CN109689034A - 协同抗真菌组合物及其方法 - Google Patents

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沙米克·高希
苏马纳·高希
毛·辛哈
苏雷什·萨达西瓦姆
阿努布胡蒂·贾殷
阿纳米卡·巴塔查里亚
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Viomel Therapy Co Ltd
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Abstract

本发明涉及抗微生物剂和药物科学领域。本发明提供了用于管理真菌生长和治疗真菌感染(包括治疗抗性真菌感染)的抗真菌组合物。本发明的组合物包含至少一种抗真菌剂和至少一种碳链长度为C‑1至C‑14的中链饱和或不饱和脂肪酸或其酯，以及任选的赋形剂，从而产生协同抗真菌活性。

Description

协同抗真菌组合物及其方法
技术领域
本发明涉及抗微生物剂和药物科学领域。本发明提供了用于管理真菌生长和治疗真菌感染(包括治疗抗性真菌感染)的抗真菌组合物。本发明的组合物包含抗真菌剂和中链饱和或不饱和脂肪酸或其酯，任选地以及赋形剂，从而产生协同抗真菌活性。
背景技术
皮肤的真菌感染也被称为“真菌病(mycoses)”。其很常见并且通常是轻度的。然而，在患病个体或在其他情况下免疫受抑制个体中，真菌有时可以引起严重的疾病。人中真菌感染的范围从浅表(即皮肤表面)类型到深度侵袭类型或播散性感染。
通常，浅表性真菌感染(也被称为皮肤真菌病)可以影响皮肤外层、甲和毛发。引起浅表性真菌感染的主要真菌组群是皮肤真菌(dermatophyte)(毛癣菌(Trichophytonspp.))、酵母(例如念珠菌属(Candida)、马拉色菌属(Malassezia)、毛结节菌属(piedra)等)和霉菌。真菌感染包括皮肤真菌病(dermatophytoses)、皮肤念珠菌病(cutaneouscandidiasis)、头皮屑/脂溢性皮炎(dandruff/seborrheic dermatitis，D/SD)、甲真菌病(onychomysis)、擦烂(intertrigo)，以及银屑病、特应性皮炎等中的那些。
皮肤真菌是最常见的丝状真菌物种之一，其感染富含角蛋白的区域，例如毛发、皮肤和甲。其通常在角质层的层内以分枝菌丝的形式生长。(Weitzman和Summerbell 1995，Clin.Microbiol Rev.8：240；Hainer 2003，Am Fam Physician 67：101)。皮肤真菌病(也被称为癣)在人群中普遍存在。癣可以发生在身体的多个部位，并且相应地限定为：头癣(头部)、体癣和股癣(躯干和腹股沟)、足癣(足部)、甲癣(tinea unguium)或甲真菌病(onychomycosis)(甲)等。红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、须毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)和絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)是引起皮肤真菌病的主要病原体(Weitzman和Summerbell 1995，ClinMicrobiol Rev 8：240；White等，2008，Eukaryot Cell 7：1238)。
皮肤真菌感染表现为通常是圆形、红斑并且由于由真菌及其代谢物触发的炎性应答而发痒的皮肤病变(Hube等，2015，J Mycol Med 25：e44)。根据宿主的免疫应答，感染可以是轻度至严重的。
甲真菌病指代甲的任何真菌感染，其中致病因子可以是皮肤真菌、酵母或非皮肤真菌霉菌。大多数趾甲感染是由红色毛癣菌(T.rubrum)和趾间毛癣菌(T.interdigitale)引起的。而酵母(白念珠菌(Candida albicans))主要与指甲感染相关(Eldridge等，2014，Expert Rev Anti Infect Ther 12：1389)。在甲真菌病中，甲变得更厚并且与甲床分离；也可能出现白斑和营养不良(Trépanier EF和Amsden 1998，Ann Pharmacother 32：204)。由于药物渗透性差并且因此复发率高，甲真菌病的治疗是一个严峻挑战。
尽管皮肤真菌感染局限于表皮区域，但随着肉芽肿的发展，其可以是侵袭性的并且在免疫受损患者中引起严重的广泛感染(Peres等，2010，An Bras Dermatol 85：657)。
皮肤念珠菌病是由念珠菌属的酵母引起的感染。由于潮湿条件，主要在皮肤皱襞的黏膜中的感染最为普遍。皮肤念珠菌病谱包括尿疹、趾/指间念珠菌病、念珠菌性毛囊炎、耳真菌病、甲床炎(onychia)和甲沟炎。念珠菌皮肤感染主要与红斑、开裂或浸软相关(HayRJ 1992，Arch Dis Child 67：1065；Zuber和Baddam 2001，Postgrad Med 109：117)。白念珠菌被认为是最常见的致病原。宿主因素(例如穿着闭塞性衣服、肥胖)或影响免疫系统的病症可以提高对念珠菌性感染的易感性。
念珠菌(Candida spp.)引起人体多个部位的全身感染，包括口腔、阴道黏膜、血流和内部器官(Kauffman 2006，Proc Am Thorac Soc 3：35)。白念珠菌、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)和克鲁斯氏念珠菌(Candida krusei)可以引起口腔和阴道黏膜的浅表性感染以及播散性血流和深部组织感染。大多数念珠菌产生毒力因子(包括蛋白酶因子)，并且这些酵母形式黏附到下层上皮的能力是产生菌丝和组织渗透的重要步骤。
白念珠菌还可以引起深度侵袭性疾病，这与外科植入装置相关，所述装置包括留置静脉内导管、矫形装置、导尿管、子宫内装置、透析血管移植物和中枢神经系统植入物(Inabo 2006，Scientific Research and Essay 1：008)。与这些疾病相关的念珠菌感染通常通过黏附在植入物的表面上而形成生物膜。白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌的生物膜与医院发病率和死亡率的高指数相关。
脂溢性皮炎是一种常见的、慢性的浅表性皮肤病症，其在头皮、眉毛、鼻唇皱褶、唇、耳、胸骨区、腋窝、乳房下皱襞、脐、腹股沟和臀肌皱褶上引起有鳞屑的、发痒的红色皮肤。该疾病的特征在于多种形状、大小和表面纹理，并且通常是壳样、黄色且伴有瘙痒的。脂溢性皮炎是顽固性头皮屑的主要原因之一，并且发生在所有年龄组群。这种病症主要影响皮肤中存在的皮脂腺囊肿。
目前，马拉色菌属的真菌被认为是引起头皮屑的最可能致病原(Dawson T.L.，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.(2007)，12：1519)。大多数脂溢性皮炎病例可能涉及针对酵母马拉色菌属增殖的炎性反应。这些真菌高度依赖于外部脂质用于体外生长(ChenT.A.和Hill P.V.，Vet Dermatol，(2005)，16：4)。此外，不能合成脂肪酸可以通过多种分泌型脂肪酶的存在来补充以帮助利用宿主脂质。因此，这些真菌通过这些脂肪酶来代谢存在于皮脂中的甘油三酯，从而产生脂质副产物。这些脂质副产物对表皮顶层(角质层)的渗透在易感的人中导致炎性应答，其扰乱体内平衡，从而导致角质层细胞的不稳定裂解，进一步导致头皮屑和脂溢性皮炎。
存在可用于治疗真菌感染的五大类抗真菌药物。其包括唑类、烯丙胺类、多烯类、嘧啶类似物和棘球白素类(Sanglard和Odds 2002，Lancet Infect Dis 2：73)。通常抑制麦角甾醇合成并破坏真菌生长的唑类和烯丙胺类，以及几种其他种类的抗真菌剂通常是治疗浅表性真菌感染的主要方法。唑类抗真菌剂是用于治疗念珠菌感染的最常见种类。多烯类(例如两性霉素B(amphotericin B，AmB))具有结合麦角甾醇并使膜功能失稳的能力(Sanglard 2016，Front Med(Lausanne)3：11)。嘧啶类似物(例如5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine，5-FC))被真菌细胞代谢，然后使其核酸(RNA、DNA)失稳，并且由此导致生长停滞(Sanglard D.，2016，Front Med(Lausanne)3：11)。棘球白素类(例如卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micofungin))阻断β-1，3葡聚糖合酶的催化亚基，并且由此抑制细胞壁的生物合成(Sanglard D.，2016，Front Med(Lausanne)3：11)。
目前药物的一些其他作用机制是二价阳离子的螯合(环吡酮(ciclopirox))、亮氨酰-tRNA合成酶的抑制(他伐硼罗(tavaborole))、以及与微管的相互作用(灰黄霉素(griseofulvin))(Subissi等，2010，Drugs 70：2133；Gupta等，2017，Mycopathologia 182：127)。主要用于治疗脂溢性皮炎的吡啶硫酮锌(Zinc pyrithione)通过抑制真菌细胞的分裂而具有抑真菌活性。吡罗克酮乙醇胺(piroctone olamine)通过抑制致病性真菌的线粒体中的能量代谢来发挥其抗真菌作用(Dupont等，2002，Arch Surg 137：1341)。
表面用药剂或经口抗真菌剂二者都是根据真菌感染的严重程度开处方的。甲真菌病的治疗包括环吡酮或阿莫罗芬(amorolfine)的抗真菌甲油(nail lacquer)。吗啉类抗真菌剂阿莫罗芬也会消耗麦角甾醇。表面用艾菲康唑(efinaconazole)最近被批准用于治疗甲真菌病，并且经过4周的治疗之后，已经观察到15％至18％的患者被治愈。(Elewski等，2013，J Am Acad Dermatol 68：600)。为了缩短长期表面治疗，通常建议经口特比萘芬(terbinafine)作为一线治疗。
马拉色菌感染的最常见治疗是表面施用降低头皮上真菌水平的抗真菌剂。对于脂溢性皮炎的患者，必须保持头皮清洁。因此，使用有效的去头皮屑洗发剂是预防该病症的重要方式。通常，将抗真菌剂作为洗发剂或其他毛发护理组合物的组分施用于头皮。这样的洗发剂制剂的缺点在于，在正常使用期间，制剂不会在头皮上保留足以使抗真菌剂实现其最大治疗效果的时间(Ralph M.Trüeb，JDDG，(2007)，5：356)。这些设计成例如在淋浴或沐浴中施用，并且在不久后用水冲洗掉。通常，这样的洗发剂的施用说明书建议在3至5分钟之后除去制剂。
抗真菌剂之一酮康唑是最有效的并且广泛用于去头皮屑洗发剂中。然而，洗发剂的暴露时间较短，由此效力差并且复发率较高。
抗真菌药物的广泛使用导致抗真菌剂抗性的发展。据报道，抗性实际来自于所有主要致病性真菌，例如念珠菌属、曲霉属(Aspergillus)。甚至是皮肤真菌(专门感染皮肤的致病性真菌(小孢子菌(Microsporum spp)、毛癣菌等)也被报道显示出针对现有抗真菌分子的抗性(Sanglard 2016，Front Med(Lausanne)3：11)。在定期、偶尔和以不同强度使用药物的情况下，唑类药物抗性在皮肤真菌以及念珠菌属、隐球菌属(Cryptococcus)和曲霉(Aspergillus spp.)中最常见(Pfaller 2012，Am J Med 125(增刊1)：S3-13)。关于抗药性的一个重要问题是交叉抗性的发生。已经观察到，一些对氟康唑(fluconazole)具有高最低抑制浓度(minimum inhibition concentration，MIC)的念珠菌属分离株对伊曲康唑(itraconazole)具有高MIC，尽管在一些菌株中其在体外对后者是完全敏感的(Johnson等，J Antimicrob Chemother 1995；36：787-93)。
也可以通过使药物暴露于真菌细胞在体外测量抗真菌剂抗性。按照CLSI(临床实验室标准协会，Clinical Laboratory Standards Institute)；USA或EUCAST(欧洲抗微生物药物易感性测定委员会，European Committee on Antimicrobial SusceptibilityTesting)的方案，可以在实验室中测量抗真菌剂抗性(Pfaller等，2014，Diagn MicrobiolInfect Dis 79：198)。按照这些方案，建立单独抗真菌化合物针对单独真菌分离株的MIC值(以微克/毫升提供)。如果某些分离株的MIC显著高于野生型群体，则怀疑其是抗性类型。这有助于临床医生决定使用替代药剂进行未来疗程。
针对这些抗真菌剂的大多数抗性机制也已在这些病原体中在分子水平上阐明。在原理上，这些机制分为三个不同的类别，包括(A)降低真菌细胞内的有效药物浓度(例如，使用药物外排泵，通过外排泵(例如ATP结合盒转运蛋白)的更大表达，或通过包埋到对抗真菌治疗具有高抗性并且具有抵抗宿主免疫防御的更佳能力的生物膜中)，(B)改变药物靶标(通过过度表达靶分子或通过基因和蛋白质水平的变化而降低靶标亲和性)，和(C)代谢旁路(其当给定代谢途径因特定功能的丧失或强烈降低而受到干扰时发生)。然而，在某些情况下，临床非响应者并没有携带微生物学抗药性菌株，但仍对抗真菌治疗没有响应。
红色毛癣菌临床分离株中针对特比萘芬的抗性显示是由于编码鲨烯环氧化酶的基因中的单点突变(Yamada等，2017Antimicrob Agents Chemother pii：AAC.00115-17)。还报道了曲霉属物种的突变体中的特比萘芬抗性，并且这表明在编码鲨烯环氧化酶的基因中存在突变(ErgA)，导致针对该抗真菌剂的高抗性(Rocha等，2006，Antimicrob AgentsChemother 50：2533)。
出现的通过多种机制的抗性范式使得临床医生对于控制真菌性疾病的治疗选择非常有限。针对不同抗真菌剂种类的同时抗性(多重抗药性)降低了已经可用的抗真菌剂的效力，因此必须需要开发新的治疗策略。在缺乏靶向新靶标的更新药物的情况下，正在尝试将数种药物组合或增强旧药物的新方式。
体外抗真菌剂组合通常基于分数抑制浓度(fractional inhibitoryconcentration，FIC)指数进行评估，该指数表示每种受试药物的FIC之和，其中每种药物的FIC通过用当组合使用时每种药物的MIC除以当单独使用时每种药物的MIC来确定。该理论基于以下假设：药物不能与自身相互作用，并且因此白药物组合的效力将总是可加的，其中FIC指数为1。FIC指数低于或高于1分别表示协同作用或拮抗作用，因为为了与单独的药物产生相同效果，需要更少或更多的药物(Berenbaum 1989，Pharmacol Rev 41：93)。
因此，仍然需要谨慎设计的抗真菌组合物，其通过新方法提供提高的抗真菌效力。在本发明中，实现了所述目的。
美国专利申请2010/0016271公开了包含阳离子表面活性剂、甘油三酯油和去头皮屑剂的毛发调理组合物。这些组合物含有是甘油的脂肪酸酯的甘油三酯油，并且因此起到营养物的作用且有助于真菌生长。这些组合物含有多至10％具有8至30个碳原子的碳链的脂肪酸物质。
美国专利No.5624666描述了含有阴离子表面活性剂、阳离子聚合物和作为去头皮屑剂的吡啶硫酮锌的洗发剂组合物。其描述了调理剂(例如硅酮流体)可以任选地并入其中的组合物中。Head&Dandruff Shampoo Plus调理剂是市售产品的一个实例，其在将洗发剂施用于毛发之后提供去头皮屑和调理益处二者。然而，通过使用所述产品，复发率较高。
本发明提供了改善的抗真菌组合物，其目的在于克服与这些现有技术以及本领域通常可获得的其他现有技术相关的缺点。
发明目的
本发明的主要目的是提供改善的/协同的抗真菌组合物。所述抗真菌组合物包含抗真菌剂、脂肪酸(C-1至C14)和/或其酯，任选地以及赋形剂或添加剂。本发明的另一个目的是提供不含超过C-14脂肪酸或其酯的抗真菌组合物以用于治疗表面真菌感染或管理真菌生长。本发明的另一个目的是提供针对抗性和非抗性真菌的用于治疗真菌感染或管理真菌生长的协同组合物。
附图简述
图1A是用于测试两种受试药剂的协同、加和或拮抗作用的棋盘测定(checkerboard assay)的示意图。图1B是在白念珠菌中进行克霉唑(clotrimazole)和油酸的棋盘测定的代表性数据集。图1C是随油酸浓度提高克霉唑效力降低的图示。
图2是显示在培养基中提供的营养物/脂肪酸或其酯对糠秕马拉色菌(M.furfur)(MTCC 1374)生长的作用的照片。
图3是显示在体外时间杀伤测定中丙二醇单辛酸酯在具有烯丙胺类的制剂中针对特比萘芬抗性指/趾间毛癣菌(Trichophyton interdigitale)(GTB-2S)具有活性/协同作用的图示。
图4示出了在唑类抗性红色毛癣菌菌株(GTB-3FR-TS)中包含克霉唑制剂的本发明示例性组合物与市售克霉唑制剂的比较。
图5示出了在唑类抗性白念珠菌(C.albicans)菌株(MTCC-227)中包含克霉唑的本发明示例性组合物与市售克霉唑制剂的比较。
图6是显示在体外时间杀伤测定中丙二醇单辛酸酯在具有唑类(卢立康唑(luliconazole))的示例性制剂中针对唑类抗性白念珠菌(MTCC-227)具有活性/协同作用的图示。
图7示出了在唑类抗性白念珠菌菌株(MTCC-227)中包含丙二醇单辛酸酯和卢立康唑的本发明示例性组合物与市售卢立康唑制剂的比较。
图8是显示包含克霉唑和丙二醇单辛酸酯的本发明示例性组合物在使用唑类抗性白念珠菌(MTCC 227)的皮肤念珠菌病动物模型中具有更高/协同效力的图示。
图9显示包含卢立康唑和丙二醇单辛酸酯的本发明示例性组合物在使用致病性须毛癣菌菌株(ATCC 24953)的鼠癣模型中具有更高/协同效力。
图10是显示在针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)的体外时间杀伤测定中与市售酮康唑洗发剂制剂相比含有酮康唑(2％)和辛酸之酯衍生物的示例性洗发剂制剂的效力增强的图示。
附表简述
表1：来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行辛酸(C8)与抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。
表2：来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行丙二醇单辛酸酯(辛酸的酯)与抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。
表3：来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行甘油单辛酸酯与抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。
表4：来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行十一碳烯酸(C11)与抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。
表5：来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行月桂酸(C12)与抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。
表6：来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行丙二醇单月桂酸酯(月桂酸的酯-C12脂肪酸)与抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。
表7：显示特比萘芬或布替萘芬(butenafine)与辛酸(C8)或其酯(丙二醇单辛酸酯和甘油单辛酸酯)针对特比萘芬抗性指/趾间毛癣菌(GTB-2S)的协同作用的代表性数据。
表8：来自对白念珠菌(ATCC 90028)进行卢立康唑与辛酸(C8)或甘油单辛酸酯的组合的棋盘测定的代表性数据。
表9：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行辛酸(C8)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据。
表10：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行丙二醇单辛酸酯(C8酯)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据。
表11：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行甘油单辛酸酯(C8酯)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据。
表12：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行十一碳烯酸(C11)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据。
表13：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行月桂酸(C12)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据。
表14：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行丙二醇单月桂酸酯(C12脂肪酸的酯)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据。
表15：含有辛酸(C8脂肪酸)的基于吡罗克酮乙醇胺的油剂组合物。
表16：含有辛酸(C8脂肪酸)的基于酮康唑的油剂组合物。
表17：吡罗克酮乙醇胺和辛酸的油剂组合物的最低抑制浓度(MIC)的结果。
表18：酮康唑和辛酸的油剂组合物针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)的MIC的结果。
表19：含有作为抗真菌剂的吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的油剂组合物。
表20：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的油剂组合物针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)的MIC。
表21：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的油剂组合物针对钝形马拉色菌(M.obtusa)(CBS 7876)的MIC。
表22：含有作为抗真菌剂的酮康唑和辛酸和/或其酯的油剂组合物。
表23：含有与辛酸和/或其酯组合的吡罗克酮乙醇胺和酮康唑的油剂组合物。
表24：含有作为抗真菌剂的吡罗克酮乙醇胺、米诺地尔(Minoxidil)和辛酸和/或其酯的油剂组合物。
表25：不含C-15或更高级脂肪酸/酯的含有抗真菌剂的凝胶组合物。
表26：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的凝胶组合物针对糠秕马拉色菌的抑制区。
表27：含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺或酮康唑和辛酸酯衍生物的乳膏组合物的制备。
表28：具有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性克霉唑(1％)表面用乳膏制剂。
表29：具有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性卢立康唑(1％)表面用乳膏制剂。
表30：含有1％特比萘芬与至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性表面用乳膏制剂。
表31：不含乙醇且含有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性卢立康唑(1％)表面用洗剂制剂。
表32：具有乙醇且含有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性卢立康唑(1％)表面用洗剂制剂。
表33：含有1％艾菲康唑与至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性表面甲用溶液。
表34：含有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的具有结构化表面活性剂的含有酮康唑或酮康唑+吡啶硫酮锌(ZPTO)组合的示例性表面用洗发剂制剂。
表35：含有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的具有温和无硫酸盐表面活性剂的含有酮康唑的示例性表面用洗发剂制剂。
表36：含有抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性毛发精华制剂。
表37：含有抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的示例性体用洗剂制剂。
表38：含有抗微生物剂/抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)及其衍生物的用于涂覆外科植入物的示例性制剂。
发明概述
本发明显示特定脂肪酸、尤其是中链脂肪酸(C1至C14)及其酯与多种抗真菌剂组合表现出协同抗真菌活性。此外，本发明证明，与多种抗真菌剂组合的脂肪酸和/或酯除药物易感性真菌之外还表现出针对抗药性真菌的协同抗真菌活性。
因此，在一个方面，本发明提供了至少包含抗真菌剂和脂肪酸(C1至C14)或其酯的抗真菌组合物。
在一些实施方案中，本发明的抗真菌组合物还包含至少一种赋形剂。
在一些示例性实施方案中，本发明的抗真菌组合物不含C-15或更高级脂肪酸或其酯，因为这些长链脂肪酸/酯用作真菌生长的营养物。换句话说，本发明显示这样的长链脂肪酸/酯有助于增强真菌生长而不是生长抑制。
在一些实施方案中，抗真菌组合物包含抗真菌剂、具有小于C-15链长的脂肪酸或其酯(对抗真菌剂具有协同作用)，和至少一种赋形剂。
在一些实施方案中，抗真菌组合物包含抗真菌剂、脂肪酸(C1至C14)或其酯(对抗真菌剂具有协同作用)，和至少一种赋形剂。
在一些示例性实施方案中，本发明的协同抗真菌组合物包含抗真菌剂、脂肪酸(C11至C14)或其酯(对抗真菌剂具有协同作用)，和至少一种赋形剂。
在另一些实施方案中，协同抗真菌组合物包含抗真菌剂、脂肪酸(C1至C10)或其酯(对抗真菌剂具有协同作用)，和至少一种赋形剂。
