KR20230096779A - 에피코나졸을 함유하는 조갑 진균증 치료용 조성물 - Google Patents

에피코나졸을 함유하는 조갑 진균증 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

에피나코나졸을 함유하는 조갑 진균증 치료용 조성물을 개시한다.

Description

에피코나졸을 함유하는 조갑 진균증 치료용 조성물 {A Composition for treatement of onychomycosis comprising efinaconazole}
본 발명은 에피나코나졸을 함유하는 조갑 진균증 치료용 조성물에 관한 것이다.
조갑 진균증 치료제로서 에피나코나졸, 타바보롤레, 시클로피록스, 아모로핀, 테르비나핀 또는 이의 염을 주성분으로 하는 액상 제제 형태로 주로 개발되고 있다. 이러한 액상 제형의 치료제는 유효성분의 안정성과 조갑 내 약물 흡수율을 증가시키기 위하여 조갑 투과 촉진제, 킬레이트제, 항산화제, 비휘발성 용매, 습윤제(wetting agent), 항산화제, pH조절제 등을 물 및/또는 에탄올에 용해시킨 용액 형태이다.
에피나코나졸 함유 조갑 진균증 치료제로서 상품명 주블리아(Jublia)® (Kaken Pharmaceutical, Co., Ltd. Japan; 10% 에피나코나졸 함유)가 현재 시판되고 있다. 이 의약품은 필름이 형성되지 않는 액제 형태의 치료제로서 조갑 흡수 촉진제로 알킬 락테이트를 사용하며, 상기 알킬 락테이트는 pH조절제인 시트르산 무수물과 반응하여 트리글리세이드를 형성함으로써 조갑 흡수 및 투과 효과를 더욱 증진시킨다.
이 외에 조갑 진균 치료를 위한 많은 연구가 있으나, 아직 주블리아 외에 의약품으로 개발된 예는 없다.
한국 등록특허공보 제10-2060546호
본 발명은 에피나코나졸의 조갑 투과율을 향상시킨 조갑 진균증 치료제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 지용성 조갑 흡수 촉진제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 비휘발성 용매를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액상 제제 형태로서 조갑 진균증 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 용매로서 물 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용매로서 휘발성인 에탄올을 사용하며, 물이 임의로 소량(예를 들어, 조성물의 총 중량에 대하여 5중량% 미만) 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 상기 지용성 조갑 흡수 촉진제는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르인 것이 바람직하다. 본 발명에서 상기 프로필렌글리콜 지방산 에스테르로는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노올레에이트, 프로필렌글리콜 모노스테아레이트 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 사용한다.
본 발명에서 상기 조갑 흡수 촉진제는 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 5 ~ 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 바람직한 비휘발성 용매는 디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate)이며, 조성물 총 중량에 대하여 1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 5 ~ 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 추가로 킬레이트제, 습윤제, pH조절제 및 항산화제 중 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 킬레이트제로는 통상적으로 사용되는 임의의 킬레이트제가 사용될 수 있으나, 바람직하게는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 사용한다. 상기 킬레이트제는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 2중량% 미만으로 포함될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 습윤제로는 통상적으로 사용되는 임의의 습윤제가 사용될 수 있으나, 바람직하게는 사이클로메티콘을 사용한다. 상기 습윤제는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 5 ~ 15중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경피 투과율이 우수하고, 조갑 내 흡수율 또한 우수하다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물을 도포하였을 때 24시간 동안의 시간별 단위면적당 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 조성물을 도포하였을 때 1일간 투과속도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하기로 한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 사상이나 범위가 어떤 의미로든 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실시예 1 및 2: 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 2 및 비교예 2와 3의 조성뭄을 각각 제조하였다:
구분 실시예 1 실시예 2 비교예 2 비교예 3
주성분 에피나코나졸 10.0% 10.0% 10.0% 10.0%
용매 에탄올 53.8% 65.8% 53.8% 53.8%
조갑 흡수 촉진제 프로필렌글리콜
모노카프릴레이트		 10.0% 10.0% - -
트리 블락 공중합체 - - 10.0% -
폴리옥시에틸렌(23)
라우릴레이트		 - - - 10.0%
비휘발성 용매 디이소프로필 아디페이트 12.0% - 12.0% 12.0%
습윤제 사이클로메티콘 13.0% 13.0% 13.0% 13.0%
킬레이트제 디에틸렌트리아민펜타
아세트산		 0.00025% 0.00025% 0.00025% 0.00025%
항산화제 부틸하이드록시톨루엔 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
pH조절제 시트르산 무수물 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
정제수 0.99975% 0.99975% 0.99975% 0.99975%
Total 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
실험예 1: 인공피부 투과율 평가
상기 실시예 1, 2, 비교예 2, 3의 조성물 및 현재 시판 중인 에피나코나졸 함유 조갑 진균증 치료용 국소 적용 의약품(비교예 1)을 대상으로 하여 하기 방법으로 피부 투과율을 평가하였다.
