TWI766912B - 水性製劑 - Google Patents

Abstract

[課題]本發明之目的為提供一種儘管乙醇含有量為5重量%以下，仍可在包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中抑制胺苯甲酸乙酯之析出的製劑技術。 　　[解決手段]本發明經由使包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中含有薁衍生物，而能具備儘管乙醇含有量為5重量%以下，仍可抑制胺苯甲酸乙酯之析出的優異製劑安定性。

Description

水性製劑

本發明與一種水性製劑有關，其為包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑，且其具有儘管乙醇含有量為5重量%以下，仍可抑制胺苯甲酸乙酯之析出的優異製劑安定性。

胺苯甲酸乙酯作為局部麻醉劑而為人所知，被廣泛使用於緩和黏膜或皮膚的局部搔癢和疼痛，以往也針對摻合胺苯甲酸乙酯之醫藥組成物的處方進行各種探討。例如，專利文獻1中報告，含有胺苯甲酸乙酯等鹼性局部麻醉劑與其鹽酸鹽之局部麻醉組成物可兼具局部麻醉作用的速效性與持續性。

另一方面，胺苯甲酸乙酯具有難溶於水的特性，在摻合至水性製劑時，有不使用比較大量的乙醇做為溶解劑就無法溶解的缺點。包含大量乙醇之水性製劑在投與時會感到強烈刺激或成為引起乙醇過敏的原因，因此從使用感和安全性等的觀點來看需要減低乙醇的含有量。

然而，一旦降低包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中的乙醇含有量，即有胺苯甲酸乙酯無法安定地溶解，發生胺苯甲酸乙酯之析出的所謂製劑安定性方面的問題。以往，並沒有針對在減低乙醇含有量的同時，抑制包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中胺苯甲酸乙酯之析出的製劑技術進行充分的研究。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開平8-259464號公報

本發明之目的為提供一種儘管乙醇含有量為5重量%以下，仍可在包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中抑制胺苯甲酸乙酯之析出的製劑技術。

本發明者為解決前述課題進行潛心研究後發現，經由使包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中含有薁衍生物，而能具備儘管乙醇含有量為5重量%以下，仍可抑制胺苯甲酸乙酯之析出的優異製劑安定性。本發明為基於這些發現，並經過更進一步的反覆研究而完成者。

即，本發明提供下列態樣之發明。 　　第1項. 一種水性製劑，其包含(A)胺苯甲酸乙酯、(B)乙醇、(C)薁衍生物，且該(B)成分的含有量為5重量%以下。

第2項. 如第1項之水性製劑，其更進一步包含(D)選自由四級銨鹽、單萜烯及二元醇所成群之至少一種。

第3項. 如第1項或第2項之水性製劑，其中前述(C)成分為薁磺酸及/或其鹽。

第4項. 如第2項或第3項中任一項之水性製劑，其包含選自由氯化十六烷基吡啶、薄荷醇及丙二醇所成群之至少一種作為前述(D)成分。

第5項. 如第2項~第4項中任一項之水性製劑，其至少包含氯化十六烷基吡啶及丙二醇作為前述(D)成分。

第6項. 如第1項~第5項中任一項之水性製劑，其為外用醫藥品或黏膜適用醫藥品。

第7項. 一種抑制水性製劑中胺苯甲酸乙酯之析出的方法，其為在包含胺苯甲酸乙酯及乙醇且乙醇含有量為5重量%以下之水性製劑中，抑制胺苯甲酸乙酯之析出的方法，且在水性製劑中摻合(A)胺苯甲酸乙酯及5重量%以下之(B)乙醇的同時，摻合(C)薁衍生物。

藉由本發明之水性製劑，儘管乙醇含有量為5重量%以下，仍可在包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中抑制胺苯甲酸乙酯之析出，因此能具備優異的製劑安定性。此外，本發明之水性製劑將乙醇的含有量設定在5重量% 以下，因此可減低乙醇對人體的不良影響，亦可具備高安全性。

1.水性製劑

本發明之水性製劑的特徵為包含胺苯甲酸乙酯(有時亦標示為(A)成分)、乙醇(有時亦標示為(B)成分)以及薁衍生物(有時亦標示為(C)成分)，且該(B)成分的含有量為5重量%以下。以下詳述本發明之水性製劑。