在一些示例性实施方案中，本发明的协同抗真菌组合物包含抗真菌剂、碳链长度为C8的脂肪酸或其酯，和至少一种赋形剂。
本发明提供了配制成用于表面、局部或全身递送的抗真菌组合物，其用于管理真菌生长，包括由抗药性真菌引起的生长。
本发明提供了配制成用于表面、局部或全身递送的抗真菌组合物，其用于治疗基于皮肤的真菌感染，包括由抗药性真菌引起的感染。
本发明还提供了配制成用于表面、局部或全身递送的抗真菌乳膏或洗剂，其用于治疗癣感染或者防止或降低癣感染的复发。
本发明还提供了配制成用于表面、局部或全身递送的抗真菌乳膏或洗剂，其用于治疗脂溢性皮炎或者防止或降低脂溢性皮炎的复发。
本公开内容提供了配制成用于表面、局部或全身递送的抗真菌乳膏或洗剂，其用于治疗念珠菌感染。
本公开内容还提供了用于治疗或管理甲感染的抗真菌溶液/组合物。本发明还提供了表面用抗真菌油剂组合物，其消除头皮上的现有头皮屑，或者防止或降低头皮屑形成的复发。
本发明还提供了配制成用于表面、局部或全身递送的抗真菌洗发剂制剂，其用于治疗头皮的真菌感染(例如头皮屑、头癣)。
本公开内容还描述了可用于治疗外科植入物相关的真菌感染(包括抗药性或药物易感性真菌感染)的抗真菌组合物。
本公开内容还提供了本发明抗真菌组合物用于如本文所述管理真菌生长或治疗真菌感染的用途。
本公开内容还提供了制备本文所述的抗真菌组合物的方法。
发明详述
本公开内容涉及抗真菌组合物，其包含至少一种抗真菌剂、至少一种脂肪酸或其酯、和任选的一种或更多种赋形剂，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14，并且其中所述组合物具有协同抗真菌活性。
在本公开内容的一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸或其酯是饱和或不饱和脂肪酸或者所述饱和或不饱和脂肪酸的酯。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中脂肪酸的碳链长度为C-11至C-14。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中脂肪酸的碳链长度为C-1至C-10。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸选自：甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)、豆蔻酸(C14)、及其对应不饱和脂肪酸。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸是十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)、豆蔻酸(C14)、或其对应不饱和脂肪酸。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸是甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、或其对应不饱和脂肪酸。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸酯选自：甲酸(C1)的酯、乙酸(C2)的酯、丙酸(C3)的酯、丁酸(C4)的酯、戊酸(C5)的酯、己酸(C6)的酯、庚酸(C7)的酯、辛酸(C8)的酯、壬酸(C9)的酯、癸酸(C10)的酯、十一酸(C11)的酯、月桂酸(C12)的酯、十三酸(C13)的酯、豆蔻酸(C14)的酯、及其对应不饱和脂肪酸的酯。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸酯选自：丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯、甘油单-二月桂酸酯，辛酸、癸酸、月桂酸的甘油三酯、及其混合物，及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的脂肪酸酯是丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、或其任意组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的抗真菌剂选自：烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类(N-hydroxy pyridone)、N-羟基吡啶硫酮类(N-hydroxy pyrithione)或金属配位络合物、他伐硼罗、氟胞嘧啶、灰黄霉素、扁柏酚(hinokitol)、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，N-羟基吡啶酮类是吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺(ciclopirox olamine)、或其组合；N-羟基吡啶硫酮类或金属配位络合物是吡啶硫酮锌或任何相应二价金属配位络合物、或其组合；烯丙胺类选自特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬(naftifine)、及其组合；苄胺类是布替萘芬；唑类是选自以下的咪唑类、三唑类或噻唑类：酮康唑、氯咪巴唑(climbazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、氟康唑、益康唑(econazole)、沙康唑(saperconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、克霉唑、联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、异康唑(isoconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、卢立康唑、氯米达唑(chlormidazole)、氯康唑(croconazole)、依柏康唑(eberconazole)、奥莫康唑、异康唑、奈康唑(neticonazole)、阿巴康唑(albaconazole)、艾菲康唑、膦氟康唑(fosfluconazole)、氟环唑(epoxiconazole)、氟康唑、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑、泊沙康唑(posaconazole)、丙环唑(propiconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、己唑醇(hexaconazole)、阿巴芬净、及其组合；多烯类选自两性霉素B、纳他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、及其组合；并且棘球白素类选自卡泊芬净、阿尼芬净(anidulafungin)、米卡芬净(micafungin)、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的抗真菌剂选自：吡罗克酮乙醇胺、吡啶硫酮锌、酮康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、艾菲康唑、联苯苄唑、两性霉素B、卡泊芬净、环吡酮胺、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、阿莫罗芬、奥昔康唑、布替萘芬、萘替芬、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物中的赋形剂选自：添加剂、溶剂、油、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、清凉剂(cooling agent)、防腐剂、抗氧化剂、胶凝剂、保湿剂、润肤剂(emollient)、渗透增强剂、着色剂、芳香剂、pH调节剂、调理剂、珠光剂(pearlizing agent)、皮肤屏障修复剂(skin barrier repair agent)、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含按重量计约0.01％至20％的抗真菌剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含按重量计约0.01％至15％的抗真菌剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含按重量计约0.01％至30％的饱和或不饱和脂肪酸或其酯。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含按重量计约0.01％至20％的饱和或不饱和脂肪酸或其酯。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含按重量计约45％至99％的赋形剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含按重量计约80％至99％的赋形剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和辛酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和辛酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含丙二醇单辛酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含丙二醇单辛酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和月桂酸或丙二醇单月桂酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和月桂酸或丙二醇单月桂酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含脂肪酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述脂肪酸酯选自甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯和甘油单-二月桂酸酯，辛酸、癸酸、月桂酸的甘油三酯，及其混合物，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含脂肪酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述脂肪酸酯选自甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯和甘油单-二月桂酸酯，辛酸、癸酸、月桂酸的甘油三酯，及其混合物，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和癸酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和癸酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和十一酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含饱和或不饱和十一酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(b)吡啶硫酮锌、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(c)酮康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(e)克霉唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(f)卢立康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(g)特比萘芬、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(h)艾菲康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(i)伊曲康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(j)两性霉素B、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(k)卡泊芬净、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(l)环吡酮胺、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(m)布替萘芬、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(n)酮康唑、丙二醇单辛酸酯、甘油单-二癸酸酯/辛酸酯和至少一种赋形剂，或(o)酮康唑、吡啶硫酮锌、丙二醇单辛酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯和至少一种赋形剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、甘油单辛酸酯或甘油单-二癸酸酯或甘油单-二辛酸酯、和至少一种赋形剂，(b)吡啶硫酮锌、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(c)酮康唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(e)克霉唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(f)卢立康唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(g)特比萘芬、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(h)艾菲康唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(i)卡泊芬净、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(j)环吡酮胺、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(k)布替萘芬、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(l)特比萘芬、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(m)布替萘芬、辛酸和至少一种赋形剂，(n)特比萘芬、辛酸和至少一种赋形剂，(o)卢立康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(p)克霉唑、辛酸和至少一种赋形剂，(q)艾菲康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(r)酮康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(s)酮康唑、辛酸、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(t)吡罗克酮乙醇胺、酮康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(u)吡罗克酮乙醇胺、酮康唑、辛酸、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，或(v)伊曲康唑、辛酸和至少一种赋形剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(b)吡啶硫酮锌、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(c)酮康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(e)克霉唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(f)卢立康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(g)特比萘芬、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(h)艾菲康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(i)伊曲康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(j)两性霉素B、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(k)卡泊芬净、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，或(l)环吡酮胺、十一碳烯酸和至少一种赋形剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(b)吡啶硫酮锌、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(c)酮康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(e)克霉唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(f)卢立康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(g)特比萘芬、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(h)艾菲康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(i)伊曲康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(j)两性霉素B、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(k)卡泊芬净、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(l)环吡酮胺、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(m)克霉唑、脂肪酸或酯、和至少一种赋形剂，所述酯选自丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯/癸酸酯、或其任意组合；(n)卢立康唑、脂肪酸或酯、和至少一种赋形剂，所述酯选自丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯/癸酸酯、或其任意组合；或(o)特比萘芬、脂肪酸或酯、和至少一种赋形剂，所述酯选自丙二醇单辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、或其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，抗真菌组合物不含C-15或更高级脂肪酸、或者C-15或更高级脂肪酸的酯。
在本公开内容的另一个实施方案中，将抗真菌组合物配制成用于表面施用、局部施用、全身施用、或其任意组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，将抗真菌组合物配制成乳膏、油剂、洗剂、精华、凝胶剂、乳胶剂(emugel)、水凝胶、洗发剂、甲用涂剂(nail varnish)、软膏剂、泡沫剂、喷雾剂、气雾剂，用于选自外科植入物、硅管、导管、瓣膜、支架或缝合线的材料的涂料；或其任意制剂组合。
本公开内容还涉及用于在有此需要的对象中治疗真菌感染或用于管理真菌生长的方法，其包括向对象施用本文所述的抗真菌组合物，或使本文所述的抗真菌组合物与真菌接触。
在本公开内容的一个实施方案中，治疗或管理方法包括抑制真菌生长、降低真菌生长、消除真菌、治愈抗药性真菌感染、在临床非响应者和具有屏障缺陷的患者中治疗真菌感染、或其任意组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，本文所述的治疗包括医学治疗、美容治疗、或其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，本文所述组合物的分数抑制浓度(FIC)指数小于1。
在本公开内容的另一个实施方案中，真菌感染或真菌生长由选自以下的真菌引起：马拉色菌属物种、毛癣菌属物种、小孢子菌属物种、表皮癣菌属(Epidermophyton)物种、念珠菌属物种、曲霉属物种、隐球菌属物种、及其组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，真菌感染或真菌生长是由以下引起的：马拉色菌(Malassezia spp.)，其选自糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌(M.pachydermatis)、球形马拉色菌(M.globosa)、限制马拉色菌(M.restricta)、斯洛菲马拉色菌(M.slooffiae)、合轴马拉色菌(M.sympodialis)、娜娜马拉色菌(M.nana)、大和马拉色菌(M.yamatoensis)、皮肤马拉色菌(M.dermatis)、钝形马拉色菌、日本马拉色菌(M.japonica)、羊马拉色菌(M.caprae)、M.cuniculi、马马拉色菌(M.equine)和M.arunalokei；毛癣菌，其选自红色毛癣菌、须毛癣菌(T mentagrophyte)、指/趾间毛癣菌(T interdigitale)、断发毛癣菌(T.tonsurans)、许兰毛癣菌(T schoenleinii)、紫色毛癣菌(T.violaceum)、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、同心性毛癣菌(T.concentricum)、T.eboreum、意瑞奈斯毛癣菌(T.errinacei)、费希尔毛癣菌(T.fischeri)、T.fluviomuniense、光滑毛癣菌(T.glabrum)、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、麦格毛癣菌(T.megninii)、足跖毛癣菌(T.pedis)、T.proliferans、鲁比切克毛癣菌(T.raubitschekii)、T.redellii、T.rodhainii、猴毛癣菌(T.simii)、苏丹毛癣菌(T.soudanense)、T.thuringiense、疣状毛癣菌(T.verrucosum)、紫色毛癣菌和杨德氏毛癣菌(Trichophyton yaoundei)；念珠菌，其选自白念珠菌、光滑念珠菌(C.glabrata)、吉利蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克鲁斯氏念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、丘陵念珠菌(C.colliculosa)、杜氏念珠菌(C.dubliniensis)、无名念珠菌(C.famata)、黑马朗念珠菌(C.haemulonii)、平常念珠菌(C.inconspicua)、中邻念珠菌(C.intermedia)、乳酒念珠菌(C.kefyr)、溶脂念珠菌(C.lipolytica)、似平滑念珠菌(C.metapsilosis)、挪威念珠菌(C.norvegensis)、拟平滑念珠菌(C.orthopsilosis)、菌膜念珠菌(C.pelliculosa)、铁红念珠菌(C.pulcherrima)、C.rugose、产朊念珠菌(C.utilis)、维丝念珠菌(C.viswanathii)和涎沫念珠菌(C.zeylanoides)；小孢子菌，其选自M.audouinii、犬小孢子菌(M.canis)、双孢小孢子菌(M.amazonicum)、保拉小孢子菌(M.boullardii)、M.cookie、曲小孢子菌(M.distortum)、M.duboisii、马小孢子菌(M.equinum)、铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、粉小孢子菌(M.fulvum)、鸡小孢子菌(M.gallinae)、石膏样小孢子菌(M.gypseum)、兰哥伦小孢子菌(M.langeronii)、矮小孢子菌(M.nanum)、桃色小孢子菌(M.persicolor)、早熟小孢子菌(M.praecox)、利帕小孢子菌(M.ripariae)和M.rivalieri；表皮癣菌(Epidermaphyton spp)，例如絮状表皮癣菌(E.floccosum)；以及其他非皮肤真菌，包括但不限于曲霉，其选自烟曲霉(A.fumigates)、黄曲霉(A.flavus)、构巢曲霉(A.nidulans)、土曲霉(A.terreus)、A.lentulus、黑曲霉(A.niger)、洋葱曲霉(A.alliaceus)、A.arvii、短柄曲霉(A.brevipes)、A.calidoustus、A.conjunctus、弯头曲霉(A.deflectus)、A.duricaulis、A.emericella、A.fischerian、A.fumigatiaffinis、烟束曲霉(A.fumisynnematus)、粒落曲霉(A.granulosus)、A.novofumigatus、A.panamensis、A.quadrilineatus、A.udagawae、A.unilateralis和焦曲霉(A.ustus)；和隐球菌(Cryptococcus spp.)，其选自新型隐球菌(C.neoformans)、加特隐球菌(C.gattii)、白色隐球菌(C.albidus)、杆孢隐球菌(C.bacillisporus)、C.decagatti、C.deuterogatti、罗伦特隐球菌(C.laurentii)、C.tetragatti和单咽隐球菌(C.uniguttulatus)；或其任意真菌组合。
在本公开内容的另一个实施方案中，真菌对包含在抗真菌组合物中的抗真菌剂具有抗性或易感性。
在本公开内容的另一个实施方案中，本文所述的对象是哺乳动物，包括人。
本公开内容还涉及本文所述的抗真菌组合物，其用作药物。
在本公开内容的一个实施方案中，使用本文所述的抗真菌组合物用于治疗真菌感染。
本公开内容还涉及本文所述的抗真菌组合物用于管理真菌生长的用途。
