아젤라산, 해양 연골 (marine cartilage), 가수분해된 케라틴, 비오틴, 니아신, 판테놀, 비타민 B6, 아연, 구리, 펩티드, 호스테일 실리카 (horsetail silica), 베타 시토스테롤, 피크노게놀 (pycnogenol), PABA, 녹차 추출물, 엽산, 철, L-시스테인, 마그네슘, 인삼 또는 그의 헤어 케어 부가물의 임의의 조합으로부터 선택되는 헤어 케어 부가물, 단백질, 비타민 A, B, C, D, E 및 K로부터 선택되는 스킨 케어 부가물, 아연, 칼슘 및 셀레늄을 포함하는 미량 금속, 보습제, 파라미노벤조산 (PABA), 티타늄 디옥시드, 징크 옥시드를 포함하는 LTV 흡수제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제를 포함하는 자극방지제, 알로에 베라, 카모마일, 오이 추출물, 은행나무, 인삼 및 로즈마리를 포함하는 식물 추출물, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 카올린, 옥수수 전분, 귀리 전분, 시클로덱스트린, 탈크 및 제올라이트를 포함하는 흡수제, 히드로퀴논 및 니아신아미드 락테이트를 포함하는 스킨 표백 및 미백 작용제 (skin bleaching and lightening agents), 소르비톨, 우레아 및 만니톨을 포함하는 습윤제, 각질제거제 (exfoliants), 냉각제 예컨대 멘톨, 멘톨 유도체, WS 3, WS -5, WS 14, WS 23, MHB, 프레스콜라트 (frescolat) MGA, 2S MPD, 쿨캣 (coolcat) P, WS 30, PM 38, 알로에 추출물, 알란토인, 비스아볼올, 셰어 버터, 세라미드, 스핑고신, 디메티콘, 히알루론산 및 디포타슘 글리시리제이트, 오트밀 (oatmeal)을 포함하는 천연 성분, 또는 그의 스킨 케어 부가물의 임의의 조합을 포함하는 스킨 컨디셔닝제; 완화제, 염료, 보습제, 비타민, 스핑고세릴, 선스크린, 보조-계면활성제, 발포제, 보조-유화제, 점도 조절제, 현탁제, 약효증가제 (potentiating agents), 진주광택제, 냉각제, 이온 세기 조절제 및 스킨-영양제, 주름-방지제, 일광 및 먼지 차단제, 및 그의 조합을 포함하는, 베이스 오일 또는 스킨 케어 작용제 또는 이들 둘다와 상용가능한 오일-가용성 폴리머; 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올, C-1 내지 C-6 저급 지방족 알콜, 저급 알킬 아세테이트, 에테르, 카르복실산, C15 미만의 탄소 사슬 길이를 포함하는 유도체, 운데칸올, 올레일 알콜 및 라우릴 알콜을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 지방 알콜, 또는 그의 용매의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 용매; 스테아레스 (steareth)-2, 스테아레스-21, 폴록사머, 마크로골세토스테아릴 에테르 20, 세틸 알콜 세테아르스, 세테스 (ceteth), 이소세테스, 라우레스 (laureths), 올레스 (oleths), 스테아레스, 라우르아미드 DEA, 리놀아미드 DEA 또는 그의 유화제의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 유화제; 폴록사머, PEG-2 스테아릴 에테르, PEG-21 스테아릴 에테르, 플루오로닉 (pluoronic) F127 (폴록사머), 폴리옥실 20 세토스테릴 에테르, 소듐 라릴 에테르 술페이트, 코코 모노에탄올아미드, 코카미도프로필베타인, 소듐 도쿠스에이트, 암모늄 라우릴 술페이트, 코코 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 카프릴일 카프릴 글루코시드, 소듐 코코일 글루타메이트, 디소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 코코암포아세테이트, 디소듐 코코암포아세테이트, 디소듐 라우레스 술포숙시네이트, 소듐 메틸 코코일 타우레이트, 소듐 메틸 올레오일 타우레이트, 소듐 코코일 이세티오네이트, 암모늄 코코일 이세티오네이트, 소듐 라우릴 글루코스 카르복실레이트, 소듐 라우로일 락틸레이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 또는 그의 계면활성제의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 계면활성제; 소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MIPA 및 물을 포함하는 Iselux SLC, 소듐 트리데세스 술페이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MEA, 소듐 클로리드, 메틸이소티아졸리논 및 물을 포함하는 Miracare SLB 365/N, 또는 그의 블렌드의 임의의 조합으로부터 선택되는 계면활성제 및 보조-계면활성제 블렌드; 유칼립투스 오일, 로즈마리 오일, 솔잎 오일, 티 트리 오일, 세이지 오일, 시나몬 오일, 레몬 오일, 시트로넬라 오일, 라임 오일, 오렌지 오일, 페파민트 오일, 스피아민트 오일, 노루발풀 (wintergreen) 오일, 스위트 버치 (sweet birch) 오일, 클로버잎 오일, 캄포 오일, 카다멈 (cardamon) 오일, 시더 잎 (cedar leaf) 오일, 스위트 버치 오일, 파라핀 오일, 실리콘 오일 또는 그의 오일의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 천연 또는 합성 오일을 포함하는 오일; PEG, 셀룰로스 유도체, 아크릴산계 폴리머, 폴록사머, 및 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 폴리머; 금속 킬레이트제, 아크릴 및 셀룰로스 유도체, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 크산탄검, 구아검, 로쿠스트 빈 검 및 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 안정화제; 및 약학적으로 활성, OTC 활성인, 벤조테늄 클로리드를 포함하는 항-박테리아제, 항염증제, 피부 침투 증강제 및 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 활성제를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는, 항진균 조성물은 임의의 형태로 수득/제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항진균 조성물은 통상적인 입자 형태, 가용화된 형태, 분산된 형태, 나노입자 형태 또는 그의 임의의 조합이다. 본 발명의 항진균 조성물은 임의의 특정 형태로 한정되지 않고 상기 조성물의 모든 형태가 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구체예에서, 본 조성물에서 항진균제는 징크 피리티온, 피록톤 올아민, 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 에피나코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 카스포펀진, 암포테리신 B 및 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용은 구체적으로 진균 성장/감염을 증강시키지 않는 항진균/항미생물 조성물을 제공하여 당분야의 필요성을 해결하였고, 또한 진균 성장 저해/진균 감염의 치료를 상승효과적으로 개선하였다. 상기 항진균/항미생물 조성물은 구체적으로 진균 성장의 촉진제로 나타난 장쇄 C-15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
본 발명은 본원에 개시된 적어도 하나의 항진균제 및 적어도 하나의 중간 탄소 사슬 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르를, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 다양한 항진균 제제에 관한 것이다.
본 발명은 부가로 본원에 개시된 적어도 하나의 항진균제 및 적어도 하나의 중간 탄소 사슬 지방산 C-11 내지 C-14 또는 그의 에스테르를, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 다양한 항진균 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 적어도 하나의 항진균제 및 C-1 내지 C-10의 적어도 하나의 중간 탄소 사슬의 지방산 또는 그의 에스테르를, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 다양한 항진균 제제에 관한 것이다.
본 발명은 부가로 본원에 개시된 적어도 하나의 항진균제 및 적어도 하나의 C-8 지방산 또는 그의 에스테르를, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 항진균 제제를 제공한다. 예시되는 구체예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 항진균제 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 항진균 제제가 제공된다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 항진균제를 카프릴산과 함께, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 항진균 제제가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 항진균제 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를, 부형제(들)의 존재/부재하에 포함하는 항진균 제제가 제공된다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 피록톤 올아민이다. 다른 구체예에서, 상기 항진균제는 케토코나졸이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 피록톤 올아민 및 케토코나졸의 조합을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 징크 피리티온이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 징크 피리티온 및 케토코나졸의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 조성물의 비듬-방지제/항-진균제는 케토코나졸, 클림바졸, 셀레늄 술피드, 피록톤 올아민, 시클로피록스 올아민, 징크 피리티온, 또는 그의 임의의 조합을 포함하고 상기 항진균제는 가용화된 형태 또는 분산된 형태 또는 입자 또는 나노입자 형태로 존재할 수 있다. 당분야에 알려져 있는 유사한 부류로부터의 다른 항-진균제가 또한 상기 제제에 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 케토코나졸이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 클로트리마졸이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 룰리코나졸이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 에피나코나졸이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 비포나졸이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 항진균제는 테르비나핀이다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 항진균제 및 중간 탄소 사슬의 지방산 또는 에스테르를, 적어도 하나의, 둘 또는 초과의 비듬-방지제, 적어도 하나 또는 2개의 오일 성분, 점도 조절제, 컨디셔닝제, 안정화제, 유화제 및 전단 또는 희석될 때 다중 라멜라 베시클/구과상 (spherulites)을 형성하도록 변형될 수 있는 구조화된 다중라멜라 액체 계면활성제 시스템을 형성할 수 있는 마일드 술페이트 또는 술페이트 프리 또는 음이온성 및 양쪽이온성 또는 음이온성 및 중성 또는 음이온성, 중성 및 양쪽이온성 계면활성제의 조합들의 그룹으로부터 선택되는 계면활성제로부터 선택되는 부형제와 함께, 포함하는 샴푸 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서, 본 개시내용의 샴푸 조성물은 지루 피부염의 치료에 사용된다.
본 발명의 샴푸 조성물은 부가로 당분야에 알려져 있는 첨가제를 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 샴푸 조성물은 보존제, 퍼퓸, pH 조절제, 착색제, 하나 이상의 점도 조절제, 습윤제, 컨디셔너, 살균제 (bactericides), 계면활성제 등으로부터 선택되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 부형제 이외에, 상기 샴푸 조성물은 알콜, 케톤 및 다른 용매 또는 허브 추출물, 과일 추출물, 비타민, 색소를 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 계면활성제는 코코 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 카프릴일 카프릴 글루코시드, 소듐 코코일 글루타메이트, 디소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 코코암포아세테이트, 디소듐 코코암포아세테이트, 디소듐 라우레스 술포숙시네이트, 소듐 메틸 코코일 타우레이트, 소듐 메틸 올레오일 타우레이트, 소듐 코코일 이세티오네이트, 암모늄 코코일 이세티오네이트, 소듐 라우릴 글루코스 카르복실레이트, 소듐 라우로일 락틸레이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 소듐 코코일 글리시네이트 및 당분야에 알려져 있는 다른 계면활성제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 술페이트 프리 계면활성제를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 계면활성제는 전단이 사용될 때 다중 라멜라 베시클/구과상을 형성하도록 변형된 구조화된 다중라멜라 액체 계면활성제 시스템을 형성할 수 있는 마일드한 계면활성제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 계면활성제는 개별의 계면활성제 또는 적절한 비율의 다양한 계면활성제의 블렌드를 포함한다. 계면활성제 및 보조-계면활성제 블렌드의 예시되는 예로는 Iselux SLC (소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MIPA 및 물) 및 Miracare SLB 365/N (소듐 트리데세스 술페이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MEA, 소듐 클로리드, 메틸이소티아졸리논 및 물)을 포함하고 여기서 전해질의 특정 농도의 존재하에 특정 비율로 다양한 계면활성제들의 조합은 높은 수준의 오일, 방향제 및 다양한 고밀도 입자 예컨대 마이카, 색소, 징크 피리티온, 셀레늄 술피드 등을 상기 제제로 분산 및 안정화시키는데 도움을 주는 구조화된 다중라멜라 액체 계면활성제 시스템의 형성을 담당한다. 구조화된 계면활성제 시스템은 넓은 온도 범위에 대해 제제의 우수한 안정성을 제공하고 오일의 존재에서 우수한 발포 성능을 유지하고 헤어 및 피부에서 방향제의 지속을 향상시키고 높은 컨디셔닝 성능을 유지한다.
본 발명은 구체적으로, 퍼짐성 (spreadable)의 안정한 국소 제제를 최종적으로 수득하기 위해, C-1 내지 C-14의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르를, 적어도 하나 또는 2개의 오일 성분, 계면활성제, 보조-계면활성제, 점도 조절제 또는 겔화제, 완화제, 피부 침투제, 컨디셔닝제, 안정화제, 완화제로부터 선택되는 부형제와 함께 포함하는 케토코나졸, 클로트리마졸, 룰리코나졸, 에피나코나졸, 비포나졸 및 테르비나핀 기반 국소 크림 또는 겔 또는 에물겔 (emulgel) 또는 로션 제제를 개시한다. 상기 제제의 pH는 적절한 pH 조절제로 조정하여 최종 pH를 5-7 및 바람직하게는 pH 6-7로 유지한다. 상기 제제에서, API (항진균제) 및 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르는 완전하게 가용화된 형태이거나 또는 피부를 통해 활성제의 더 양호한 흡수를 도울 수 있는 입자 크기 분포 100-1000 nm, 및 바람직하게는 100-500 nm의 오일 구상체로 존재하여 개선된 약동학 및 약역학을 달성한다.
본 발명에서, 크림, 겔 또는 로션을 포함하는 국소 제제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 말라세지아, 칸디다 및 더마토파이트 예컨대 트리코피톤을 포함하는 병원체에 의해 유발된 다양한 피부 진균 감염/진균 성장의 진단 및 관리에 사용되고, 상기 조성물에서 지방산 또는 그의 에스테르는 포화 또는 불포화된 중간쇄 지방산 (C1 내지 C14), 그의 에스테르 및 유도체로 제한된다. 예시되는 구체예에서, 상기 지방산은 C11 내지 C14의 탄소 사슬 길이를 갖는 분자, 또는 그의 해당하는 에스테르 및/또는 유도체이다. 다른 구체예에서, 상기 지방산은 C1 내지 C10의 탄소 사슬 길이를 갖는 분자, 또는 그의 해당하는 에스테르 및/또는 유도체이다. 다른 예시되는 구체예에서, 상기 지방산은 C8의 탄소 사슬 길이를 갖는 분자, 또는 그의 해당하는 에스테르 및/또는 유도체이다. 바람직한 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 카프릴산, 카프르산, 운데실렌산, 라우르산으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 및 프로필렌 글리콜 및 글리세롤의 개별의 모노/디 및 트리 에스테르 유도체를 포함한다. 상기 조성물에서 지방산 및/또는 해당하는 에스테르 또는 유도체의 백분율은 1-10% 범위이고, 및 오일 백분율에 따라, 계면활성제, 보조-계면활성제 및 유화제를 포함하는 부형제의 농도는 소수성 친유성 균형된 (hydrophobic lipophilic balanced: HLB) 안정한 제제를 최종적으로 수득하도록 가변된다. 다양한 농도에서 겔화제(들) (부형제)의 상이한 특성을 상기 조성물에 부가하여 상기 제제의 원하는 특정 점도를 수득한다. 겔화제는 카르보폴 또는 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 또는 임의의 다른 알려져 있는 작용제, 또는 그의 임의의 조합으로부터, 농도 범위 0.05-1% 및 더 바람직하게는 0.05-0.5%내에서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 일 구체예에서, 룰리코나졸이 로션 형태의 완전히 가용화된 형태로 중간쇄 지방산 및/또는 해당하는 에스테르 또는 유도체와 함께 존재하고, 상기 활성제는 투명 내지 불투명한 로션 및 바람직하게는 투명한 제제를 형성하기 위해 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제 및 완화제의 특정 농도에 의해 안정화된다. 상기 조성물은 알콜이 존재하지 않거나 또는 알콜의 백분율을 1-20%, 및 더 바람직하게는 1-10% 범위의 최소 백분율로, 다른 가용화제 예컨대 1,3-프로판디올 또는 디에틸렌 글리콜 모노 에틸에테르 또는 디이소프로필 아디페이트 또는 임의의 다른 가용화제와 함께, 수계 또는 오일 기반의 투명 내지 불투명, 및 바람직하게는 투명한 안정한 국소 로션을 최종적으로 수득하기 위한 특정 비율로 갖는다.