(A)胺苯甲酸乙酯

胺苯甲酸乙酯為一種亦被稱為4-胺苯甲酸乙酯、苯卡因等之為公眾所知的局部麻醉劑。

本發明之水性製劑中，有關(A)成分的含有量雖無特殊限制，視應賦予水性製劑之局部麻醉作用的程度、水性製劑的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出0.1~5重量%，以0.3~2重量%為佳，以0.3~1重量%為更佳。

(B)乙醇

乙醇在本發明之水性製劑中發揮輔助胺苯甲酸乙酯溶解的功能。但是，雖然傳統技術為使胺苯甲酸乙酯溶解而在包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中摻合相對大量的乙醇，本發明卻將乙醇含有量設定在5重量%以下的少量。儘管乙醇含有量是這樣的少量，仍能藉由後述之薁衍生物抑制胺苯甲酸乙酯之析出並穩定地維持溶解狀態。

本發明之水性製劑中，(B)成分的含有量雖為5重量%以下，但可具體舉出0.1~5重量%，以1~5重量%為佳，以3~5重量%為更佳。

(C)薁衍生物 　　所謂薁衍生物，為薁骨架結合1個或複數個取代基之化合物及其鹽。薁衍生物在本發明之水性製劑中發揮以5重量%以下這樣少量的乙醇含有量，抑制胺苯甲酸乙酯之析出並使之穩定地維持溶解狀態的功能。

作為本發明中所使用之薁衍生物，以在藥學上或香妝學上被容許為限且無特殊限制，但從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，可舉出薁骨架至少與酸性官能基結合之薁衍生物。作為該酸性官能基，具體來說可舉出磺酸基、羧基等，以磺酸基為佳。

作為本發明中所使用之薁衍生物，具體來說可舉出薁磺酸(愈創薁磺酸)、二甲基異丙基薁(愈創薁)、二甲基乙基薁(菊薁)、1,4-二甲基-7-乙基薁-3-磺酸(菊薁磺酸)等。

當薁衍生物為鹽的型態時，有關該鹽的種類以在藥學上或香妝學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等的鹼土類金屬鹽；鋁鹽等的其他金屬鹽；銨鹽；醋酸鹽、三氟乙酸鹽、酪酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等的羧酸鹽；甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的有機磺酸鹽；甲胺鹽、三乙胺鹽、三乙醇胺鹽、嗎啉鹽、哌嗪鹽、吡咯嗪鹽、三吡啶鹽、甲吡啶鹽等的有機胺鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽等。

此等薁衍生物可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。

從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，此等薁衍生物之中又可舉出以薁磺酸及/或其鹽為佳、以薁磺酸及/或鹼金屬鹽為更佳、以薁磺酸鈉為特佳。

本發明之水性製劑中，有關(C)成分的含有量雖無特殊限制，視所使用之薁衍生物的種類、水性製劑的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出0.01~0.2重量%。從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，作為(C)成分含有量，可舉出以0.02~0.1重量%為佳。

本發明之水性製劑中，相對於(A)成分之(C)成分的比例，雖為配合(A)成分及(C)成分的各含有量而定，但例如可舉出每100重量部(A)成分，(C)成分為1~35重量部，以1~15重量部為佳，以1~10重量部為更佳。

(D)四級銨鹽、單萜烯及/或二元醇 　　本發明之水性製劑亦可更進一步包含選自由四級銨鹽、單萜烯及二元醇所成群之至少一種(有時亦將此等總括地標示為(D)成分)。經由包含該(D)成分，從而能夠更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出。

有關被使用作為(D)成分之四級銨鹽的種類，雖只要是具有殺菌作用而且是在藥學上或香妝學上被容許者即可，但例如可舉出氯化十六烷基吡啶、氯化本索寧、氯化苄烷銨、地喹氯銨、氯化烷基二甲基銨、氯化烷基三甲基銨、氯化甲基本索寧、拉匹氯銨等。此等四級銨鹽可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。

從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，此等四級銨鹽之中又可舉出以氯化十六烷基吡啶、氯化苄烷銨及氯化本索寧為佳，以氯化十六烷基吡啶為更佳。