本公开内容还涉及制备本文所述的抗真菌组合物的方法，其包括以下任一个：
a)以任意顺序混合至少一种抗真菌剂、至少一种脂肪酸或其酯、和任选的一种或更多种赋形剂；其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14；或者
b)将至少一种脂肪酸或其酯添加至包含至少一种抗真菌剂的组合物，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14；或者
c)在包含至少一种抗真菌剂和C15或更高级脂肪酸或其酯的组合物中用至少一种C-1至C-14脂肪酸或其酯替代所述C-15或更高级脂肪酸或其酯，
以获得抗真菌组合物。
在本公开内容的一个实施方案中，在上述方法中混合或添加或替代的至少一种脂肪酸或其酯的碳链长度为C-11至C-14、或C-8至C-10。
在上述方法的另一个实施方案中，至少一种抗真菌剂的浓度为约0.01％至20％，至少一种脂肪酸或其酯的浓度为约0.01％至30％，并且一种或更多种赋形剂的浓度为约45％至99％，其中脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14。
尽管本发明易于进行多种修改和替代形式，但是其特定方面已经通过多个实例和附图示出，并且将在下文详细描述。然而，应理解，这并不旨在将本发明限于所公开的特定形式，而是相反，本发明将覆盖落入由所附权利要求书限定的本发明精神和范围内的所有改变方案、等同方案和替代方案。
在以下对本发明各方面的详细描述中，参照附图和附表，其形成本发明的一部分并且其通过其中可实施本发明的举例说明性具体方面的方式示出。对这些方面进行了足够详细的描述以使本领域技术人员能够实施本发明，并且应理解，可以利用其他方面，并且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行改变。
本发明部分地基于发明人的以下证明，当与多种抗真菌剂组合时，中链碳链脂肪酸和/或其酯出乎意料且意想不到地在抗真菌活性中显示出协同作用。此外，与多种抗真菌剂组合的中链脂肪酸和酯还对药物易感性真菌和抗性真菌(已知针对特定抗真菌剂具有抗性)二者都表现出协同抗真菌活性。
因此，本发明涉及用于管理真菌生长或治疗真菌感染(包括抗性真菌感染)的抗真菌组合物，其中所述组合物包含：(i)至少一种抗真菌剂；和(ii)至少一种中链碳链脂肪酸或其酯；这两种组分在其抗真菌活性方面具有协同作用。
在所有列出的实施方案中，抗真菌剂和中链碳链脂肪酸或其酯的受试组合的分数抑制浓度(FIC)指数小于1，从而确立本发明组合物的协同作用。
在一些实施方案中，抗真菌组合物包含至少一种抗真菌剂、至少一种碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸或其酯、和至少一种赋形剂，其中抗真菌剂和中链脂肪酸或其酯已显示在其抗真菌活性方面具有协同作用。
在一些实施方案中，其中抗真菌剂和中链脂肪酸或其酯已显示在其抗真菌活性方面具有协同作用的抗真菌组合物还包含至少一种油(赋形剂)。
在本公开内容的一些实施方案中，提供了制备抗真菌组合物的方法，其包括通过以下制备所述组合物：(i)以任意顺序混合单独组分或其相应溶液，即至少一种抗真菌剂、至少一种碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸或其酯、和任选的至少一种赋形剂；(ii)使用现有/已知基于抗真菌剂的组合物并对其进行改进来获得本发明组合物。
本发明的另一个方面提供了用于治疗真菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用本发明的抗真菌组合物。在一些实施方案中，真菌感染是抗性真菌感染，其通过本发明的组合物进行治疗。
如本文所使用的，术语“协同的”或“协同作用”意指使用抗真菌剂和中链碳链脂肪酸/酯的组合实现的抗真菌作用大于由单独使用该抗真菌剂和所述脂肪酸/酯产生的作用的总和。在本公开内容中，“协同作用”通过抗真菌剂和中链碳链脂肪酸/酯的组合实现，该术语因此也适用于包含所述组合的组合物，不论是否含有任何另外的组分。因此，术语“协同抗真菌组合物”、“协同组合”、“协同抗真菌组合”或“协同组合物”可在本公开内容中互换使用，并且是指包含至少一种抗真菌剂、至少一种脂肪酸或其酯且含有/不含一种或更多种赋形剂/另外物质的本公开内容的组合物/组合。本公开内容还类似地提供了具有抗真菌活性的本公开内容的“抗真菌组合物”，其中这样的抗真菌活性是协同抗真菌活性。
协同作用通过确定组合的分数抑制浓度(FIC)值来测量。这种被称为棋盘方法的实验方案允许在多种浓度的两种药剂(抗真菌剂和脂肪酸/酯)的不同组合下测量期望效果(在这种情况下为真菌生长的抑制)。布局的示意图示于图1A中。如图1A所示，受试药剂1水平地(从左到右)通过孔进行连续稀释，并且受试药剂2垂直向下通过孔进行连续稀释。在右侧的倒数第二列和底行不添加药剂。右侧的最后一列用于生长对照(培养液中只有接种物)和无菌对照(单独的培养液，没有接种物)。将相关真菌菌株的接种物添加至具有多种药物组合的孔，并在方案设定的孵育期结束时观察生长抑制。对于其中在低于每种药剂的单独MIC的浓度下观察到生长抑制的任意组合，进行计算以确定分数抑制浓度。棋盘布局的特定孔中每种药剂的FIC值通过用该孔中的药剂浓度除以该药剂针对受试生物体的确定的MIC值来计算(Hsieh等，Synergy assessed by checkerboard：A critical Analysis，Diagn.Microbiol.Infect Dis.(1993)16：343-349)。以这种方式计算特定孔中两种药剂的FIC值，然后确定FIC指数(相关孔中每种药物的FIC之和)。基于文献中的指导原则将FIC指数小于1的组合指定为“协同的”[Zhang等，Synthesis of novel sulfonamide azoles viaC-N cleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobialstudy，New J Chem.(2015)39：5776-5796；和Meletiadis等，Defining FractionalInhibitory Concentration Index Cutoffs for Additive Interactions based onself-drug combinations，Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(2)：602-609]。
本文所用的抗真菌剂包括但不限于：N-羟基吡啶酮类，例如吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺；咪唑类，例如酮康唑、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、氟康唑、益康唑、沙康唑、奥昔康唑、克霉唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥莫康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、氯米达唑、氯康唑、依柏康唑、奥莫康唑、异康唑、奈康唑；三唑类，例如阿巴康唑、艾菲康唑、膦氟康唑、氟环唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、己唑醇；烯丙胺类，例如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬；苄胺类，例如布替萘芬；噻唑类，例如阿巴芬净；棘球白素类，例如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净；多烯类，例如两性霉素B、纳他霉素和制霉菌素；N-羟基吡啶硫酮类，例如吡啶硫酮锌；其他抗真菌剂，例如他伐硼罗、氟胞嘧啶、灰黄霉素、二硫化硒、水杨酸、硫黄、焦油制剂和扁柏酚。本公开内容中描述和本领域已知的其他抗真菌剂也用于/适用于本发明的组合物。
如本文所使用的，中链碳链脂肪酸包括饱和或者单、二或多不饱和C-1至C-14(也可互换地称为C1至C14)脂肪酸，包括：丙酸(丙烷酸)、丁酸(丁烷酸)、戊酸(戊烷酸)、己酸(己烷酸)、庚酸(庚烷酸)、辛酸(辛烷酸)、壬酸(壬烷酸)、癸酸(癸烷酸)、十一酸(十一烷酸)、月桂酸(十二烷酸)、十三酸(十三烷酸)和豆蔻酸(十四烷酸)，以及其所述饱和或者单、二或多不饱和C-1至C-14脂肪酸的酯/衍生物，包括但不限于丙二醇和甘油的单酯、二酯和三酯，及其衍生物，或其任意组合。在本公开内容的一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的饱和或不饱和中链脂肪酸是辛酸、十一碳烯酸、月桂酸、其酯，或其任意组合。在另一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的饱和或不饱和中链脂肪酸酯/衍生物是甘油、丙二醇的单酯、二酯或三酯，和衍生物，或其任意组合。
如通过本公开内容的数据所证明的，示例性饱和或不饱和中链脂肪酸及其酯显示出与抗真菌剂的协同表现。因此，在一些实施方案中，抗真菌剂选自与所述中链脂肪酸/其酯一起的包含以下的组：烯丙胺类抗真菌剂、苄胺类抗真菌剂、唑类抗真菌剂、棘球白素类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、N-羟基吡啶酮类抗真菌剂、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)、及其任意组合。
如本文所使用的，术语“赋形剂”在本发明组合物/制剂中是指除本文所述的抗真菌剂和脂肪酸或其酯之外的其他成分/组分。这样的赋形剂包括选自但不限于以下的种类：添加剂、溶剂、油、乳化剂、表面活性剂、聚合物、稳定剂、其他活性剂、及其任意组合。在公开内容通篇描述了赋形剂的示例性实例。此外，本领域通常已知的用于药物或美容应用的任何赋形剂都在本公开内容/组合物/制剂的范围内。
在一些实施方案中，赋形剂选自包含以下的组：石蜡；增稠剂，其选自膨润土和纤维素；抗氧化剂，其选自丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole，BHA)、叔丁基氢醌(tert-butylhydroquinone，TBHQ)、阿魏酸、生育酚乙酸酯、或其任意抗氧化剂组合；香料或芳香剂；精油；pH调节剂，其选自三乙醇胺、氢氧化钠、无机酸或有机酸(包括柠檬酸、乳酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、乙醇酸、苯甲酸)、碱、盐类缓冲剂、或其任意pH调节剂组合；草本植物提取物，其选自醋粟果实提取物、山金车提取物和婆罗米(brahmi)提取物；防腐剂，其选自丁基羟基甲苯(BHT)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、或其任意防腐剂组合；毛发调理物质；毛发护理辅助剂，其选自牛磺酸、咖啡因、米诺地尔、壬二酸、海洋软骨(marine cartilage)、水解的角蛋白、生物素、烟酸、泛醇、维生素B6、锌、铜、肽、马尾草二氧化硅、β-谷固醇、碧萝芷(pycnogenol)、PABA、绿茶提取物、叶酸、铁、L-半胱氨酸、镁、人参、或其任意毛发护理辅助剂组合；皮肤护理辅助剂，其选自蛋白质、维生素(包括维生素A、B、C、D、E和K)、微量金属(包括锌、钙和硒)、保湿剂、LTV吸收剂(包括对氨基苯甲酸(paraminobenzoic acid，PABA)、二氧化钛、氧化锌)、抗刺激剂(包括类固醇和非类固醇抗炎剂)、植物提取物(包括芦荟、甘菊、黄瓜提取物、银杏、人参和迷迭香)、吸收剂(包括淀粉辛烯基琥珀酸铝、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、滑石和沸石)、皮肤增白剂和亮肤剂(包括氢醌和烟酰胺乳酸盐)、湿润剂(包括山梨醇、脲和甘露醇)、角质剥脱剂(exfoliant)、清凉剂(例如薄荷醇、薄荷醇衍生物、WS 3、WS-5、WS 14、WS 23、MHB、frescolat MGA、2SMPD、coolcat P、WS 30、PM 38)、皮肤调理剂(包括芦荟提取物、尿囊素、红没药醇、牛油树脂、神经酰胺、鞘氨醇、二甲基聚硅氧烷(dimethicone)、透明质酸和甘草酸二钾)、天然组分(包括燕麦片)、或其任意皮肤护理辅助剂组合；润肤剂、染料、保湿剂、维生素、sphingoceryl、防晒剂、助表面活性剂、发泡剂、助乳化剂、黏度调节剂、助悬剂、增效剂、珠光剂、清凉剂、离子强度调节剂和与基础油或皮肤护理剂或二者(包含皮肤营养剂)相容的油溶性聚合物、抗皱剂、防光剂和防尘剂，及其组合；溶剂，其选自包含以下的组：乙醇，异丙醇，丁醇，C-1至C-6低级脂族醇，低级烷基乙酸酯，醚，羧酸，含长度小于C15碳链的衍生物，选自包含十一烷醇、油醇和月桂醇的组的脂肪醇，或其任意溶剂组合；乳化剂，其选自包含以下的组：硬脂醇聚醚-2(steareth-2)、硬脂醇聚醚-21(steareth-21)、泊洛沙姆、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚20、鲸蜡醇鲸蜡硬脂醇聚醚(cetyl alcohol cetearth)、鲸蜡醇聚醚(ceteth)、异鲸蜡醇聚醚(isoceteth)、月桂醇聚醚(laureth)、油醇聚醚(oleth)、硬脂醇聚醚(steareth)、月桂酰胺DEA、亚油酰胺DEA、或其任意乳化剂组合；表面活性剂，其选自包含以下的组：泊洛沙姆、PEG-2硬脂醚、PEG-21硬脂醚、piuoronic F127(泊洛沙姆)、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂基醚、月桂基醚硫酸钠、椰油单乙醇酰胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱、多库酯钠、月桂基硫酸铵、椰油基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、辛基癸基葡糖苷、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸二钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基乙酸二钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸铵、月桂基葡萄糖羧酸钠、月桂酰乳酰乳酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、或其任意表面活性剂组合；表面活性剂和助表面活性剂共混物，其选自包含月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MIPA和水的Iselux SLC，包含十三烷醇聚醚硫酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MEA、氯化钠、甲基异噻唑啉酮和水的Miracare SLB 365/N，或其任意共混物组合；油，其包括选自包含以下的组的天然油或合成油：桉树油、迷迭香油、松叶油、茶树油、鼠尾草油、肉桂油、柠檬油、香茅油、酸橙油、橙油、薄荷油、留兰香油、冬青油、甜桦油、丁香叶油、樟脑油、小豆蔻油、香柏叶油、甜桦油、石蜡油、硅油、或其任意油组合；聚合物，其选自包含以下的组：PEG、纤维素衍生物、基于丙烯酸的聚合物，泊洛沙姆、及其组合；稳定剂，其选自包含以下的组：金属螯合剂、丙烯酸和纤维素衍生物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、及其组合；以及活性剂，其选自包含以下的组：药物活性剂、OTC活性剂、抗菌剂(包括苄索氯铵(benzothenium chloride))、抗炎剂、皮肤渗透增强剂、及其组合。
如本文所使用的，抗真菌组合物可以以任何形式获得/配制。例如，本发明抗真菌组合物是典型颗粒形式、溶解形式、分散形式、纳米颗粒形式、或其任意组合。应理解，本发明抗真菌组合物不受任何特定形式限制并且所有形式的组合物都在本发明的范围内。
在一些实施方案中，本发明组合物中的抗真菌剂选自包含以下的组：吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、艾菲康唑、卢立康唑、联苯苄唑、卡泊芬净、两性霉素B、及其任意组合。
本公开内容通过提供不增强真菌生长/感染而是协同地提高真菌生长抑制/真菌感染治疗的抗真菌/抗微生物组合物而特别地解决了本领域的需求。所述抗真菌/抗微生物组合物特别地不含表现为真菌生长促进剂的长链C-15或更高级脂肪酸或其酯。
本发明涉及多种抗真菌制剂，其包含本文所述的至少一种抗真菌剂和至少一种中链碳链脂肪酸(C-1至C-14)或其酯，且含有/不含赋形剂。
本发明还涉及以下多种抗真菌制剂，其包含本文所述的至少一种抗真菌剂和至少一种中链碳链脂肪酸C-11至C-14或其酯，且含有/不含赋形剂。
本发明还涉及以下多种抗真菌制剂，其包含本文所述的至少一种抗真菌剂和至少一种C-1至C-10中链碳链脂肪酸或其酯，且含有/不含赋形剂。
本发明还提供了以下抗真菌制剂，其包含本文所述的至少一种抗真菌剂和至少一种C-8脂肪酸或其酯，且含有/不含赋形剂。在一些示例性实施方案中，提供了以下抗真菌制剂，其包含本文所述的一种或更多种抗真菌剂和丙二醇单辛酸酯，且含有/不含赋形剂。在另一些实施方案中，提供了以下抗真菌制剂，其包含本文所述的一种或更多种抗真菌剂以及辛酸，且含有/不含赋形剂。在另一个实施方案中，提供了以下抗真菌制剂，其包含本文所述的一种或更多种抗真菌剂和丙二醇单月桂酸酯，且含有/不含赋形剂。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是吡罗克酮乙醇胺。在另一个实施方案中，抗真菌剂是酮康唑。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含吡罗克酮乙醇胺和酮康唑的组合。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是吡啶硫酮锌。在本发明的另一个实施方案中，组合物包含吡啶硫酮锌和酮康唑的组合。
在另一个实施方案中，本发明组合物的去头皮屑剂/抗真菌剂包括酮康唑、氯咪巴唑、硫化硒、吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺、吡啶硫酮锌、或其任意组合，其中所述抗真菌剂可以以溶解形式或分散形式存在，或者以颗粒或纳米颗粒形式存在。本领域已知的其他来自类似种类的抗真菌剂也可以在制剂中使用。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是酮康唑。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是克霉唑。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是卢立康唑。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是艾菲康唑。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是联苯苄唑。
在一个实施方案中，本发明组合物中使用的抗真菌剂是特比萘芬。
本公开内容还提供了洗发剂制剂，其含有本文所述的抗真菌剂和中链碳链脂肪酸或酯以及赋形剂，其选自至少一种、两种或更多种去头皮屑剂、至少一种或两种油组分、黏度调节剂、调理剂、稳定剂、乳化剂和表面活性剂，所述表面活性剂选自温和硫酸盐或无硫酸盐表面活性剂，或者阴离子和两性离子表面活性剂、或阴离子和中性表面活性剂、或阴离子、中性和两性离子表面活性剂的组合，其可以形成当剪切或稀释时可变形形成多层囊泡/球晶的结构化多层液体表面活性剂体系。
在本发明的另一个方面，本公开内容的洗发剂组合物用于治疗脂溢性皮炎。
本发明的洗发剂组合物还可含有赋形剂，包括本领域已知的添加剂。例如，洗发剂组合物可包含选自以下的赋形剂：防腐剂、香料、pH调节剂、着色剂、一种或更多种黏度调节剂、湿润剂、调理剂、杀菌剂、表面活性剂等。除所述赋形剂之外，洗发剂组合物还可含有醇、酮和其他溶剂或草本植物提取物、果实提取物、维生素、色素。在一个实施方案中，表面活性剂包括选自包含以下的组的无硫酸盐表面活性剂：椰油基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、辛基癸基葡糖苷、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸二钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基乙酸二钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸铵、月桂基葡萄糖羧酸钠、月桂酰乳酰乳酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠、椰油酰基甘氨酸钠和本领域已知的其他表面活性剂。在另一个实施方案中，表面活性剂包括温和表面活性剂，其可以形成当使用剪切时变形形成多层囊泡/球晶的结构化多层液体表面活性剂体系。在另一个实施方案中，表面活性剂包括单独的表面活性剂或适当比例的多种表面活性剂的共混物。表面活性剂和助表面活性剂共混物的一些示例性实例包括Iselux SLC(月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MIPA和水)和Miracare SLB365/N(十三烷醇聚醚硫酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MEA、氯化钠、甲基异噻唑啉酮和水)，其中在存在特定浓度电解质的情况下，特定比的不同表面活性剂的组合引起结构化多层液体表面活性剂体系的形成，这有助于使高水平的油、芳香剂和不同高密度颗粒(例如云母、色素、吡啶硫酮锌、硫化硒等)分散到制剂中并使其稳定。结构化表面活性剂体系在存在油的情况下保持良好发泡性能的同时在宽温度范围内提供优异的制剂稳定性，并且在维持高调理性能的同时改善芳香剂在毛发和皮肤上的持久性。
本发明特别地描述了基于酮康唑、克霉唑、卢立康唑、艾菲康唑、联苯苄唑和特比萘芬的表面用乳膏或凝胶剂或乳胶剂或洗剂制剂，其含有至少一种碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸或其酯，以及赋形剂以最终获得可涂抹的稳定表面用制剂，所述赋形剂选自至少一种或两种油组分、表面活性剂、助表面活性剂、黏度调节剂或胶凝剂、润肤剂、皮肤渗透剂、调理剂、稳定剂、润肤剂。通过合适的pH调节剂调节制剂的pH，以维持最终pH为5至7，并且优选pH为6至7。在制剂中，API(抗真菌剂)和中链脂肪酸或其酯是完全溶解形式或存在于特定尺寸分布范围为100nm至1000nm并且优选100nm至500nm的油球中，这将有助于更好地通过皮肤吸收活性剂以实现改善的药代动力学和药效学。
在本发明中，表面用制剂(包括乳膏、凝胶剂或洗剂)用于诊断和管理由以下病原体但不限于此引起的多种皮肤真菌感染/真菌生长，所述病原体包括马拉色菌属、念珠菌属和皮肤真菌(例如毛癣菌属)，其中所述组合物中的脂肪酸或其酯限于饱和或不饱和中链脂肪酸(C1至C14)、其酯和衍生物。在一些示例性实施方案中，脂肪酸是碳链长度为C11至C14的分子，或其对应的酯和/或衍生物。在另一些实施方案中，脂肪酸是碳链长度为C1至C10的分子，或其对应的酯和/或衍生物。在另一个示例性实施方案中，脂肪酸是碳链长度为C8的分子，或其对应的酯和/或衍生物。在一些优选实施方案中，本公开内容的组合物包含选自辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸的一种或更多种脂肪酸，以及相应的丙二醇和甘油的单酯/二酯和三酯衍生物。组合物中脂肪酸和/或对应酯或衍生物的百分比为1％至10％，并且根据油的百分比，赋形剂(包括表面活性剂、助表面活性剂和乳化剂)的浓度变化以最终获得疏水亲脂平衡(hydrophobic lipophilic balanced，HLB)的稳定制剂。根据期望，将不同浓度的不同性质的胶凝剂(赋形剂)添加至组合物中以获得特定黏度的制剂。胶凝剂可选自在0.05％至1％且更优选0.05％至0.5％的浓度范围内的卡波姆(carbopol)或羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose，HEC)或任何其他已知的试剂、或其任意组合。
在本公开内容的一个实施方案中，卢立康唑与中链脂肪酸和/或对应酯或衍生物一起以完全溶解形式以洗剂的形式存在，其中所述活性剂通过特定浓度的表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂和润肤剂而稳定，以形成透明至不透明的洗剂，且优选透明的制剂。该组合物不含醇或具有极低百分比(1％至20％且更优选1％至10％)的醇，以及特定比的其他增溶剂(例如1，3-丙二醇或二乙二醇单乙醚或己二酸二异丙酯或任何其他增溶剂)以最终获得基于水或基于油的透明至不透明且优选透明的稳定表面用洗剂。
在本公开内容的另一个实施方案中，制备了基于卢立康唑和艾菲康唑以及中链脂肪酸和/或对应酯或衍生物的甲油或甲用溶液用于治疗或管理甲真菌病。本发明的甲油形成透明溶液，其包含通常是任何种类的生物相容性有机溶剂的有机成膜剂，所述有机成膜剂在施用于甲之后蒸发，留下相对透水的膜。本发明的甲油或甲用溶液组合物中溶剂的量足以使特定浓度的成膜化合物以及活性剂(抗真菌剂)增溶并溶解。溶剂包括醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯或现有技术中已知的任何其他溶剂。成膜化合物包括乙酸乙烯酯的聚合物和共聚物、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物和共聚物(例如聚甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯醇乙缩醛(polyvinylacytel)和聚乙烯醇缩丁醛。可以使用增塑剂，例如三醋精或本领域已知的任何其他增塑剂。上述组合物用于治疗念珠菌感染和多种癣感染，其中所述组合物限于上述饱和或不饱和中链脂肪酸、其酯和衍生物。在一些示例性实施方案中，这样的中链脂肪酸选自：辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸以及各自的丙二醇和甘油的单酯/二酯和三酯衍生物。
本发明组合物中使用的抗真菌剂的量为按总组合物的重量计约0.01％至20％。在一个实施方案中，抗真菌剂为按总组合物的重量计约0.01％至约10％。在另一个实施方案中，抗真菌剂为按总组合物的重量计约0.01％至约5％。在另一个实施方案中，抗真菌剂为按总组合物的重量计约0.01％至约2％。
