JP6906274B2 - 外用組成物、眼科用組成物、抗菌剤、及び抗菌方法 - Google Patents

Description

本発明は、外用組成物、眼科用組成物、抗菌剤、及び抗菌方法に関する。

化粧品、医薬品等においては、微生物が原因となって発生する製品の汚染、変質等を防止し、製品の保存安定性を確保するために、抗菌剤や防腐剤が広く用いられている（特許文献１参照）。また、抗アクネ、抗真菌等の抗菌作用を有する化粧品、医薬品等においても、同様に抗菌剤や防腐剤が用いられる。例えば、化粧品の分野では、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、及びこれらの塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、パラクロルメタクレゾール等が、また医薬品の分野では、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、クロロブタノール、チモール等が抗菌剤や防腐剤として用いられている。しかし、これらの物質の多くは一般に刺激性が高く、中には有毒なものも存在する。また、皮膚又は全身にアレルギーを引き起こすアレルゲンとなるものも存在する。

そこで、このような従来の抗菌剤や防腐剤を配合しなくても、十分な抗菌力を備えた化粧品、医薬品等を調製する試みがなされている。例えば、アルコールを配合する方法、フェノキシエタノールを配合する方法、抗菌性のポリオールを用いる方法、抗菌性の動植物由来の成分や抽出物を用いる方法等が知られている。しかしながら、これらの方法では、十分な抗菌力を得ることができず、室温では使用途中で腐敗したり、カビが生える場合もある。

また、特許文献２には、特定の脂質ペプチドからなるゲル化剤について記載されているが、このゲル化剤を用いた外用組成物については具体的な記載はなく、さらには、この特定の脂質ペプチドが、抗菌効果を有することについては、何らの記載も示唆もない。

特開２００５−１７０８５４号公報 国際公開第２０１０／０１３５５５号

このような情況の中、本発明は、十分な抗菌性を有し、低刺激性である外用組成物、これに用いられる抗菌剤、このような新しいタイプの抗菌成分を用いた抗菌方法、このような新しいタイプの成分を含む眼科用組成物を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための発明、すなわち本発明の要旨は、以下の通りである。
＜１＞（Ａ）下記式（１）

（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「（Ａ）成分」ともいう）を含む、抗菌用の外用組成物。
＜２＞アクネ菌に対する抗菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜３＞真菌に対する抗菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜４＞体臭の原因菌に対する抗菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜５＞口腔内の抗菌用又は殺菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜６＞う歯及び歯周病からなる群より選択される少なくとも１種を抑制、改善又は予防するための、＜５＞記載の外用組成物。
＜７＞アトピー性皮膚炎を抑制、改善又は予防するための、＜１＞記載の外用組成物。
＜８＞眼科用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜９＞（Ａ）成分以外の抗菌成分をさらに含む、＜１＞〜＜８＞のいずれか記載の外用組成物。
＜１０＞（Ａ）下記式（１）

（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗菌剤。
＜１１＞（Ａ）下記式（１）

（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を抗菌成分として用いることを特徴とする、抗菌方法。
＜１２＞（Ａ）下記式（１）

（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、眼科用組成物。

本発明の外用組成物は、（Ａ）成分を含むことで、従来の抗菌剤や防腐剤を使用しないか、又はその配合量を低減した場合であっても、十分な抗菌性を有する。本発明の外用組成物はこのような特性を有するため、皮膚疾患（ニキビ、頭皮湿疹、背中の湿疹、アトピー性皮膚炎など）、口腔疾患（虫歯、歯周病、歯茎の炎症など）、体臭に関与する細菌・真菌等への抗菌効果や防腐殺菌効果を備える化粧品、医薬部外品及び／又は医薬品としても広く用いることができる。

図１は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗アクネ菌効果を示す図である。 図２は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗黄色ブドウ球菌効果を示す図である。 図３は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗ミュータンス菌効果を示す図である。 図４は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗大腸菌効果を示す図である。 図５は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗緑膿菌効果を示す図である。 図６は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗マラセチア菌効果を示す図である。 図７は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗カンジタ菌効果を示す図である。

以下、本発明について詳細に説明する。

＜外用組成物＞
本発明の外用組成物は、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。本発明の外用組成物は、（Ａ）成分を含むことで、抗菌性に優れる。なお、本発明の外用組成物は、（Ａ）成分以外に、溶媒や、本発明の効果を向上させる目的で、各種任意成分を含んでいてもよい。以下、（Ａ）成分、溶媒及び任意成分について説明する。

ここで、「抗菌性」とは、アクネ菌、ミュータンス菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌等の細菌だけでなく、カンジタ菌、マラセチア菌等の真菌に対して、特に病原菌の増殖を阻止、及び／又は菌数を減少させる特性のことを意味し、例えば、抗菌性評価において、コントロールと比較して、一定時間後の菌数の増加を阻止し、及び／又はその菌数を減少させる特性のことをいう。