被使用作為(D)成分之所謂單萜烯，為一種分子中具有兩個異戊二烯單元之結構，且具有清涼化作用等之為公眾所知的成分。有關被使用作為(C)成分之單萜烯的種類，以在藥學上或香妝學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出薄荷醇、百里酚、香葉醇、沉香醇、龍腦、桉油醇、萜品醇等的醇系單萜烯；檸檬醛、香茅醛、紫蘇醛、藏花醛等的醛系單萜烯；樟腦、薄荷酮、香芹薄荷酮、紫羅蘭酮等的酮系單萜烯等。若此等單萜烯存在光學異構物，則可為d體、l體、dl體當中的任何一者。此等單萜烯可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。

此外，本發明中亦可在包含單萜烯之精油的狀態下使用作為單萜烯。包含單萜烯的精油可從為公眾所知的精油中適當選擇使用，但例如可舉出薄荷油、西洋薄荷油、綠薄荷油作為包含薄荷醇的精油。再者，使用包含單萜烯的精油時，本說明書中有關單萜烯含有量和比例的記載為換算成該精油中所含之單萜烯量的數值。

從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，此等單萜烯之中又可舉出以醇系單萜烯為佳、以薄荷醇為更佳、以l-薄荷醇為特佳。

有關被使用作為(D)成分之二元醇的種類，以在藥學上或香妝學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出1,3-丁二醇、乙二醇、丙二醇、異戊二醇、二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇等。此等二元醇可單獨使用一種，亦可組合兩種以上使用。

從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，此等二元醇之中又可舉出以丙二醇為佳。

在使本發明之水性製劑含有(D)成分的情況下，可從四級銨鹽、單萜烯及二元醇中選擇使用一種，亦可組合兩種以上使用。

從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，可舉出以組合四級銨鹽與二元醇作為(D)成分為佳，以組合氯化十六烷基吡啶與丙二醇作為(D)成分為更佳。

在組合四級銨鹽與二元醇並使用作為(D)成分的情況下，有關此等的比例雖無特殊限制，但從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，可舉出每100重量部四級銨鹽，二元醇通常為300~20000重量部，以2000~15000重量部為佳，以3000~15000重量部為更佳之比例。

在使本發明之水性製劑含有(D)成分的情況下，有關其含有量，雖為視所使用之(D)成分的種類、水性製劑的製劑型態和用途等適當設定即可，但例如可舉出以(D)成分總量計0.01~60重量%，以0.05~50重量%為佳，以0.1~40重量%為更佳。

更具體來說，可舉出以下範圍做為(D)成分的各個種類的含有量； 　　在使用四級銨鹽的情況下：0.05~1重量%，以0.1~0.5重量%為佳，以0.3~0.5重量%為更佳。 　　在使用單萜烯的情況下：0.01~3重量%，以0.05~1重量%為佳，以0.1~1重量%為更佳。 　　在使用二元醇的情況下：1~60重量%，以1~50重量%為佳，以5~40重量%為更佳。

在使本發明之水性製劑含有(D)成分的情況下，有關相對於(A)成分之(D)成分的比例，雖為配合(A)成分及(D)成分的各含有量而定，但例如可舉出每100重量部(A)成分，以總量計(D)成分為5~25000重量部，以15~15000重量部為佳。

更具體來說，可舉出以下範圍做為相對於(A)成分100重量部之(D)成分的各個種類的比例； 　　在使用四級銨鹽的情況下：以總量計，10~300重量部，以50~200重量部為佳。 　　在使用單萜烯的情況下：以總量計，5~350重量部，以15~250重量部為佳，以30~200重量部為更佳。 　　在使用二元醇的情況下：以總量計，300~20000重量部，以2000~15000重量部為佳，以3000~15000重量部為更佳。

甘油 　　本發明之水性製劑以更進一步包含甘油為佳。經由含有甘油，可有效地發揮胺苯甲酸乙酯之析出的抑制作用。

在使本發明之水性製劑含有甘油的情況下，有關其含有量雖無特殊限制，但例如可舉出10~60重量%，以30~60重量%為佳。此外，從更有效地抑制胺苯甲酸乙酯之析出的觀點來看，甘油的含有量以50重量%以下為特佳，尤其是以40~50重量%為最佳。