如本文所使用的，赋形剂包括但不限于药物和美容制剂中使用的溶剂、表面活性剂和添加剂。本发明组合物中使用的赋形剂的量为按总组合物的重量计约45％至约99％。
在本公开内容的一个实施方案中，赋形剂是油并且包括但不限于：石蜡油、硅油、萜类、脂肪醇、己二酸二丁酯、己二酸二辛酯、或其任意油组合。本文使用的精油包括但不限于天然油和合成油，例如桉树油、迷迭香油、松叶油、茶树油、鼠尾草油、肉桂油、柠檬油、香茅油、酸橙油、橙油、薄荷油、留兰香油、冬青油、甜桦油、丁香叶油、樟脑油、小豆蔻油、香柏叶油、甜桦油和本领域技术人员已知的其他油。本发明组合物中使用的油的量为按总组合物的重量计约0.5％至约99％，更优选地当配制成油剂时为50％至99％，当配制成乳膏/软膏剂时为5％至50％，或当配制成凝胶剂/精华/喷雾剂时为0.5％至20％。
在另一个实施方案中，赋形剂是溶剂并且包括但不限于：低级脂族醇例如如乙醇、异丙醇、丁醇等，低级烷基乙酸酯，醚，脂肪醇例如十一烷醇、油醇、月桂醇，或其组合。
在另一个实施方案中，赋形剂是添加剂并且包括但不限于：增稠剂、抗氧化剂、香料/芳香剂、精油、pH调节剂、草本植物提取物、防腐剂、毛发调理物质、毛发护理辅助剂、皮肤护理辅助剂、润肤剂、染料、保湿剂、维生素、sphingoceryl、防晒剂、表面活性剂、与基础油和/或皮肤护理剂(包含皮肤营养剂)相容的油溶性聚合物、抗皱剂、防光剂和防尘剂、或其任意添加剂组合。例如，本发明的组合物可含有添加剂，例如增稠剂(例如，膨润土、纤维素等)、抗氧化剂(例如，丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、阿魏酸、维生素A、维生素E(生育酚))、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸等)、毛发护理成分(例如脂肪醇、肽、蛋白质、维生素、及其混合物)、防光剂或防晒剂(例如，对甲氧基肉桂酸异戊酯等)。
在另一个实施方案中，赋形剂是表面活性剂并且包括但不限于鲸蜡硬脂醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、异鲸蜡醇聚醚、月桂醇聚醚、油醇聚醚、硬脂醇聚醚、月桂酰胺DEA、亚油酰胺DEA和其他适于表面施用的表面活性剂。
在另一个实施方案中，pH调节剂包括但不限于无机酸或有机酸(例如柠檬酸、乳酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、乙醇酸、苯甲酸)、碱、盐、和/或其缓冲剂。在一个实施方案中，本文使用的草本植物提取物包括但不限于醋粟果实提取物、山金车提取物、婆罗米提取物和本领域技术人员已知的其他提取物。在另一个实施方案中，本文使用的毛发护理辅助剂包括但不限于有益于治疗脱发或促进毛发生长的成分，例如牛磺酸、咖啡因、米诺地尔、壬二酸、海洋软骨、水解的角蛋白、生物素、烟酸、泛醇、维生素B6、锌、铜、肽、马尾草二氧化硅、β-谷固醇、碧萝芷、PABA、绿茶提取物、叶酸、铁、L-半胱氨酸、镁、人参和本领域技术人员已知的其他成分。在另一个实施方案中，本文使用的皮肤护理辅助剂包括但不限于有益于治疗多种皮肤病症(例如干性皮肤、油性皮肤、细纹、色素沉着等)的那些，例如蛋白质、维生素(例如维生素A、B、C、D、E和K)、微量金属(例如锌、钙和硒)、保湿剂(例如润肤剂、湿润剂、成膜剂、闭塞剂(occlusive agent)和影响皮肤的天然保湿机制的试剂)、LTV吸收剂(物理和化学吸收剂，例如对氨基苯甲酸(PABA)、二氧化钛、氧化锌等)、抗刺激剂(例如类固醇和非类固醇抗炎剂)、植物提取物(例如芦荟、甘菊、黄瓜提取物、银杏、人参和迷迭香)、吸收剂(例如淀粉辛烯基琥珀酸铝、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、滑石和沸石)、皮肤增白剂和亮肤剂(例如氢醌和烟酰胺乳酸盐)、湿润剂(例如山梨醇、脲和甘露醇)、角质剥脱剂、皮肤调理剂(例如芦荟提取物、尿囊素、红没药醇、神经酰胺、二甲基聚硅氧烷、透明质酸和甘草酸二钾)和本领域技术人员已知的其他天然组分(例如燕麦片)。
本发明的另一个实施方案提供了本文所述的抗真菌组合物作为药物、更特别地用于管理真菌生长或治疗真菌感染及其相关并发症/病症的用途。
如本文所使用的，术语真菌生长或真菌感染的“管理”、“治疗”是指医学或非医学适应证二者。在一个方面，这些术语涵盖一个或更多个方面，包括但不限于：阻止或降低真菌的生长、抑制真菌的进一步生长、消除在感染区域/部位生长的真菌、向有此需要的对象提供症状缓解、成功消除感染、治愈真菌感染、防止真菌感染复发、治愈抗药性真菌感染、和在临床非响应者和具有屏障缺陷的患者中治疗真菌感染。应理解，本发明的抗真菌组合物实现上述一种或更多种作用，并且包括本领域技术人员已知的任何另外作用/活性。在本公开内容的一个示例性实施方案中，上述术语涵盖在哺乳动物(包括人)中的任何抗真菌治疗。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗真菌感染的方法，其包括向有此需要的对象/患者施用本发明的抗真菌组合物。
在一些实施方案中，真菌感染是抗性真菌感染。在一些示例性实施方案中，真菌感染对包含在抗真菌组合物中的抗真菌剂或抗真菌剂种类具有抗性，所述抗真菌组合物包含对治疗所述抗性真菌感染显示出协同抗真菌活性的所述抗真菌剂和中链脂肪酸或其酯。
本发明的抗真菌组合物用于治疗与包括但不限于以下相关的疾病：马拉色菌(例如，糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌、球形马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、合轴马拉色菌、娜娜马拉色菌、大和马拉色菌、皮肤马拉色菌、钝形马拉色菌、日本马拉色菌、羊马拉色菌、M.cuniculi、马马拉色菌和M.arunalokei)、毛癣菌(例如，红色毛癣菌、须毛癣菌、指/趾间毛癣菌、断发毛癣菌、许兰毛癣菌、紫色毛癣菌、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、同心性毛癣菌、T.eboreum、意瑞奈斯毛癣菌、费希尔毛癣菌、T.fluviomuniense、光滑毛癣菌、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、麦格毛癣菌、足跖毛癣菌、T.proliferans、鲁比切克毛癣菌、T.redellii、T.rodhainii、猴毛癣菌、苏丹毛癣菌、T.thuringiense、疣状毛癣菌、紫色毛癣菌、杨德氏毛癣菌)、念珠菌(白念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、丘陵念珠菌、杜氏念珠菌、无名念珠菌、黑马朗念珠菌、平常念珠菌、中邻念珠菌、乳酒念珠菌、溶脂念珠菌、似平滑念珠菌、挪威念珠菌、拟平滑念珠菌、菌膜念珠菌、铁红念珠菌、C.rugose、产朊念珠菌、维丝念珠菌、涎沫念珠菌)、小孢子菌(M.audouinii、犬小孢子菌、双孢小孢子菌、保拉小孢子菌、M.cookie、曲小孢子菌、M.duboisii、马小孢子菌、铁锈色小孢子菌、粉小孢子菌、鸡小孢子菌、石膏样小孢子菌、兰哥伦小孢子菌、矮小孢子菌、桃色小孢子菌、早熟小孢子菌、利帕小孢子菌、M.rivalieri)、表皮癣菌(絮状表皮癣菌)和其他非皮肤真菌，包括但不限于：曲霉(烟曲霉、黄曲霉、构巢曲霉、土曲霉、A.lentulus、黑曲霉、洋葱曲霉、A.arvii、短柄曲霉、A.calidoustus、A.conjunctus、弯头曲霉、A.duricaulis、A.emericella、A.fischerian、A.fumigatiaffinis、烟束曲霉、粒落曲霉、A.novofumigatus、A.panamensis、A.quadrilineatus、A.udagawae、A.unilateralis、焦曲霉)和隐球菌(新型隐球菌、加特隐球菌、白色隐球菌、杆孢隐球菌、C.decagatti、C.deuterogatti、罗伦特隐球菌、C.tetragatti、单咽隐球菌)。本发明的组合物旨在用于治疗以下疾病，包括但不限于：足癣、头癣、股癣、钱癣(tinea glabrosa)、体癣、甲癣、面癣、手癣、毛结节菌病、头皮糠疹(pityriasis capitis)、花斑糠疹(pityriasis vesicolor)、糠秕孢子菌性毛囊炎、脂溢性皮炎、尿疹、头皮脂溢性皮炎、皮肤念珠菌病、甲真菌病、念珠菌性毛囊炎、与屏障缺陷相关的皮肤真菌感染(例如特应性皮炎、干燥性湿疹和银屑病中)、耳真菌病、黏膜念珠菌病和深部组织感染，包括但不限于：与外科植入装置相关的生物膜形成/非形成性真菌感染，所述装置例如留置静脉内导管、矫形装置、导尿管、子宫内装置、透析血管移植物和中枢神经系统植入物。
本发明的组合物还在皮肤真菌感染的表面治疗中具有兽医学用途。
本发明的组合物使抗真菌剂更好地保留和渗透到毛发、皮肤、头皮和甲上。因此，本发明提供了管理真菌生长或治疗皮肤、头皮、毛发或甲的真菌感染的组合物和方法。在本发明的一个实施方案中，抗真菌组合物是表面用发油。在另一个实施方案中，本发明的抗真菌组合物是去头皮屑油剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物是发用凝胶剂。在另一个实施方案中，本发明的抗真菌组合物是去头皮屑洗发剂。在另一个实施方案中，本发明的抗真菌组合物是去头皮屑发用精华。在另一个实施方案中，本发明的组合物是甲用涂剂。
本发明的组合物用于以以下形式表面和/或局部施用的目的：油剂、乳膏、洗剂、精华、凝胶剂、软膏剂、泡沫剂、喷雾剂、气雾剂，植入物、硅管、导管、缝合线上的涂层，等。
示例性体外协同组合
在一些实施方案中，本发明的协同组合包含辛酸或其酯衍生物与选自包含以下的组的抗真菌剂：烯丙胺类抗真菌剂、苄胺类抗真菌剂、唑类抗真菌剂、棘球白素类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的协同组合包含十一碳烯酸与选自包含以下的组的抗真菌剂：烯丙胺类抗真菌剂、苄胺类抗真菌剂、唑类抗真菌剂、棘球白素类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合。
在一些实施方案中，本发明的协同组合包含月桂酸或其酯衍生物与选自包含以下的组的抗真菌剂：烯丙胺类抗真菌剂、苄胺类抗真菌剂、唑类抗真菌剂、棘球白素类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合。
赋予协同抗真菌活性的包含中链脂肪酸/其酯与抗真菌剂的示例性抗真菌组合物
本公开内容的组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。本公开内容的组合物包含C-1至C-14脂肪酸和/或其酯。在一些示例性实施方案中，本公开内容的组合物包含C-11至C-14脂肪酸和/或其酯，并且不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。在另一些示例性实施方案中，本公开内容的组合物包含C-1至C-10脂肪酸和/或其酯，并且不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。在另一些实施方案中，本公开内容的组合物包含C-8脂肪酸和/或其酯，并且不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在另一些示例性实施方案中，本公开内容的组合物包含C-12脂肪酸和/或其酯，并且不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在一些实施方案中，抗真菌组合物包含辛酸或辛酸酯和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、和/或其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在另一些实施方案中，抗真菌组合物包含丙二醇单辛酸酯(辛酸的酯)和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在另一些实施方案中，抗真菌组合物包含甘油单辛酸酯(辛酸的酯)和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在另一些实施方案中，抗真菌组合物包含十一碳烯酸和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在一些实施方案中，抗真菌组合物包含月桂酸或月桂酸酯和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)、硫化硒、及其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在另一些实施方案中，抗真菌组合物包含丙二醇单月桂酸酯(月桂酸的酯)和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
在另一些实施方案中，抗真菌组合物包含甘油单月桂酸酯(月桂酸的酯)和选自多个种类的抗真菌剂，所述多个种类包含：烯丙胺类、苄胺类、唑类、棘球白素类、多烯类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)和硫化硒、或其任意组合，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和/或其酯。
抗性真菌
如本文所述的，本发明的组合物除对药物易感性真菌高度有效之外还特别地可用于治疗抗性真菌感染。不希望受理论限制，本发明的组合物特别地可用于治疗对用于治疗真菌感染的一种或更多种常规药物具有抗性的抗真菌感染。例如，本发明的组合物特别地可用于治疗对唑类、烯丙胺类和苄胺类具有抗性的真菌感染。
因此，在一个方面，本发明提供了用于治疗抗性真菌感染的抗真菌组合物，其包含至少一种抗真菌剂和至少一种碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸或其酯，其中所述组合物显示出体外协同抗真菌活性。
在一些实施方案中，与感染相关的真菌对包含在抗真菌组合物中的抗真菌剂或抗真菌剂种类具有抗性。因此，本发明的组合物被设计成使得抗真菌剂与至少一种中链脂肪酸(C-1至C-14)或其酯一起提供对所述抗性真菌感染的成功活性/治疗。
在一些实施方案中，用于治疗抗性真菌感染的抗真菌组合物包含至少一种抗真菌剂和至少一种碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸或其酯(抗真菌剂和脂肪酸或酯的组合显示出体外协同抗真菌活性)，以及至少一种赋形剂。在一些示例性实施方案中，至少一种脂肪酸或其酯的碳链长度为C-11至C-14、或C-1至C-10、或C-8、或C-11、或C-12、或C-13、或C-14、或其任意组合。在另一个实施方案中，该组合物不含C-15或更高级脂肪酸和酯。
在一些实施方案中，用于治疗抗性真菌感染的抗真菌组合物包含至少一种抗真菌剂和至少一种碳链长度为C-1至C-10的脂肪酸或其酯(抗真菌剂和脂肪酸或酯的组合显示出体外协同抗真菌活性)，以及至少一种赋形剂，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和酯。
在一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸是辛酸。在一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸酯是辛酸的酯。在一些实施方案中，辛酸的酯是丙二醇单辛酸酯。在另一些实施方案中，辛酸的酯是甘油单辛酸酯。在一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸是十一碳烯酸。在一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸是月桂酸。在一些实施方案中，碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸酯是月桂酸的酯。在一些实施方案中，月桂酸的酯是丙二醇单月桂酸酯。在另一些实施方案中，辛酸的酯是甘油单月桂酸酯。
如通过以下实施例中的数据所证明的，示例性中链脂肪酸及其酯与所有受试抗真菌剂一起针对抗性真菌显示出协同表现。因此，在一些实施方案中，本发明组合物中的抗真菌剂可选自包含以下的组：烯丙胺类抗真菌剂、苄胺类抗真菌剂、唑类抗真菌剂、N-羟基吡啶酮类抗真菌剂、棘球白素类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)、及其组合。
在一些实施方案中，抗真菌剂选自包含但不限于以下的组：N-羟基吡啶酮类，例如吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺；咪唑类，例如酮康唑、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、氟康唑、益康唑、沙康唑、奥昔康唑、克霉唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥莫康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、氯米达唑、氯康唑、依柏康唑、奥莫康唑、异康唑、奈康唑；三唑类，例如阿巴康唑、艾菲康唑、膦氟康唑、氟环唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、己唑醇；烯丙胺类，例如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬；苄胺类，例如布替萘芬；噻唑类，例如阿巴芬净；棘球白素类，例如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净；多烯类，例如两性霉素B、纳他霉素和制霉菌素；N-羟基吡啶硫酮类，例如吡啶硫酮锌；其他抗真菌剂，例如他伐硼罗、氟胞嘧啶、灰黄霉素、二硫化硒、水杨酸、硫磺、焦油制剂和扁柏酚。本领域技术人员已知的其他抗真菌剂也可用于本发明的组合物中。
本公开内容还提供了抗微生物剂/抗真菌剂以及中链饱和和不饱和脂肪酸(C-1至C-14)或其酯衍生物，或者不同抗微生物剂/抗真菌剂与中链饱和和不饱和脂肪酸(C-1至C-14)或其酯衍生物的协同组合以以溶解形式或纳米颗粒形式或者以水凝胶形式涂覆在植入物上。该组合物用于涂覆胶乳导管和硅酮导管。在一个示例性实施方案中，涂覆方法包括将抗微生物剂/抗真菌剂和中链饱和和不饱和脂肪酸(C-1至C-14)或其酯衍生物以特定比溶解在合适增溶剂/乳化剂(赋形剂)中以在胶乳Foley导管和硅酮导管上形成永久性涂层。在一个实施方案中，所使用的乳化剂和增溶剂选自：单独或以其任意组合的油醇、N-甲基吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷、PEG-12二甲基聚硅氧烷、甘油、乙醇、二乙二醇单乙醚、烷基甲基硅氧烷、环甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷或二甲基聚硅氧烷醇40(dimethicnol 40)，只要其与基于硅酮的医用流体相容即可。然后，将导管浸入含有药物和医用流体(涂覆剂)的最终溶液中，并在室温下保持约3分钟。最后，将其从溶液中取出并悬挂以从导管排出溶液。通常，为了固化，允许经涂覆的导管在约25℃、55％相对湿度下干燥约24小时。涂层在约24小时内固化，然后包装和灭菌，以获得最终经涂覆的导管。在亲水性涂层方法的情况下，使用水凝胶形式的单独或与抗真菌剂或抗微生物剂和中链脂肪酸(C-1至C-14)或其脂肪酸酯衍生物组合的不同天然合成聚合物以涂覆在导管上。天然和合成的聚合物包括用作合适水凝胶形成基质的单独或其组合的聚四氟乙烯、聚合苯乙烯、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素。
通过以下编号段落中的一个或更多个进一步描述本发明的另一些示例性实施方案：
1.抗真菌组合物，其包含至少一种抗真菌剂、至少一种中链脂肪酸或其酯、和至少一种赋形剂，其中所述抗真菌剂和所述中链脂肪酸或其酯的组合的协同分数抑制浓度(FIC)指数小于1。
2.段落1所述的抗真菌组合物，其中所述至少一种脂肪酸或其酯是碳链长度为C-1至C-14的脂肪酸或其酯。
3.段落l或2所述的抗真菌组合物，其中所述至少一种脂肪酸或其酯是碳链长度优选为C-1至C-10或C-11至C-14的脂肪酸或其酯，并且其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸和酯。
4.段落2或3所述的抗真菌组合物，其中碳链长度为C-1至C-14的所述脂肪酸或其酯是辛酸。
5.段落2至4中任一段所述的抗真菌组合物，其中碳链长度为C-1至C-14的所述脂肪酸或其酯是辛酸的酯。
6.段落2至5中任一段所述的抗真菌组合物，其中碳链长度为C-1至C-14的所述脂肪酸或其酯是丙二醇单辛酸酯。
7.段落2至5中任一段所述的抗真菌组合物，其中碳链长度为C-1至C-14的所述脂肪酸或其酯是甘油单辛酸酯。
8.段落1至7中任一段所述的抗真菌组合物，其中碳链长度为C-1至C-14或C-11至C-14的所述脂肪酸或其酯是月桂酸或其酯，所述酯选自丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、或其组合；并且其中所述抗真菌剂选自包含以下的组：烯丙胺类抗真菌剂、苄胺类抗真菌剂、唑类抗真菌剂、多烯类抗真菌剂、棘球白素类抗真菌剂、N-羟基吡啶硫酮类(例如吡啶硫酮锌)、N-羟基吡啶酮类(例如吡罗克酮乙醇胺)、及其任意组合。
9.段落1至8中任一段所述的抗真菌组合物，其中所述抗真菌剂选自：特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其任意组合。
10.段落1至9中任一段所述的抗真菌组合物，其中所述组合物被配制成用于以以下形式表面施用、局部施用和/或全身施用的目的：油剂、乳膏、洗剂、精华、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、喷雾剂、气雾剂、基于水的精华、植入物(例如硅管、导管和缝合线)上的涂层。
11.用于管理真菌生长或治疗真菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用如上述段落中限定的抗真菌组合物。
12.用于治疗抗性真菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用如上述段落中限定的抗真菌组合物，其中所述组合物中所述抗真菌剂和所述脂肪酸或其酯的组合的分数抑制浓度(FIC)指数小于1。
13.发油组合物，其包含吡罗克酮乙醇胺、丙二醇单辛酸酯和一种或更多种赋形剂，所述赋形剂选自但不限于以下种类：表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂、调理剂、保湿剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、pH调节剂、着色剂、抗氧化剂、及其组合，所述组合物更特别地包含以下赋形剂，包括乙醇、IPA、油醇、石蜡、三醋精乙醇、环甲基聚硅氧烷、茶树油、生育酚乙酸酯、BHT、苯氧乙醇和pH调节剂、及其组合。
14.段落13中限定的发油组合物，其包含所述组合物总重量的约0.01％至5％浓度的吡罗克酮乙醇胺、约0.5％至20％浓度的丙二醇单辛酸酯和约45％至99％浓度的所述赋形剂。
15.洗发剂组合物，其包含抗真菌剂和丙二醇单辛酸酯以及一种或更多种赋形剂，所述抗真菌剂选自吡罗克酮乙醇胺、吡啶硫酮锌、或其组合，所述赋形剂选自但不限于以下种类：表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂、珠光剂、调理剂、保湿剂、防腐剂、发泡剂、芳香剂、润肤剂、pH调节剂、着色剂、抗氧化剂、及其组合。
16.段落14中限定的洗发剂组合物，其包含所述组合物总重量的约0.01％至20％浓度的抗真菌剂、约0.5％至10％浓度的丙二醇单辛酸酯和约45％至99％浓度的所述赋形剂。
17.凝胶或乳膏组合物，其包含抗真菌剂和丙二醇单辛酸酯以及一种或更多种赋形剂，所述抗真菌剂选自酮康唑、克霉唑、卢立康唑或特比萘芬，所述赋形剂选自但不限于以下种类：增溶剂、表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、皮肤屏障修复剂、pH调节剂、渗透增强剂、清凉剂、抗氧化剂、及其组合。
18.段落17中限定的凝胶或乳膏组合物，其包含所述组合物总重量的约0.01％至10％浓度的抗真菌剂、约0.5％至10％浓度的丙二醇单辛酸酯和约45％至99％浓度的所述赋形剂。
19.洗剂组合物，其包含抗真菌剂卢立康唑或吡罗克酮乙醇胺、和丙二醇单辛酸酯以及一种或更多种赋形剂，所述赋形剂选自但不限于以下种类：增溶剂、表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、pH调节剂、渗透增强剂、皮肤屏障修复剂，清凉剂、抗氧化剂、抗菌剂(苄索氯铵)、及其组合。
20.段落19中限定的洗剂组合物，其包含所述组合物总重量的约0.01％至20％浓度的抗真菌剂、约0.5％至20％浓度的丙二醇单辛酸酯和约45％至99％浓度的所述赋形剂。
21.基于溶液的组合物，其包含艾菲康唑和丙二醇单辛酸酯以及一种或更多种赋形剂，所述赋形剂选自但不限于以下种类：溶剂、增溶剂、表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、润肤剂、pH调节剂、渗透增强剂、抗氧化剂、及其组合。
22.段落21中限定的基于溶液的组合物，其包含所述组合物总重量的约0.5％至20％浓度的艾菲康唑、约0.5％至20％浓度的丙二醇单辛酸酯和约45％至99％浓度的所述赋形剂。
23.基于水的精华组合物，其包含吡罗克酮乙醇胺和丙二醇单辛酸酯以及一种或更多种赋形剂，所述赋形剂选自但不限于以下种类：溶剂、增溶剂、表面活性剂、助表面活性剂、乳化剂、稳定剂、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、润肤剂、pH调节剂、渗透增强剂、抗氧化剂、及其组合，所述组合物更特别地包含以下赋形剂，包括PEG-12二甲基聚硅氧烷、油醇聚醚-20、月桂醇聚醚23、水、Sensomer CI 50、PEG-120甲基葡萄糖三油酸酯、苯氧乙醇、及其组合。
24.段落21中限定的基于水的精华组合物，其包含所述组合物总重量的约0.01％至20％浓度的吡罗克酮乙醇胺、约0.5％至20％浓度的丙二醇单辛酸酯和约45％至99％浓度的所述赋形剂。