인공 피부로서 Strat-MTM Membrane(transdermal diffusion test membrane, Millipore)을 사용하였으며, 각각의 도너 컴파트먼트(donor compartment)에 실시예 1, 2, 비교예 1 ~ 3의 조성물을 200μL씩 도포하였다. 피부 투과도 시험은 각각 3회 수행하였으며(n=3), 프란츠 확산 셀을 사용한 피부 투과도 시험 조건은 다음과 같다.
- 확산 면적(Diffusion area): 1.767 cm2
- 샘플 로딩: 실시예 1, 2, 비교예 1 ~ 3의 조성물 각 200 μL
- 리시버 컴파트먼트(Receiver compartment): 1.5 %(w/v) BrijTM L23 (Sigma-Aldrich) 및 0.1 %(w/v) 소듐 아지드를 포함하는 인산염 완충액(phosphate buffered saline, PBS) (pH 7.4) 7 mL
- 교반속도 600 rpm
- 온도: 32℃
- 검체 채취: 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 각각의 리시버 컴파트먼트로부터 200 μL씩 채취 후, 상기 1.5 %(w/v) BrijTM L23 (Sigma-Aldrich) 및 0.1 %(w/v) 소듐 아지드를 포함하는 인산염 완충액으로 200 μL씩 보충.
채취한 시료 중에 존재하는 에피나코나졸의 양은 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법으로 분석하였다. HPLC 분석은 아래 조건하에서 수행하였다:
<HPLC 조건>
- 컬럼: Inert Sustain C18 (250 × 4.6 mm, 5 μm)
- 컬럼온도: 50℃
- 이동상: (1-옥탄 설폰산 나트륨과 인산이수소칼륨의 농도가 각각 3.0 g/L, 6.8g/L 이며 pH가 3.7인 완충액) : (아세토니트릴:메탄올 = 60:40) = (55:45, v/v)
- 유속: 1.8 mL/min
- 검출: 210 nm
- 시료 주입량: 20 μL
분석 결과는 하기 표 2 및 도 1과 같다:
제제 12시간 24시간
단위 면적당 투과량 (㎍/cm2) 단위 면적당 투과량 (㎍/cm2)
실시예 1 610.77 1103.21
실시예 2 570.77 987.12
비교예 1 499.24 884.58
비교예 2 289.08 373.99
비교예 3 219.12 282.24
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2의 조성물은 비교예 1 내지 3에 비하여 피부 투과 농도가 높았다. 특히, 실시예 2는 비휘발성 용매 없이 조갑 흡수 촉진제만으로도 비교예보다 투과 농도가 높았다.
추가로 비휘발성 용매를 첨가한 실시예 1의 조성물도 비교예에 비하여 피부 투과 농도를 크게 증가시켰다. 따라서, 조갑 흡수 촉진제와 비휘발성 용매를 함께 사용하는 것이 더 바람직하다.