본 개시내용의 다른 구체예에서, 룰리코나졸 및 에피나코나졸과 중간쇄 지방산 및/또는 해당하는 에스테르 또는 유도체 기반 손발톱 래커 또는 손발톱 용액이 손발톱진균증의 치료 또는 관리를 위해 제조된다. 본 발명의 손발톱 래커는 일반적으로 생체적합성 유기 용매가 손발톱에 적용되었을 때 증발되어, 상대적으로 물 침투성 막을 남기는 유기 막 형성제를 포함하는 투명한 용액을 형성한다. 본 발명의 손발톱 래커 또는 용액 조성물에서 용매의 양은 상기 막-형성 화합물뿐만 아니라 특정 농도의 활성제 (항진균제)를 가용화 및 용해시키기에 충분하다. 상기 용매는 알콜, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 당분야에 알려져 있는 임의의 다른 용매를 포함한다. 막-형성 화합물은 비닐 아세테이트의 폴리머 및 코폴리머, 아크릴산 또는 메타크릴산의 폴리머 및 코폴리머 (예컨대, 폴리메틸 메타크릴레이트) 폴리비닐아세틸 및 폴리비닐부티랄을 포함한다. 상기 가소제 예컨대 트리아세틴 또는 당분야에 알려져 있는 임의의 다른 것이 사용될 수 있다. 상기 조성물은 칸디다 및 다양한 백선 감염의 치료에 사용되고, 상기 조성물은 상기에 개시된 바와 같은 포화 또는 불포화된 중간쇄 지방산, 그의 에스테르 및 유도체에 한정된다. 예시되는 구체예에서, 이러한 중간쇄 지방산은 카프릴산, 카프르산, 운데실렌산, 라우르산 및 프로필렌 글리콜 및 글리세롤의 개별의 모노/디 및 트리 에스테르 유도체로부터 선택된다.
본 발명의 조성물에 사용된 항진균제(들)의 양은 총 조성물의 약 0.01% 내지 20 중량%의 범위에 있다. 일 구체예에서, 상기 항진균제는 상기 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 10 중량%의 범위에 있다. 부가의 구체예에서, 상기 항진균제는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 5 중량%의 범위에 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 항진균제는 총 조성물의 약 0.01% 내지 약 2 중량%의 범위에 있다.
본원에서 사용되는, 부형제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 약학적 및 미용 제제에 사용되는 용매, 계면활성제 및 첨가제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용된 부형제의 양은 총 조성물의 약 45% 내지 약 99 중량%의 범위에 있다.
본 개시내용의 일 구체예에서, 상기 부형제는 오일이고 또한, 이에 한정되는 것은 아니지만, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 테르펜, 지방 알콜, 디부틸 아디페이트, 디옥틸 아디페이트, 또는 그의 오일의 임의의 조합을 포함한다. 본원에서 사용되는 에센셜 오일은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 천연 및 합성 오일 예컨대 유칼립투스 오일, 로즈마리 오일, 솔잎 오일, 티트리 오일, 세이지 오일, 시나몬 오일, 레몬 오일, 시트로넬라 오일, 라임 오일, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 노루발풀 오일, 스위트 버치 오일, 클로버잎 오일, 캄포 오일, 카다멈 오일, 시더 잎 오일, 스위트 버치 오일 및 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 다른 오일을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용된 오일의 양은 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 99 중량%의 범위, 더 바람직하게는 오일로 제형화될 때 50% 내지 99%, 크림/연고로 제형화될 때 5% 내지 50% 또는 겔/시럼/스프레이로 제형화될 때 0.5% 내지 20%의 범위에 있다.
다른 구체예에서, 부형제는 용매이고 및 이에 한정되는 것은 아니지만, 저급 지방족 알콜, 가령, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올 등, 저급 알킬 아세테이트, 에테르, 지방 알콜 예컨대 운데칸올, 올레일 알콜, 라우릴 알콜 또는 그의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 부형제는 첨가제이고 및 이에 힌정되는 것은 아니지만, 증점제, 산화방지제, 퍼퓸/방향제, 에센셜 오일, pH 조절제, 허브 추출물, 보존제, 헤어 컨디셔닝 물질, 헤어 케어 보조제, 스킨 케어 보조제, 완화제, 염료, 보습제, 비타민, 스핑고세릴, 선스크린, 계면활성제, 베이스 오일과 상용가능한 오일-가용성 폴리머 및/또는 피부-영양제, 주름방지제, 일광 및 먼지 차단제를 포함하는 스킨 케어 작용제, 또는 그의 첨가제들의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 첨가제 예컨대 증점제 (예를 들어, 벤토나이트, 셀룰로스 등), 산화방지제 (예를 들어, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸히드로퀴논 (TBHQ), 페룰산, 비타민 A, 비타민 E (토코페놀)), 보존제 (예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산 등), 헤어 케어 성분 (예를 들어, 지방 알콜, 펩티드, 단백질, 비타민 및 그의 혼합물), 광 보호제 또는 선스크린 (예를 들어, p-메톡시시남산 이소아밀 에스테르 등)을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 부형제는 계면활성제이고 및 이에 한정되는 것은 아니지만, 세테아르스 (cetearths), 세테스, 이소세테스, 라우레스, 올레스, 스테아레스, 라우르아미드 DEA, 리놀아미드 DEA 및 국소 적용에 적합한 다른 계면활성제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 pH 조절제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 무기 또는 유기산 (예컨대, 시트르산, 락트산, 숙신산, 아세트산, 푸마르산, 글리콜산, 벤조산), 염기, 염 및/또는 그의 버퍼를 포함한다. 일 구체예에서, 본원에서 사용되는 허브 추출물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 암라 프루트 추출물, 아르니카 추출물, 브라미 추출물 및 당업자에게 알려져 있는 다른 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에서 사용되는 헤어 케어 보조제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 헤어 손실의 치료 또는 헤어 성장의 촉진에 유익한 성분 예컨대 타우린, 카페인, 미녹시딜, 아젤라산, 해양 연골, 가수분해된 케라틴, 비오틴, 니아신, 판테놀, 비타민 B6, 아연, 구리, 펩티드, 호스테일 실리카, 베타 시토스테롤, 시크노게놀, PABA, 녹차 추출물, 엽산, 철, L-시스테인, 마그네슘, 인삼 및 당업자에게 알려져 있는 다른 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본원에서 사용되는 스킨 케어 보조제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 다양한 피부 상태 (예컨대 건성 피부, 지성 피부, 잔 주름, 색소화 등)의 치료에 유익한 것 예컨대 단백질, 비타민 (예컨대, A, B, C, D, E, 및 K), 미량 금속 (예컨대, 아연, 칼슘 및 셀레늄), 보습제 (예컨대, 완화제, 습윤제, 막 형성제, 밀폐제 (occlusive agents), 및 피부의 천연 보습 기전에 영향을 주는 작용제), LTV 흡수제 (물리적 및 화학적 흡수제 예컨대 파라미노벤조산 (PABA), 티타늄 디옥시드, 징크 옥시드 등), 자극방지제 (예컨대, 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제), 식물 추출물 (예컨대, 알로에 베라, 카모마일, 오이 추출물, 은행나무, 인삼, 및 로즈마리), 흡수제 (예컨대, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 카올린, 옥수수 전분, 귀리 전분, 시클로덱스트린, 탈크, 및 제올라이트), 피부 표백 및 미백 작용제 (예컨대, 히드로퀴논 및 니아신아미드 락테이트), 습윤제 (예컨대, 소르비톨, 우레아, 및 만니톨), 각질제거제, 피부 컨디셔닝제 (예컨대, 알로에 추출물, 알란토인, 비스아볼올, 세라미드, 디메티콘, 히알루론산, 및 디포타슘 글리시리제이트) 및 당업자에게 알려져 있는 다른 천연 성분 (예컨대, 오트밀)을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 약제로서, 더 구체적으로 진균 성장을 관리 또는 진균 감염 및 관련된 합병증/병태를 치료하기 위한 본원에 개시된 항진균 조성물의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는, 용어 진균 성장 또는 진균 감염의 "관리하다 (manage)", "관리하는 (managing)", "관리 (management)", "치료하다 (treat)", "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 의학적 또는 비-의학적 지시를 나타낸다. 일 양상에서, 상기 용어는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 진균의 성장을 방지 또는 감소, 진균의 추가적 성장을 저해, 감염된 영역/부위에서 성장된 진균을 제거, 이를 필요로 하는 피험체에게 증상 완화를 제공, 감염을 성공적으로 제거, 진균 감염을 치유, 진균 감염의 재발을 방지, 약물 내성 진균 감염을 치유, 및 임상적 비-반응자 및 장벽 결함을 갖는 환자에서 진균 감염의 치료를 포함하는 하나 이상의 양상을 포함한다. 본 발명의 항진균 조성물은 하나 이상의 전술한 효과를 달성하고 및 당분야에 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 임의의 부가의 효과/활성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 예시되는 구체예에서, 상기 용어는 인간을 포함하는 포유동물에서 임의의 항진균 치료를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 진균 감염의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 피험체/환자에게 본 발명의 항진균 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 진균 감염은 내성 진균 감염이다. 예시되는 구체예에서, 상기 진균 감염은 상기 내성 진균 감염의 치료에 대해 상승효과적 항진균 활성을 나타내는 상기 항진균제 및 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하는 항진균 조성물에 포함된 항진균제 또는 항진균제들의 부류에 대해 내성이 있다.
본 발명의 항진균 조성물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 말라세지아 종 (예컨대, 엠. 푸르푸르 , 엠. 파키더마티스 , 엠. 글로보사 , 엠. 레스트릭타 , 엠. 슬로오프피에, 엠. 심포디알리스, 엠. 나나, 엠. 야마토엔시스, 엠. 더마티스 , 엠. 오브투사, 엠. 자포니카, 엠. 카프레 , 엠. 쿠니쿨리 , 엠. 에퀸 , 및 엠. 아루날로케이 ) 트리코피톤 종 (예컨대, 티. 루브룸 , 티 멘타그로파이트 , 티 인터디지탈레 , 티. 톤수란스 , 티 쇼엔레이니이 , 티. 비올라세움 , 티. 아비스시니쿰 , 티. 발카네움 , 티. 시르콘볼루툼 , 티. 콘센트리쿰 , 티. 에보레움 , 티. 에르리나세이 , 티. 피세리, 티. 플루비오무니엔세 , 티. 글라브룸 , 티. 고르빌리이 , 티. 카네이 , 티. 쿠리안게이 , 티. 메그니니이 , 티. 페디스 , 티. 프로리페란스 , 티. 라우비체키이 , 티. 레델리이 , 티. 로드하이니이, 티. 시미이, 티. 소우다넨세 , 티. 투린지엔세, 티. 베루코숨, 티. 비올라세움 , 트리코피톤 야오운데이), 칸디다 종 (시. 알비칸스 , 시. 글라브라타 , 시. 귈리에르몬디이 , 시. 크루세이 , 시. 루시타니에 , 시. 파라프 실로시스, 시. 트로피칼리스, 시. 콜리쿨로사 , 시. 두블리니엔시스 , 시. 파마타 , 시. 헤물로니이 , 시. 인콘스피쿠아 , 시. 인터메디아 , 시. 케피르 , 시. 리포리티카 , 시. 메타프실로시스 , 시. 노르베겐시스 , 시. 오르토프실로시스 , 시. 펠리쿨로사 , 시. 풀체리마 , 시. 루고세 , 시. 유틸리스 , 시. 비스와나티이 , 시. 제일라노이데스), 미크로스포룸 종 (엠. 아우도우이니이 , 엠. 카니스 , 엠. 아마조니쿰 , 엠. 볼라르디이 , 엠. 쿠키, 엠. 디스토르툼 , 엠. 두보이시이 , 엠. 에퀴눔 , 엠. 페루기네움 , 엠. 풀붐, 엠. 갈리네, 엠. 깁세움, 엠. 란게로니이 , 엠. 나눔, 엠. 페르시콜로르, 엠. 프라에콕스, 엠. 리파리에 , 엠. 리발리에리), 에피더마피톤 종 (이. 플록코숨) 및 이에 한정되는 것은 아니지만 아스페르길루스 종 (에이. 푸미가테스 , 에이. 플라부스 , 에이. 니둘란스 , 에이. 테레우스 , 에이. 렌툴루스 , 에이. 니게르 , 에이. 알리아세우스 , 에이. 아르비이 , 에이. 브레비페스 , 에이. 칼리도우스투스 , 에이. 콘준크 투스, 에이. 데플렉투스, 에이. 두리카울리스, 에이. 에메리셀라, 에이. 피세리안, 에이. 푸미가티아피니스, 에이. 푸미신네마투스, 에이. 그라눌로수스, 에이. 노보푸미가투스, 에이. 파나멘시스, 에이. 콰드릴리네아투스, 에이. 우다가와에, 에이. 우닐라테랄리스, 에이. 우스투스)을 포함하는 다른 비-더마토파이트 및 크립토코쿠스 종 (시. 네오포르만스 , 시. 가트티이 , 시. 알비두스 , 시. 바실리스포루스 , 시. 데카가티, 시. 도테로가티 , 시. 라우렌티이 , 시. 테트라가티 , 시. 유니 구툴라투스)를 포함하는 것과 관련된 질환의 치료에 사용된다. 본 발명의 조성물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 발 백선, 머리 백선, 샅 백선, 몸 백선, 몸피부 백선, 손발톱 백선, 얼굴피부 백선, 손 백선, 털결절진균증, 두부 비강진, 어루러기 (pityriasis vesicolor), 피티로스포룸 모낭염 (pityrosporum folliculitis), 지루 피부염, 기저귀 발진, 두피 지루 피부염, 피부 칸디다증, 손발톱진균증, 칸디다 모낭염, 아토피 피부염, 건성 습진 (xerotic eczema) 및 건선에서 장벽 결함과 관련된 피부 진균 감염, 귀진균증, 점막 칸디다증 및 수술로 이식된 장치 예컨대 유치 정맥내 카테터, 정형외과 장치, 요로 카테터, 자궁내 장치, 투석 혈관 이식편 및 중추신경계 이식물과 관련된 균막 형성/균막을 형성하지 않는 진균 감염을 포함하는 심부 조직 감염을 포함하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 피부 진균 감염의 국소 치료에 수의학적 용도를 갖는다.
본 발명의 조성물은 모발, 피부, 두피 및 손발톱 상에 항진균제의 더 양호한 보유 및 침투를 제공한다. 따라서, 본 발명은 피부, 두피, 모발 또는 손발톱의 진균 성장을 관리 또는 진균 감염을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 국소 헤어 오일이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항진균 조성물은 비듬-방지 오일이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 헤어 겔이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항진균 조성물은 비듬-방지 샴푸이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항진균 조성물은 비듬-방지 헤어 시럼이다. 부가의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 네일 바니쉬이다.