水 　　於本說明書，所謂「水性製劑」為包含水的製劑，本發明之水性製劑中包含水。本發明之水性製劑中，有關水的含有量雖視其製劑型態等適當設定，但例如可舉出1~80重量%，以5~60重量%為佳，以10~50重量%為更佳。

碳數3~6的一元低級醇 　　傳統上碳數3~6的一元低級醇在包含胺苯甲酸乙酯之水性製劑中被使用於輔助乙醇溶解胺苯甲酸乙酯或作為乙醇的替代品，但無論本發明之水性製劑中包含少量或不含碳數3~6的一元低級醇，仍能抑制胺苯甲酸乙酯之析出並穩定地維持溶解狀態。因此，作為本發明之水性製劑的其中一個適合態樣，碳數3~6的一元低級醇的含有量為5重量%以下，以4重量%以下為佳，以3重量%以下為更佳，以2重量%以下為較佳，以1重量%以下為特佳，以0重量%為最佳。

做為碳數3~6的一元低級醇，具體來說可舉出丙醇、丁醇、戊醇、己醇、異丙醇等。

其他成分 　　除了前述成分以外，本發明之水性製劑亦可視需要含有其他藥理成分。做為這樣的藥理成分，例如可舉出抗組織胺劑(苯海拉明、鹽酸苯海拉明等)、胺苯甲酸乙酯以外的局部麻醉劑(普魯卡因、四卡因、布比卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、氯普魯卡因、丙對卡因、美普卡因或此等之鹽、奧索卡因(orthocaine)、羥乙卡因、氧化聚乙氧基癸烷、東莨菪萃取物、二丁卡因、聚環氧乙烷月桂基醚、利多卡因等)、四級銨鹽以外的殺菌劑(碘、優碘、碘化鉀、葡萄糖酸氯己啶、黃藥水等)、抗炎症劑(甘草酸二鉀、甘草次酸、吲哚美辛、聯苯乙酸、雙氯芬酸鈉、環氧洛芬鈉等)、皮膚保護劑(火棉膠、蓖麻油等)、血液循環促進成分(壬酸香草醯胺、菸鹼酸苄酯、辣椒素、辣椒萃取物等)、維生素類(維生素A等)、黏多醣類(硫酸軟骨素鈉、葡糖胺等)等。

此外，本發明之水性製劑可視需要包含前述成分以外之基材和添加劑以製成所期望之製劑型態。有關這樣的基材和添加劑，以在藥學上或香妝學上被容許為限且無特殊限制，但例如可舉出油類(橄欖油、紅花油、大豆油、椿油、玉米油、菜籽油、葵花油、棉實油、花生油、豬油、角鯊烷、魚油等)、礦物油(流動石臘、石臘、凝膠化烴、凡士林等)、蠟(wax)類•蠟類(蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、地蠟、米糠蠟、微晶蠟等)、酯油(肉豆蔻酸異丙酯、己二酸異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸乙酯等)、脂肪酸烷基酯、脂肪酸(硬脂酸、油酸、棕櫚酸、俞樹酸、亞油酸、羊毛脂等)、脂肪酸酯(棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯等)、低級醇(乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇等)、高級醇(硬脂醇、鯨蠟醇、二十二醇、肉豆蔻醇、油醇、十六醇、羊毛脂醇等)、膽固醇、三2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、矽油(二甲基聚矽氧烷、環狀矽氧烷等)等的油性基劑；POE(10~50莫耳)植固醇醚、POE(10~50莫耳)二氫膽固醇醚、POE(10~50莫耳)2-辛基十二烷基醚、POE(10~50莫耳)癸基十四烷基醚、POE(10~50莫耳)油醚、POE(2~50莫耳)十六烷基醚、POE(5~50莫耳)二十二烷基醚、POE(5~30莫耳)聚氧丙烯(5~30莫耳)2-癸基十四烷基醚、POE(10~50莫耳)聚氧丙烯(2~30莫耳)十六烷基醚等的聚氧乙烯烷基醚、此等的磷酸•磷酸鹽(POE十六烷基醚磷酸鈉等)、POE(20~60莫耳)去水山梨醇單油酸酯、POE(10~60莫耳)去水山梨醇異硬脂酸酯、POE(10~80莫耳)甘油單異硬脂酸酯、POE(10~30莫耳)甘油單硬脂酸酯、POE(20~100莫耳)•聚氧丙烯變性矽酮、POE•烷基變性矽酮、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單棕櫚酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二棕櫚酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、聚乙二醇二蓖麻油酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油(5~100)、聚山梨醇酯(20~85)、甘油脂肪酸酯(甘油單硬脂酸酯等)、氫化大豆磷脂質、氫化羊毛脂醇等的界面活性劑；清涼化劑(薄荷醇、樟腦、龍腦、薄荷水、薄荷油等)、防腐劑(對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸等)、著香劑(檸檬醛、1,8-桉醚、香茅醛、菌綠烯醇等)、著色劑(焦油色素(褐色201號、藍色201號、黃色4號、黃色403號等)、可可色素、葉綠素、氧化鋁等)、黏稠劑(海藻酸鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、鹿角菜膠、羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮等)、pH調整劑(磷酸、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、三異丙醇胺等)、潤濕劑(dl-吡咯啶酮羧酸鈉、D-山梨糖醇液、聚乙二醇等)、安定劑(二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、依地酸鈉、偏磷酸鈉、L-精胺酸、L-天門冬胺酸、DL-丙胺酸、甘胺酸、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、二氧化硫、綠原酸、兒茶素、迷迭香萃取物等)、抗氧化劑、紫外線吸收劑、螯合劑、黏著劑、緩衝劑、增溶劑、可溶化劑、保存劑等的添加劑。