［（Ａ）成分］
（Ａ）成分は下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ペプチドからなる部分を含む。さらにこのペプチドからなる部分はヒスチジン又はグリシニルヒスチジンから構成される。

前記式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。

Ｒが水素原子の場合、式（１）で表される化合物はヒスチジン又はグリシニルヒスチジンとなる。

Ｒが―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１である場合、Ｒ^１としては、本発明の外用組成物の抗菌効果の観点から、炭素数１１〜１７の飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合をもつ脂肪族基であることが好ましく、炭素数１１〜１７の飽和脂肪族基であることがより好ましく、炭素数１１〜１７の直鎖状飽和脂肪族基であることがさらに好ましい。

Ｒ^１としては、例えば、ノニル基、デカニル基（カプリル基）、ウンデカニル基、ドデカニル基（ラウリル基）、トリデカニル基、テトラデカニル基（ミスチル基）、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、へプタデカニル基、オクタデカニル基（ステアリル基）、ノナデカニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ナノデセニル基等が挙げられる。これらのうち、本発明の外用組成物の抗菌効果の観点から、テトラデカニル基（ミスチル基）、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、オクタデカニル基（ステアリル基）が好ましい。

本発明の外用組成物における好ましい（Ａ）成分としては、ｍが０の場合として、Ｎ−ノニオイルヒスチジン、Ｎ−デカノイルヒスチジン、Ｎ−ウンデカノイルヒスチジン、Ｎ−ラウリロイルヒスチジン、Ｎ−トリデカノイルヒスチジン、Ｎ−ミストイルヒスチジン、Ｎ−ペンタデカノイルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルヒスチジン、Ｎ−へプタデカノイルヒスチジン、Ｎ−ステアロイルヒスチジン、Ｎ−ノナデカノイルヒスチジン、Ｎ−イコサノイルヒスチジン等が挙げられる。

また、ｍが１の場合として、ジペプチドであるグリシニルヒスチジン、Ｎ−ノニオイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−デカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ウンデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ラウリロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−トリデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ミストイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ペンタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−へプタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ステアロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ノナデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−イコサノイルグリシニルヒスチジン等が挙げられる。

なお、（Ａ）成分におけるヒスチジン部分としては、Ｌ又はＲのいずれの光学活性ヒスチジンを用いることができる。本発明の外用組成物は、化粧品、医薬、医薬部外品等に好適に用いられるため、生体内に存在するＬ体のヒスチジンを有する化合物を用いることが特に好ましい。

上記式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、ヒスチジンのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩が、ヒスチジンのイミダゾール基に対応する塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

以上説明した（Ａ）成分は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えばペプチド固相合成法により、必要なアミノ酸を連結し、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のＮ末端と、脂質部分となる脂肪酸とを反応させ、そして必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、（Ａ）成分を製造することができる。

本発明において（Ａ）成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。そして本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における（Ａ）成分の含有量は、抗菌性等の観点から、通常０．０００１〜５重量％であり、０．０００５〜３重量％であることが好ましく、０．００１〜１．５重量％であることがより好ましい。

[溶媒]
本発明の外用組成物は、水、アルコール、親水性有機溶媒、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶媒、或いは、これらの混和し得る混合溶媒を含む。これらの溶媒に（Ａ）成分が特定の割合で投入されると、ゲル化を起こし、適度な粘度を有する肌馴染みの良い外用組成物とすることができる。

溶媒は、外用組成物において基剤又は担体として機能するものが好ましく、水等の水系溶媒、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；ポリメチルシルセスキオキサン等のメチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ラウリルジメチコンポリグリセリン-３クロスポリマー等のポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ホホバ油のようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのようなアルコール等が挙げられる。これらのうち、水系溶媒が好ましく、水が特に好ましい。本発明の外用組成物が水を含有する場合、その配合量は、皮膚への使用感や本発明の効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１〜９９．９９重量％、好ましくは０．０１〜９９．９重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％であり、最も好ましくは１〜２０重量％である。

［任意成分］
本発明の外用組成物は、本発明の効果を向上させる目的で（Ａ）成分に加えて、ビタミン類、１，２−アルカンジオール、殺菌剤、多価アルコール、グリコールエーテル、増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分をさらに含むことができる。なお、これらの化合物は、それぞれ１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。また、これら以外にも、本発明の効果を損なわない範囲でその他の成分を使用してもよい。なお、各成分として具体的に例示されている化合物が重複している場合には、いずれかの成分として含まれていればよい。