본 발명의 조성물은 오일, 크림, 로션, 시럼, 겔, 연고, 폼, 스프레이, 에어로졸, 이식물, 실리콘 튜브, 카테터, 봉합사의 코팅 등의 형태로 국소 및/또는 국부 투여의 목적으로 사용된다.
예시되는 인 비트로 상승효과적 조합
일부 구체예에서, 본 발명의 상승효과적 조합은 카프릴산 또는 그의 에스테르 유도체를, 항진균제의 알릴아민 부류, 항진균제의 벤질아민 부류, 항진균제의 아졸 부류, 항진균제의 에키노칸딘 부류, 항진균제의 폴리엔 부류, N-히드록시 피리돈 부류, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온, 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 항진균제와 함께 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 상승효과적 조합은 운데실렌산을, 항진균제의 알릴아민 부류, 항진균제의 벤질아민 부류, 항진균제의 아졸 부류, 항진균제의 에키노칸딘 부류, 항진균제의 폴리엔 부류, N-히드록시 피리돈 부류, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온, 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 항진균제와 함께 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 상승효과적 조합은 라우르산 또는 그의 에스테르 유도체를, 항진균제의 알릴아민 부류, 항진균제의 벤질아민 부류, 항진균제의 아졸 부류, 항진균제의 에키노칸딘 부류, 항진균제의 폴리엔 부류, N-히드록시 피리돈 부류, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온, 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 항진균제와 함께 포함한다.
상승효과적 항진균 활성을 부여하는 항진균제와 중간쇄 지방산/그의 에스테르를 포함하는 예시되는 항진균 조성물
본 개시내용의 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다. 본 개시내용의 조성물은 C-1 내지 C-14 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함한다. 예시되는 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 C-11 내지 C-14 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하고, 및 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다. 다른 예시되는 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 C-1 내지 C-10 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하고, 및 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다. 부가의 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 C-8 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하고, 및 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
부가의 예시되는 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 C-12 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하고, 및 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 카프릴산 또는 카프릴산 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 셀레늄 술피드, 및 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
부가의 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (카프릴산 에스테르) 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 글리세릴 모노카프릴레이트 (카프릴산 에스테르) 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 운데실렌산 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 라우르산 또는 라우르산 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온, 셀레늄 술피드 및 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
부가의 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우르산 에스테르) 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
또 다른 구체예에서, 상기 항진균 조성물은 글리세릴 모노라우레이트 (라우르산 에스테르) 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 에키노칸딘, 폴리엔, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 셀레늄 술피드, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 다양한 부류로부터 선택되는 항진균제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및/또는 그의 에스테르를 포함하지 않는다.
내성 진균
본원에서 언급되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은, 약물 감수성 진균에 대해 매우 효과적인 것 외에, 내성 진균 감염의 치료에 특히 유용하다. 이론에 국한되지 않고, 본 발명의 조성물은 진균 감염의 치료에 사용되는 하나 이상의 기존의 약물들에 내성이 있는 항진균 감염의 치료에 특히 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 아졸, 알릴아민 및 벤질아민에 내성이 있는 진균 감염의 치료에 특히 유용하다.
그러므로, 일 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 항진균제 및 C-1 내지 C-14의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하는 내성 진균 감염(들)의 치료를 위한 항진균 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 인 비트로에서 상승효과적 항진균 활성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 감염과 관련이 있는 진균은 상기 항진균 조성물에 포함된 항진균제 또는 항진균제의 부류에 내성이 있다. 따라서, 본 조성물은 적어도 하나의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르와 함께 항진균제가 상기 내성 진균 감염의 활성/치료를 성공적으로 제공하도록 고안되었다.
일부 구체예에서, 내성 진균 감염(들)의 치료를 위한 항진균 조성물은 적어도 하나의 항진균제 및 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르 (항진균제 및 지방산 또는 에스테르의 조합은 인 비트로에서 상승효과적 항진균 활성을 나타냄), 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 예시되는 구체예에서, 상기 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르는 C-11 내지 C-14, 또는 C-1 내지 C-10, 또는 C-8, 또는 C-11, 또는 C-12, 또는 C-13, 또는 C-14, 또는 그의 임의의 조합의 탄소 사슬 길이를 갖는다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및 에스테르를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 내성 진균 감염(들)의 치료를 위한 항진균 조성물은 적어도 하나의 항진균제 및 C-1 내지 C-10 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르 (항진균제 및 지방산 또는 에스테르의 조합은 인 비트로에서 상승효과적 항진균 활성을 나타냄), 및 적어도 하나의 부형제를 포함하고, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및 에스테르를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산은 카프릴산이다. 일부 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 에스테르는 카프릴산의 에스테르이다. 일부 구체예에서, 상기 카프릴산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트이다. 다른 구체예에서, 상기 카프릴산 에스테르는 글리세릴 모노카프릴레이트이다. 일부 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산은 운데실렌산이다. 일부 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산은 라우르산이다. 일부 구체예에서, C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 에스테르는 라우르산의 에스테르이다. 일부 구체예에서, 상기 라우르산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트이다. 다른 구체예에서, 상기 카프릴산 에스테르는 글리세릴 모노라우레이트이다.
하기 실시예에서 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 예시되는 중간쇄 지방산 및 그의 에스테르는 내성 진균에 대해 시험된 모든 항진균제와 상승효과적 거동을 보였다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 조성물에서 항진균제는 항진균제의 알릴아민 부류, 항진균제의 벤질아민 부류, 항진균제의 아졸 부류, 항진균제의 N-히드록시 피리돈 부류, 항진균제의 에키노칸딘 부류, 항진균제의 폴리엔 부류, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온 및 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 항진균제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, N-히드록시 피리돈 부류 예컨대 피록톤 올아민, 시클로피록스 올아민; 이미다졸 예컨대 케토코나졸, 클림바졸, 미코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 에코나졸, 사페르코나졸, 옥시코나졸, 클로트리마졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 오모코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 룰리코나졸, 클로르미다졸, 크로코나졸, 에베르코나졸, 오모코나졸, 이소코나졸, 네티코나졸; 트리아졸 예컨대 알바코나졸, 에피나코나졸, 포스플루코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 헥사코나졸; 알릴아민 예컨대 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀; 벤질아민 예컨대 부테나핀, 티아졸 예컨대 아바펀진; 에키노칸딘 예컨대 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진; 폴리엔 예컨대 암포테리신 B, 나타마이신 및 니스타틴; N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온; 다른 항진균제 예컨대 타바보롤, 플루시토신, 그리세오풀빈, 셀레늄 디술피드, 살리실산, 황, 타르 제제 및 히노키톨을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 당업자에게 알려져 있는 다른 항진균제가 또한 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 이식물에서 가용화된 형태 또는 나노입자 형태 또는 히드로겔 형태로 코팅하기 위해 중간쇄 포화 및 불포화된 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르 유도체와 함께 항미생물제/항진균제, 또는 다양한 항미생물제/항진균제 및 중간쇄 포화 및 불포화된 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르 유도체의 상승효과적 조합을 제공한다. 상기 조성물은 라텍스 카테터 및 실리콘 카테터를 코팅하는데 사용된다. 예시되는 일 구체예에서, 상기 코팅 과정은 항미생물제/항진균제 및 중간쇄 포화 및 불포화된 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르 유도체를 적절한 가용화제/유화제 (부형제)에 특정 비율로 가용화하여 라텍스 폴리 카테터 (latex Foley catheters) 및 실리콘 카테터 상에 영구적인 코팅을 형성하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 사용된 유화제 및 가용화제는 올레일 알콜, N-메틸 피롤리돈, N-메틸 피롤리딘, PEG-12 디메티콘, 글리세롤, 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 알킬메틸실록산, 시클로메티콘, 디메티콘 또는 디메티콘올 40을 단독 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택되고, 단 이들은 실리콘 기반 의료용 유액과 상용성이 있어야 한다. 그 다음에 상기 카테터를 약물 및 의료용 유액 (코팅제)을 포함하는 최종 용액에 침지시켰고 및 약 3분 동안 실온에서 유지하였다. 마지막에, 이를 상기 용액으로부터 꺼내고 및 상기 카테터에서 용액이 빠지도록 걸어두었다. 일반적으로, 큐어링 (curing)을 위해, 코팅된 카테터를 약 25℃ 상대 습도 55%에서 약 24시간 동안 건조시켰다. 상기 코팅은 약 24시간내에 큐어링되었고 그 다음에 포장 및 살균하여 최종 코팅된 카테터를 수득하였다. 친수성 코팅 과정의 경우에, 다양한 천연 합성 폴리머 단독 또는 항진균제 또는 항미생물제와 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 지방산 에스테르 유도체와 히드로겔의 형태로 조합하여 카테터를 코팅하는데 사용하였다. 천연 및 합성 폴리머는 적절한 히드로겔 형성 매트릭스로 사용하기 위해 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리머화 스티렌, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히프로멜로스, 에틸셀룰로스 단독 또는 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 부가의 예시되는 구체예는 하나 이상의 하기 번호가 매겨진 문단에 의해 더 개시된다:
1. 적어도 하나의 항진균제, 적어도 하나의 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 항진균 조성물로서, 상기 항진균제 및 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르의 조합의 상승효과적 분할 저해 농도 (FIC) 지수는 1 미만인 것인 항진균 조성물.
2. 문단 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르는 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르인 것인 항진균 조성물.
3. 문단 1 또는 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르는 바람직하게 C-1 내지 C-10 또는 C-11 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르이고, 및 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산 및 에스테르를 포함하지 않는 것인 항진균 조성물.
4. 문단 2 또는 3에 있어서, 상기 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르는 카프릴산인 것인 항진균 조성물.
5. 문단 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르는 카프릴산의 에스테르인 것인 항진균 조성물.
6. 문단 2 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인 것인 항진균 조성물.
7. 문단 2 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르는 글리세릴 모노카프릴레이트인 것인 항진균 조성물.
8. 문단 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C-1 내지 C-14 또는 C-11 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르는 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노라우레이트 또는 그의 조합으로부터 선택되는 그의 에스테르이고; 및 상기 항진균제는 항진균제의 알릴아민 부류, 항진균제의 벤질아민 부류, 항진균제의 아졸 부류, 항진균제의 폴리엔 부류, 항진균제의 에키노칸딘 부류, N-히드록시 피리티온 예컨대 징크 피리티온, N-히드록시 피리돈 예컨대 피록톤 올아민, 및 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
9. 문단 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제는 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민, 및 그의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
10. 문단 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 오일, 크림, 로션, 시럼, 겔, 히드로겔, 연고, 폼, 스프레이, 에어로졸, 수계 시럼, 이식물 예컨대 실리콘 튜브, 카테터 및 봉합사의 코팅의 형태로 국소 투여, 국부 투여 및/또는 전신 투여의 목적을 위해 제형화되는 것인 항진균 조성물.
11. 진균 성장을 관리 또는 진균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 문단들에서 정의된 바와 같은 항진균 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
12. 내성 진균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 문단들에서 정의된 바와 같은 항진균 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물 중에 항진균제 및 지방산 또는 그의 에스테르의 조합의 분할 저해 농도 (FIC) 지수는 1 미만인 것인 방법.
13. 헤어 오일 조성물로서, 피록톤 올아민, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제, 겔화제, 컨디셔닝제, 보습제, 보존제, 방향제, 완화제, pH 조절제, 착색제, 산화방지제 및 그의 조합의 부류에 한정되지 않고 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하고, 상기 조성물은 더 구체적으로 에탄올, IPA, 올레일 알콜, 파라핀, 트리아세틴 에탄올, 시클로메티콘, 티트리 오일, 토코페롤 아세테이트, BHT, 페녹시에탄올, 및 pH 조절제 및 그의 조합을 포함하는 부형제를 포함하는 것인 헤어 오일 조성물.
14. 문단 13에 있어서, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 피록톤 올아민은 약 0.01% 내지 5% 범위의 농도, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 약 0.5% 내지 20% 범위의 농도 및 부형제는 약 45% 내지 99% 범위의 농도로 포함하는 것인 헤어 오일 조성물.
15. 샴푸 조성물로서, 피록톤 올아민, 징크 피리티온 또는 그의 조합으로부터 선택되는 항진균제, 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를, 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제, 겔화제, 진주광택제, 컨디셔닝제, 보습제, 보존제, 발포제, 방향제, 완화제, pH 조절제, 착색제, 산화방지제 및 그의 조합의 부류에 한정되지 않고 선택되는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 것인 샴푸 조성물.
16. 문단 14에 있어서, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 항진균제는 약 0.01% 내지 20% 범위의 농도, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 약 0.5% 내지 10% 범위의 농도 및 부형제는 약 45% 내지 99% 범위의 농도로 포함하는 것인 샴푸 조성물.
17. 겔 또는 크림 조성물로서, 케토코나졸, 클로트리마졸, 룰리코나졸 또는 테르비나핀으로부터 선택되는 항진균제, 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를, 가용화제, 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제, 겔화제, 보습제, 보존제, 방향제, 완화제, 피부 장벽 회복제, pH 조절제, 침투 증강제, 냉각제, 산화방지제 및 그의 조합의 부류에 한정되지 않고 선택되는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 것인 겔 또는 크림 조성물.
18. 문단 17에 있어서, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 항진균제는 약 0.01% 내지 10% 범위의 농도, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 약 0.5% 내지 10% 범위의 농도 및 부형제는 약 45% 내지 99% 범위의 농도로 포함하는 것인 겔 또는 크림 조성물.
19. 로션 조성물로서, 항진균제 룰리코나졸 또는 피록톤 올아민, 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를, 가용화제, 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제, 겔화제, 보습제, 보존제, 방향제, 완화제, pH 조절제, 침투 증강제, 피부 장벽 회복제, 냉각제, 산화방지제, 항박테리아제 (벤조테늄 클로리드) 및 그의 조합의 부류에 한정되지 않고 선택되는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 것인 로션 조성물.
20. 문단 19에 있어서, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 항진균제는 약 0.01% 내지 20% 범위의 농도, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 약 0.5% 내지 20% 범위의 농도 및 부형제는 약 45% 내지 99% 범위의 농도로 포함하는 것인 로션 조성물.
21. 용액 기반 조성물로서, 에피나코나졸, 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를, 용매, 가용화제, 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제, 겔화제, 보습제, 보존제, 완화제, pH 조절제, 침투 증강제, 산화방지제 및 그의 조합의 부류에 한정되지 않고 선택되는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 것인 용액 기반 조성물.
22. 문단 21에 있어서, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 에피나코나졸은 약 0.5% 내지 20% 범위의 농도, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 약 0.5% 내지 20% 범위의 농도 및 부형제는 약 45% 내지 99% 범위의 농도로 포함하는 것인 용액 기반 조성물.
23. 수계 시럼 조성물로서, 피록톤 올아민, 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를, 용매, 가용화제, 계면활성제, 보조-계면활성제, 유화제, 안정화제, 겔화제, 보습제, 보존제, 완화제, pH 조절제, 침투 증강제, 산화방지제, 및 그의 조합의 부류에 한정되지 않고 선택되는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하고, 상기 조성물은 더 구체적으로 PEG-12 디메티콘, 올레스-20, 라우레스 23, 물, Sensomer CI 50, PEG-120 메틸 글루코스 트리올레에이트, 페녹시에탄올 및 그의 조합을 포함하는 부형제를 포함하는 것인 수계 시럼 조성물.