製劑型態 　　有關本發明之水性製劑的劑型雖無特殊限制，但例如可舉出液狀或半固體狀(凝膠狀、軟膏狀、糊狀等)，以液狀為佳。

有關本發明之水性製劑的製品分類無特殊限制，例如可為醫藥品(外用、黏膜用及內服用)、化妝料、皮膚清潔劑、口腔護理製品等當中的任何一者，但可舉出以皮膚外用醫藥品；適用於口腔、咽頭、鼻腔、眼等的黏膜適用醫藥品；化妝料；皮膚清潔劑；口腔護理製品為佳，以皮膚外用醫藥品、黏膜適用醫藥品、化妝料為更佳，以皮膚外用醫藥品及黏膜適用醫藥品為特佳。

將本發明之水性製劑製成醫藥品時，有關其製劑型態雖無特殊限制，但例如可舉出凝膠劑、霜劑、洗劑、乳液劑、液劑、貼附劑、氣霧劑、軟膏劑、面膜劑等的皮膚外用醫藥品；凝膠劑、霜劑、洗劑、乳液劑、液劑、軟膏劑等的黏膜適用醫藥品；液劑、膠凍劑等的內服用醫藥品。此等之中又可舉出以凝膠劑、霜劑、洗劑、乳液劑、液劑等的皮膚外用醫藥品及黏膜適用醫藥品為佳。

將本發明之水性製劑製成化妝料時，有關其製劑型態雖無特殊限制，但例如可舉出凍膠、霜劑、乳液、化妝水、洗劑、面膜、軟膏等。此等之中又可舉出以凍膠、霜劑、乳液、洗劑等的化妝料為佳。

將本發明之水性製劑製成皮膚清潔劑時，有關其製劑型態雖無特殊限制，但例如可舉出沐浴乳(body shampoo)、洗髮精、潤絲精等。

將本發明之水性製劑製成口腔護理製品時，有關其製劑型態雖無特殊限制，但例如可舉出液體潔牙劑、液狀潔牙劑、牙膏、漱口液(液體潔牙劑，漱口液一般來說有時被稱呼為口腔清洗液(mouth rinse)、口腔沖洗液(mouth wash)、牙齒清洗液(dental rinse)等)、口中清涼劑(口腔噴霧等)、口腔用軟膏劑等的口腔衛生劑。此等之中又可舉出以液體潔牙劑、液狀潔牙劑、牙膏、漱口液為佳，以液體潔牙劑、牙膏、漱口液為更佳。

2. 胺苯甲酸乙酯之析出的抑制方法 　　此外，本發明為一種在包含(A)胺苯甲酸乙酯及(B)乙醇，且該(B)成分的含有量為5重量%以下之水性製劑中，抑制該(A)成分之析出的方法，其特徵為該水性製劑中摻合(C)薁衍生物。