（ビタミン類）
前記ビタミン類としては、例えば、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；δ−トコフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸等のビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテテイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子等が挙げられる。これらのうち、本発明の外用組成物の抗菌効果が高いという観点から、ビタミンＣ類が好ましい。なお、ビタミンＣ類のうち、ビタミンＣ誘導体の一部は、生体内で酵素によりビタミンＣに変換されて作用する。例えば、アスコルビン酸グルコシドは、生体内でアスコルビン酸とグルコースに分解され、アスコルビン酸が抗菌効果を奏すると考えられる。

ビタミン類を配合する場合、その使用量は、使用感を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．００１〜３０重量％、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２０重量％である。

（１，２−アルカンジオール）
本発明の外用組成物は１，２−アルカンジオールを含むことで、その抗菌性を安定化させることができる。本発明に用いられる１，２−アルカンジオールとしては、下記式（２）；

Ｒ^２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ （２）

で表される１，２−アルカンジオールが挙げられる。

前記式中、Ｒ^２は、炭素数２〜８のアルキル基である。このアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖を有していてもよい。

本発明の外用組成物に含まれる１，２−アルカンジオールとしては、例えば、１，２−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール、１，２−デカンジオール等が挙げられる。これらのうち、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールが好ましく、１，２−オクタンジオールがより好ましい。

本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における１，２−アルカンジオールの含有量は、抗菌性の安定化の観点から、０．０１〜１５重量％であることが好ましく、０．１〜１０重量％であることがより好ましい。

（殺菌剤）
本発明の外用組成物は（Ａ）成分以外の抗菌成分として、（Ａ）成分以外の殺菌剤をさらに含むことで、その抗菌性を向上させることができる。殺菌剤は、特に限定されないが、例えば第４級アンモニウム塩型殺菌剤として、下記式（３）；

で表される第４級アンモニウム塩を用いることができる。

前記式（３）中、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキル基である。Ｒ^５は下記式（４）に示す基である。Ｒ^６は、炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニル基である。Ｘ⁻は塩化物イオン又は臭化物イオンである。

前記式（４）中、Ｒ^７は、炭素数１〜４のアルキル基である。ｎは、３〜６０の整数である。

前記Ｒ^７としては、メチル基が好ましく、ｎとしては、９〜４１の整数が好ましい。本発明の外用組成物が含む第４級アンモニウム塩型殺菌剤としては、前記式（３）におけるＲ^５が、オキシプロピレンの９単位〜４１単位の重合体であるポリオキシプロピレン基であるもの、例えば、塩化ポリオキシプロピレン（９）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（２５）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（４０）メチルジエチルアンモニウム等が好ましい。これらの市販品としては、ＷｉｔｃｏＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社製のＥｍｃｏｌ ＣＣ−９，３６，４２及び旭電化工業（株）製のアデカコールＥＣ−ＣＣ−９，３６，４２等が挙げられる。さらに、これら以外に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等も好ましいものとして挙げることができる。

これらの第４級アンモニウム塩型殺菌剤のうち、抗菌性と安全性の観点から、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが好ましい。

なお、本発明の外用組成物は（Ａ）成分を含むことで優れた抗菌性を有することから、第４級アンモニウム塩型殺菌剤は、必要に応じて少量加えれば足りるが、特に制限はない。本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．００１重量％〜０．５重量％の濃度で用いられる。

本発明の外用組成物は、（Ａ）成分以外の抗菌成分としての殺菌剤として難水溶性活性殺菌剤を含むことができる。ここで、難水溶性活性殺菌剤とは、２５℃の水への溶解度が１重量％（ｗ／ｖ）未満である、殺菌・制菌能を有する物質のことをいう。この難水溶性活性殺菌剤は、フェノール系物質とアルコール系物質とに大別される。

フェノール系物質としては、例えば、トリクロサン、トリクロカルバニリド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。アルコール系物質としては、例えば、ドデシルアルコール、デシルアルコール等が挙げられる。

難水溶性活性殺菌剤は、単一物質で構成されていてもよく、また、複数のフェノール系物質が混合されて構成されていてもよく、或いは、複数のアルコール系物質が混合されて構成されていてもよく、さらに、フェノール系物質とアルコール系物質とが混合されて構成されていてもよい。

なお、本発明の外用組成物は（Ａ）成分を含むことで優れた抗菌性を有することから、難水溶性活性殺菌剤は、必要に応じて少量加えれば足り、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．００１〜０．５重量％の濃度で用いられる。

その他の殺菌剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の殺菌剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、硝酸スルコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、塩酸アモロルフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、エフィナコナゾール、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、チモール、ヘキサクロロフェン、ベルベリン、テルビナフィン塩酸塩、ブテナフィン塩酸塩、塩化リゾチーム、サリチル酸、サリチル酸塩、イオウ又はイオウ化合物、ヒノキチオール、トリクロサン、トリクロロカルバニリド、ハロカルバン、クロロフェネシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物等が挙げられる。