24. 문단 21에 있어서, 상기 조성물의 총 중량에 대해, 피록톤 올아민은 약 0.01% 내지 20% 범위의 농도, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 약 0.5% 내지 20% 범위의 농도 및 부형제는 약 45% 내지 99% 범위의 농도로 포함하는 것인 수계 시럼 조성물.
25. 상기 문단들에 있어서, 상기 조성물은 엠. 푸르푸르 , 엠. 파키더마티스 , 엠. 글로보사 , 엠. 레스트릭타 , 엠. 슬로오프피에 , 엠. 심포디알리스 , 엠. 나나, 엠. 야마토엔시스 , 엠. 더마티스, 엠. 오브투사 , 엠. 자포니카, 엠. 카프레 , 엠. 쿠니쿨리 , 엠. 에퀸 , 엠. 아루날로케이 및 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 말라세지아 종에 대해 항진균 활성을 갖는 것인 헤어 오일 조성물, 샴푸 조성물, 겔 조성물 또는 수계 시럼 조성물.
26. 상기 문단들에 있어서, 상기 조성물은 비듬, 지루 피부염, 또는 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적응증/진균 감염을 관리 또는 치료하는 것인 헤어 오일 조성물, 샴푸 조성물, 겔 조성물 또는 수계 시럼 조성물.
27. 상기 문단들에 있어서, 상기 조성물은 티. 루브룸 , 티 멘타그로파이트 , 티 인터디지탈레 , 티. 톤수란스 , 티 쇼엔레이니이 , 티. 비올라세움 , 티. 아비스시니쿰 , 티. 발카네움 , 티. 시르콘볼루툼 , 티. 콘센트리쿰 , 티. 에보레움 , 티. 에르리나세이, 티. 피세리, 티. 플루비오무니엔세, 티. 글라브룸, 티. 고르빌리이, 티. 카네이, 티. 쿠리안게이, 티. 메그니니이, 티. 페디스, 티. 프로리페란스, 티. 라우비체키이, 티. 레델리이 , 티. 로드하이니이, 티. 시미이, 티. 소우다넨세 , 티. 투린지엔세, 티. 베루코숨 , 티. 비올라세움 , 트리코피톤 야오운데이 및 그의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 트리코피톤 종에 대해 항진균 활성을 갖는 것인 크림 조성물, 겔 조성물, 로션 조성물 또는 용액 기반 시럼 조성물.
28. 상기 문단들에 있어서, 상기 조성물은 백선, 피부 칸디다증, 손발톱진균증 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적응증/진균 감염을 관리 또는 치료하는 것인 크림 조성물, 겔 조성물, 로션 조성물 또는 용액 기반 시럼 조성물.
하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위해 제공되고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 약물-감수성 및 약물-내성 사상 진균 및 효모에 대한 다양한 항진균제와 중간쇄 지방산/에스테르 (C-1 내지 C- 14)의 예시되는 상승효과적 항진균 조합
전술한 바와 같이 설정된 바둑판식 레이아웃 실험을 사용하여 (도 1a), 다양한 중간쇄 지방산을 알려져 있는 항진균제의 활성을 강화시키는 역량에 대해 시험하였다. 각 시험 작용제의 MIC보다 높은 농도 및 이보다 낮은 농도로 일련의 희석을 사용하여 시험하였다. 동일한 과정을 다양한 중간쇄 지방산 C-1 내지 C-14 (예컨대 카프릴산, 운데실렌산 및 라우르산) 및 그의 에스테르와, 트리코피톤 종 (사상 진균) 및 칸디다 종 (효모)에 대해 감수성 및 내성 둘 다 있는 아졸, 알릴아민, 벤질아민, 징크 피리티온 및 피록톤 올아민을 포함하는 다양한 부류로부터의 항진균제와의 시험 조합으로 확장시켰다.
방법: 중간쇄 지방산의 에스테르 유도체를 사용하여 항진균제의 활성 강화는 시너지를 확인하기 위해 표준의, 잘 허용되는 인 비트로 분석 시스템에서 시험하였다. 바둑판식 방법으로 불리우는, 이러한 실험 설정은 2개의 작용제의 다양한 농도들의 상이한 조합으로 원하는 효과 (본 경우에는 진균 성장의 저해)를 측정하였다. 선택된 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르 유도체를 바둑판식 레이아웃을 사용하여 알려져 있는 항진균제 (다양한 부류)의 활성을 강화시키는 역량에 대해 시험하였다. 각 시험 작용제의 MIC보다 높고 및 낮은 다양한 농도를 Sabouraud 덱스트로스 브로스에서 일련의 희석을 사용하여 시험하였다. 관련 진균 균주의 접종물을 다양한 약물 조합을 갖는 웰로 첨가하였고 및 프로토콜에 의해 설정된 인큐베이션 기간 종료시에 성장 저해를 관찰하였다. 성장 저해가 각 작용제의 개별 MICs보다 낮은 농도에서 관찰되는 임의의 조합에 있어서, 분할 저해 농도 (FIC)를 결정하기 위해 계산을 수행하였다. 상기 바둑판식 레이아웃의 특정 웰에서 약물에 대한 FIC 값은 상기 웰에서 약물 농도를 시험 생물체에 대한 약물의 수립된 MIC 값으로 나눠서 산출된다 (Hsieh et al., Synergy assessed by checkerboard: A critical Analysis, Diagn . Microbiol . Infect Dis. (1993) 16:343-349). 특정 웰에서 두 시험 작용제에 대한 FIC 값은 상기 방식으로 산출하여 FIC 지수를 결정하였다 (관련된 웰에서 각 약물의 FICs의 합). 1 미만의 FIC 지수를 제공하는 조합은 종래 문헌에 기반하여 "상승효과"라고 지칭하였다 (Zhang et al Synthesis of novel sulfonamide azoles via C-N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study, New J Chem. (2015) 39:5776-5796 and Meletiadis et al., Defining Fractional Inhibitory Concentration Index Cutoffs for Additive Interactions based on self-drug combinations, Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54(2): 602-609).
결과: C-1 내지 C-14 사이의 탄소 사슬 길이를 갖는 조사된 중간쇄 지방산 또는 그의 에스테르 유도체는 다양한 항진균제 (상이한 부류들)와의 다중 투여 조합에 있어서 1 미만의 FIC 지수를 나타내었다. 그러므로, 시험된 각 작용제에 대한 조합 효과는 상이한 사상 진균 및 효모에 대해 상승효과가 있다고 할 수 있다 (표 1 내지 표 14).
Figure pct00001
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그러므로, 상기 결과로부터 C-1 내지 C-14 탄소 사슬 길이, 예컨대 C-11 내지 C-14 또는 C-1 내지 C-10의 중간쇄 지방산 및 그의 에스테르는 모든 시험된 항진균제와 함께 상승효과적 거동을 나타내는 것으로 나타났다. '표 1'은 트리코피 톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 다양한 항진균제 (다양한 부류)와 카프릴산의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 2'는 트리코피톤 루브 룸 (ATCC 28188)에서 다양한 항진균제 (다양한 부류)와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 3'은 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 다양한 항진균제 (다양한 부류)와 글리세릴 모노카프릴레이트의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 4'는 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 다양한 항진균제 (다양한 부류)와 운데실렌산 (C11)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 5'는 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 다양한 항진균제 (다양한 부류)와 라우르산 (C12)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 6'은 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)에서 다양한 항진균제 (다양한 부류)와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우르산 에스테르)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 7'은 테르비나핀 내성 트리코피 톤 인터디지탈레 (GTB-2S)에 대해 카프릴산, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 글리세릴 모노카프릴레이트와 테르비나핀 또는 부테나핀의 상승효과적 작용의 대표적인 데이터를 나타낸다. '표 8'은 시. 알비칸스 (ATCC 90028)에서 카프릴산 또는 그의 에스테르 (글리세릴 모노카프릴레이트)와 룰리코나졸의 대표적인 상승효과적 조합을 나타낸다. '표 9'는 부가로 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 카프릴산 (C8)의 대표적인 상승효과적 조합을 나타낸다. 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (카프릴산의 에스테르)는 또한 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 알려져 있는 항진균제와 상승효과적 작용을 나타낸다 ('표 10'). 글리세릴 모노카프릴레이트 (다른 카프릴산 에스테르)는 또한 '표 11'에 개시된 바와 같이 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 상승효과적 작용을 나타낸다. 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 항진균제와 운데실렌산 (C11)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 데이터는 명확하게 상승효과적 항진균 특성을 나타낸다 ('표 12'). '표 13'은 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 알려져 있는 항진균제와 라우르산 (C12)의 조합의 바둑판식 분석으로부터의 대표적인 상승효과적 데이터를 나타낸다. 부가로, 라우르산의 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트는 또한 아졸 내성 시. 알비칸스 MTCC 227에서 다양한 알려져 있는 항진균제와 조합될 때 상승효과적 작용을 나타낸다 ('표 14').
종합적으로 말하자면, 상기 데이터로부터 C-1 내지 C-14 탄소 사슬 길이의 연구된 중간쇄 지방산 및 그의 에스테르는 다양한 진균 종에 대해 시험된 항진균제 모두와 상승효과적 거동을 나타내는 것을 보여주었다. 부가로, 철저한 바둑판식 분석 시스템 만이 다양한 항진균제와 중간쇄 지방산의 조합에 대해 상승효과적 조합 특성을 확인할 수 있었다. 실시예 1에서 대표적인 조합만이 표로 작성되었고; 그러나, 작용제들의 쌍 각각에 대해 다중 용량 범위에 대해 시너지가 관찰되었음을 주목할 필요가 있다.
반대로, 동일한 바둑판식 방법이 시. 알비칸스에서 항진균제의 아졸 부류 예컨대 클로트리마졸과, C-15 또는 초과의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산, 예컨대 올레산 (C18) 사이의 임의의 조합 활성에 대해 시험하기 위해 사용되었고, 시너지 효과가 관찰되지 않았다. 대신에, 길항 효과를 도 1b 및 1C에서 도시된 바와 같이 명확하게 볼 수 있다.
실시예 2: 피록톤 올아민 및 카프릴산을 포함하는 다양한 오일 조성물의 제조
상기 활성제를 에탄올 또는 이소프로필 알콜 (IPA)에 용해시켜서 조성물들을 제조하였다. 그 다음에 올레일 알콜을 첨가하였고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 다른 부형제 또는 첨가제를 첨가하였고 교반하여 액체 파라핀을 제외한 맑은 용액을 수득하였다. 마지막으로 액체 파라핀으로 중량을 조정하고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 최종 제제는 맑고 투명한 오일 용액이었다. '표 15'는 다양한 부형제 또는 첨가제를 사용하여 항-진균제로 피록톤 올아민 및 중간쇄 지방산 및/또는 에스테르를 포함하는 항-진균 맑은 오일 용액을 개시하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
C- 맑음, ST- 약간 혼탁, PO- 피록톤 올아민, IPA-이소프로필 알콜, OA-올레일 알콜, Cap.A- 카프릴산, Toco. Ace.-토코페롤 아세테이트, TTO-티트리 오일, LLP-경질 액체 파라핀, App-외관
결과 :
1. 피록톤 올아민을 포함하는 베이스 오일 (부형제)로 액체 파라핀을 사용하는 조성물은 맑은 오일 용액이었다.
2. 다른 부형제 예컨대 티트리 오일, 시클로메티콘 (D4), 토코페롤 아세테이트 등의 첨가는 조성물이 맑은 오일 용액으로 나타날 때 제제의 물리적 안정성에 영향을 주지 않았다.
실시예 3: 케토코나졸 및 카프릴산을 포함하는 다양한 오일 조성물의 제조
상기 활성제를 에탄올에 용해시켜서 상기 조성물들을 제조하였다. 그 다음에 올레일 알콜을 첨가하였고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 다른 부형제 또는 첨가제를 첨가하였고 및 교반하여 액체 파라핀을 제외한 맑은 용액을 수득하였다. 마지막으로 액체 파라핀으로 중량을 조정하고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 최종 제제는 맑고 투명한 오일 용액이었다. '표 16'은 다양한 부형제 또는 첨가제를 사용하여 항-진균제로 케토코나졸 및 중간쇄 지방산 및/또는 에스테르를 포함하는 항-진균 맑은 오일 조성물을 개시하였다.
Figure pct00018
C-맑고 투명함, ST-약간 혼탁
결과:
1. 케토코나졸 및 중간쇄 지방산 및/또는 에스테르를 다른 부형제와 함께 포함하는 베이스 오일 (부형제)로 액체 파라핀을 사용하는 조성물이 맑은 오일 용액으로 나타났다.
2. 다른 부형제 예컨대 티트리 오일, 테르펜-4-올, 시클로메티콘 (D4) 등의 첨가로 제제의 물리적 안정성이 영향을 주지 않았고 및 조성물은 맑은 오일 용액으로 나타났다.
실시예 4: 말라세지아 종의 성장에 있어서 영양물질의 공급원으로 C-15 또는 초과의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방산/에스테르의 연구
말라세지아 종은 특정 환경하에 병원성일 수 있는 피부의 공생균으로 알려져 있는 친지성 단극성 효모이다 (Jindo et al 2004: Indian Journal of Medical Microbiology (22: 179). 비듬/지루 피부염과 매우 긴밀하게 관련된 진균의 지질 요건을 비교하기 위해서, 잘 연구된 말라세지아 종은 엠. 푸르푸르이다. 지질 흡수 인 비트로 분석은 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)의 성장에 있어서 지질 효과를 조사하기 위해 설계되었다.
방법: 간단하게, 저-용융 아가를 포함하는 Sabouraud 덱스트로스를 용융시켰고, 38℃로 냉각시켰다. 지방산/에스테르 성분 예컨대, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (C-8), 카프르산 (C-10), 카프릴산 (C-8), 리놀레산 (C-18), 올레산 (C-18), 팔미트산 (C-16), 에틸 올레에이트 (C-18), 및 지방산/에스테르를 포함하는 오일 예컨대, 코코넛 오일, 머스타드 오일 등을 첨가하여 진균의 성장을 연구하였다 (Kaw Bing CHUA, et al Malaysian J Pathol (2005) 27(2): 99). 고형화 후에, 아가 플레이트를 무균적으로 적절한 cfu/ml로 조정된 엠. 푸르푸르 접종물로 스트리킹하였다 (streaked). 2% 올리브 오일을 갖는 포지티브 대조군 및 지방 물질이 없는 네가티브 대조군이 또한 유지되었다. 결과는 도 2에 제공하였다.
결과:
1. 결과에서 최대 6일까지 인 비트로 조건에서 지방산/에스테르 또는 오일이 부재하에 엠. 푸르푸르가 성장하지 않는 것으로 나타났다 (데이터를 개시하지 않음).
2. C-15 또는 초과의 지방산 또는 에스테르 예컨대, 리놀레산, 올레산, 팔미트산, 에틸 올레에이트 및 지방산/에스테르를 포함하는 오일 예컨대, 코코넛 오일, 머스타드 오일 등을 포함하는 배양 배지는 6일 후에 진균의 합류하는 성장을 나타내었다.
3. 저급 탄소 지방산 (C
Figure pct00019
14) 예컨대, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 카프릴산 및 카프르산을 갖는 배양 배지는 진균 성장을 위한 영양물질로 제공되지 않아서 6일 후조차도 성장은 관찰되지 않았다.