於該析出抑制方法中，有關所使用之(A)~(C)的種類和含有量、所摻合之其他成分的種類和含有量、水性製劑的製劑型態等，與前述「1. 水性製劑」時的情況相同。 [實施例]

以下舉出實施例來更具體地說明本發明，但本發明並不受此等實施例所限。

試驗例 1. 水性製劑的調製 　　調製表1中所示之水性製劑(皮膚外用醫藥品、液劑)。具體來說，將預訂量之胺苯甲酸乙酯及l-薄荷醇分別溶解於乙醇後，與其他成分一起添加至水中並混合，從而得到水性製劑(皮膚外用醫藥品、液劑)。

2. 析出抑制效果的評價 　　將各水性製劑裝進螺旋管(直徑24mm，高度50mm的玻璃製透明容器)中，以20℃及4℃的溫度條件，在遮光下靜置24小時。其後，翻轉混合螺旋管2~3次，目視觀察水性製劑的外觀，並按照以下的判定基準評價析出抑制效果。 ＜析出抑制效果的評價基準＞ 　　◎：完全沒有觀察到析出物，呈現透明狀態。 　　○：雖觀察到極少量析出物，但呈現透明狀態。 　　△：產生析出物，透明性略為受損。 　　´：產生許多析出物，為白濁狀且呈現半透明~不透明的狀態。 　　´´：產生明顯的析出物，呈現白濁狀的不透明狀態。

3. 結果 　　所得結果示於表1。由於胺苯甲酸乙酯不溶解於水而溶解於乙醇，因此胺苯甲酸乙酯在摻合了高濃度乙醇之水性製劑中沒有發生析出(參考例1)。另一方面，一旦將乙醇含有量降低至5重量%以下，無論在20℃或4℃的條件下，都觀察到產生明顯的析出物(比較例1~4)。相對地，在將薁磺酸鈉與胺苯甲酸乙酯及5重量%以下的乙醇一起摻合的情況下，在4℃的條件下觀察到析出物的生成抑制效果，在20℃的條件下析出物的生成抑制效果顯著提升(實施例1及2)。而且，經由使氯化十六烷基吡啶、薄荷醇、丙二醇之中的一種以上與胺苯甲酸乙酯、5重量%以下的乙醇及薁磺酸鈉一起共存，不僅在20℃的條件下之析出物的生成抑制效果顯著提升，4℃的條件下之析出物的生成抑制效果亦顯著提升(實施例3~11)。特別是，在20℃及40℃之析出抑制效果被評價為◎的水性製劑之中，析出物的生成抑制效果又以組合包含胺苯甲酸乙酯、氯化十六烷基吡啶及丙二醇時格外顯著(實施例10及11)。

處方例 　　調製表2中所示之水性製劑(口腔黏膜適用醫藥品)。以與前述試驗例同樣的方法對所得到的水性製劑進行外觀的觀察時，發現無論何者皆可充分抑制析出物的產生。

Claims (6)

1. 一種水性製劑，其包含(A)胺苯甲酸乙酯、(B)乙醇、(C)薁衍生物，該(B)成分的含有量為5重量%以下，且前述(C)成分為薁磺酸及/或其鹽。
2. 如申請專利範圍第1項之水性製劑，其更進一步包含(D)選自由四級銨鹽、單萜烯及二元醇所成群之至少一種。
3. 如申請專利範圍第2項之水性製劑，其包含選自由氯化十六烷基吡啶、薄荷醇及丙二醇所成群之至少一種作為前述(D)成分。
4. 如申請專利範圍第2項或第3項之水性製劑，其至少包含氯化十六烷基吡啶及丙二醇作為前述(D)成分。
5. 如申請專利範圍第1項或第2項之水性製劑，其為外用醫藥品或黏膜適用醫藥品。
6. 一種抑制水性製劑中胺苯甲酸乙酯之析出的方法，其為在包含胺苯甲酸乙酯及乙醇且乙醇含有量為5重量% 以下之水性製劑中，抑制胺苯甲酸乙酯之析出的方法，在水性製劑中摻合(A)胺苯甲酸乙酯及5重量%以下之(B)乙醇的同時，摻合(C)薁衍生物，且前述(C)成分為薁磺酸及/或其鹽。