これらのその他の殺菌剤のうち、抗菌性と安全性の観点から、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、チモールが好ましい。なお、本発明の外用組成物は（Ａ）成分を含むことで優れた抗菌性を有することから、殺菌剤は、必要に応じて少量加えれば足り、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１〜１重量％の濃度で用いられる。

（多価アルコール）
本発明の外用組成物は、多価アルコールをさらに含むことができる。本発明の外用組成物に用いられる多価アルコールとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品の多価アルコールとして使用されるものを制限なく使用できる。例えば、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール等）、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、ペンタンジオール等）等が挙げられる。これらのうち、使用感等も考慮した製剤化の観点から、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール）等が好ましく、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコールがより好ましい。これらの多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

多価アルコールの含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。また、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９９．９重量％以下が好ましく、７５重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。

（グリコールエーテル）
本発明の外用組成物は、グリコールエーテルをさらに含むことができる。本発明の外用組成物に用いられるグリコールエーテルとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品のグリコールエーテルとして使用されるものを制限なく使用できる。例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、及びエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなエチレングリコール系のグリコールエーテル；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びジエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなジエチレングリコール系のグリコールエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル、及びプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなプロピレングリコール系のグリコールエーテル；並びにジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなジプロピレングリコール系のグリコールエーテルなどが挙げられる。中でも、エチレングリコール系、及びジエチレングリコール系のグリコールエーテルが好ましく、エチレングリコールモノメチルエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルがより好ましく、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが特に好ましい。これらのグリコールエーテルは１種を単独で、又は２種以上を組合せて使用できる。

グリコールエーテルの含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。また、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９７重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。

（増粘剤）
本発明の外用組成物は、さらに増粘剤を含むことできる。これにより、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。

このような増粘剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の増粘剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、寒天、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウムメタクリル酸ベヘネス−25）クロスコポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／メタクリル酸ステアレス−25）クロスポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド等が挙げられる。これらのうち、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、及び（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。これらの増粘剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

増粘剤の含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１〜２０重量％が好ましく、０．００１〜１０重量％がより好ましく、０．０５〜５重量％がさらに好ましい。増粘剤の含有量が上記範囲であれば、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。

（その他の成分）
本発明の外用組成物には、任意成分として上述の成分以外にも、他の有用な作用を付加するため、紫外線散乱成分、紫外線吸収成分、ＤＮＡ損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分、保湿成分、角質柔軟成分、血行促進成分、皮脂吸着成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、局所麻酔成分等の各種成分を、１種又は２種以上組み合わせて配合してもよい。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品分野等において使用され得るものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の効能の成分として添加できるものとする。

前記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコン油で被覆したものが好ましい。紫外線散乱成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１〜３５重量％、好ましくは０．１〜２５重量％である。

前記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−[４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス[４−（２-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]−１，３，５−トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４−ビス−[{４−(２−エチルヘキシルオキシ)−２−ヒドロキシ}−フェニル]−６−(４−メトキシフェニル)−１，３，５−トリアジン等が挙げられる。紫外線吸収成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％である。

前記美白成分としては、例えば、ハイドロキノン；プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；トラネキサム酸；４−ｎ−ブチルレゾルシノール；カミツレエキス；ビタミンＡ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられる。更に、美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレラ、ゴバイシコムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジスト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲンショクマ、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ等に由来する成分が挙げられる。好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ及びトウキ由来成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ、グレープフルーツ及びヨクイニン由来成分が挙げられる。これらのうち、イリス（アイリス）由来成分であるイリス根エキス、海藻由来成分である、褐藻エキス、カラフトコンブエキス、及びアロエエキスがさらに好ましい。これらの植物成分を本発明の外用組成物に用いる場合、植物成分の形態は特に制限されないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油等の態様で使用することができる。なお、前記植物成分中に記載の（ ）内は、その植物の学名、別名又は生薬名である。本発明の外用組成物に以上説明した美白成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。植物エキスを用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１５重量％、より好ましくは０．００１〜１０重量％である。

前記抗炎症成分としては、例えば、アラントイン、カラミン、トラネキサム酸、グリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはグリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム等）、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、又は酸化亜鉛である。抗炎症成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。

前記細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類：グリコール酸、乳酸等のα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号等が挙げられる。細胞賦活化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。

前記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等の有機酸を挙げることができる。収斂成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。

前記抗酸化成分としては、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、Ｌ−システイン塩酸塩、アスタキサンチン等が挙げられる。抗酸化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％である。

前記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。老化防止成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。

前記保湿成分としては、例えば、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、トリメチルグリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン等のアミノ酸及びその誘導体；グリセリン等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素等のＮＭＦ由来成分、ラベンダー油、アッケシソウエキス等の植物由来成分等が挙げられる。保湿成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。

前記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。角質柔軟成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜２５重量％である。

前記血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが挙げられる。血行促進成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％である。植物由来成分を用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１５重量％、より好ましくは０．００１〜１０重量％である。