상기 결과로부터 C-15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르는, 그의 존재가 진균 성장을 촉진하여 항진균제/조성물의 항진균 효과/활성을 감소 또는 저해하기 때문에, 항진균 조성물에 적합하지 않았다. 따라서, C-1 내지 C-14 기반 지방산 또는 그의 에스테르/유도체는 항진균제와 함께 적합한 후보체였고, 본 출원에서 개시된 바와 같이 상승효과적 항진균 활성을 부가로 나타내었다.
실시예 5: 엠. 푸르푸르 에 대해 실시예 2에 개시된 오일 조성물의 생물활성
최소 저해 농도 (MIC)는 항-진균 효능을 나타내는 지수로 고려되었다. 그러므로, 상기 조성물의 MIC 값이 낮아지면, 그의 항진균 효능은 좋아진다.
방법: 말라세지아 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대해 피록톤 올아민을 포함하는 오일 조성물들 중 일부의 인 비트로 활성은 아가 희석 방법에 의해 결정되었다 (Jan Faergemann, et al Acta Derm Venereol , (2006), 86:312; Irith Wiegand, et al Nature Protocols (2008), 3:163). 용해된 항진균 조성물의 적절한 희석물을 용융된 Leeming Notman 배지에 첨가하였다. 상기 플레이트가 세팅되면, 적절한 cfu/ml로 조정된 엠. 푸르푸르 접종물을 상가 아가 플레이트에 스트리킹하였고 및 6일 동안 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후에, 상기 플레이트를 육안으로 엠. 푸 르푸르 성장에 대해 3일 및 6일에 관찰하였다. 상기 MIC는 육안으로 진균 성장을 저해하는 항진균제의 최저 농도로 정의된다.
Figure pct00020
"+"는 진균의 성장을 나타내고 및 "-"는 진균의 성장이 없음을 나타낸다.
결과:
1. 다양한 용매들 이소프로필 알콜, 올레일 알콜, 및 에탄올 각각을 갖는 피록톤 올아민-카프릴산 함유 오일 조성물 VPO-018, VPO-022, 및 VPO-028은, '표 17'에 개시된 바와 같이 약물이 DMSO에 동일한 농도로 용해된 포지티브 대조군의 MIC와 유사한 32 μg/ml의 MIC를 나타내었다.
다른 첨가제 예컨대 시클로메티콘 (D4), 토코페롤 아세테이트 등의 첨가는 표 15에 개시된 바와 같은 농도로 사용될 때 오일 조성물의 MIC에 영향을 주지 않았다.
실시예 6: 엠. 푸르푸르 에 대해 실시예 3에 개시된 오일 조성물의 생물활성
말라세지아 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대해 케토코나졸을 포함하는 오일 조성물들의 일부의 인 비트로 활성은 아가 희석 방법에 의해 결정되었다. 항진균 조성물의 적절한 희석물을 용융된 Leeming Notman 배지에 첨가하였다. 상기 플레이트를 세팅할 때, 적절한 cfu/ml로 조정된 엠. 푸르푸르 접종물을 상기 아가 플레이트에 스트리킹하였고 및 6일 동안 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후에, 상기 플레이트를 육안으로 엠. 푸르푸르 성장에 대해 3일 및 6일에 관찰하였다. MIC는 성장을 나타내지 않는 항진균 활성제의 최소 시험된 희석물로 정의된다.
Figure pct00021
"+"는 진균 성장을 나타내고 및 "-"는 진균 성장 없음을 나타낸다.
결과:
1. 케토코나졸 함유 오일 조성물은 0.25 μg/ml의 MIC를 나타내었고, 이는 '표 18'에 개시된 바와 같이 약물이 DMSO에 동일한 농도로 용해되는 포지티브 대조군의 MIC와 유사하다.
실시예 7: C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 및 항진균제 또는 그의 조합을 포함하는 오일 조성물의 제조
A) C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 및 항진균제로 피록 톤 올아민을 포함하는 오일 조성물의 제조
상기 조성물은 상기 활성제를 에탄올 또는 다른 적절한 용매에 용해시켜서 제조하였다. 그 다음에 상기 올레일 알콜을 첨가하였고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 다른 부형제 또는 첨가제를 첨가하였고 및 교반하여 액체 파라핀을 제외한 맑은 용액을 수득하였다. 마지막으로 액체 파라핀으로 총 부피를 조정하고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 최종 제제는 맑고 투명한 오일 용액이었고, '표 19'에서 제공되는 바와 같이 코드 1P, 2P, 3P 및 4P로 하였다. 모든 조성물은 맑고 투명한 용액이었다. 조성물 1P 및 2P에서, 카프릴산을 상기 제제의 pH를 균형맞추기 위해 첨가하였다.
Figure pct00022
*q.s. 충분한 양
B) 인 비트로 조건하에 말라세지아 종에 대해 C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 항진균제 피록톤 올아민을 포함하는 오일 조성물의 MIC의 연구
'표 20' 및 '표 21'에 개시된 바와 같이, C-15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하지 않고 피록톤 올아민을 포함하는 오일 조성물은, 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대해 16-32 μg/ml 범위의 MIC를 나타내었고 및 엠. 오브투사 (CBS 7876)에 대해 8-16 μg/ml 범위의 MIC를 나타내었다. 5% 해바라기 오일 및 10% 올레산을 갖는 피록톤 올아민의 유사한 양을 갖는 조성물은 상기 두 균주에 대해 64 μg/ml의 MIC를 나타내었다. 상기 결과로부터 특히 C-14보다 높은 트리글리세리드/유리 지방산이 풍부한 식물성 오일 (해바라기)의 존재는 항진균제의 활성에서 유해 효과를 갖는 것을 보여주었다. 유사하게 C-14보다 높은 지방산 (예컨대 올레산 - C-18)의 존재는 또한 항진균제의 활성에서 유해 효과를 갖는다.
Figure pct00023
"+"는 진균의 성장을 나타내고 및 "--"는 진균 성장 없음을 나타낸다.
Figure pct00024
"+"는 진균의 성장을 나타내고 및 "--"는 진균 성장 없음을 나타낸다.
C) C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 항진균제로 케토코나졸을 포함하는 오일 조성물의 제조
상기 조성물들은 상기 활성제를 에탄올 또는 다른 적절한 용매에 용해시켜서 제조하였다. 그 다음에 올레일 알콜을 첨가하였고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 다른 부형제 또는 첨가제를 첨가하였고 및 교반하여 액체 파라핀을 제외한 맑은 용액이 수득되었다. 마지막으로 액체 파라핀으로 총 부피를 조정하고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 최종 제제는 맑고 투명한 오일 용액이었고 및 '표 22'에서 제공되는 바와 같이 코드 1K, 2K로 나타내었다. 모든 조성물은 맑고 투명한 용액이었다.
Figure pct00025
*q.s. 충분한 양
D) C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 항진균제로 피록톤 올아민 및 케토코나졸의 조합을 포함하는 오일 조성물의 제조
상기 조성물들은 활성제를 에탄올 또는 다른 적절한 용매에 용해시켜서 제조하였다. 그 다음에 올레일 알콜을 첨가하였고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 다른 부형제 또는 첨가제를 첨가하였고 및 교반하여 액체 파라핀을 제외한 맑은 용액을 수득하였다. 마지막으로 액체 파라핀으로 총 부피를 조정하였고 및 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 최종 제제는 맑고 투명한 오일 용액이었고 및 '표 23'에서 제공되는 바와 같이 코드 1PK, 2PK로 하였다.
Figure pct00026
*q.s. 충분한 양
E) C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 모발 성장 프로모터 (미녹시딜)를 갖는 항진균제를 포함하는 오일 조성물의 제조
상기 조성물은 전술한 바와 같이 제조되었고 (실시예 6, D) 및 '표 24'에 제공되는 바와 같이 코드 1PM, 2PM 및 3PM으로 하였다.
Figure pct00027
*q.s. 충분한 양
실시예 8:
A) C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 상이한 항진균제를 포함하는 다양한 겔 조성물의 제조
처음에, 카르보폴을 물에 첨가하였고 및 24시간 동안 팽창시켰다. 비듬방지제를 최소량의 용매에 용해시켰고 및 상기 카르보폴 베이스에 첨가하였고, 그 다음에 트리에탄올아민 또는 소듐 히드록시드의 희석 수용액으로 중화시켜서 pH 5.0-7.0을 수득하였다. 상기 겔 조성물은 '표 25'에 개시된 바와 같이 코드 1G, 2G, 3G, 4G, 5G 및 6G로 부여하였다.
Figure pct00028
*q.s. 충분한 양
B) 인 비트로 조건 하에 엠. 푸르푸르 에 대해 C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 항진균제 피록톤 올아민을 포함하는 겔 조성물의 저해 영역 (ZOI)의 연구
겔 조성물의 효능을 연구하기 위해, ZOI가 아가 웰 확산 방법 (agar well diffusion method)에 의해 결정되었다. 관찰은 '표 26'에 개시하였다.
Figure pct00029
결과: '표 26'에 개시된 바와 같이, 피록톤 올아민을 포함하는 겔 조성물 (1G)은 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대해 1.2-0.9 cm 범위의 ZOI (저해 영역)를 나타내었다. 반면에 유사한 양의 피록톤 올아민과 4% 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트를 갖는 조성물 (2G)은 엠. 푸르푸르에 대해 ZOI 1.5-1.3 cm를 나타내었다. 베이스 제제 1G에 10% 올레산을 첨가한 후에, 저해 영역은 관찰되지 않았다. 상기 결과로부터 C-14보다 높은 지방산을 포함하지 않는 올레산의 존재는 항진균제의 활성에서 유해 효과를 갖는 것을 보여주었다.
실시예 9: C-15 또는 초과의 지방산/에스테르를 포함하지 않고 상이한 항진균제를 포함하는 다양한 크림 조성물의 제조
크림을 융합 방법 (fusion method)으로 제조하였고, 모든 오일 가용성 성분들을 칭량하였고 60-80 ℃의 온도에서 용융시켰다. 수성 상을 동일한 온도로 유지하였고 및 오일 상을 수성 상으로 일정하게 교반하면서 부었고, 그 다음에 중간 정도로 교반하면서 천천히 냉각시켰다. 상기 크림 조성물은 '표 27'에 개시된 바와 같이 코드 1C, 2C, 3C, 4C로 하였다.
Figure pct00030
*q.s. 충분한 양
실시예 10: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 또는 그의 에스테르 유도체를 포함하는 클로트리마졸 (1%) 국소 크림 제제의 제조 (표 28)
상 A: 정제수, 카르보폴 980, 소듐 히알루로네이트
상 B: 클로트리마졸, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 디이소프로필아디페이트, 프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 세토마크로골 1000, PEG-12-디메티콘, 스테아레스 2, 스테아레스 21,
상 C: 벤질 알콜, 부틸화 히드록시 톨루엔
상 D: 트리에탄올아민
제조 방법 (F1):
(1) 상 A의 성분(들), 예컨대 카르보폴 980을 물로 천천히 첨가하였고 상기 폴리머가 물로 균질하게 현탁될 때까지 약 600-700 RPM의 교반 속도를 유지하여 균질한 상 A를 형성하였다 (수성 상).
(2) 상 B의 모든 성분들 (미네랄 오일, cresmer 1000, PEG 400, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 스테아레스 2, 스테아레스 21 등)을 혼합하고 및 70℃에서 용융시켰다.
(3) 클로트리마졸을 상 B로 첨가하였고 (오일 상) 이를 상 A로 70℃에서 첨가하고 균질한 상이 수득될 때까지 약 200-300 RPM의 교반 속도를 유지하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35 ℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(4) 상 C 성분들 (부틸화 히드록시톨루엔 및 벤질 알콜)을 상기 균질한 혼합물로 첨가하였고 약 200-300 RPM으로 교반을 유지하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 트리에탄올아민으로 중화시켜서 최종 pH를 약 6.5 내지 7.0으로 수득하였다.
표 28에 언급된 개별 조성을 갖는 예시되는 크림 제제 F2-F8은 F1에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00031
실시예 11: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 또는 그의 유도체를 포함하는 룰리코나졸 (1%) 국소 크림 제제의 제조 (표 29)
제조 방법 (F9):
(1) 상 A의 성분(들), 예컨대 카르보폴 980을 물에 천천히 첨가하였고 상기 폴리머가 물로 균질하게 현탁될 때까지 약 600-700 RPM의 교반 속도를 유지하여 균질한 상 A를 형성하였다 (수성 상).
(2) 상 B의 모든 성분들 (세토스테아릴 알콜, 디-이소프로필 아디페이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 스테아레스 2, 스테아레스 21 등)을 혼합하고 70℃에서 용융시켰다.
(3) 룰리코나졸을 상 B (오일 상)로 첨가하였고 이를 상 A로 70℃에서 균질한 상이 수득될 때까지 약 200-300 RPM의 교반 속도로 유지하면서 첨가하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35 ℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(4) 상 C 성분들 (부틸화 히드록시톨루엔 및 벤질 알콜)을 상기 균질한 혼합물로 첨가하였고 약 200-300 RPM의 교반을 유지하였다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물을 트리에탄올아민으로 중화하여 최종 pH 약 6.5 내지 7.0을 수득하였다.
표 29에서 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 크림 제제들 F10-F14를 F9에서 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00032
실시예 12: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 지방산 유도체를 갖는 테르비나핀 (1%) 국소 크림 제제의 제조 (표 30)
상 A: 물, 프로필렌 글리콜, 트윈 (tween) 20
상 B: 테르비나핀 HCl, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 디메틸 이소소르비드, 스테아레스 2, 스테아레스 21, 디메티콘
상 C: 카르보폴 980, 히드록시프로필셀룰로스
상 D: 벤질 알콜, BHT, 글리세린
상 E: 트리에탄올아민
제조 방법 (F15):
(1) 물 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 상 A의 성분(들)
(2) 상 B의 모든 성분 (세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 디메틸 이소소르비드, 스테아레스 2, 스테아레스 21)을 혼합하였고 및 70℃에서 용융하였다.
(3) 테르비나핀 HCL을 상 B (오일 상)로 첨가하였고 이를 상 A로 70℃에서 균질한 상이 수득될 때까지 약 200-300 RPM의 교반 속도를 유지하면서 더 첨가하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35 ℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(4) 상 C 성분 (벤질 알콜)을 상기 균질한 혼합물로 첨가하고 약 200-300 RPM으로 교반을 유지하였다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물을 트리에탄올아민으로 중화하여 최종 pH 약 6.5 내지 7.0을 수득하였다.
표 30에 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 크림 제제들 F16-F20을 F15에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 13: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 지방산 유도체를 포함하고 및 에탄올은 포함하지 않는 룰리코나졸 (1%) 국소 로션 제제의 제조 (표 31)
상 A: 물, 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 에탄올, 이소프로필 알콜.
상 B : 룰리코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜, 디이소프로필아디페이트, 세테아레스 (ceteareth) 20, PEG-12-디메티콘, 올레스 20
상 C: 벤질 알콜, 부틸화 히드록시 톨루엔
제조 방법 ( LN /01):
(1) 주 혼합 용기에 물, 프로필렌 글리콜 및 PEG 400을 첨가하였고 및 40-50℃까지 가열하였다 (상 A)
(2) 개별 용기에, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, PEG-12 디메티콘, 세테아레스 20을 첨가하였고 및 40-50 ℃로 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 룰리코나졸을 최종 혼합물에 용해시켰고 100 rpm으로 교반하였다 (상 B).