25.如上述段落中限定的发油组合物、洗发剂组合物、凝胶组合物或基于水的精华组合物，其中所述组合物具有针对选自包含以下的组的马拉色菌的抗真菌活性：糠秕马拉色菌、厚皮马拉色菌、球形马拉色菌、限制马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、合轴马拉色菌、娜娜马拉色菌、大和马拉色菌、皮肤马拉色菌、钝形马拉色菌、日本马拉色菌、羊马拉色菌、M.cuniculi、马马拉色菌、M.arunalokei、及其组合。
26.如上述段落中限定的发油组合物、洗发剂组合物、凝胶组合物或基于水的精华组合物，其中所述组合物管理或治疗选自包含以下的组的适应证/真菌感染：头皮屑、脂溢性皮炎、或其组合。
27.如上述段落中限定的乳膏组合物、凝胶组合物、洗剂组合物或基于溶液的精华组合物，其中所述组合物具有针对选自包含以下的组的毛癣菌的抗真菌活性：红色毛癣菌、须毛癣菌、指/趾间毛癣菌、断发毛癣菌、许兰毛癣菌、紫色毛癣菌、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、同心性毛癣菌、T.eboreum、意瑞奈斯毛癣菌、费希尔毛癣菌、T.fluviomuniense、光滑毛癣菌、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、麦格毛癣菌、足跖毛癣菌、T.proliferans、鲁比切克毛癣菌、T.redellii、T.rodhainii、猴毛癣菌、苏丹毛癣菌、T.thuringiense、疣状毛癣菌、紫色毛癣菌、杨德氏毛癣菌、及其组合。
28.如上述段落中限定的乳膏组合物、凝胶组合物、洗剂组合物或基于溶液的精华组合物，其中所述组合物管理或治疗选自包含以下的组的适应证/真菌感染：癣、皮肤念珠菌病、甲真菌病、或其任意组合。
以下实施例用于进一步举例说明本发明，而不应解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：针对药物易感性和抗药性丝状真菌和酵母的中链脂肪酸/酯(C-1至C- 14)与多种抗真菌剂的示例性协同抗真菌组合
使用上述棋盘布局实验方案(图1A)，测试多种中链脂肪酸增强已知抗真菌剂的活性的能力。使用连续稀释测试每种受试药剂的高于和低于其MIC的浓度。相同操作扩展至测试针对易感性和抗性毛癣菌(丝状真菌)和念珠菌(酵母)的多种中链脂肪酸C-1至C-14(例如辛酸、十一碳烯酸和月桂酸)及其酯与来自多个种类的抗真菌剂的组合，所述多个种类包括唑类、烯丙胺类、苄胺类、吡啶硫酮锌和吡罗克酮乙醇胺。
方法：在标准的公认体外测定系统中测试使用中链脂肪酸的酯衍生物的抗真菌剂活性的增强以检测协同作用。这种被称为棋盘方法的实验方案允许在多种浓度的两种药剂的不同组合下测量期望效果(在这种情况下为真菌生长的抑制)。使用棋盘布局测试所选择中链脂肪酸(C-1至C-14)或其酯衍生物增强已知抗真菌剂(多个种类)的活性的能力。在沙氏葡萄糖培养液(Sabouraud dextrose broth)中使用连续稀释来测试每种受试药剂的高于和低于其MIC的多个浓度。将相关真菌菌株的接种物添加至具有多种药物组合的孔，并在方案设定的孵育期结束时观察生长抑制。对于其中在低于每种药剂的单独MIC的浓度下观察到生长抑制的任意组合，进行计算以确定分数抑制浓度(FIC)。棋盘布局的特定孔中药物的FIC值通过将该孔中的药物浓度除以该药物针对受试生物体的确定的MIC值来计算(Hsieh等，Synergy assessed by checkerboard：A critical Analysis，Diagn.Microbiol.Infect Dis.(1993)16：343-349)。以这种方式计算特定孔中两种受试药剂的FIC值，然后确定FIC指数(相关孔中每种药物的FIC之和)。基于现有文献将FIC指数小于1的组合指定为“协同的”[Zhang等，Synthesis of novel sulfonamide azoles via C-Ncleavage of sulfonamides by azole ring and relational antimicrobial study，NewJ Chem.(2015)39：5776-5796；和Meletiadis等，Defining Fractional InhibitoryConcentration Index Cutoffs for Additive Interactions based On self-drugcombinations，Antimicrob.agents Chemother.(2010)54(2)：602-609]。
结果：碳链长度为C-1至C-14的研究性中链脂肪酸或其酯衍生物显示与多种抗真菌剂(不同种类)的多个剂量组合的FIC指数小于1。因此，每种受试药剂的组合作用被称为针对不同丝状真菌和酵母是协同的(表1至表14)。
表1：来自对红色毛癣菌(ATCC-28188)进行辛酸与多种抗真菌剂(多个种类)的组 合的棋盘测定的代表性数据
表2：来自对红色毛癣菌(ATCC-28188)进行丙二醇单辛酸酯(辛酸的酯)与多种抗 真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据
表3：来自对红色毛癣菌(ATCC-28188)进行甘油单辛酸酯与多种抗真菌剂(多个种 类)的组合的棋盘测定的代表性数据
表4：来自对红色毛癣菌(ATCC-28188)进行十一碳烯酸(C11)与多种已知抗真菌剂 (多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据
表5：来自对红色毛癣菌(ATCC-28188)进行月桂酸(C12)与多种抗真菌剂(多个种 类)的组合的棋盘测定的代表性数据
表6：来自对红色毛癣菌(ATCC-28188)进行月桂酸酯(丙二醇单月桂酸酯)与多种 抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据
表7：显示特比萘芬或布替萘芬与辛酸(C8)、丙二醇单辛酸酯(C8酯)和甘油单辛酸 酯(C8酯)针对特比萘芬抗性指/趾间毛癣菌(GTB-2S)的协同作用的代表性数据
表8：来自对白念珠菌(ATCC-90028)进行卢立康唑(唑类)与辛酸或甘油单辛酸酯 的组合的棋盘测定的代表性数据
表9：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行辛酸(C8)与多种抗真菌剂的组合的 棋盘测定的代表性数据
表10：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行丙二醇单辛酸酯(C8酯)与多种已知 抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据
表11：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行甘油单辛酸酯(C8酯)与多种抗真菌 剂的组合的棋盘测定的代表性数据
表12：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行十一碳烯酸(C11)与多种抗真菌剂 的组合的棋盘测定的代表性数据
表13：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行月桂酸(C12)与多种抗真菌剂的组 合的棋盘测定的代表性数据
表14：来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行丙二醇单月桂酸酯(C12酯)与多种 已知抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据
因此，上述结果显示C-1至C-14碳链长度(例如C-11至C-14或C-1至C-10)的中链脂肪酸及其酯与所有受试抗真菌剂一起均展现出协同表现。“表1”示出了来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行辛酸与多种抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。“表2”示出了来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行丙二醇单辛酸酯与多种抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。“表3”示出了来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行甘油单辛酸酯与多种抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。“表4”示出了来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行十一碳烯酸(C11)与多种抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。“表5”示出了来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行月桂酸(C12)与多种抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。“表6”示出了来自对红色毛癣菌(ATCC 28188)进行丙二醇单月桂酸酯(月桂酸的酯)与多种抗真菌剂(多个种类)的组合的棋盘测定的代表性数据。“表7”示出了特比萘芬或布替萘芬与辛酸、丙二醇单辛酸酯和甘油单辛酸酯针对特比萘芬抗性指/趾间毛癣菌(GTB-2S)的协同作用的代表性数据。“表8”示出了针对白念珠菌(ATCC 90028)的卢立康唑与辛酸或其酯(甘油单辛酸酯)的代表性协同组合。“表9”还示出了针对唑类抗性白念珠菌MTCC 227的辛酸(C8)与多种抗真菌剂的代表性协同组合。丙二醇单辛酸酯(辛酸的酯)也显示与多种已知抗真菌剂一起对唑类抗性白念珠菌MTCC 227具有协同作用(“表10”)。如“表11”所示，甘油单辛酸酯(另一种辛酸酯)也显示与多种抗真菌剂一起对唑类抗性白念珠菌MTCC 227具有协同作用。来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行十一碳烯酸(C11)与多种抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性数据清楚地显示协同抗真菌特性(“表12”)。“表13”示出了来自对唑类抗性白念珠菌MTCC 227进行月桂酸(C12)与多种已知抗真菌剂的组合的棋盘测定的代表性协同数据。此外，当与多种已知抗真菌剂组合时，月桂酸的酯，丙二醇单月桂酸酯也显示出对唑类抗性白念珠菌MTCC 227的协同作用(“表14”)。
总的来说，这些数据揭示了C-1至C-14碳链长度的研究性中链脂肪酸及其酯与所有受试抗真菌剂一起都针对多种真菌物种展现出协同表现。此外，只有详尽的棋盘测定系统才能够鉴定中链脂肪酸与一系列抗真菌剂的组合的协同组合特性。值得注意的是，在实施例1中仅列出了代表性组合；然而，对于每对药剂的多个剂量范围都观察到协同作用。
相反，当使用相同的棋盘方法来测试唑类抗真菌剂(例如克霉唑)与碳链长度为C-15或更高的脂肪酸(例如油酸(C18))之间针对白念珠菌的任何组合活性时，没有观察到协同作用。相反，如图1B和1C所示，清楚地看到了拮抗作用。
实施例2：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸的多种油剂组合物的制备
通过将活性剂溶解在乙醇或异丙醇(IPA)中来制备组合物。然后，添加油醇并搅拌直至获得均匀溶液。除液体石蜡之外，添加其他赋形剂或添加剂并搅拌以得到澄清溶液。最后，用液体石蜡补足重量并搅拌，直至获得均匀溶液。最终制剂是澄清的透明油剂溶液。“表15”描述了使用多种赋形剂或添加剂的含有作为抗真菌剂的吡罗克酮乙醇胺和中链脂肪酸和/或酯的澄清抗真菌油剂组合物。
表15：吡罗克酮乙醇胺-辛酸-油剂组合物
C-澄清、ST-轻微浑浊、PO-吡罗克酮乙醇胺、IPA-异丙醇、OA-油醇、Cap.A-辛酸、Toco.Ace-生育酚乙酸酯、TTO-茶树油、LLP-轻液体石蜡、App-外观
结果：
1.含有吡罗克酮乙醇胺使用液体石蜡作为基础油(赋形剂)的组合物是澄清的油剂溶液。
2.添加其他赋形剂(例如茶树油、环甲基聚硅氧烷(D4)、生育酚乙酸酯等)不影响制剂的物理稳定性，因为组合物呈现为澄清的油剂溶液。
实施例3：含有酮康唑和辛酸的多种油剂组合物的制备
通过将活性剂溶解在乙醇中来制备组合物。然后，添加油醇并搅拌直至获得均匀溶液。除液体石蜡之外，添加其他赋形剂或添加剂并搅拌以得到澄清溶液。最后，用液体石蜡补足重量并搅拌，直至获得均匀溶液。最终制剂是澄清的透明油剂溶液。“表16”描述了使用多种赋形剂或添加剂的含有作为抗真菌剂的酮康唑和中链脂肪酸和/或酯的澄清抗真菌油剂组合物。
表16：酮康唑-辛酸-油剂组合物
C-澄清透明，ST-轻微浑浊
结果：
1.含有酮康唑和中链脂肪酸和/或酯以及其他赋形剂使用液体石蜡作为基础油(赋形剂)的组合物呈现为澄清的油剂溶液。
2.添加其他赋形剂(例如茶树油、萜烯-4-醇、环甲基聚硅氧烷(D4)等)不影响制剂的物理稳定性，并且组合物呈现为澄清的油剂溶液。
实施例4：具有C-15或更大碳链长度的脂肪酸/酯作为马拉色菌生长的营养物来源 的研究
马拉色菌属物种是亲脂性单极酵母，其被认为是在某些条件下可能致病的皮肤共生生物(Jindo等2004：Indian Journal of Medical Microbiology(22：179)。为了比较与头皮屑/脂溢性皮炎最密切相关的真菌的脂质需求，研究最充分的马拉色菌属物种是糠秕马拉色菌。设计了脂质同化体外测定以研究脂质对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)生长的影响。
方法：简言之，将含有低熔琼脂的沙氏葡萄糖熔化，冷却至38℃。添加脂肪酸/酯成分，例如丙二醇单辛酸酯(C-8)、癸酸(C-10)、辛酸(C-8)、亚油酸(C-18)、油酸(C-18)、棕榈酸(C-16)、油酸乙酯(C-18)和含有脂肪酸/酯的油(例如椰油、芥子油等)，以研究真菌的生长(Kaw Bing CHUA，等，Malaysian J Pathol(2005)27(2)：99)。在凝固之后，在无菌条件下，将琼脂板用调整至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物进行划线接种。还维持具有2％橄榄油的阳性对照和无脂肪物质的阴性对照。结果提供于图2中。
结果：
1.结果显示，在体外条件下直至6天在不存在脂肪酸/酯或油的情况下，糠秕马拉色菌没有生长(数据未显示)。
2.含有C-15或更高级脂肪酸或酯(例如亚油酸、油酸、棕榈酸、油酸乙酯和含有脂肪酸/酯的油(例如椰油、芥子油等))的培养基显示在6天之后真菌生长汇合。
3.具有低级碳脂肪酸(C≤14)(例如丙二醇单辛酸酯、辛酸和癸酸)的培养基不能为真菌的生长提供营养物，并且甚至在6天之后也未观察到生长。
上述结果证实C-15或更高级脂肪酸或其酯不适用于抗真菌组合物，因为其存在促进真菌生长，从而降低或抑制抗真菌剂/组合物的抗真菌作用/活性。因此，基于C-1至C-14的脂肪酸或其酯/衍生物与抗真菌剂一起是合适的候选物，其如本申请中所示进一步表现出协同抗真菌活性。
实施例5：实施例2中所述的油剂组合物针对糠秕马拉色菌的生物活性
最小抑制浓度(MIC)被认为是指示抗真菌效力的指标。因此，组合物的MIC值越低，其抗真菌效力越好。
方法：通过琼脂稀释法确定一些含有吡罗克酮乙醇胺的油剂组合物针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)的体外活性(Jan Faergemann，等，Acta Derm Venereol，(2006)，86：312；Irith Wiegand，等，Nature Protocols(2008)，3：163)。将溶解的抗真菌组合物的合适稀释液添加至熔化的Leeming Notman培养基。一旦板设置，将调整至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物在琼脂板上划线接种并孵育6天。在孵育之后，在第3天和第6天观察板的可见糠秕马拉色菌生长。MIC被限定为抑制可见真菌生长的抗真菌剂的最低浓度。
表17：吡罗克酮乙醇胺-辛酸的油剂组合物的MIC的结果
“+”表示真菌生长而“--”表示真菌没有生长
结果：
1.如“表17”中所示，分别具有不同溶剂(异丙醇、油醇和乙醇)的含有吡罗克酮乙醇胺-辛酸的油剂组合物VPO-018、VPO-022和VPO-028显示出32μg/ml的MIC，其与其中药物以相同浓度溶解在DMSO中的阳性对照的MIC类似。
当以表15中所示的浓度使用时，添加其他添加剂(例如环甲基聚硅氧烷(D4)、生育酚乙酸酯等)不影响油剂组合物的MIC。
实施例6：实施例3中所述的油剂组合物针对糠秕马拉色菌的生物活性
通过琼脂稀释法确定一些含有酮康唑的油剂组合物针对糠秕马拉色菌(MTCC1374)的体外活性。将抗真菌组合物的合适稀释液添加至熔化的Leeming Notman培养基。一旦板设置，将调整至合适cfu/ml的糠秕马拉色菌接种物在琼脂板上划线接种并孵育6天。在孵育之后，在第3天和第6天观察板的可见糠秕马拉色菌生长。MIC被限定为不产生生长的抗真菌活性剂的最低受试稀释度。
表18：酮康唑和辛酸的油剂组合物针对糠秕马拉色菌(MTCC-1374)的MIC的结果
“+”表示真菌生长而“--”表示真菌没有生长
结果：
1.如“表18”中所示，含有酮康唑的油剂组合物显示出0.25μg/ml的MIC，其与其中药物以相同浓度溶解在DMSO中的阳性对照的MIC类似。
实施例7：不含C-15或更高级脂肪酸/酯且含有抗真菌剂或其组合的油剂组合物的 制备
A)不含C-15或更高级脂肪酸/酯且含有吡罗克酮乙醇胺作为抗真菌剂的油剂组合 物的制备
通过将活性剂溶解在乙醇或其他合适的溶剂中来制备这些组合物。然后，添加油醇并搅拌直至获得均匀溶液。除液体石蜡之外，添加其他赋形剂或添加剂并搅拌以得到澄清溶液。最后，用液体石蜡补足总体积并搅拌，直至获得均匀溶液。最终制剂是澄清的透明油剂溶液并且编码为1P、2P、3P和4P，如“表19”中提供的。所有组合物都是澄清的透明溶液。在组合物1P和2P中，添加辛酸以平衡制剂的pH。
表19：含有作为抗真菌剂的吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的油剂组合物
*q.s.足够量
B)含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺不含C-15或更高级脂肪酸/酯的油剂组合物在体 外条件下针对马拉色菌的MIC的研究
如“表20”和“表21”中所示，含有吡罗克酮乙醇胺不含C-15或更高级脂肪酸或其酯的油剂组合物针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)显示出16μg/ml至32μg/ml的MIC，并且针对钝形马拉色菌(CBS 7876)显示出8μg/ml至16μg/ml的MIC。具有类似量吡罗克酮乙醇胺与5％向日葵油和10％油酸的组合物针对这两种菌株均显示出64μg/ml的MIC。这些结果表明，富含甘油三酯/游离脂肪酸(特别是高于C-14)的植物油(向日葵油)的存在对抗真菌剂的活性具有不利影响。类似地，高于C-14的脂肪酸(例如油酸C-18)的存在也对抗真菌剂的活性具有不利影响。
表20：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的油剂组合物针对糠秕马拉色菌 (MTCC 1374)的MIC
“+”表示真菌生长而“--”表示真菌没有生长
表21：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的油剂组合物针对钝形马拉色菌 (CBS 7876)的MIC
“+”表示真菌生长而“--”表示真菌没有生长
C)含有酮康唑作为抗真菌剂不含C-15或更高级脂肪酸/酯的油剂组合物的制备
通过将活性剂溶解在乙醇或其他合适溶剂中来制备这些组合物。然后，添加油醇并搅拌直至获得均匀溶液。除液体石蜡之外，添加其他赋形剂或添加剂并搅拌以得到澄清溶液。最后，用液体石蜡补足总体积并搅拌，直至获得均匀溶液。最终制剂是澄清的透明油剂溶液并且编码为1K、2K，如“表22”中提供的。所有组合物都是澄清的透明溶液。
表22：含有作为抗真菌剂的酮康唑和辛酸和/或其酯的油剂组合物
*q.s.足够量
D)组合含有吡罗克酮乙醇胺和酮康唑作为抗真菌剂不含C-15或更高级脂肪酸/酯 的油剂组合物的制备
通过将活性剂溶解在乙醇或其他合适溶剂中来制备这些组合物。然后，添加油醇并搅拌直至获得均匀溶液。除液体石蜡之外，添加其他赋形剂或添加剂并搅拌以得到澄清溶液。最后，用液体石蜡补足总体积并搅拌，直至获得均匀溶液。最终制剂是澄清的透明油剂溶液并且编码为1PK、2PK，如“表23”中提供的。
表23：含有组合的吡罗克酮乙醇胺和酮康唑以及辛酸和/或其酯的油剂组合物
*q.s.足够量
E)含有抗真菌剂和毛发生长促进剂(米诺地尔)不含C-15或更高级脂肪酸/酯的油 剂组合物的制备
如上所述制备组合物(实施例6，D)并且编码为1PM、2PM和3PM，如“表24”中提供的。
表24：含有作为抗真菌剂的吡罗克酮乙醇胺、米诺地尔和辛酸和/或其酯的油剂组 合物
*q.s.足够量
实施例8：
A)含有不同抗真菌剂不含C-15或更高级脂肪酸/酯的多种凝胶组合物的制备
首先，将卡波姆添加至水并使其溶胀24小时。将去头皮屑剂溶解在最小量的溶剂中，并添加至卡波姆基质，然后用三乙醇胺或氢氧化钠的稀水溶液中和，以得到pH 5.0至7.0。将凝胶组合物编码为1G、2G、3G、4G、5G和6G，如“表25”所示。
表25：不含C-15或更高级脂肪酸/酯的含有抗真菌剂的凝胶组合物
*q.s.足够量
B)含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺不含C-15或更高级脂肪酸/酯的凝胶组合物在体 外条件下针对糠秕马拉色菌的抑制区(Zone of Inhibition，ZOI)的研究
为了研究凝胶组合物的效力，通过琼脂孔扩散法确定ZOI。观察结果示于“表26”中。
表26：含有吡罗克酮乙醇胺和辛酸和/或其酯的凝胶组合物针对糠秕马拉色菌 (MTCC 1374)的抑制区
结果：如“表26”中所示，含有吡罗克酮乙醇胺的凝胶组合物(1G)显示针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)的ZOI(抑制区)为1.2cm至0.9cm。然而，具有类似量吡罗克酮乙醇胺和4％丙二醇单辛酸酯的组合物(2G)显示针对糠秕马拉色菌的ZOI为1.5cm至1.3cm。在将10％油酸并入基础制剂1G之后，未观察到抑制区。这些结果表明，作为高于C-14的游离脂肪酸的油酸的存在对抗真菌剂的活性具有不利影响。
实施例9：含有不同抗真菌剂不含C-15或更高级脂肪酸/酯的多种乳膏组合物的制 备
通过熔融法(fusion method)制备乳膏，其中将所有油溶性成分称重并在60℃至80℃的温度下熔化。将水相维持在相同温度下并在恒定搅拌下将油相倒入水相中，然后在适度搅拌下缓慢冷却。将乳膏组合物编码为1C、2C、3C、4C，如“表27”所示。
表27：含有抗真菌剂吡罗克酮乙醇胺或酮康唑和辛酸酯衍生物的乳膏组合物的制 备
*q.s.足够量
实施例10：含有至少一种或两种中链脂肪酸(C-1至C-14)或其酯衍生物的克霉唑 (1％)表面用乳膏制剂的制备(表28)
A相：纯化水、卡波姆980、透明质酸钠
B相：克霉唑、鲸蜡硬脂醇、丙二醇单辛酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、己二酸二异丙酯、丙二醇、矿物油、聚西托醇1000、PEG-12-二甲基聚硅氧烷、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚21，
C相：苄醇、丁基羟基甲苯
D相：三乙醇胺
制备方法(F1)：
(1)将A相的成分(例如卡波姆980)缓慢添加至水中，同时维持搅拌速度为约600RPM至700RPM，直至聚合物均匀地悬浮于水中以形成均匀A相(水相)。
(2)将B相的所有成分(矿物油、cresmer 1000、PEG 400、鲸蜡硬脂醇、丙二醇单辛酸酯、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚21等)混合并在70℃下熔化。
(3)通过维持搅拌速度为约200RPM至300RPM在70℃下，将克霉唑添加至B相(油相)中，将B相进一步添加至A相中，直至获得均相。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(4)将C相成分(丁基羟基甲苯和苄醇)添加至上述均匀混合物，同时维持搅拌为约200RPM至300RPM。最后，用三乙醇胺中和反应混合物，使最终pH达到约6.5至7.0。
使用用于F1的类似方法制备如表28中所提及的具有各自组成的示例性乳膏制剂F2至F8。
表28：具有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的克霉唑(1％)表面用乳膏制 剂
实施例11：含有至少一种或两种中链脂肪酸或其衍生物的卢立康唑(1％)表面用 乳膏制剂的制备(表29)
制备方法(F9)：
(1)将A相的成分(例如卡波姆980)缓慢添加至水中，同时维持搅拌速度为约600RPM至700RPM，直至聚合物均匀地悬浮于水中以形成均匀A相(水相)。
(2)将B相的所有成分(鲸蜡硬脂醇、己二酸二异丙酯、丙二醇单辛酸酯、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚21等)混合并在70℃下熔化。
(3)通过维持搅拌速度为约200RPM至300RPM在70℃下，将卢立康唑添加至B相(油相)中，将B相进一步添加至A相中，直至获得均相。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(4)将C相成分(丁基羟基甲苯和苄醇)添加至上述均匀混合物，同时维持搅拌为约200RPM至300RPM。最后，用三乙醇胺中和反应混合物，使最终pH达到约6.5至7.0。
使用用于F9的类似方法制备如表29中所提及的具有各自组成的示例性乳膏制剂F10至F14。
表29：具有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的卢立康唑(1％)表面用乳膏 制剂
实施例12：具有至少一种或两种中链脂肪酸和脂肪酸衍生物的特比萘芬(1％)表 面用乳膏制剂的制备(表30)
A相：水、丙二醇、吐温20
B相：特比萘芬HCl、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、丙二醇单辛酸酯、二甲基异山梨醇、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚21、二甲基聚硅氧烷
C相：卡波姆980、羟丙基纤维素
D相：苄醇、BHT、甘油
E相：三乙醇胺