前記皮脂吸着成分としては、例えば、タルク、マイカ、ヒドロキシアパタイト、酸化亜鉛、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。なかでも、好ましくは、マイカ、ヒドロキシアパタイト、及び酸化亜鉛であり、特に好ましくはマイカである。皮脂吸着成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１〜３５重量％、好ましくは０．１〜２５重量％である。

前記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、Ｌ−ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ−１０、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、ジユ抽出物（エキス）などが挙げられる。

前記抗ヒスタミン成分としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物；マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物；塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物；ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物；塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。

前記消炎鎮痛成分としては：インドメタシン；フェルビナク；イブプロフェン；イブプロフェンピコノール；ブフェキサマク；フルフェナム酸ブチル；ベンダザック；ピロキシカム；ケトプロフェンなどが挙げられる。

前記鎮痒成分としては、クロタミトン；クロルフェニラミン；マレイン酸クロルフェニラミン；ジフェンヒドラミン；塩酸ジフェンヒドラミン；サリチル酸ジフェンヒドラミン；ノニル酸ワニリルアミド；メキタジン；カンフル；チモール；オイゲノール；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；シソエキスなどが挙げられる。

前記局所麻酔成分としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油；オイゲノール、；クロロブタノールなどが挙げられる。

また本発明の外用組成物には、前記各成分に加えてその用途あるいは剤形に応じて、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の分野に通常使用される成分を適宜配合してもよい。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、着色剤、分散剤、香料等の添加剤を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、又は２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。またこれらの使用量は、従来公知の範囲から本発明の効果を損なわない範囲で、適宜決定することができる。

前記界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ＰＥＧソルビタン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリグリセリド、イソステアリン酸ポリグリセリル-１０、ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等の各種非イオン界面活性剤：
あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸等の天然由来の界面活性剤等を例示することができる。

前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。

前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。

前記キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ−２Ｎａ等）、カリウム塩等）、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸等が挙げられる。中でも、エデト酸ナトリウムが好ましい。

前記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。

前記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。

前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。

[ｐＨ]
本発明の外用組成物は、通常ｐＨ２．０〜９．０の液性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０〜８．５、より好ましくはｐＨ３．５〜８．０である。

[性状・製剤]
本発明の外用組成物の性状は、特に限定されず、液体状、流動状、又は半固形状とすることができる。また製剤形態としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、不織布に薬液を含浸させたシート剤等の製剤とすることができる。中でも、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好適であり、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤が特に好適である。

なお、本発明の外用組成物を充填する容器としては、公知の形状の容器を制限なく使用できる。容器の素材も特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなプラスチック製やガラス製等の素材の容器に充填して提供されることもできる。容器としては、特にポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、又はポリアリレートを素材とする容器が好ましい。

＜外用組成物の製造方法＞
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、（Ａ）成分、上述した任意成分、その他の成分を適宜選択し、溶媒中で混合することにより製造することができる。例えば、ゲル状の組成物にするためには、前記混合の際に、一旦６０℃〜９５℃に加温し、その後室温等で放置する必要がある。

本発明の外用組成物は、（Ａ）成分を含むことで、従来の殺菌剤や防腐剤を使用しないか、又はその配合量を低減した場合であっても、十分な抗菌性を有する。本発明の外用組成物はこのような特性を有するため、化粧品、医薬部外品や医薬品分野において好適に用いることができる。また、抗菌用の外用組成物、具体的には抗アクネ用（抗ニキビ）、アトピー性皮膚炎等の治療用、口腔内のう歯や歯周病治療用、頭皮湿疹治療用、体臭発生抑制用等の外用組成物として化粧品、医薬部外品や医薬品分野において好適に用いることができる。また、眼軟膏薬等の眼科用の外用組成物として、特に緑膿菌等に対する抗菌用の眼科用外用組成物として好適に用いることができる。

＜抗菌剤＞
本発明の抗菌剤は、前記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。本発明の抗菌剤は、抗菌効果を損なわない範囲で、また抗菌効果を向上させる目的で、化粧品、医薬部外品又は医薬品等に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。このように本発明の抗菌剤に配合できる成分としては、例えば、上述の本発明の外用組成物の任意成分として記載した成分が挙げられる。なお、本発明の抗菌剤が含む（Ａ）成分についての説明については、本発明の外用組成物における（Ａ）成分の説明を適用できる。また、本発明の抗菌剤は、常法に従い、（Ａ）成分及びその他の成分を配合することにより製造することができる。本発明の抗菌剤は種々の細菌に対する効果を奏するが、特にアクネ菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、口腔内のう歯・歯周病の原因となり得るミュータンス菌等の細菌及びマラセチア菌、カンジタ菌等の真菌等に対する抗菌効果が顕著である。