(3) 상 B 내용물을 상 A로 천천히 교반하면서 첨가하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35 ℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(4) BHT를 벤질 알콜에 용해시켰고, 및 최종 혼합물 용기에 30-35 ℃에서 첨가하였다.
(5) 맑고 투명한 로션을 수득하였다.
표 31에서 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 로션 제제들 LN02- LN08을 LN01에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00034
실시예 14: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 지방산 유도체를 포함하고 에탄올을 갖는 룰리코나졸 (1%) 국소 로션 제제의 제조 (표 32)
상 A: 물, 프로필렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, 에탄올, 이소프로필 알콜, 1,3 프로판디올
상 B: 룰리코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜, 디이소프로필아디페이트, 세테아레스 20, PEG-12-디메티콘, 올레스 20
상 C: 벤질 알콜, 부틸화 히드록시 톨루엔.
제조 방법 ( LN /09):
(1) 주 혼합 용기에 물, 프로필렌 글리콜 및 PEG 400, 에탄올을 첨가하였고 및 40-50 ℃까지 가열하였다 (상 A).
(2) 개별 용기에, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, PEG-12 디메티콘, 세테아레스 20을 첨가하였고 및 40-50 ℃로 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 룰리코나졸을 최종 혼합물에 용해시키고 100 rpm으로 교반하였다 (상 B).
(3) 상 B 내용물을 상 A로 천천히 교반하면서 첨가하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35 ℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(4) BHT를 벤질 알콜에 용해시켰고, 및 최종 혼합물 용기로 30-35 ℃에서 첨가하였다.
(5) 맑고 투명한 로션이 수득되었다.
표 32에 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 로션 제제들 LN10-LN15를 LN09에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00035
실시예 15: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 지방산 유도체를 갖는 에피나코나졸 (1%) 국소 손발톱 용액의 제조 (표 33)
제조 방법 (NL/01):
(1) 막 형성 수지 Acrycoat E-100 또는 Eudragit RL100을 에탄올에 용해시켰다 (상 B).
(2) 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 에피나코나졸을 용매의 혼합물 예컨대 디이소프로필 아디페이트, 에탄올, 부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트에 실온에서 용해시켰고 50-100 rpm으로 교반하여 휘발성 용매의 증발을 방지하였다 (상 A).
(3) 상 B를 천천히 상 A에 첨가하여 균질한 투명한 용액을 형성하였고 최종 혼합물을 50-100 rpm으로 교반하였다.
(4) 마지막으로, 상기 용액의 pH를 적절한 pH 조절제를 사용하여 pH 4-6으로 조절하였고 또는 완충제를 첨가하여 최종 제제에서 pH 변화를 방지하였다.
표 33에서 언급되는 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 손발톱 용액들 NL02-NL03을 NL01에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 16: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 지방산 유도체를 포함하는 구조화된 계면활성제를 갖는 케토코나졸 및 케토코나졸 + 징크 피리티온 조합 샴푸 조성물 (표 34)
상 A: 물, 구아 히드록시프로필트리모늄 클로리드, 시트르산 용액
상 B: 트리소듐 에틸렌디아민 디숙시네이트
상 C: 소듐 클로리드 용액
상 D: Iselux SLC, Miracare SLB 365, 소듐 라우릴 에테르 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 코카미도프로필베타인, 소듐 코코일 메틸 타우레이트 용액
상 E: 케토코나졸, 글리세릴 모노/디-카프레이트 및 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 라우레스 4, 라우레스 23
상 F: 징크 피리티온 고형물 또는 분산물
상 G: 페녹시에탄올, 방향제
상 H: 시트르산 용액
상 I: 착색제
제조 방법 ( SH /01):
(1) 주 혼합 용기에, 구아 히드록시프로필트리모늄 클로리드를 물에 분산시켰고, 및 미량의 시트르산 용액을 첨가하여 pH 5-5.5를 수득하였다. 투명한 용액을 10분 동안 200 rpm으로 교반하면서 팽창시켰다.
(2) 트리소듐 에틸렌디아민 디숙시네이트 및 소듐 클로리드 용액을 상기 혼합물에 첨가하였고 200 rpm으로 교반하였다.
(3) 특정 양의 Iselux SLC를 상기 주 혼합 용기에 50 rpm으로 첨가하였고 및 10분 동안 혼합하도록 하였고 그 다음에 소듐 코코일 메틸 타우레이트 용액을 첨가하였다. 최종 혼합물을 80-100 rpm으로 10-15분 동안 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 50 ℃로 가열하였다.
(4) 다른 용기에 케토코나졸을 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 및 글리세릴 모노/디-카프레이트/카프릴레이트의 혼합물 중에 용해시켰고 상기 혼합물을 50-60 ℃로 케토코나졸이 용해될 때까지 가열하였다.
(5) 케토코나졸이 용해된 용액을 상기 주 혼합 용기로 50 ℃에서 첨가하였고 및 50-100 rpm으로 5분 동안 균질한 상이 수득될 때까지 교반하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35 ℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(6) 상 G를 상기 주 혼합 용기로 첨가하였다.
(7) 시트르산 용액을 최종 혼합물로 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다.
(8) 착색제 (존재하는 경우)를 최소한으로 첨가하여 최종 샴푸 제제를 수득하였다.
표 34에 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 샴푸 제제들 SH02-SH08은 SH01에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 17: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 지방산 유도체를 포함하는 마일드한 술페이트 프리 계면활성제를 갖는 케토코나졸 샴푸 조성물의 제조 (표 35)
상 A: 정제수, 카르보폴 아쿠아 SF-2, 구아 히드록시프로필트리모늄 클로리드
상 B: 물, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MEA 물, 코카아미도프로필 베타인
상 C: 케토코나졸, 글리세릴 카프레이트/카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트
상 F: 페녹시에탄올, 부틸화 히드록시 톨루엔.
상 G: 방향제
상 H: 시트르산 용액
상 I: 착색제
제조 방법 ( SH /09)
(1) 주 혼합 용기에, 카르보폴 아쿠아 SF-2를 물에 분산시켰다.
(2) 개별 용기에 상 B의 모든 성분들 (소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐라우로암포아세테이트, 코카미드 MEA, 코카아미도프로필 베타인)을 채택하고 및 50-60 ℃에서 50 rpm으로 모든 내용물들이 용해될 때까지 가열하였다.
(3) 상 B를 50-60 ℃의 온도로 유지시킨 상기 주 혼합 용기로 첨가하였고 상기 혼합물을 100 rpm으로 교반하였다.
(4) 개별 용기에 케토코나졸을 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 및 글리세릴 모노/디-카프레이트/카프릴레이트의 혼합물에 용해시켰고 상기 혼합물을 50-60 ℃에서 케토코나졸이 용해될 때까지 가열하였다.
(5) 케토코나졸이 용해된 용액을 상기 주 혼합 용기로 50 ℃에서 첨가하였고 및 50-100 rpm으로 5분 동안 균질한 상이 수득될 때까지 교반하였다. 상기 교반은 최종 혼합물의 온도가 30-35℃에 도달할 때까지 지속하였다.
(6) 상 F 및 G를 순서적으로 첨가하였고 최종 용액을 30분 동안 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다.
(7) 시트르산 용액을 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다.
(8) 착색제 (존재하는 경우)를 최소한으로 첨가하여 최종 샴푸 제제를 수득하였다.
표 35에서 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 샴푸 제제들 SH10-SH11은 SH09에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00039
실시예 18: 시간 사멸 분석에서 테르비나핀 내성 트리코피톤 인터디지탈레 (GTB-2S)에 대해 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트)를 포함하는 테르비나핀 제제의 인 비트로 진균 사멸 효능
방법: 인 비트로 시간 사멸 분석은 Sabouraud 덱스트로스 브로스 (SDB)에서 100배 희석된 테르비나핀 크림 제제를 사용하여 트리코피톤 인터디지탈레 (GTB-2S)에 대해 수행하였다. 상기 트리코피톤 접종물을 1 McFarland로 조정하였고 및 다양한 기간 (1, 6 및 24 시간) 동안 테르비나핀 제제들 (100배 희석)에 노출시켰다. 각 인큐베이션 기간 종료시에, 세포를 일련으로 희석시켰고 및 Sabouraud 덱스트로스 아가 (SDA) 플레이트에 넣었다. 플레이트를 37℃에서 5일 동안 인큐베이트하였고 총 콜로니 형성 유닛 (colony forming units: CFU)을 계수하였다. 실험은 3중으로 수행되었고 및 데이터는 경시적으로 CFU의 수의 변화로 플로팅하였다 (도 3).
결과: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 테르비나핀 제제 (시험 제제)는 테르비나핀 내성 트리코피톤 로드를 감소시키는데 효과적이었고 반면에 테르비나핀 단독 제제 (시판되는 테르비나핀, Ranbaxy Laboratories Ltd)는 비효과적인 것으로 밝혀졌다 (도 3).
실시예 19: 저해 영역 분석에서 아졸 내성 티. 루브룸 균주 ( GTB - 3FR -TS)에 대해 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이 트)를 포함하는 클로트리마졸 제제의 인 비트로 효능
방법: 다양한 클로트리마졸 제제의 인 비트로 진균 사멸 효능은 ZOI 분석을 사용하여 연구되었다. 각 클로트리마졸 제제 (1%)를 희석시켰다 (멸균수 중 1:10). ZOI 분석을 위한 멸균 디스크를 아졸 내성 티. 루브룸으로 접종된 플레이트 중심에 두었다. 10 μl의 희석된 제제를 각 디스크 상에 로딩하였고 및 상기 플레이트를 5일 동안 37℃로 인큐베이트하였다. 저해 영역은 인큐베이션 기간 종료시에 측정하였다. 상기 분석은 각 제제에 대해 3중으로 수행되었다.
결과: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 클로트리마졸 제제 (시험 제제)는 아졸 내성 티. 루브룸에 대해 시판되는 클로트리마졸 제제 (클로트리마졸 크림, Glenmark Pharmaceuticals Ltd and Bayer Pharmaceuticals Pvt. Ltd.)를 능가하였고 및 구별되는 더 큰 저해 영역을 나타내었다 (도 4).
실시예 20: 저해 영역 분석 ( ZOI )에서 아졸 내성 시. 알비칸스 균주 ( MTCC 227)에 대해 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프 릴레이트)를 포함하는 클로트리마졸 제제의 인 비트로 효능
방법: 아졸 내성 시. 알비칸스 (MTCC 227)에 대해 다양한 클로트리마졸 제제의 인 비트로 진균 사멸 효능은 ZOI 분석을 사용하여 수행되었다. 각 클로트리마졸 제제 (1%)를 희석하였다 (멸균 수 중에서 1:10). ZOI 분석을 위한 멸균 디스크를 시. 알비칸스로 접종시킨 플레이트 중심에 두었다. 10 μl의 희석된 제제를 각 디스크 상에 로딩하였고 및 상기 플레이트를 24시간 동안 32℃로 인큐베이트하였다. 저해 영역은 인큐베이션 기간 종료시에 측정하였다. 상기 분석은 각 제제에 대해 3중으로 수행되었다.
결과: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 클로트리마졸 제제 (시험 제제)는 아졸 내성 시. 알비칸스에 대해 시판되는 클로트리마졸 제제 (클로트리마졸 크림, Glenmark Pharmaceuticals Ltd and Bayer Pharmaceuticals Pvt. Ltd.)를 능가하였고 및 구별되는 더 큰 저해 영역을 나타내었다 (도 5).
실시예 21: 시간 사멸 분석에서 아졸 내성 시. 알비칸스 ( MTCC 227)에 대해 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 )를 포함하는 룰리코나졸 제제의 인 비트로 진균 사멸 효능
방법: 인 비트로 시간 사멸 분석은 Sabouraud 덱스트로스 브로스 (SDB)에서 100배 희석된 룰리코나졸 크림 제제를 사용하여 시. 알비칸스 (MTCC 227)에 대해 수행되었다. 칸디다 접종물을 1 McFarland로 조정하였고 및 다양한 기간 (1, 6 및 24 시간) 동안 룰리코나졸 제제 (100배 희석)에 노출시켰다. 각 인큐베이션 기간 종료시에, 세포를 일련으로 희석시켰고 및 Sabouraud 덱스트로스 아가 (SDA) 플레이트상에 넣었다. 플레이트를 32℃에서 24시간 동안 인큐베이트하였고 그 다음에 총 콜로니 형성 유닛 (CFU)을 계수하였다. 실험은 3중으로 수행하였고 및 데이터는 경시적으로 CFU의 수의 변화로 플로팅하였다 (도 6).
결과: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 룰리코나졸 제제 (시험 제제)는 아졸 내성 칸디다 로드를 감소시키는데 효과적이었고, 반면에 룰리코나졸 시판 제제 (Sun Pharmaceutical Ind. Ltd.)는 비효과적인 것으로 밝혀졌다 (도 6).
실시예 22: 저해 영역 분석에서 아졸 내성 시. 알비칸스 균주 ( MTCC 227)에 대해 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이 트)를 포함하는 룰리코나졸 제제의 인 비트로 효능
방법: 다양한 룰리코나졸 제제의 인 비트로 진균 사멸 효능 비교는 ZOI 분석을 사용하여 수행되었다. 각 룰리코나졸 제제 (1%)를 희석시켰다 (멸균 수 중 1:10). ZOI 분석을 위한 멸균 디스크를 아졸 내성 시. 알비칸스로 접종시킨 플레이트 중심에 두었다. 10 μl의 희석된 제제를 각 디스크 상에 로딩하였고 및 상기 플레이트를 24시간 동안 32℃로 인큐베이트하였다. 저해 영역은 인큐베이션 기간 종료시에 측정하였다. 상기 분석은 각 제제에 대해 3중으로 수행되었다.
결과: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 룰리코나졸 제제 (시험 제제)는 아졸 내성 시. 알비칸스에 대해 시판되는 룰리코나졸 제제 (룰리코나졸 1% 크림, Glenmark pharmaceuticals Ltd and Sun Pharmaceutical Ind. Ltd)를 능가하였고 및 구별되는 더 큰 저해 영역을 나타내었다 (도 7).
실시예 23: 피부 칸디다증의 모델에서 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 )를 포함하는 클로트리마졸 제제의 인 비보 효능
방법: 클로트리마졸 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 제제의 효능을 아졸 내성 칸디다 알비칸스에 의한 호중구 감소성 (neutropenic) 쥐과 (murine) 피부 감염 모델에서 평가하였다. 상기 마우스의 등부 피부를 면도하였고, 스캘펠 (scalpel)에 의한 그리드로 측정한 표준안에서 가볍게 희생/연삭시켰고 (1 x 1 cm), 그 다음에 시. 알비칸스 (MTCC 227)의 40 ㎕ 현탁물 (1 x 109 CFU)을 상기 연삭된 피부에 적용하였다. 항진균제에 의한 치료는 동물 당 15 mg의 용량으로 감염시키고 24시간 후부터 시작하여 48시간까지 수행하였다. 진균 계수는 치료하고 12 및 24시간에 감염된 부위를 면봉채취하고 수집된 시료를 도말하여 측정하였다.
결과: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 클로트리마졸 제제 (시험 클로트리마졸 제제)에 의해 매개된 진균 로드 감소는 상기 마우스의 피부 칸디다증의 모델에서 감염 로드에서 임의의 감소를 유발하는데 실패한 시판되는 클로트리마졸 제제 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd)보다 명확하게 우수했다 (도 8).