制备方法(F15)：
(1)A相的成分含有水和丙二醇
(2)将B相的所有成分(鲸蜡醇、硬脂醇、丙二醇单辛酸酯、二甲基异山梨醇、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚21)混合并在70℃下熔化。
(3)通过维持搅拌速度为约200RPM至300RPM在70℃下，将特比萘芬HCL添加至B相(油相)中，将B相进一步添加至A相中，直至获得均相。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(4)将C相成分(苄醇)添加至上述均匀混合物，同时维持搅拌为约200RPM至300RPM。最后，用三乙醇胺中和反应混合物，使最终pH达到约6.5至7.0。
使用用于F15的类似方法制备如表30中所提及的具有各自组成的示例性乳膏制剂F16至F20。
表30：具有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的特比萘芬(1％)表面用乳膏 制剂
实施例13：不具有乙醇且含有至少一种或两种中链脂肪酸和脂肪酸衍生物的卢立 康唑(1％)表面用洗剂制剂的制备(表31)
A相：水、丙二醇、PEG 300、PEG 400、乙醇、异丙醇。
B相：卢立康唑、丙二醇单辛酸酯、二乙二醇、己二酸二异丙酯、鲸蜡硬脂醇聚醚20、PEG-12-二甲基聚硅氧烷、油醇聚醚20
C相：苄醇、丁基羟基甲苯
制备方法(LN/01)：
(1)在主混合容器中添加水、丙二醇和PEG 400并加热至40℃至50℃(A相)。
(2)在单独的容器中，添加丙二醇单辛酸酯、二乙二醇单乙醚、PEG-12二甲基聚硅氧烷、鲸蜡硬脂醇聚醚20，并在40℃至50℃下加热以形成透明溶液。将卢立康唑溶解在最终混合物叶r，同时在100rpm下搅拌(B相)。
(3)在搅拌下将B相内容物缓慢添加至A相中。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(4)将BHT溶解在苄醇中，并在30℃至35℃下添加至最终混合物容器中。
(5)获得澄清的透明洗剂。
使用用于LN01的类似方法制备如表31中所提及的具有各自组成的示例性洗剂制剂LN02至LN08。
表31：含有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的不具有乙醇的卢立康唑 (1％)表面用洗剂制剂
实施例14：含有至少一种或两种中链脂肪酸和脂肪酸衍生物的具有乙醇的卢立康 唑(1％)表面用洗剂制剂的制备(表32)
A相：水、丙二醇、PEG 300、PEG 400、乙醇、异丙醇、1，3丙二醇
B相：卢立康唑、丙二醇单辛酸酯、二乙二醇、己二酸二异丙酯、鲸蜡硬脂醇聚醚20、PEG-12-二甲基聚硅氧烷、油醇聚醚20
C相：苄醇、丁基羟基甲苯。
制备方法(LN/09)：
(1)在主混合容器中添加水、丙二醇和PEG 400、乙醇并加热至40℃至50℃(A相)。
(2)在单独的容器中，添加丙二醇单辛酸酯、二乙二醇单乙醚、PEG-12二甲基聚硅氧烷、鲸蜡硬脂醇聚醚20，并在40℃至50℃下加热以形成透明溶液。将卢立康唑溶解在最终混合物中，同时在100rpm下搅拌(B相)。
(3)在搅拌下将B相内容物缓慢添加至A相中。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(4)将BHT溶解在苄醇中，并在30℃至35℃下添加至最终混合物容器中。
(5)获得澄清的透明洗剂。
使用用于LN09的类似方法制备如表32中所提及的具有各自组成的示例性洗剂制剂LN10至LN15。
表32：含有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的具有乙醇的卢立康唑(1％) 表面用洗剂制剂
实施例15：具有至少一种或两种中链脂肪酸和脂肪酸衍生物的艾菲康唑(1％)表 面甲用溶液的制备(表33)
制备方法(NL/01)：
(1)将成膜树脂Acrycoat E-100或Eudragit RL100溶解在乙醇中(B相)。
(2)将丙二醇单辛酸酯和艾菲康唑在室温下溶解在溶剂(例如己二酸二异丙酯、乙醇、乙酸丁酯和乙酸乙酯)的混合物中，同时在50rpm至100rpm下搅拌以阻止挥发性溶剂的蒸发(A相)。
(3)将B相缓慢添加至A相中以形成均匀的透明溶液，同时在50rpm至100rpm下搅拌最终混合物。
(4)最后，通过使用合适的pH调节剂将溶液的pH调节至pH 4至pH 6，或者添加缓冲剂以防止最终制剂中的pH变化。
使用用于NL01的类似方法制备如表33中所提及的具有各自组成的示例性甲用溶液NL02至NL03。
表33：具有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的艾菲康唑(1％)表面甲用溶 液
实施例16：含有至少一种或两种中链脂肪酸和脂肪酸衍生物的具有结构化表面活 性剂的酮康唑和酮康唑+吡啶硫酮锌组合洗发剂组合物(表34)
A相：水、瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵、柠檬酸溶液
B相：乙二胺二琥珀酸三钠
C相：氯化钠溶液
D相：Iselux SLC、Miracare SLB 365、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸钠、椰油酰氨基丙基甜菜碱、椰油酰基甲基牛磺酸钠溶液
E相：酮康唑、甘油单/二癸酸酯和辛酸酯、丙二醇单辛酸酯、月桂醇聚醚4、月桂醇聚醚23
F相：吡啶硫酮锌固体或分散体
G相：苯氧乙醇、芳香剂
H相：柠檬酸溶液
I相：着色剂
制备方法(SH/01)：
(1)在主混合容器中，将瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵分散在水中，添加微量的柠檬酸溶液以达到pH 5至5.5。使透明溶液溶胀10分钟，同时在200rpm下搅拌。
(2)将乙二胺二琥珀酸三钠和氯化钠溶液添加至上述混合物中，同时在200rpm下搅拌。
(3)将指定量的Iselux SLC在50rpm下添加至主混合容器中并使其混合10分钟，然后添加椰油酰基甲基牛磺酸钠溶液。将最终混合物在80rpm至100rpm下搅拌10至15分钟，直至获得均匀溶液。将溶液在50℃下加热。
(4)在另一个容器中，将酮康唑溶解于丙二醇单辛酸酯和甘油单/二癸酸酯/辛酸酯的混合物中，同时在50℃至60℃下加热混合物直至酮康唑溶解。
(5)将酮康唑溶解溶液在50℃下添加至主混合容器中，并在50rpm至100rpm下搅拌5分钟直至获得均相。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(6)将G相添加至主混合容器中。
(7)将柠檬酸溶液添加至最终混合物以调节pH为6至7。
(8)最后将添加着色剂(如果有的话)以获得最终洗发剂制剂。
使用用于SH01的类似方法制备如表34中所提及的具有各自组成的示例性洗发剂制剂SH02至SH08。
表34：含有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的具有结构化表面活性剂的酮 康唑或酮康唑+吡啶硫酮锌组合洗发剂组合物
实施例17：含有至少一种或两种中链脂肪酸和脂肪酸衍生物的具有温和无硫酸盐 表面活性剂的酮康唑洗发剂组合物的制备(表35)
A相：纯化水、carbopol aqua SF-2、瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵
B相：水、月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MEA水、椰油酰氨基丙基甜菜碱
C相：酮康唑、甘油癸酸酯/辛酸酯、丙二醇单辛酸酯
F相：苯氧乙醇、丁基羟基甲苯
G相：芳香剂
H相：柠檬酸溶液
I相：着色剂
制备方法(SH/09)
(1)在主混合容器中，将carbopol aqua SF-2分散在水中。
(2)在单独的容器中，取B相的所有成分(月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MEA、椰油酰氨基丙基甜菜碱)并在50rpm下于50℃至60℃下加热，直至所有内容物都溶解。
(3)将B相添加至主混合容器中，维持温度在50℃至60℃，同时在100rpm下搅拌混合物。
(4)在单独的容器中，将酮康唑溶解于丙二醇单辛酸酯和甘油单/二癸酸酯/辛酸酯的混合物中，同时在50℃至60℃下加热混合物直至酮康唑溶解。
(5)将酮康唑溶解溶液在50℃下添加至主混合容器中，并在50rpm至100rpm下搅拌5分钟直至获得均相。继续搅拌直至最终混合物的温度达到30℃至35℃。
(6)依次添加F相和G相，同时将最终溶液搅拌半小时，直至获得均匀溶液。
(7)添加柠檬酸溶液以调节pH为6至7。
(8)最后将添加着色剂(如果有的话)以获得最终洗发剂制剂。
使用用于SH09的类似方法制备如表35中所提及的具有各自组成的示例性洗发剂制剂SH10至SH11。
表35：含有至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的具有温和无硫酸盐表面活性 剂的酮康唑洗发剂组合物
实施例18：在时间杀伤测定中含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(丙二醇单辛酸酯)的 特比萘芬制剂针对特比萘芬抗性指/趾间毛癣菌(GTB-2S)的体外真菌杀伤效力
方法：在沙氏葡萄糖培养液(SDB)中使用经100倍稀释的特比萘芬乳膏制剂针对指/趾间毛癣菌(GTB-2S)进行体外时间杀伤测定。将毛癣菌接种物调节至1 McFarland并暴露于特比萘芬制剂(稀释100倍)多个持续时间(1、6和24小时)。在每个孵育期结束时，将细胞连续稀释并平板接种在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)板上。将板在37℃下孵育5天，在此之后对总菌落形成单位(CFU)进行计数。以三次重复进行实验，并以CFU数目随时间的变化绘制数据(图3)。
结果：含有丙二醇单辛酸酯的特比萘芬制剂(受试制剂)有效地降低特比萘芬抗性毛癣菌载量，而单独特比萘芬的制剂(市售特比萘芬，Ranbaxy Laboratories Ltd)被发现无效(图3)。
实施例19：在抑制区测定中含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(丙二醇单辛酸酯)的克 霉唑制剂针对唑类抗性红色毛癣菌菌株(GTB-3FR-TS)的体外效力
方法：使用ZOI测定研究了多种克霉唑制剂的体外真菌杀伤效力。将每种克霉唑制剂(1％)稀释(1∶10，在无菌水中)。将用于ZOI测定的无菌圆盘放置于接种有唑类抗性红色毛癣菌的板的中央。将10μl经稀释的制剂装在每个圆盘上，并将板在37℃下孵育5天。在孵育期结束时测量抑制区。对于每种制剂以三次重复进行测定。
结果：含有丙二醇单辛酸酯的克霉唑制剂(受试制剂)表现优于市售的克霉唑制剂(来自Glenmark Pharmaceuticals Ltd和Bayer Pharmaceuticals Pvt.Ltd.的克霉唑乳膏)，并且显示出针对唑类抗性红色毛癣菌的明显更大的抑制区(图4)。
实施例20：在抑制区测定(ZOI)中含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(丙二醇单辛酸酯) 的克霉唑制剂针对唑类抗性白念珠菌菌株(MTCC 227)的体外效力
方法：使用ZOI测定进行多种克霉唑制剂针对唑类抗性白念珠菌(MTCC 227)的体外真菌杀伤效力。将每种克霉唑制剂(1％)稀释(1∶10，在无菌水中)。将用于ZOI测定的无菌圆盘放置于接种有白念珠菌的板的中央。将10μl经稀释的制剂装在每个圆盘上，并将板在32℃下孵育24小时。在孵育期结束时测量抑制区。对于每种制剂以三次重复进行测定。
结果：含有丙二醇单辛酸酯的克霉唑制剂(受试制剂)表现优于市售的克霉唑制剂(来自Glenmark Pharmaceuticals Ltd和Bayer Pharmaceuticals Pvt.Ltd.的克霉唑乳膏)，并且显示出针对唑类抗性白念珠菌的明显更大的抑制区(图5)。
实施例21：在时间杀伤测定中含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(丙二醇单辛酸酯)的 卢立康唑制剂针对唑类抗性白念珠菌(MTCC 227)的体外真菌杀伤效力
方法：在沙氏葡萄糖培养液(SDB)中使用经100倍稀释的卢立康唑乳膏制剂针对白念珠菌(MTCC 227)进行体外时间杀伤测定。将念珠菌接种物调节至1 McFarland并暴露于卢立康唑制剂(稀释100倍)多个持续时间(1、6和24小时)。在每个孵育期结束时，将细胞连续稀释并平板接种在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)板上。将板在32℃下孵育24小时，在此之后计数总菌落形成单位(CFU)。以三次重复进行实验，并以CFU数目随时间的变化绘制数据(图6)。
结果：含有丙二醇单辛酸酯的卢立康唑制剂(受试制剂)有效地降低唑类抗性念珠菌载量，而卢立康唑市售制剂(Sun Pharmaceutical Ind.Ltd.)被发现无效(图6)。
实施例22：在抑制区测定中含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(丙二醇单辛酸酯)的卢 立康唑制剂针对唑类抗性白念珠菌菌株(MTCC 227)的体外效力
方法：使用ZOI测定进行多种卢立康唑制剂的体外真菌杀伤效力比较。将每种卢立康唑制剂(1％)稀释(1∶10，在无菌水中)。将用于ZOI测定的无菌圆盘放置于接种有唑类抗性白念珠菌的板的中央。将10μl经稀释的制剂装在每个圆盘上，并将板在32℃下孵育24小时。在孵育期结束时测量抑制区。对于每种制剂以三次重复进行测定。
结果：含有丙二醇单辛酸酯的卢立康唑制剂(受试制剂)表现优于市售的卢立康唑制剂(来自Glenmark Pharmaceuticals Ltd和Sun Pharmaceutical Ind.Ltd.的卢立康唑1％乳膏)，并且显示出针对唑类抗性白念珠菌的明显更大的抑制区(图7)。
实施例23：含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(丙二醇单辛酸酯)的克霉唑制剂在皮肤 念珠菌病模型中的体内效力
方法：用唑类抗性白念珠菌在中性粒细胞减少性鼠皮肤感染模型中评价克霉唑和丙二醇单辛酸酯的制剂的效力。将小鼠的背部皮肤剃毛，用手术刀在通过网格测量的标准内轻度划伤/擦伤(1cm×1cm)，在此之后将40μl白念珠菌(MTCC 227)悬液(1×109CFU)施用于擦伤的皮肤。在感染之后24小时后开始用抗真菌剂进行处理，每日一次，剂量为15mg/动物，直至48小时。在处理之后12小时和24小时通过擦拭受感染区域并平板接种收集的样品来测量真菌计数。
结果：由含有丙二醇单辛酸酯的克霉唑制剂(受试克霉唑制剂)介导的真菌载量降低明显优于市售的克霉唑制剂(Glenmark Pharmaceuticals Ltd)，所述市售的克霉唑制剂未能使小鼠在该皮肤念珠菌病模型中的感染载量有任何降低(图8)。
实施例24：含有丙二醇单辛酸酯的卢立康唑制剂在癣感染动物模型中的体内效力
方法：用致病性须毛癣菌菌株(ATCC 24953)在中性粒细胞减少性鼠皮肤感染模型中评价卢立康唑和丙二醇单辛酸酯的制剂的效力。将小鼠的背部皮肤剃毛，用手术刀在通过网格测量的标准内轻度划伤/擦伤(1cm×1cm)，在此之后将0.05ml须毛癣菌培养物(ATCC24953)的悬液(5×106CFU/动物)施用于擦伤的皮肤。在感染之后第5天开始用抗真菌剂进行处理，每日两次，剂量为15mg/动物，持续10天直至第14天。从感染日期开始直至第14天每5天测量病变评分，并持续到第21天以检查是否有复发。根据病变的严重程度，皮肤病变从0到4。
结果：在第15天和第21天，与感染对照相比，在含有丙二醇单辛酸酯的卢立康唑制剂(受试卢立康唑制剂)的情况下病变评分显著降低。发现该制剂与市售的卢立康唑制剂相比更优异(图9)。
实施例25：在时间杀伤测定中含有C-1至C-14脂肪酸或其酯(辛酸的酯)的酮康唑 洗发剂制剂针对糠秕马拉色菌的体外真菌杀伤效力
方法：在含有2％橄榄油的沙氏葡萄糖培养液(SDB)中使用经100倍稀释的酮康唑洗发剂制剂(SH/03、SH/04和市售的2％酮康唑洗发剂)针对糠秕马拉色菌(MTCC 1374)进行体外时间杀伤测定。调节马拉色菌接种物以达到约107CFU/ml的细胞密度。将细胞在(32±2)℃下孵育1、6和24小时。在每个孵育期结束时，将细胞连续稀释并平板接种在含有2％橄榄油的沙氏葡萄糖琼脂(SDA)板上。将板在(32±2)℃下孵育3至4天，在此之后对总菌落形成单位(CFU)进行计算。以三次重复进行实验，并以CFU数目随时间的变化绘制数据(图10)。
结果：该研究显示，与市售的酮康唑洗发剂制剂相比，含有酮康唑(2％)和辛酸的酯衍生物的本发明洗发剂制剂[SH/03、SH/04]的效力增强。
实施例26：含有抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的毛发精华制 剂的制备(表36)
过程：
1)将A相成分一起称重并加热至65℃至70℃
2)将B相成分称重并加热至65℃至70℃
3)在以700rpm连续搅拌下将A相缓慢添加至B相
4)将得到的A相和B相的混合物缓慢冷却至40℃
5)在以700rpm连续搅拌下将C相成分添加至A相和B相的混合物
6)通过添加pH调节剂将pH调节至5.5至6.5
使用上述方法制备表36中提到的所有示例性制剂HS1至HS4。
表36：含有抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的示例性毛发精华 制剂
实施例27：含有抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的抗微生物体 用洗剂制剂的制备(表37)
过程：
1)将A相成分一起称重并加热至65℃至70℃。
2)将B相成分一起称重并加热至65℃至70℃。
3)在以700rpm连续搅拌下将A相成分缓慢添加至B相成分。
4)将A相和B相的混合物缓慢冷却至40℃。
5)将C相成分称重并添加至A相和B相的混合物(步骤4)。
6)使用D相将所得制剂的pH调节至5.5至6.5。
使用上述方法制备表37中提到的所有示例性制剂BLF1至BLF4。
表37：含有抗真菌剂与至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的示例性体用洗剂 制剂
实施例28：含有抗真菌抗微生物剂与至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的用 于涂覆外科植入物的制剂的制备(表38)
制备方法(CCF1)：
(1)将克霉唑溶解于丙二醇单辛酸酯中。
(2)将上述溶液以合适比例混合在基于硅酮的医用流体中。
(3)将导管浸入涂料溶液中3分钟，并通过用合适的支持物将其悬挂来使过多的涂料溶液排出。
(4)将导管在25℃温度和55％RH下用夹子或夹持器悬挂24小时。
(5)然后，将经涂覆的导管灭菌并包装以供进一步使用。
使用用于CCF1的类似方法制备如表38中所提及的具有各自组成的示例性植入物涂料制剂CCF2至CCF6。
表38：含有抗微生物剂与至少一种或两种中链脂肪酸及其衍生物的用于涂覆外科 植入物的示例性制剂
因此，如上述实施例中所述进行了广泛的研究，其显示不含更高链脂肪酸/酯(大于C14或更高级)并且含有中链脂肪酸(C-1至C-14)和/或其酯与抗真菌剂(任选地以及赋形剂)的本发明组合物/制剂显示出提高的抗真菌活性。此外，所述组合/组合物显示针对抗药性真菌也具有提高/协同活性。

Claims (55)

1.抗真菌组合物，其包含至少一种抗真菌剂、至少一种脂肪酸或其酯、和任选的一种或更多种赋形剂，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14，并且其中所述组合物具有协同抗真菌活性。
2.权利要求1所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸或其酯是饱和或不饱和脂肪酸或者所述饱和或不饱和脂肪酸的酯。
3.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-11至C-14。
4.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-10。
5.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸选自：甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)、豆蔻酸(C14)、及其对应的不饱和脂肪酸。
6.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸是十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)、豆蔻酸(C14)、或其对应的不饱和脂肪酸。
7.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸是甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、或其对应的不饱和脂肪酸。
8.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸的酯选自：甲酸(C1)的酯、乙酸(C2)的酯、丙酸(C3)的酯、丁酸(C4)的酯、戊酸(C5)的酯、己酸(C6)的酯、庚酸(C7)的酯、辛酸(C8)的酯、壬酸(C9)的酯、癸酸(C10)的酯、十一酸(C11)的酯、月桂酸(C12)的酯、十三酸(C13)的酯、豆蔻酸(C14)的酯、及其对应的不饱和脂肪酸的酯。
9.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸的酯选自：丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单癸酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯、甘油单-二月桂酸酯，辛酸、癸酸、月桂酸的甘油三酯、及其混合物，及其组合。
10.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述脂肪酸的酯是丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、或其任意组合。
11.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述抗真菌剂选自：烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类或金属配位络合物、他伐硼罗、氟胞嘧啶、灰黄霉素、扁柏酚、及其组合。
12.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述N-羟基吡啶酮类是吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺、或其组合；所述N-羟基吡啶硫酮类或所述金属配位络合物是吡啶硫酮锌或任何相应的二价金属配位络合物、或其组合；烯丙胺类选自特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、及其组合；所述苄胺类是布替萘芬；所述唑类是选自以下的咪唑类、三唑类或噻唑类：酮康唑、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、氟康唑、益康唑、沙康唑、奥昔康唑、克霉唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥莫康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、卢立康唑、氯米达唑、氯康唑、依柏康唑、奥莫康唑、异康唑、奈康唑、阿巴康唑、艾菲康唑、膦氟康唑、氟环唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、己唑醇、阿巴芬净、及其组合；所述多烯类选自两性霉素B、纳他霉素、制霉菌素、及其组合；并且所述棘球白素类选自卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净、及其组合。
13.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述抗真菌剂选自：吡罗克酮乙醇胺、吡啶硫酮锌、酮康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、艾菲康唑、联苯苄唑、两性霉素B、卡泊芬净、环吡酮胺、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、阿莫罗芬、奥昔康唑、布替萘芬、萘替芬、及其组合。
14.权利要求1所述的抗真菌组合物，其中所述赋形剂选自：添加剂、溶剂、油、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、清凉剂、防腐剂、抗氧化剂、胶凝剂、保湿剂、润肤剂、渗透增强剂、着色剂、芳香剂、pH调节剂、调理剂、珠光剂、皮肤屏障修复剂、及其组合。