＜抗菌方法＞
本発明には、抗菌性に優れる（Ａ）成分を用いる抗菌方法も含まれる。例えば、（Ａ）成分を外用組成物、化粧品、医薬に配合することにより、それらの外用組成物、化粧品、医薬における細菌の繁殖を効果的に抑制することができる。また、（Ａ）成分を含む外用組成物等を肌に塗布することで、肌に対して抗菌効果を発揮させることができ、例えばニキビケア等に好適に用いることができる。さらに、本発明の抗菌方法によると、（Ａ）成分を含む様々な形態の製品によって生活環境における様々なモノに対して抗菌処理をすることができるため、生活環境を清潔に保持することができる。

＜医薬部外品・医薬品＞
本発明の医薬部外品・医薬品は、本発明の外用組成物や本発明の抗菌剤を含む。そのため本発明の医薬部外品・医薬品は、抗菌効果に優れ、特に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、アクネ菌、カンジタ菌、マラセチア菌、ミュータンス菌に関連する症状、疾患に対して優れた効果を示す。

黄色ブドウ球菌に関連する症状、疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎、腋窩部の臭い（腋臭）、頭部の臭い（頭部臭）等の種々の体臭、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等の眼科領域での疾患等が挙げられる。本発明の医薬部外品・医薬品は、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎の発症を予防する、又は症状を緩和・改善するための、アトピー性皮膚炎予防剤又はアトピー性皮膚炎改善剤として好適に用いることができる。また、本発明の医薬部外品・医薬品は、種々の体臭発生抑制剤、前記眼科領域での種々の疾患の治療用又は予防用として好適に用いることができる。なお、本発明の医薬部外品・医薬品が含む（Ａ）成分（例えばＰａｌｍｉｔｏｙｌ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１８（ＩＮＣＩ名））は抗生物質ではないため、多剤耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌への応用も可能である。

緑膿菌に関連する症状、疾患としては、例えば、緑膿菌性角膜潰瘍、緑膿菌性角膜炎等が挙げられる。本発明の医薬部外品・医薬品は、これらの緑膿菌性疾患の治療用又は予防用として好適に用いることができる。なお、本発明の医薬部外品・医薬品が含む（Ａ）成分（例えばＰａｌｍｉｔｏｙｌ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１８（ＩＮＣＩ名））は抗生物質ではないため、多剤耐性緑膿菌への応用も可能である。

アクネ菌に関連する症状、疾患としては、ニキビ等が挙げられる。ニキビとしては、特に制限されるものではなく、例えば、顔部、首部や背中部等における、乾燥肌のニキビ、繰り返しがちなニキビ、毛包内における炎症を伴うニキビ、微小面皰（角栓発生、初期の角栓詰まり）、吹き出物（大人ニキビ）、白色ニキビ（白色丘疹）、黒ニキビ（開放面皰）、炎症を伴う赤色ニキビ（赤色丘疹）、黄色ニキビ（化膿ニキビ）、思春期などに見られやすい尋常性ざ瘡、膿疱を主体とする膿疱性ざ瘡、嚢腫を主体とする嚢腫性ざ瘡、尋常性ざ瘡の重症例である集簇性ざ瘡、電撃性ざ瘡等が挙げられ、本発明の医薬部外品・医薬品は、これらのニキビの治療用又は予防用として好適に用いることができる。

カンジタ菌に関連する症状、疾患としては、カンジダ症等が挙げられる。カンジダ症としては、特に制限されるものではなく、例えば、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、外陰部カンジダ症、男性の性器カンジダ症、口腔カンジダ症、カンジダ性指間びらん症、カンジダ性爪囲爪炎、食道・腸管カンジダ症等が挙げられる。本発明の医薬部外品・医薬品は、これらのカンジタ症等の治療用又は予防用として好適に用いることができる。

マラセチア菌に関連する症状、疾患としては、例えば、背中の湿疹、頭皮湿疹、マラセチア毛包炎、脂漏性皮膚炎、癜風、フケ等が挙げられる。本発明の医薬部外品・医薬品は、これら背中の湿疹、頭皮湿疹、マラセチア毛包炎、脂漏性皮膚炎、癜風等の治療用又は予防用として好適に用いることができる。また、フケの発生を予防する又はフケの症状を緩和・改善するためのフケ予防剤又は改善剤としても好適に用いられる。

ミュータンス菌に関連する症状、疾患としては、例えば、口腔内のう蝕、歯周病、歯肉炎、歯槽膿漏等が挙げられ、本発明の医薬部外品・医薬品はこれらの症状及び疾患の治療用又は予防用として好適に用いることができる。

＜化粧品＞
本発明の化粧品は前記式（１）で表される（Ａ）成分を含むため、抗菌効果に優れ、特に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、アクネ菌、カンジタ菌、マラセチア菌、ミュータンス菌に対して優れた抗菌効果を有する。そのため、化粧品分野で、体臭の原因菌である黄色ブドウ球菌等に対する抗菌効果に優れる体臭発生抑制用の化粧品等や、上述したような種々のニキビに対する治療効果、予防効果を有する抗アクネ用の化粧水、乳液、美容液等に広く用いることができる。