실시예 24: 백선 감염의 동물 모델에서 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 를 포함하는 룰리코나졸 제제의 인 비보 효능
방법: 룰리코나졸 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 제제의 효능을 병원성 티. 멘타그로파이트 균주 (ATCC 24953)에 의한 호중구 감소성 쥐과 피부 감염 모델에서 평가하였다. 상기 마우스의 등부 피부를 면도하였고, 스캘펠에 의한 그리드로 측정된 표준내에서 가볍게 희생/연삭시켰고 (1 x 1 cm), 그 다음에 티. 멘 타그 로파이트 배양물 (ATCC 24953)의 0.05 ml 현탁물 (5 x 106 CFU/동물)을 상기 연삭된 피부에 적용하였다. 항진균제에 의한 치료는 감염되고 5일 후에 시작하였고, 10일동안 동물 당 15 mg의 용량으로 1일 2회 14일까지 수행하였다. 병변 점수 (Lesion score)는 감염일로부터 매 5일에 14일까지 측정하였고 및 21일까지 있을 수 있는 재발을 확인하기 위해 지속하였다. 피부 병변은 병변의 중증도에 기반하여 0부터 4로 표시하였다.
결과: 상기 병변 점수는 15일 및 21일에 감염된 대조군과 비교하여 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 룰리코나졸 제제 (시험 룰리코나졸 제제)에 의해 유의하게 감소되었다. 상기 제제는 시판되는 룰리코나졸 제제와 비교하여 우수한 것으로 밝혀졌다 (도 9).
실시예 25: 시간 사멸 분석에서 엠. 푸르푸르 에 대해 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르 (카프릴산 에스테르)를 포함하는 케토코나졸 샴푸 제제의 인 비트로 진균 사멸 효능
방법: 인 비트로 시간 사멸 분석은 2% 올리브 오일을 포함하는 Sabouraud 덱스트로스 브로스 (SDB)에서 100배 희석된 케토코나졸 샴푸 제제 (SH/03, SH/04 및 시판되는 2% 케토코나졸 샴푸)를 사용하여 엠. 푸르푸르 (MTCC 1374)에 대해 수행하였다. 말라세지아 접종물을 조정하여 대략 107 CFU/ml의 세포 밀도로 수득하였다. 상기 세포를 (32 ± 2) ℃에서 1, 6 및 24시간 동안 인큐베이트하였다. 각 인큐베이션 기간 종료시에, 세포를 일련으로 희석하였고 및 2% 올리브 오일을 포함하는 Sabouraud 덱스트로스 아가 (SDA) 플레이트 상에 넣었다. 상기 플레이트를 (32 ± 2) ℃에서 3-4일 동안 인큐베이트하였고 그 다음에 총 콜로니 형성 유닛 (CFU)을 계수하였다. 실험은 3중으로 수행하였고 및 데이터는 경시적으로 CFU의 수의 변화로 플로팅하였다 (도 10).
결과: 상기 연구로부터 케토코나졸 (2%) 및 카프릴산의 에스테르 유도체를 포함하는 본 발명의 삼푸 제제 [SH/03, SH/04]는 시판되는 케토코나졸 샴푸 제제와 비교하여 효능이 증가된 것으로 나타났다.
실시예 26: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 그의 유도체와 항진균제를 포함하는 헤어 시럼 제제의 제조 (표 36)
절차:
1) 상 A 성분들을 모두 칭량하였고 및 65 - 70 ℃로 가열하였다.
2) 상 B 성분들을 칭량하였고 및 65 - 70 ℃로 가열하였다.
3) 상 A를 상 B로 천천히 700 rpm으로 연속적으로 교반하면서 첨가하였다.
4) 상 A 및 상 B의 결과의 혼합물을 천천히 40℃로 냉각시켰다.
5) 상 C 성분을 상 A와 상 B의 혼합물로 700 rpm로 연속적으로 교반하면서 첨가하였다.
6) pH를 pH 조절제를 첨가하여 5.5 - 6.5로 조정하였다.
표 36에 언급된 모든 예시되는 제제들 HS1-HS4는 상기 명시된 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 27: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 그의 유도체와 항진균제를 포함하는 항미생물 바디 로션 제제의 제조 (표 37)
절차:
1) 상 A 성분들을 모두 칭량하였고 및 65 - 70℃로 가열하였다.
2) 상 B 성분들을 모두 칭량하였고 및 65 - 70℃로 가열하였다.
3) 상 A 성분을 상 B 성분으로 700 rpm으로 연속 교반하면서 천천히 첨가하였다.
4) 상기 상 A와 상 B의 혼합물을 40℃로 천천히 냉각시켰다.
5) 상 C 성분을 칭량하였고 및 상 A 및 상 B의 혼합물 (상 4)에 첨가하였다.
6) 결과의 제제의 pH를 상 D를 사용하여 5.5 - 6.5로 조정하였다.
표 37에 언급된 모든 예시되는 제제들 BLF1-BLF4를 상기 명시된 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00041
실시예 28: 적어도 하나 또는 2개의 중간쇄 지방산 및 그의 유도체와 항진균 항미생물제를 포함하는 수술용 이식물을 코팅하기 위한 제제의 제조 (표 38)
제조 방법 ( CCF1 ):
(1) 클로트리마졸을 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트에 용해시켰다.
(2) 상기 용액을 실리콘 기반 의료용 유액에 적절한 비율로 혼합하였다.
(3) 카테터를 상기 코팅 용액으로 3분 동안 침지시켰고 및 과량의 코팅 용액은 적절한 지지대에 이를 걸어서 탈수시켰다.
(4) 카테터를 클립 또는 홀더에 25 ℃ 온도 및 55% RH에서 24시간 동안 걸어 두었다.
(5) 상기 코팅된 카테터를 그 다음에 멸균하였고 추가적인 사용을 위해 패킹하였다.
표 38에서 언급된 바와 같이 개별 조성을 갖는 예시되는 이식물 코팅 제제들 CCF2-CCF6은 CCF1에 대해 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00042
그러므로, 상기 실시예에서 개시된 바와 같이 수행된 광범위한 연구로부터 고급 사슬 지방산/에스테르 (C14보다 큰 또는 초과)를 포함하지 않고 및 중간쇄 지방산 (C-1 내지 C-14) 및/또는 그의 에스테르를 항진균제 (선택적으로 부형제와 함께)와 포함하는 본 발명의 조성물/제제는 향상된 항진균 활성을 보이는 것으로 나타났다. 또한, 상기 조합/조성물은 약물 내성 진균에 대해서도 개선된/상승효과적 활성을 보유하는 것으로 나타났다.

Claims (55)

  1. 적어도 하나의 항진균제, 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함하는 항진균 조성물 (antifungal composition)로서, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖고, 및 상기 조성물은 상승효과적 (synergistic) 항진균 활성을 갖는 것인 항진균 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 지방산 또는 그의 에스테르는 포화 또는 불포화된 지방산 또는 상기 포화 또는 불포화된 지방산의 에스테르인 것인 항진균 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 지방산은 C-11 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 항진균 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산은 C-1 내지 C-10 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 항진균 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산은 포름산 (C1), 아세트산 (C2), 프로피온산 (C3), 부티르산 (C4), 발레르산 (C5), 카프로산 (C6), 에난트산 (C7), 카프릴산 (C8), 펠라르곤산 (C9), 카프르산 (C10), 운데실산 (C11), 라우르산 (C12), 트리데실산 (C13), 미리스트산 (C14) 및 그의 해당하는 불포화된 지방산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산은 운데실산 (C11), 라우르산 (C12), 트리데실산 (C13), 미리스트산 (C14) 또는 그의 해당하는 불포화된 지방산인 것인 항진균 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산은 포름산 (C1), 아세트산 (C2), 프로피온산 (C3), 부티르산 (C4), 발레르산 (C5), 카프로산 (C6), 에난트산 (C7), 카프릴산 (C8), 펠라르곤산 (C9), 카프르산 (C10) 또는 그의 해당하는 불포화된 지방산인 것인 항진균 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 포름산 (C1)의 에스테르, 아세트산 (C2)의 에스테르, 프로피온산 (C3)의 에스테르, 부티르산 (C4)의 에스테르, 발레르산 (C5)의 에스테르, 카프로산 (C6)의 에스테르, 에난트산 (C7)의 에스테르, 카프릴산 (C8)의 에스테르, 펠라르곤산 (C9)의 에스테르, 카프르산 (C10)의 에스테르, 운데실산 (C11)의 에스테르, 라우르산 (C12)의 에스테르, 트리데실산 (C13)의 에스테르, 미리스트산 (C14)의 에스테르 및 그의 해당하는 불포화된 지방산의 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 라우레이트, 카프릴산, 카프르산, 라우르산의 트리글리세리드 및 그의 혼합물, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 또는 그의 임의의 조합인 것인 항진균 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제는 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 또는 금속 배위 착체, 타바보롤, 플루시토신, 그리세오풀빈, 히노키톨 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-히드록시 피리돈은 피록톤 올아민, 시클로피록스 올아민 또는 그의 조합이고; 상기 N-히드록시 피리티온 또는 금속 배위 착체는 징크 피리티온 또는 임의의 개별의 2가 금속 배위 착체 또는 그의 조합이고; 상기 알릴아민은 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 상기 벤질아민은 부테나핀이고; 상기 아졸은 케토코나졸, 클림바졸, 미코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 에코나졸, 사페르코나졸, 옥시코나졸, 클로트리마졸, 비포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 오모코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 룰리코나졸, 클로르미다졸, 크로코나졸, 에베르코나졸, 오모코나졸, 이소코나졸, 네티코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 포스플루코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 헥사코나졸, 아바펀진 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이미다졸, 트리아졸 또는 티아졸이고; 상기 폴리엔은 암포테리신 B, 나타마이신, 니스타틴 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및 상기 에키노칸딘은 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제는 피록톤 올아민, 징크 피리티온, 케토코나졸, 클로트리마졸, 룰리코나졸, 테르비나핀, 에피나코나졸, 비포나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 시클로피록스 올아민, 클림바졸, 미코나졸 니트레이트, 이트라코나졸, 플루코나졸, 에코나졸, 테르코나졸, 사페르코나졸, 아모롤핀, 옥시코나졸, 부테나핀, 나피이핀 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 부형제는 첨가제, 용매, 오일, 유화제, 계면활성제, 안정화제, 냉각제, 보존제, 산화방지제, 겔화제, 보습제, 완화제, 침투 증강제, 착색제, 방향제, pH 조절제, 컨디셔닝제, 진주광택제 (pearlizing agents), 피부 장벽 회복제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 항진균 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 파라핀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 첨가제, 벤토나이트 및 셀룰로스로부터 선택되는 증점제, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), tert-부틸히드로퀴논 (TBHQ), 페룰산, 토코페롤 아세테이트 또는 그의 산화방지제의 임의의 조합으로부터 선택되는 산화방지제, 퍼퓸 또는 방향제, 에센셜 오일, 트리에탄올아민, 소듐 히드록시드, 시트르산, 락트산, 숙신산, 아세트산, 푸마르산, 글리콜산, 벤조산을 포함하는 무기 또는 유기 산, 염기, 염 버퍼 또는 그의 pH 조절제의 임의의 조합으로부터 선택되는 pH 조절제, 암라 프루트 (amla fruit) 추출물, 아르니카 (arnica) 추출물 및 브라미 (brahmi) 추출물로부터 선택되는 허브 추출물, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산 또는 그의 보존제의 임의의 조합으로부터 선택되는 보존제, 헤어 컨디셔닝 물질, 타우린, 카페인, 미녹시딜, 아젤라산, 해양 연골 (marine cartilage), 가수분해된 케라틴, 비오틴, 니아신, 판테놀, 비타민 B6, 아연, 구리, 펩티드, 호스테일 실리카 (horsetail silica), 베타 시토스테롤, 피크노게놀 (pycnogenol), PABA, 녹차 추출물, 엽산, 철, L-시스테인, 마그네슘, 인삼 또는 그의 헤어 케어 부가물의 임의의 조합으로부터 선택되는 헤어 케어 부가물, 단백질, 비타민 A, B, C, D, E 및 K로부터 선택되는 스킨 케어 부가물, 아연, 칼슘 및 셀레늄을 포함하는 미량 금속, 보습제, 파라미노벤조산 (PABA), 티타늄 디옥시드, 징크 옥시드를 포함하는 LTV 흡수제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제를 포함하는 자극방지제, 알로에 베라, 카모마일, 오이 추출물, 은행나무, 인삼 및 로즈마리를 포함하는 식물 추출물, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 카올린, 옥수수 전분, 귀리 전분, 시클로덱스트린, 탈크 및 제올라이트를 포함하는 흡수제, 히드로퀴논 및 니아신아미드 락테이트를 포함하는 스킨 표백 및 미백 작용제 (skin bleaching and lightening agents), 소르비톨, 우레아 및 만니톨을 포함하는 습윤제, 각질제거제 (exfoliants), 멘톨, 멘톨 유도체, WS 3, WS -5, WS 14, WS 23, MHB, 프레스콜라트 (frescolat) MGA, 2S MPD, 쿨캣 (coolcat) P, WS 30, PM 38로부터 선택되는 냉각제, 알로에 추출물, 알란토인, 비스아볼올, 셰어 버터, 세라미드, 스핑고신, 디메티콘, 히알루론산 및 디포타슘 글리시리제이트, 오트밀 (oatmeal)을 포함하는 천연 성분, 또는 그의 스킨 케어 부가물의 임의의 조합을 포함하는 스킨 컨디셔닝제, 완화제, 염료, 보습제, 비타민, 스핑고세릴, 선스크린, 보조-계면활성제, 발포제, 보조-유화제, 점도 조절제, 현탁제, 약효증가제 (potentiating agents), 진주광택제, 냉각제, 이온 세기 조절제 및 스킨-영양제, 주름-방지제, 일광 및 먼지 차단제, 및 그의 조합을 포함하는, 베이스 오일 또는 스킨 케어 작용제 또는 이들 둘다와 상용가능한 오일-가용성 폴리머; 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올, C-1 내지 C-6 저급 지방족 알콜, 저급 알킬 아세테이트, 에테르, 카르복실산, C15 미만의 탄소 사슬 길이를 포함하는 유도체, 운데칸올, 올레일 알콜 및 라우릴 알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 지방 알콜, 또는 그의 용매의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용매; 스테아레스 (steareth)-2, 스테아레스-21, 폴록사머, 마크로골세토스테아릴 에테르 20, 세틸 알콜 세테아르트, 세테스 (ceteth), 이소세테스, 라우레스 (laureths), 올레스 (oleths), 스테아레스, 라우르아미드 DEA, 리놀아미드 DEA 또는 그의 유화제의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유화제; 폴록사머, PEG-2 스테아릴 에테르, PEG-21 스테아릴 에테르, 플루오로닉 (pluoronic) F127 (폴록사머), 폴리옥실 20 세토스테릴 에테르, 소듐 라릴 에테르 술페이트, 코코 모노에탄올아미드, 코카미도프로필베타인, 소듐 도쿠스에이트, 암모늄 라우릴 술페이트, 코코 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 데실 글루코시드, 카프릴일 카프릴 글루코시드, 소듐 코코일 글루타메이트, 디소듐 코코일 글루타메이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 코코암포아세테이트, 디소듐 코코암포아세테이트, 디소듐 라우레스 술포숙시네이트, 소듐 메틸 코코일 타우레이트, 소듐 메틸 올레오일 타우레이트, 소듐 코코일 이세티오네이트, 암모늄 코코일 이세티오네이트, 소듐 라우릴 글루코스 카르복실레이트, 소듐 라우로일 락틸레이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 소듐 코코일 글리시네이트, 또는 그의 계면활성제의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제; 소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MIPA 및 물로 구성된 Iselux SLC, 소듐 트리데세스 술페이트, 소듐 라우로암포아세테이트, 코카미드 MEA, 소듐 클로리드, 메틸이소티아졸리논 및 물로 구성된 Miracare SLB 365/N, 또는 그의 블렌드의 조합으로부터 선택되는 계면활성제 및 보조-계면활성제 블렌드; 유칼립투스 오일, 로즈마리 오일, 솔잎 오일, 티 트리 오일, 세이지 오일, 시나몬 오일, 레몬 오일, 시트로넬라 오일, 라임 오일, 오렌지 오일, 페파민트 오일, 스피아민트 오일, 노루발풀 (wintergreen) 오일, 스위트 버치 (sweet birch) 오일, 클로버잎 오일, 캄포 오일, 카다멈 (cardamon) 오일, 시더 잎 (cedar leaf) 오일, 스위트 버치 오일, 파라핀 오일, 실리콘 오일 또는 그의 오일의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 천연 또는 합성 오일을 포함하는 오일; PEG, 셀룰로스 유도체, 아크릴산계 폴리머, 폴록사머, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 폴리머; 금속 킬레이트제, 아크릴 및 셀룰로스 유도체, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 크산탄검, 구아검, 로쿠스트 빈 검 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안정화제; 및 약학적으로 활성, OTC 활성인, 벤조테늄 클로리드를 포함하는 항-박테리아제, 항염증제, 피부 침투 증강제 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성제인 것인 항진균 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01% 내지 20 중량%의 항진균제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01% 내지 15 중량%의 항진균제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01% 내지 30 중량%의 포화 또는 불포화된 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01% 내지 20 중량%의 포화 또는 불포화된 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 45% 내지 99 중량%의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 80% 내지 99 중량%의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 카프릴산 또는 그의 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 카프릴산 또는 그의 에스테르 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트 및 글리세릴 모노-디 라우레이트, 카프릴산, 카프르산, 라우르산의 트리글리세리드 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 지방산 에스테르, 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 