15.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述赋形剂是：添加剂，其选自石蜡；增稠剂，其选自膨润土和纤维素；抗氧化剂，其选自丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、阿魏酸、生育酚乙酸酯、或其任意抗氧化剂组合；香料或芳香剂；精油；pH调节剂，其选自三乙醇胺、氢氧化钠、无机酸或包括柠檬酸、乳酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、乙醇酸、苯甲酸的有机酸、碱、盐类缓冲剂、或其任意pH调节剂组合；草本植物提取物，其选自醋粟果实提取物、山金车提取物和婆罗米提取物；防腐剂，其选自丁基羟基甲苯(BHT)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、或其任意防腐剂组合；毛发调理物质；毛发护理辅助剂，其选自牛磺酸、咖啡因、米诺地尔、壬二酸、海洋软骨、水解的角蛋白、生物素、烟酸、泛醇、维生素B6、锌、铜、肽、马尾草二氧化硅、β-谷固醇、碧萝芷、PABA、绿茶提取物、叶酸、铁、L-半胱氨酸、镁、人参、或其任意毛发护理辅助剂组合；皮肤护理辅助剂，其选自蛋白质、包括维生素A、B、C、D、E和K的维生素，包括锌、钙和硒的微量金属、保湿剂、包括对氨基苯甲酸(PABA)、二氧化钛、氧化锌的LTV吸收剂，包括类固醇和非类固醇抗炎剂的抗刺激剂，包括芦荟、甘菊、黄瓜提取物、银杏、人参和迷迭香的植物提取物、包括淀粉辛烯基琥珀酸铝、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、滑石和沸石的吸收剂，包括氢醌和烟酰胺乳酸盐的皮肤增白剂和亮肤剂，包括山梨醇、脲和甘露醇的湿润剂，角质剥脱剂、选自薄荷醇、薄荷醇衍生物、WS3、WS-5、WS 14、WS 23、MHB、frescolat MGA、2S MPD、coolcat P、WS 30、PM 38的清凉剂，选自芦荟提取物、尿囊素、红没药醇、牛油树脂、神经酰胺、鞘氨醇、二甲基聚硅氧烷、透明质酸和甘草酸二钾的皮肤调理剂，包括燕麦片的天然组分、或其任意皮肤护理辅助剂组合；润肤剂，染料，保湿剂，维生素，sphingoceryl，防晒剂，助表面活性剂，发泡剂，助乳化剂，黏度调节剂，助悬剂，增效剂，珠光剂，清凉剂，离子强度调节剂和与包含皮肤营养剂的基础油或皮肤护理剂或二者相容的油溶性聚合物，抗皱剂，防光剂和防尘剂，及其组合；溶剂，其选自乙醇，异丙醇，丁醇，C-1至C-6低级脂族醇，低级烷基乙酸酯，醚，羧酸，含长度小于C15碳链的衍生物，选自十一烷醇、油醇和月桂醇的脂肪醇，或其任意溶剂组合；乳化剂，其选自硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、泊洛沙姆、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚20、鲸蜡醇鲸蜡硬脂醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、异鲸蜡醇聚醚、月桂醇聚醚、油醇聚醚、硬脂醇聚醚、月桂酰胺DEA、亚油酰胺DEA、或其任意乳化剂组合；表面活性剂，其选自泊洛沙姆、PEG-2硬脂醚、PEG-21硬脂醚、piuoronicF127(泊洛沙姆)、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂基醚、月桂基醚硫酸钠、椰油单乙醇酰胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱、多库酯钠、月桂基硫酸铵、椰油基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、辛基癸基葡糖苷、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸二钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基乙酸钠、椰油酰两性基乙酸二钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸钠、椰油酰基羟乙基磺酸铵、月桂基葡萄糖羧酸钠、月桂酰乳酰乳酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、或其任意表面活性剂组合；表面活性剂和助表面活性剂共混物，其选自由月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MIPA和水组成的Iselux SLC，由十三烷醇聚醚硫酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰胺MEA、氯化钠、甲基异噻唑啉酮和水组成的Miracare SLB 365/N，或其共混物组合；油，其包括选自以下的天然油或合成油：桉树油、迷迭香油、松叶油、茶树油、鼠尾草油、肉桂油、柠檬油、香茅油、酸橙油、橙油、薄荷油、留兰香油、冬青油、甜桦油、丁香叶油、樟脑油、小豆蔻油、香柏叶油、甜桦油、石蜡油、硅油、或其任意油组合；聚合物，其选自PEG、纤维素衍生物、基于丙烯酸的聚合物、泊洛沙姆、及其组合；稳定剂，其选自金属螯合剂、丙烯酸和纤维素衍生物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、及其组合；以及活性剂，其选自药物活性剂、OTC活性剂、包括苄索氯铵的抗菌剂、抗炎剂、皮肤渗透增强剂、及其组合。
16.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.01％至20％的所述抗真菌剂。
17.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.01％至15％的所述抗真菌剂。
18.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.01％至30％的所述饱和或不饱和脂肪酸或其酯。
19.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.01％至20％的所述饱和或不饱和脂肪酸或其酯。
20.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含按重量计约45％至99％的所述赋形剂。
21.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含按重量计约80％至99％的所述赋形剂。
22.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和辛酸或其酯和抗真菌剂，以及任选地的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
23.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和辛酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
24.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含丙二醇单辛酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
25.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含丙二醇单辛酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
26.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和月桂酸或丙二醇单月桂酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
27.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和月桂酸或丙二醇单月桂酸酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
28.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含脂肪酸酯和抗真菌剂以及任选的至少一种赋形剂，所述脂肪酸酯选自甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯和甘油单-二月桂酸酯，辛酸、癸酸、月桂酸的甘油三酯，及其混合物，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
29.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含脂肪酸酯和抗真菌剂以及任选的至少一种赋形剂，所述脂肪酸酯选自甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯和甘油单-二月桂酸酯，辛酸、癸酸、月桂酸的甘油三酯，及其混合物，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
30.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和癸酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
31.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和癸酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
32.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和十一酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自烯丙胺类、苄胺类、唑类、多烯类、棘球白素类、N-羟基吡啶酮类、N-羟基吡啶硫酮类、及其组合。
33.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含饱和或不饱和十一酸或其酯和抗真菌剂，以及任选的至少一种赋形剂，所述抗真菌剂选自特比萘芬、布替萘芬、克霉唑、酮康唑、卢立康唑、联苯苄唑、艾菲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、及其组合。
34.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(b)吡啶硫酮锌、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(c)酮康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(e)克霉唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(f)卢立康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(g)特比萘芬、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(h)艾菲康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(i)伊曲康唑、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(j)两性霉素B、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(k)卡泊芬净、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(l)环吡酮胺、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(m)布替萘芬、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(n)酮康唑、丙二醇单辛酸酯、甘油单-二癸酸酯/辛酸酯和至少一种赋形剂，或(o)酮康唑、吡啶硫酮锌、丙二醇单辛酸酯、甘油单-二癸酸酯、甘油单-二辛酸酯和至少一种赋形剂。
35.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、甘油单辛酸酯或甘油单-二癸酸酯或甘油单-二辛酸酯、和至少一种赋形剂，(b)吡啶硫酮锌、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(c)酮康唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(e)克霉唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(f)卢立康唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(g)特比萘芬、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(h)艾菲康唑、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(i)卡泊芬净、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(j)环吡酮胺、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(k)布替萘芬、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(l)特比萘芬、甘油单辛酸酯和至少一种赋形剂，(m)布替萘芬、辛酸和至少一种赋形剂，(n)特比萘芬、辛酸和至少一种赋形剂，(o)卢立康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(p)克霉唑、辛酸和至少一种赋形剂，(q)艾菲康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(r)酮康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(s)酮康唑、辛酸、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，(t)吡罗克酮乙醇胺、酮康唑、辛酸和至少一种赋形剂，(u)吡罗克酮乙醇胺、酮康唑、辛酸、丙二醇单辛酸酯和至少一种赋形剂，或(v)伊曲康唑、辛酸和至少一种赋形剂。
36.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(b)吡啶硫酮锌、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(c)酮康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(e)克霉唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(f)卢立康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(g)特比萘芬、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(h)艾菲康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(i)伊曲康唑、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(j)两性霉素B、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，(k)卡泊芬净、十一碳烯酸和至少一种赋形剂，或(l)环吡酮胺、十一碳烯酸和至少一种赋形剂。
37.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物包含：(a)吡罗克酮乙醇胺、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(b)吡啶硫酮锌、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(c)酮康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(d)酮康唑、吡啶硫酮锌、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(e)克霉唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(f)卢立康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(g)特比萘芬、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(h)艾菲康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(i)伊曲康唑、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(j)两性霉素B、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(k)卡泊芬净、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(l)环吡酮胺、月桂酸或丙二醇单月桂酸酯、和至少一种赋形剂；(m)克霉唑、脂肪酸或酯、和至少一种赋形剂，所述酯选自丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯/癸酸酯、或其任意组合；(n)卢立康唑、脂肪酸或酯、和至少一种赋形剂，所述酯选自丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单-二-辛酸酯/癸酸酯、或其任意组合；或(o)特比萘芬、脂肪酸或酯、和至少一种赋形剂，所述酯选自丙二醇单辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、或其组合。
38.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中所述组合物不含C-15或更高级脂肪酸、或者C-15或更高级脂肪酸的酯。
39.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中将所述组合物配制成用于表面施用、局部施用、全身施用、或其任意组合。
40.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其中将所述组合物配制成乳膏、油剂、洗剂、精华、凝胶剂、乳胶剂、水凝胶、洗发剂、甲用涂剂、软膏剂、泡沫剂、喷雾剂、气雾剂，用于选自外科植入物、硅管、导管、瓣膜、支架或缝合线的材料的涂料；或其任意制剂组合。
41.用于在有此需要的对象中治疗真菌感染或用于管理真菌生长的方法，其包括向所述对象施用前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，或使前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物与真菌接触。
42.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗或管理包括抑制真菌生长、降低真菌生长、消除真菌、治愈抗药性真菌感染、在临床非响应者和具有屏障缺陷的患者中治疗真菌感染、或其任意组合。
43.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗包括医学治疗、美容治疗、或其组合。
44.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物的分数抑制浓度(FIC)指数小于1。
45.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述真菌感染或真菌生长由选自以下的真菌引起：马拉色菌属(Malassezia)物种、毛癣菌属(Trichophyton)物种、小孢子菌属(Microsporum)物种、表皮癣菌属(Epidermophyton)物种、念珠菌属(Candida)物种、曲霉属(Aspergillus)物种、隐球菌属(Cryptococcus)物种、及其组合。
46.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述真菌感染或真菌生长是由以下引起的：马拉色菌(Malassezia spp.)，其选自糠秕马拉色菌(M.furfur)、厚皮马拉色菌(M.pachydermatis)、球形马拉色菌(M.globosa)、限制马拉色菌(M.restricta)、斯洛菲马拉色菌(M.slooffiae)、合轴马拉色菌(M.sympodialis)、娜娜马拉色菌(M.nana)、大和马拉色菌(M.yamatoensis)、皮肤马拉色菌(M.dermatis)、钝形马拉色菌(M.obtusa)、日本马拉色菌(M.japonica)、羊马拉色菌(M.caprae)、M.cuniculi、马马拉色菌(M.equine)和M.arunalokei；毛癣菌(Trichophyton spp.)，其选自红色毛癣菌(T.rubrum)、须毛癣菌(Tmentagrophyte)、指/趾间毛癣菌(T interdigitale)、断发毛癣菌(T.tonsurans)、许兰毛癣菌(T schoenleinii)、紫色毛癣菌(T.violaceum)、T.abissinicum、T.balcaneum、T.circonvolutum、同心性毛癣菌(T.concentricum)、T.eboreum、意瑞奈斯毛癣菌(T.errinacei)、费希尔毛癣菌(T.fischeri)、T.fluviomuniense、光滑毛癣菌(T.glabrum)、T.gourvilii、T.kanei、T.kuryangei、麦格毛癣菌(T.megninii)、足跖毛癣菌(T.pedis)、T.proliferans、鲁比切克毛癣菌(T.raubitschekii)、T.redellii、T.rodhainii、猴毛癣菌(T.simii)、苏丹毛癣菌(T.soudanense)、T.thuringiense、疣状毛癣菌(T.verrucosum)、紫色毛癣菌和杨德氏毛癣菌(Trichophyton yaoundei)；念珠菌(Candida spp.)，其选自白念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、吉利蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克鲁斯氏念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、热带念珠菌(C.tropicalis)、丘陵念珠菌(C.colliculosa)、杜氏念珠菌(C.dubliniensis)、无名念珠菌(C.fsmata)、黑马朗念珠菌(C.haemulonii)、平常念珠菌(C.inconspicua)、中邻念珠菌(C.intermedia)、乳酒念珠菌(C.kefyr)、溶脂念珠菌(C.lipolytica)、近平滑念珠菌(C.metapsilosis)、挪威念珠菌(C.norvegensis)、拟平滑念珠菌(C. orthopsilosis)、菌膜念珠菌(C.pelliculosa)、铁红念珠菌(C.pulcherrima)、C.rugose、产朊念珠菌(C.utilis)、维丝念珠菌(C.viswanathii)和涎沫念珠菌(C.zeylanoides)；小孢子菌(Microsporum spp.)，其选自M.audouinii、犬小孢子菌(M.canis)、双孢小孢子菌(M.amazonicum)、保拉小孢子菌(M.boullardii)、M.cookie、曲小孢子菌(M.distortum)、M.duboisii、马小孢子菌(M.equinum)、铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、粉小孢子菌(M.fulvum)、鸡小孢子菌(M.gallinae)、石膏样小孢子菌(M.gypseum)、兰哥伦小孢子菌(M.langeronii)、矮小孢子菌(M.nanum)、桃色小孢子菌(M.persicolor)、早熟小孢子菌(M.praecox)、利帕小孢子菌(M.ripariae)和M.rivalieri；表皮癣菌(Ediermaphyton spp)，例如絮状表皮癣菌(E.floccosum)；以及其他非皮肤真菌，包括但不限于曲霉(Aspergillus spp.)，其选自烟曲霉(A.fumigates)、黄曲霉(A.flavus)、构巢曲霉(A.nidulans)、土曲霉(A.terreus)、A.lentulus、黑曲霉(A.niger)、洋葱曲霉(A.alliaceus)、A.arvii、短柄曲霉(A.brevipes)、A.calidoustus、A.conjunctus、弯头曲霉(A.deflectus)、A.duricaulis、A.emericella、A.fischerian、A.fumigatiaffinis、烟束曲霉(A.fumisynnematus)、粒落曲霉(A.granulosus)、A.novofumigatus、A.panamensis、A.quadrilineatus、A.udagawae、A.unilateralis和焦曲霉(A.ustus)；和隐球菌(Cryptococcus spp.)，其选自新型隐球菌(C.neoformans)、加特隐球菌(C.gattii)、白色隐球菌(C.albidus)、杆孢隐球菌(C.bacillisporus)、C.decagatti、C.deuterogatti、罗伦特隐球菌(C.laurentii)、C.tetragatti和单咽隐球菌(C.uniguttulatus)；或其任意真菌组合。
47.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述真菌对包含在所述抗真菌组合物中的所述抗真菌剂具有抗性或易感性。
48.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象是哺乳动物，包括人。
49.根据前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其用作药物。
50.根据前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物，其用于治疗真菌感染。
51.前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物用于管理真菌生长的用途。
52.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述真菌感染由选自以下的真菌引起：马拉色菌属物种、毛癣菌属物种、小孢子菌属物种、表皮癣菌属物种、念珠菌属物种、曲霉属物种、隐球菌属物种、及其组合。
53.制备前述权利要求中任一项所述的抗真菌组合物的方法，其包括以下任一个：
a)以任意顺序混合至少一种抗真菌剂、至少一种脂肪酸或其酯、和任选的一种或更多种赋形剂；其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14；或者
b)将至少一种脂肪酸或其酯添加至包含至少一种抗真菌剂的组合物，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14；或者
c)在包含至少一种抗真菌剂和C15或更高级脂肪酸或其酯的组合物中用至少一种C-1至C-14脂肪酸或其酯替代所述C-15或更高级脂肪酸或其酯，
以获得所述抗真菌组合物。