상기 결과로부터, 각 시료의 1일간 중 후반 12시간 동안의 평균 투과속도(즉, [24시간에서의 단위면적당 피부 투과량 - 12시간에서의 단위면적당 투과량] / 12시간)를 구하여 도 2에 도시하였다.
도 1 및 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 및 2 모두 비교예들과 비교하여, 단위 면적당 투과량 및 투과 속도가 현저하게 증가되었음을 알 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 에피나코나졸 함유 외용 액제는 향상된 에피나코나졸의 경피 투과율를 나타낸다.
실험예 2: 조갑 내 주성분 흡수함량 평가
조갑 내 주성분의 흡수함량을 평가하기 위하여, 돼지로부터 얻은 발톱 (cloven hoof) 표면에 실시예 1 및 비교예 3의 조성물을 도포하여 24시간 후의 함량을 분석하였다. 돼지 발톱은 사람 손발톱에 비해 두껍지만 대체 실험용으로 흔히 사용된다.
돼지 발톱은 도축장에서 소량의 개수를 받아서 시험에 사용될 때까지 냉동 보관하였다.
시험 전날 발톱을 깨끗한 물로 세척한 후, 지름 15cm, 두께 약 3 ~ 5mm 정도로 잘라내어서, 동전 모양의 발톱 플레이트를 만들고, 생리식염수에 24시간 동안 담가 수화시켰다(hydration). 시험 당일, 수화시킨 발톱 플레이트의 물기를 제거하고 실시예 1 또는 비교예 3의 조성물을 발톱 플레이트 표면에 골고루 바르고, 초기 도포 함량을 계산하였다.
조성물이 도포된 발톱 플레이트를 페트리 디쉬(petri dish)에 놓은 후 랩으로 덮고, 32℃ 인큐베이터 챔버에서 24시간 방치하였다. 이후, 조성물이 도포된 발톱 플레이트의 각 표면을 메탄올로 적신 솜으로 10회 정도 닦아내었다.
이후, 발톱 플레이트를 작은 조각으로 세절하여, 추출액[1N 수산화나트륨액:메탄올 = 1:1(v/v)] 7mL에 넣고, 60℃에서 4시간 추출하였다.
마지막으로, 추출 용액을 원심분리기에 넣고 4,000rpm으로 10분간 회전시켜 원심분리하고, 상층액만 채취하여 상기 실험예 1과 동일한 HPLC 조건으로 함량 분석하여, 발톱 내 흡수율을 평가하였다.
분석 결과는 하기 표 3과 같다.
구분 도포 함량(mg) 발톱 내 흡수량(mg) 흡수율( % ) 평균 흡수율( % )
실시예 1 (시료1) 13.27 1.020 7.68 6.46
실시예 1 (시료2) 13.08 0.966 7.38
실시예 1 (시료3) 1.92 0.101 5.28
실시예 1 (시료4) 2.85 0.157 5.50
비교예 3 (시료1) 12.56 0.329 2.62 2.40
비교예 3 (시료2) 13.24 0.339 2.56
비교예 3 (시료3) 4.10 0.089 2.16
비교예 3 (시료4) 4.24 0.096 2.26
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 조성물은 비교예 3에 비하여 발톱 내 평균 흡수율이 현저히 높았다. 따라서 본 발명에 따른 에피나코나졸 함유 외용 액제는 향상된 조갑 내 흡수율을 나타낸다.
본 발명에 따른 에피나코나졸 함유 조성물은 피부 투과율이 우수하여, 조갑 진균증 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 에피나코나졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    지용성 조갑 흡수 촉진제를 함유하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비휘발성 용매를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 물 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지용성 조갑 흡수 촉진제는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜 지방산 에스테르는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노올레에이트 및 프로필렌글리콜 모노스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 비휘발성 용매는 디이소프로필 아디페이트인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 킬레이트제, 습윤제, pH조절제 및 항산화제 중 1종 이상을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 액상 제제로서 조갑 진균증 치료용인 것인 약제학적 조성물.
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