＜眼科用組成物＞
本発明の眼科用組成物は、前記式（１）で表される（Ａ）成分を含む。（Ａ）成分は、ゲル化剤としての作用も有するため、本発明の眼科用組成物は、医薬、医薬部外品等として好適に用いられる。また、本発明の眼科用組成物は、特に抗菌性に優れる医薬、医薬部外品等として好適に用いられる。具体的には、点眼剤（点眼薬、点眼液を含む）、洗眼剤（洗眼薬、洗眼液を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用ケア用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）等として用いることができる。なお、点眼剤及び洗眼剤には、コンタクトレンズを装用したまま使用可能な点眼剤及び洗眼剤が含まれる。また、前記コンタクトレンズには、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズ等のあらゆるタイプのコンタクトレンズが包含される。また、眼科用の医薬として用いられる場合の用法用量は、組成物の用途により異なり、各用途について通常採用されている用法用量で使用すればよい。なお、本発明の眼科用組成物が含む（Ａ）成分、溶媒、任意成分、本発明の眼科用組成物の性状等については、眼科用組成物に使用できるものは本発明の外用組成物における説明を適用できる。また、本発明の眼科用組成物の製造方法についても、眼科用組成物に使用できるものは本発明の外用組成物の製造方法における説明を適用できる。

以下に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［組成物の調製］
下記の表１に記載の処方に従い、常法にて、実施例及び比較例の組成物（試験製剤）を調製した。各表中の数値の単位は、特に断りがない限り重量（％）である。各組成物について、下記の試験を行い、評価した。

なお、本実施例において、表中の試料名は、以下を示している。
Ｐａｌ−ＧＨ ： Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１８（ＩＮＣＩ名）
ＧＨ ：グリシンとヒスチジンのジペプチド
ＩＰＭＰ ： イソプロピルメチルフェノール
ＭＰ ： メチルパラベン
１、３−ＢＧ又はＢＧ：１、３−ブチレングリコール

［試験例］
＜抗菌試験（アクネ菌）＞
サンプル試料液の評価は菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。具体的には、アクネ菌（Ｐ． Ａｃｎｅｓ）を変法ＧＡＭ寒天培地（Ｇｉｆｕ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｍｅｄｉｕｍ寒天培地）にて３６℃、７２時間嫌気前培養したアクネ菌液をサンプル試料液に約１．０×１０^６ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、３６℃嫌気条件で培養し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した。（５分・３０分・６０分・９０分・２４０分）。結果を下記表２及び図１に示す。

前記表２及び図１に示すように、実施例１及び２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例１及び３の組成物と比較して、アクネ菌に対する優れた抗菌力を示した。

＜抗菌試験（黄色ブドウ球菌）＞
サンプル試料液の評価は菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、黄色ブドウ球菌（Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ）をＳＣＤＬＰ寒天培地（Ｓｏｙｂｅａｎ−Ｃａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ Ａｇａｒ ｗｉｔｈ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ ＆ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０寒天培地）にて３３℃２４時間前培養した黄色ブドウ球菌液をサンプル試料液に約３．７×１０^６ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、３３℃で培養し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した（０．５時間・１時間・４時間・２４時間）。結果を下記表３及び図２に示す。

前記表３及び図２に示すように、実施例１及び３の組成物は、菌の接種から２４時間後には、既存の殺菌剤を含む比較例１〜３の組成物と比較して、黄色ブドウ球菌に対するより優れた抗菌力を示した。

＜抗菌試験（ミュータンス菌）＞
ミュータンス菌（学名：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）は、グラム陽性で通性嫌気性の連鎖球菌の一種のことである。ヒトの口腔内にも存在し、う蝕（虫歯）の原因菌のひとつである。サンプル試料液の評価はミュータンス菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、ミュータンス菌（Ｓ． ｍｕｔａｎｓ， ＡＴＣＣ ２５１７５）をＢＨＩ培地（ｂｒａｉｎ ｈｅａｒｔ ｉｎｆｕｓｉｏｎ培地）にて３３℃２４時間前培養したミュータンス菌液をサンプル試料液に約１．０×１０^６ ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、３３℃で培養し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した。（０．５時間・１時間・４時間・２４時間）。結果を下記表４及び図３に示す。

前記表４及び図２に示すように、実施例１及び３の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例１〜３の組成物と比較して、より短時間でミュータンス菌に対する優れた抗菌力を示した。