54.权利要求48所述的方法，其中混合或添加或替代的所述至少一种脂肪酸或其酯的碳链长度为C-11至C-14、或C-8至C-10。
55.权利要求48所述的方法，其中所述至少一种抗真菌剂的浓度为约0.01％至20％，所述至少一种脂肪酸或其酯的浓度为约0.01％至30％，并且所述一种或更多种赋形剂的浓度为约45％至99％，其中所述脂肪酸的碳链长度为C-1至C-14。
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MX (1) MX2018015475A (zh)
PH (1) PH12018550205A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112022838A (zh) * 2020-09-17 2020-12-04 澳美制药厂有限公司 抗真菌药物组合物及其制备方法和成膜凝胶
CN112353946A (zh) * 2020-11-19 2021-02-12 上海创宏生物科技有限公司 一种弱毒活疫苗用无菌处理剂及其制备方法和应用
CN112535645A (zh) * 2020-12-01 2021-03-23 成都医学院 纳他霉素在制备去屑止痒的洗发护发产品中的用途
CN113143981A (zh) * 2021-05-20 2021-07-23 郭良君 油松叶提取物协同氟康唑在制备抗真菌药物中的应用
CN113476610A (zh) * 2021-08-13 2021-10-08 云南中医药大学 甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物
CN113929660A (zh) * 2021-10-18 2022-01-14 深圳市海滨制药有限公司 一种环氧乙烷衍生物开环方法
CN116473985A (zh) * 2023-03-29 2023-07-25 暨南大学 一种多烯类抗真菌药物组合物及其应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020536885A (ja) 2017-10-10 2020-12-17 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニーＴｈｅ Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 無機塩低含有の、サルフェートを含まないパーソナルクレンジング組成物
FR3094636B1 (fr) * 2019-04-05 2022-07-29 Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Composition pharmaceutique à usage topique comprenant au moins une substance antifongique locale azolée
WO2021030183A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Combination treatment of systemic fungal infections
WO2021054533A2 (ko) * 2019-09-17 2021-03-25 주식회사 바이오빌리프 산으로서 소르빈산을 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물
WO2021054531A2 (ko) * 2019-09-17 2021-03-25 주식회사 바이오빌리프 항산화제를 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물
WO2021127107A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Glaxosmithkline Consumer Healthcare Holdings (Us) Llc Topical pharmaceutical compositions for treating onychomycosis
JP7481470B2 (ja) 2020-02-27 2024-05-10 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 有効性及び美観が強化された硫黄含有フケ防止組成物
WO2021214234A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 Arch Uk Biocides Ltd Synergistic preservative/personal care composition containing an alkylene glycol ester
EP4161490A1 (en) * 2020-06-03 2023-04-12 The Materia Company Limited Stable formulation of efinaconazole
US20230301883A1 (en) * 2020-09-25 2023-09-28 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Moisturizing antibacterial composition
CN116568263A (zh) 2020-12-04 2023-08-08 宝洁公司 包含恶臭减少材料的毛发护理组合物
EP4262711A1 (en) * 2020-12-21 2023-10-25 Nanyang Technological University Use of a short chain fatty acid as antidandruff agent
US11771635B2 (en) 2021-05-14 2023-10-03 The Procter & Gamble Company Shampoo composition
WO2023009428A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 The Procter & Gamble Company Personal care composition based on amino acid surfactants
KR20230096779A (ko) * 2021-12-23 2023-06-30 신신제약 주식회사 에피코나졸을 함유하는 조갑 진균증 치료용 조성물
CN115475170A (zh) * 2022-09-23 2022-12-16 南华大学 一种吴茱萸碱衍生物抗浅部真菌固体脂质纳米粒凝胶的制备方法

Citations (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0064830A2 (en) * 1981-04-29 1982-11-17 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions for treating nail infections
EP0457333A2 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Topical composition
FR2685867A1 (fr) * 1992-01-07 1993-07-09 Thorel Jean Compositions contre la desquamation de l'epiderme et du cuir chevelu.
WO1993020812A1 (en) * 1992-04-14 1993-10-28 Bioglan Ab Potentiation of antimicrobial effects
WO1996039131A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Knowles W Roy Topical composition for fungal treatment
JPH09110693A (ja) * 1995-08-10 1997-04-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌剤
US6162834A (en) * 1995-04-25 2000-12-19 L'oreal Foaming oil-in-water emulsion based on nonionic surfactants, a fatty phase and a crosslinked cationic or anionic polymer, and its use in topical applications
WO2001043706A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Verwendung von nanoskaligen antischuppenwirkstoffen
US20030158126A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-21 Khanuja Suman Preet Singh Method of treatment for fungal infections with a synergistic formulation of antifungal agents
US20030185915A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-02 Jaime Carlo Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor
JP2004025161A (ja) * 2002-05-02 2004-01-29 Kurita Water Ind Ltd 汚泥脱水ケーキの臭気抑制方法及び臭気抑制剤
CN1547467A (zh) * 2001-08-27 2004-11-17 ������ҩ�����޹�˾ 包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法
WO2005053613A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Combinatorx, Inc. Combinations for the treatment of fungal infections
CN1216642C (zh) * 2000-03-09 2005-08-31 阿文蒂斯药物德国有限公司 抗感染活性成分组合以及它们用于局部治疗脚趾甲和手指甲真菌感染的应用
JP2006124312A (ja) * 2004-10-28 2006-05-18 Lion Corp シャンプー組成物
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
CN100366244C (zh) * 2001-03-30 2008-02-06 诺瓦提斯消费者保健股份有限公司 含有抗真菌剂的局部用组合物
KR100801324B1 (ko) * 2005-04-21 2008-03-03 주식회사 나노스페이스 아연 피리치온 수용성 또는 수분산 콜로이드 조성물 및 그제조방법
US20080075745A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions containing ciclopirox or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US20090202596A1 (en) * 2006-06-13 2009-08-13 Farmatron Limited Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties
CN101919807A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 栓剂组合物
WO2011014850A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Nuvo Research Inc. Topical eutectic-based formulations
CN102083414A (zh) * 2008-06-02 2011-06-01 英特威国际有限公司 包含抗生素和皮质类固醇的组合物
CN102368904A (zh) * 2009-03-20 2012-03-07 施泰福实验室股份有限公司 甘油单脂肪酸酯组合物
CN102770123A (zh) * 2009-12-23 2012-11-07 纽沃研究股份有限公司 用于治疗甲癣的高渗透性特比萘芬制剂
CN103370044A (zh) * 2010-12-02 2013-10-23 荷兰联合利华有限公司 去屑洗发水
CN103717071A (zh) * 2011-08-04 2014-04-09 克拉里安特国际有限公司 包含异山梨醇单酯和n-羟基吡啶酮的组合物
CN103719103A (zh) * 2010-12-07 2014-04-16 陕西韦尔奇作物保护有限公司 一种含有粉唑醇的杀菌组合物
CN104105472A (zh) * 2011-12-20 2014-10-15 维奥姆生物科学有限公司 用于治疗真菌感染的局部油组合物
CN102480944B (zh) * 2009-05-23 2014-12-10 科莱恩金融(Bvi)有限公司 含有脱水山梨醇单辛酸酯和抗微生物活性物质的组合物
CN104548100A (zh) * 2015-01-13 2015-04-29 北京北大明德科技发展有限公司 一种外用治疗皮肤病的组合物
CN105050575A (zh) * 2013-03-11 2015-11-11 拜尔斯道夫股份有限公司 烷基酰胺基噻唑以及防腐剂的组合
CN105193808A (zh) * 2015-10-14 2015-12-30 南京邮电大学 Bdsf与伊曲康唑联用对临床耐药白念珠菌的协同药效
CN105263525A (zh) * 2013-04-12 2016-01-20 维奥姆生物科学有限公司 抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法
CN105407718A (zh) * 2013-06-04 2016-03-16 维奥姆生物科学有限公司 涂布的颗粒和包括其的组合物
CN104302359B (zh) * 2011-11-22 2017-03-22 科莱恩金融(Bvi)有限公司 异山梨醇辛酸酯/癸酸酯在除臭剂和止汗剂中的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775678A (en) * 1984-10-01 1988-10-04 Schering Corporation Clotrimazole cream
US5569461A (en) * 1995-02-07 1996-10-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical antimicrobial composition and method
GB201010954D0 (en) * 2010-06-29 2010-08-11 Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Compositions

Patent Citations (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0064830A2 (en) * 1981-04-29 1982-11-17 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions for treating nail infections
EP0457333A2 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Topical composition
FR2685867A1 (fr) * 1992-01-07 1993-07-09 Thorel Jean Compositions contre la desquamation de l'epiderme et du cuir chevelu.
WO1993020812A1 (en) * 1992-04-14 1993-10-28 Bioglan Ab Potentiation of antimicrobial effects
US6162834A (en) * 1995-04-25 2000-12-19 L'oreal Foaming oil-in-water emulsion based on nonionic surfactants, a fatty phase and a crosslinked cationic or anionic polymer, and its use in topical applications
WO1996039131A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Knowles W Roy Topical composition for fungal treatment
JPH09110693A (ja) * 1995-08-10 1997-04-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 抗真菌剤
WO2001043706A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Verwendung von nanoskaligen antischuppenwirkstoffen
CN1216642C (zh) * 2000-03-09 2005-08-31 阿文蒂斯药物德国有限公司 抗感染活性成分组合以及它们用于局部治疗脚趾甲和手指甲真菌感染的应用
CN100366244C (zh) * 2001-03-30 2008-02-06 诺瓦提斯消费者保健股份有限公司 含有抗真菌剂的局部用组合物
CN1547467A (zh) * 2001-08-27 2004-11-17 ������ҩ�����޹�˾ 包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法
US20030158126A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-21 Khanuja Suman Preet Singh Method of treatment for fungal infections with a synergistic formulation of antifungal agents
US20030185915A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-02 Jaime Carlo Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor
JP2004025161A (ja) * 2002-05-02 2004-01-29 Kurita Water Ind Ltd 汚泥脱水ケーキの臭気抑制方法及び臭気抑制剤
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
WO2005053613A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Combinatorx, Inc. Combinations for the treatment of fungal infections
JP2006124312A (ja) * 2004-10-28 2006-05-18 Lion Corp シャンプー組成物
KR100801324B1 (ko) * 2005-04-21 2008-03-03 주식회사 나노스페이스 아연 피리치온 수용성 또는 수분산 콜로이드 조성물 및 그제조방법
US20090202596A1 (en) * 2006-06-13 2009-08-13 Farmatron Limited Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties
US20080075745A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions containing ciclopirox or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN102083414A (zh) * 2008-06-02 2011-06-01 英特威国际有限公司 包含抗生素和皮质类固醇的组合物
CN102368904A (zh) * 2009-03-20 2012-03-07 施泰福实验室股份有限公司 甘油单脂肪酸酯组合物
CN102480944B (zh) * 2009-05-23 2014-12-10 科莱恩金融(Bvi)有限公司 含有脱水山梨醇单辛酸酯和抗微生物活性物质的组合物
WO2011014850A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Nuvo Research Inc. Topical eutectic-based formulations
CN102770123A (zh) * 2009-12-23 2012-11-07 纽沃研究股份有限公司 用于治疗甲癣的高渗透性特比萘芬制剂
CN101919807A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 栓剂组合物
CN103370044A (zh) * 2010-12-02 2013-10-23 荷兰联合利华有限公司 去屑洗发水
CN103719103A (zh) * 2010-12-07 2014-04-16 陕西韦尔奇作物保护有限公司 一种含有粉唑醇的杀菌组合物
CN103717071A (zh) * 2011-08-04 2014-04-09 克拉里安特国际有限公司 包含异山梨醇单酯和n-羟基吡啶酮的组合物
CN104302359B (zh) * 2011-11-22 2017-03-22 科莱恩金融(Bvi)有限公司 异山梨醇辛酸酯/癸酸酯在除臭剂和止汗剂中的用途
CN104105472A (zh) * 2011-12-20 2014-10-15 维奥姆生物科学有限公司 用于治疗真菌感染的局部油组合物
CN105050575A (zh) * 2013-03-11 2015-11-11 拜尔斯道夫股份有限公司 烷基酰胺基噻唑以及防腐剂的组合
CN105263525A (zh) * 2013-04-12 2016-01-20 维奥姆生物科学有限公司 抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法
CN105407718A (zh) * 2013-06-04 2016-03-16 维奥姆生物科学有限公司 涂布的颗粒和包括其的组合物
CN104548100A (zh) * 2015-01-13 2015-04-29 北京北大明德科技发展有限公司 一种外用治疗皮肤病的组合物
CN105193808A (zh) * 2015-10-14 2015-12-30 南京邮电大学 Bdsf与伊曲康唑联用对临床耐药白念珠菌的协同药效

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CATARINA COSTAA ET AL: "the dual role of Candida glabrata drug:H+ antiporter CgAqr1 (ORF CAGL0J09944) in antifungal drug and acetic acid resistance", 《FRONTIERS IN MICROBIOLOGY》 *
RETRIVED FROM THE INTERNET: "safety dat sheet of BDSF", 《ABCAM》 *
YINYUE DENG ET AL: "Cis-2-dodecenoic acid signal modulates virulence of Pseudomonas aeruginosa through interference with quorum sensing systems and T3SS", 《BMC MICROBIOLOGY》 *
郑晓晖 等: "七种抗真菌药物对马拉色菌的体外抑菌试验研究", 《中国皮肤性病学杂志》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112022838A (zh) * 2020-09-17 2020-12-04 澳美制药厂有限公司 抗真菌药物组合物及其制备方法和成膜凝胶
CN112353946A (zh) * 2020-11-19 2021-02-12 上海创宏生物科技有限公司 一种弱毒活疫苗用无菌处理剂及其制备方法和应用
CN112535645A (zh) * 2020-12-01 2021-03-23 成都医学院 纳他霉素在制备去屑止痒的洗发护发产品中的用途
CN113143981A (zh) * 2021-05-20 2021-07-23 郭良君 油松叶提取物协同氟康唑在制备抗真菌药物中的应用
CN113143981B (zh) * 2021-05-20 2022-11-18 郭良君 油松叶提取物协同氟康唑在制备抗真菌药物中的应用
CN113476610A (zh) * 2021-08-13 2021-10-08 云南中医药大学 甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物
CN113929660A (zh) * 2021-10-18 2022-01-14 深圳市海滨制药有限公司 一种环氧乙烷衍生物开环方法
CN116473985A (zh) * 2023-03-29 2023-07-25 暨南大学 一种多烯类抗真菌药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3468544A2 (en) 2019-04-17
AU2017283785A1 (en) 2019-03-28
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