디카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트 및 글리세릴 모노-디 라우레이트, 카프릴산, 카프르산, 라우르산의 트리글리세리드 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 지방산 에스테르, 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 카프르산 또는 그의 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 카프르산 또는 그의 에스테르 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 운데실산 또는 그의 에스테르 및 알릴아민, 벤질아민, 아졸, 폴리엔, 에키노칸딘, N-히드록시 피리돈, N-히드록시 피리티온 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포화 또는 불포화된 운데실산 또는 그의 에스테르 및 테르비나핀, 부테나핀, 클로트리마졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 비포나졸, 에피나코나졸, 암포테리신 B, 카스포펀진, 징크 피리티온, 피록톤 올아민 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항진균제, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (i) 이트라코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (j) 암포테리신 B, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (k) 카스포펀진, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (l) 시클로피록스 올아민, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (m) 부테나핀, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (n) 케토코나졸, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트/카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, 또는 (o) 케토코나졸, 징크 피리티온, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디 카프레이트, 글리세릴 모노-디 카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 글리세릴 모노카프릴레이트 또는 글리세릴 모노-디 카프레이트 또는 글리세릴 모노-디 카프릴레이트, 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (i) 카스포펀진, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (j) 시클로피록스 올아민, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (k) 부테나핀, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (l) 테르비나핀, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (m) 부테나핀, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (n) 테르비나핀, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (o) 룰리코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (p) 클로트리마졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (q) 에피나코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (r) 케토코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (s) 케토코나졸, 카프릴산, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, (t) 피록톤 올아민, 케토코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제, (u) 피록톤 올아민, 케토코나졸, 카프릴산, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 적어도 하나의 부형제, 또는 (v) 이트라코나졸, 카프릴산 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (i) 이트라코나졸, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (j) 암포테리신 B, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, (k) 카스포펀진, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제, 또는 (l) 시클로피록스 올아민, 운데실렌산 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (a) 피록톤 올아민, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (b) 징크 피리티온, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (c) 케토코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (d) 케토코나졸, 징크 피리티온, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (e) 클로트리마졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (f) 룰리코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (g) 테르비나핀, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (h) 에피나코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (i) 이트라코나졸, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (j) 암포테리신 B, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (k) 카스포펀진, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (l) 시클로피록스 올아민, 라우르산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 적어도 하나의 부형제, (m) 클로트리마졸, 지방산 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디-카프릴레이트/카프레이트 또는 그의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제, (n) 룰리코나졸, 지방산 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노-디-카프릴레이트/카프레이트 또는 그의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제, 또는, (o) 테르비나핀, 지방산 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스테르, 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 것인 항진균 조성물.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 C-15 또는 초과의 지방산, 또는 C-15 또는 초과의 지방산 에스테르를 포함하지 않는 것인 항진균 조성물.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 국소 (topical) 투여, 국부 (local) 투여, 전신 투여, 또는 그의 임의의 조합을 위해 제형화되는 것인 항진균 조성물.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 크림, 오일, 로션, 시럼 (serum), 겔, 에무겔 (emugel), 히드로겔, 샴푸, 네일 바니쉬 (nail varnish), 연고, 폼 (foam), 스프레이, 에어로졸, 수술용 이식물, 실리콘 튜브, 카테터, 밸브, 스텐트, 또는 봉합사 (suture)로부터 선택되는 재료용 코팅; 또는 그의 제형의 임의의 조합으로 제형화되는 것인 항진균 조성물.
  41. 진균 감염의 치료를 필요로 하는 피험체에서 진균 감염을 치료하거나 또는 진균 성장을 관리하는 방법으로서, 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물을 상기 피험체에게 투여하거나, 또는 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물을 진균과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 관리하는 것은 진균 성장의 저해, 진균 성장의 감소, 진균의 제거, 약물 내성 진균 감염의 치유, 임상적 비-반응자 (non-responders) 및 장벽 결함 (barrier defects)을 갖는 환자에서 진균 감염의 치료, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  43. 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 의학적 치료, 미용 치료, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  44. 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 분할 저해 농도 (fractional inhibitory concentration: FIC) 지수는 1 미만인 것인 방법.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진균 감염 또는 진균 성장은 말라세지아 종 (Malassezia species), 트리코피톤 종 (Trichophyton species), 미크로스포룸 종 (Microsporum species), 에피더모피톤 종 (Epidermophyton species), 칸디다 종 (Candida species), 아스페르길루스 종 (Aspergillus species), 크립토코쿠스 종 (Cryptococcus species) 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 진균에 의해 유발되는 것인 방법.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진균 감염 또는 진균 성장은 엠. 푸르푸르 (M. furfur ), 엠. 파키더마티스 (M. pachydermatis), 엠. 글로보사 (M. globosa), 엠. 레스트릭타 (M. restricta), 엠. 슬로오프피에 (M. slooffiae ), 엠. 심포디알리스 (M. sympodialis ), 엠. 나나 (M. nana), 엠. 야마토엔시스 (M. yamatoensis), 엠. 더마티스 (M. dermatis ), 엠. 오브투사 (M. obtusa ), 엠. 자포니카 (M. japonica), 엠. 카프레 (M. caprae ), 엠. 쿠니쿨리 (M. cuniculi), 엠. 에퀸 (M. equine), 및 엠. 아루날로케이 (M. arunalokei )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 말라세지아 종; 티. 루브룸 (T. rubrum ), 티 멘타그로파이트 (T mentagrophyte), 티 인터디지탈레 (T interdigitale ), 티. 톤수란스 (T. tonsurans), 티 쇼엔레이니이 (T schoenleinii ), 티. 비올라세움 (T. violaceum ), 티. 아비스시니쿰 (T. abissinicum ), 티. 발카네움 (T. balcaneum ), 티. 시르콘볼루툼 (T. circonvolutum ), 티. 콘센트리쿰 (T. concentricum ), 티. 에보레움 (T. eboreum), 티. 에르리나세이 (T. errinacei ), 티. 피세리 (T. fischeri ), 티. 플루비오무니엔세 (T. fluviomuniense ), 티. 글라브룸 (T. glabrum ), 티. 고르빌리이 (T. gourvilii ), 티. 카네이 (T. kanei ), 티. 쿠리안게이 (T. kuryangei ), 티. 메그니니이 (T. megninii ), 티. 페디스 (T. pedis ), 티. 프로리페란스 (T. proliferans), 티. 라우비체키이 (T. raubitschekii ), 티. 레델리이 (T. redellii), 티. 로드하이니이 (T. rodhainii ), 티. 시미이 (T. simii ), 티. 소우다넨세 (T. soudanense ), 티. 투린지엔세 (T. thuringiense ), 티. 베루코숨 (T. verrucosum), 티. 비올라세움 (T. violaceum ) 및 트리코피톤 야오운데이 (Trichophyton yaoundei )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 트리코피톤 종; 시. 알비칸스 (C. albicans ), 시. 글라브라타 (C. glabrata ), 시. 귈리에르몬디이 (C. guilliermondii), 시. 크루세이 (C. krusei ), 시. 루시타니에 (C. lusitaniae ), 시. 파라프실로시스 (C. parapsilosis ), 시. 트로피칼리스 (C. tropicalis ), 시. 콜리쿨로사 (C. colliculosa ), 시. 두블리니엔시스 (C. dubliniensis ), 시. 파마타 (C. famata ), 시. 헤물로니이 (C. haemulonii ), 시. 인콘스피쿠아 (C. inconspicua), 시. 인터메디아 (C. intermedia ), 시. 케피르 (C. kefyr ), 시. 리포리티카 (C. lipolytica ), 시. 메타프실로시스 (C. metapsilosis ), 시. 노르베겐시 스 (C. norvegensis ), 시. 오르토프실로시스 (C. orthopsilosis ), 시. 펠리쿨로사 (C. pelliculosa ), 시. 풀체리마 (C. pulcherrima ), 시. 루고세 (C. rugose ), 시. 유틸리스 (C. utilis ), 시. 비스와나티이 (C. viswanathii ), 및 시. 제일라노이데스 (C. zeylanoides )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 칸디다 종; 엠. 아우도우이니이 (M. audouinii ), 엠. 카니스 (M. canis ), 엠. 아마조니쿰 (M. amazonicum ), 엠. 볼 라르 디이 (M. boullardii ), 엠. 쿠키 (M. cookie), 엠. 디스토르툼 (M. distortum ), 엠. 두보이시이 (M. duboisii ), 엠. 에퀴눔 (M. equinum ), 엠. 페루기네움 (M. ferrugineum), 엠. 풀붐 (M. fulvum ), 엠. 갈리네 ( M. gallinae ), 엠. 깁세움 (M. gypseum), 엠. 란게로니이 (M. langeronii ), 엠. 나눔 (M. nanum ), 엠. 페르시콜로르 (M. persicolor ), 엠. 프라에콕스 (M. praecox), 엠. 리파리에 (M. ripariae) 및 엠. 리발리에리 (M. rivalieri )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 미 크로스포룸 종; 에피더마피톤 종 예컨대 이. 플록코숨 (E. floccosum ); 및 에이. 푸미가테스 (A. fumigates), 에이. 플라부스 (A. flavus ), 에이. 니둘란스 (A. nidulans ), 에이. 테레우스 (A. terreus ), 에이. 렌툴루스 (A. lentulus ), 에이. 니게르 (A. niger), 에이. 알리아세우스 (A. alliaceus ), 에이. 아르비이 (A. arvii ), 에이. 브레비페스 (A. brevipes ), 에이. 칼리도우스투스 (A. calidoustus ), 에이. 콘준크투스 (A. conjunctus ), 에이. 데플렉투스 (A. deflectus ), 에이. 두리카울리스 (A. duricaulis), 에이. 에메리셀라 (A. emericella ), 에이. 피세리안 (A. fischerian), 에이. 푸미가티아피니스 (A. fumigatiaffinis ), 에이. 푸미신네마투스 (A. fumisynnematus ), 에이. 그라눌로수스 (A. granulosus ), 에이. 노보푸미가투스 (A. novofumigatus ), 에이. 파나멘시스 (A. panamensis ), 에이. 콰드릴리네아투스 (A. quadrilineatus ), 에이. 우다가와에 (A. udagawae ), 에이. 우닐라테랄리스 (A. unilateralis ) 및 에이. 우스투스 (A. ustus)로 구성된 그룹으로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아닌, 아스페르길 루스 종을 포함하는 다른 비-더마토파이트; 및 시. 네오포르만스 (C. neoformans ), 시. 가트티이 (C. gattii ), 시. 알비두스 (C. albidus ), 시. 바실리스포루스 (C. bacillisporus ), 시. 데카가티 (C. decagatti), 시. 도테로가티 (C. deuterogatti), 시. 라우렌티이 (C. laurentii ), 시. 테트라가티 (C. tetragatti ) 및 시. 유니구툴라투스 (C. uniguttulatus )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 크립토코쿠스 종; 또는 그의 진균의 임의의 조합에 의해 유발되는 것인 방법.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진균은 상기 항진균 조성물에 포함된 항진균제에 대해 내성 또는 감수성이 있는 것인 방법.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체는 인간을 포함하는 포유동물인 것인 방법.
  49. 약제로서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 48 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물.
  50. 진균 감염을 치료하는데 사용하기 위한 청구항 1 내지 49 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물.
  51. 진균 성장을 관리하기 위한 청구항 1 내지 50 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물의 용도.
  52. 청구항 1 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진균 감염은 말라세지아 종, 트리코피톤 종, 미크로스포룸 종, 에피더모피톤 종, 칸디다 종, 아스페르길루스 종, 크립토코쿠스 종 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 진균에 의해 유발되는 것인 용도.
  53. 청구항 1 내지 52 중 어느 한 항에 따른 항진균 조성물을 제조하는 방법으로서, 항진균 조성물을 수득하기 위해, 하기 단계:
    a) 적어도 하나의 항진균제, 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 임의의 순서로 혼합하는 단계로서, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 단계; 또는
    b) 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르를 적어도 하나의 항진균제를 포함하는 조성물로 첨가하는 단계로서, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 단계; 또는
    c) 적어도 하나의 항진균제 및 C15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 포함하는 조성물에서, 상기 C-15 또는 초과의 지방산 또는 그의 에스테르를 적어도 하나의 C-1 내지 C-14 지방산 또는 그의 에스테르로 대체하는 단계,
    를 포함하는 것인 방법.
  54. 청구항 48에 있어서, 상기 혼합 또는 첨가 또는 대체되는 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르는 C-11 내지 C-14, 또는 C-8 내지 C-10 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 방법.
  55. 청구항 48에 있어서, 상기 적어도 하나의 항진균제의 농도는 약 0.01% 내지 20%이고, 상기 적어도 하나의 지방산 또는 그의 에스테르의 농도는 약 0.01% 내지 30%이며, 및 상기 하나 이상의 부형제의 농도는 약 45% 내지 99%이고, 상기 지방산은 C-1 내지 C-14 범위의 탄소 사슬 길이를 갖는 것인 방법.
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