＜防腐殺菌試験（大腸菌）＞
サンプル試料液の評価は、拡散法（穿孔平板法）を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ８７３９）をＳＣＤ （Ｓｏｙｂｅａｎ−Ｃａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ）斜面培地にて３３℃２４時間前培養し、菌液を作成した。菌液を約１０^６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＭＨ寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地）に拡散し、滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ：バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で直径８ ｍｍの穴を寒天培地に開け、穴にサンプル溶液１００ ｕＬ接種、３３℃４８時間培養した。培養後、穴の周囲に、出現した阻止円の直径を測定した。結果を下記表５及び図４に示す。

前記表５及び図４に示すように、実施例１及び２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例１〜３の組成物と比較して、大腸菌に対する優れた防腐殺菌力を示した。

＜殺菌試験（緑膿菌）＞
サンプル試料液の評価は、拡散法（穿孔平板法）を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＡＴＣＣ ９０２７）をＳＣＤ（Ｓｏｙｂｅａｎ−Ｃａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ）斜面培地にて３３℃２４時間前培養し、菌液を作成した。菌液を約１．０×１０^６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＭＨ寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地）に拡散し、滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ：バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で直径８ｍｍの穴を寒天培地に開け、穴にサンプル溶液１００ｕＬ接種、３３℃４８時間培養した。培養後、穴の周囲に、出現した阻止円の直径を測定した。結果を下記表６及び図５に示す。

前記表６及び図５に示すように、実施例１及び２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例１、３の組成物と比較して、緑膿菌に対する優れた殺菌力を示した。

＜殺菌試験（マラセチア菌）＞
サンプル試料液の評価は菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、マラセチア菌（Ｍ． ｆｕｒｆｕｒ ＡＴＣＣ ４６２６６）をＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ培地にて３３℃５日前培養したマラセチア菌液をサンプル試料液に約１．６×１０^６ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した（０．５時間・１時間・４時間・２４時間）。結果を下記表７及び図６に示す。

前記表７及び図６に示すように、実施例１及び３の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例１〜３の組成物と比較して、より短時間でマラセチア菌に対する優れた抗菌力を示した。

＜殺菌試験（カンジタ菌）＞
サンプル試料液の評価は、拡散法（穿孔平板法）を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ １０２３１）をＳＤ培地にて２４℃４８時間前培養し、菌液を作成した。菌液を約１０^６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＭＨ寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地）に拡散し、滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ：バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で直径８ｍｍの穴を寒天培地に開け、穴にサンプル溶液１００ｕＬ接種、３３℃４８時間培養した。培養後、穴の周囲に、出現した阻止円の直径を測定した。
結果を下記表８及び図７に示す。

前記表８及び図７に示すように、実施例１及び２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２及び３の組成物と比較して、カンジタ菌に対する優れた殺菌力を示した。

以上のように、実施例の組成物は種々の細菌に対して優れた抗菌力を示した。従って、実施例の組成物は、抗菌用の外用組成物として、皮膚疾患（ニキビ、頭皮湿疹、背中の湿疹、アトピー性皮膚炎など）、口腔疾患（虫歯、歯周病、歯茎の炎症など）、体臭発生に関与する細菌・真菌等への抗菌効果や防腐殺菌効果を備える化粧品、医薬部外品及び／又は医薬品としても広く用いることができる。また、緑膿菌に対する抗菌力にも優れていることから、眼科用組成物としても好適に用いることができる。

常法により、下記組成の皮膚外用剤（処方例１〜１４）を調製した。

処方例１：美白美容液

処方例２：美白乳液

処方例３：美白クリーム

処方例４：スプレー化粧料

処方例５：外皮用剤

処方例６：日焼け止め

処方例７：美白乳液

処方例８：美白クリーム

処方例９：美白美容液

処方例１０：エイジングケアクリーム

処方例１１：エイジングケア美容液

処方例１２：美白美容液

処方例１３：外用育毛剤

処方例１４：外用抗菌製剤

Claims (11)

1. （Ａ）下記式（１）
   

   

   
   （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗菌用の外用組成物。
2. アクネ菌に対する抗菌用である、請求項１記載の外用組成物。
3. 真菌に対する抗菌用である、請求項１記載の外用組成物。
4. 体臭の原因菌に対する抗菌用である、請求項１記載の外用組成物。
5. 口腔内の抗菌用又は殺菌用である、請求項１記載の外用組成物。
6. う歯及び歯周病からなる群より選択される少なくとも１種を抑制、改善又は予防するための、請求項５記載の外用組成物。
7. アトピー性皮膚炎を抑制、改善又は予防するための、請求項１記載の外用組成物。
8. 請求項１記載の外用組成物からなる抗菌用点眼剤。
9. （Ａ）成分以外の抗菌成分をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項記載の外用組成物。
10. （Ａ）下記式（１）
    

    

    
    （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗菌剤。
11. （Ａ）下記式（１）
    

    

    
    （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ^１で表される基である。Ｒ^１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を抗菌成分として用いることを特徴とする、抗菌方法（治療方法を除く）。

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