JPH01308225A

JPH01308225A - 外用医薬組成物

Info

Publication number: JPH01308225A
Application number: JP63137096A
Authority: JP
Inventors: Misao Miyamoto; 操宮本; Kamiyoshi Yugawa; 湯川　上営; Tomomitsu Kawasaki; 川崎　智充
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1988-06-03
Filing date: 1988-06-03
Publication date: 1989-12-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明はプロプラノロールもしくはその塩酸塩、または
メトプロロールもしくはその酒石酸塩を含む外用医薬組
成物に関する。

（従来の技術］プロプラノロールまたはメトプロロールはβ遮断作用を
有する薬物で、狭心症、不整脈等の予防および治療に用
いられている。一般に木薬物シ３１経ロ投与されるが、
個人により最高血中濃度に大きなばらつきがあったり、
また食事等の要因により血中濃度が変動しやすい、比較
的薬効の持続時間が短い等の欠点があった。

本発明者らは上記欠点を改善する目的で、経［１投与に
代わり、経皮投与する方法に関し７て検討を行なった。

薬物を経皮吸収さ−１）るごとの利点とし゛Ｃ１薬効の
持続化か比較的容易であること、薬物の体内濃度の調Ｉ
！ｌＴが比較的容易であること、皮膚組繊から血流に入
るため肝臓での初回通過代謝を受ＩＪないこと、薬物投
与を中断したい時には何時でも中断てきる等の点を挙げ
ることができる。

然しなから、本来正常な皮膚は、異物の体内への侵入を
防くハリ・）・−の役削を果しており、皮膚から薬理効
果を発現するに１−分な量の薬物を吸収さ・ぜ−ること
には限界があった。このため薬物の吸収を高める種々な
方法が検討されてきている。

特開昭６０−６９０１５においては、ある種のアルコー
ルとシメチルスルポキシドを必須成分とする外用製剤か
開示されている。その実施例においては、ある種のアル
コールとシメチルスルポキシトの併用によって、塩酸プ
ロプラノロールの高水準の経皮吸収性が得られたことが
述べられている。

特開昭５９−４８４１Ｇにおいては、感圧接着性を有す
る重合物とプロプラノロールとを必須成分とする医薬製
剤か開示されており、吸収促進剤とじてはグリセリン、
Ｎ−メチル−２−ピロリＩ−ン、シエチルセハケーＩ−
等が挙げられている。

特開昭６１−２４５１７においてはテープ試料、粘着剤
、経皮吸収促進剤、プロプラノロールおよび／またはピ
ンドロールからなる循環器疾患用貼布治療製剤が開示さ
れており、経皮吸収促進剤としてはイソプロピルミリス
テートまたはイソプロピルラル−１・を用いることが示
されている。

［発明が解決しようとする課題〕本発明の目的はプロプラノロールもしくはその塩酸塩、
またはメトプロロールもしくはその酒石酸塩の経皮吸収
性が高められた外用医薬組成物を提供するものである。

（課題を解決するだめの手段〕本発明者らはプロプラノロールもしくはその塩酸塩（以
下、２化合物を纏めてプロプラノロール類という）、ま
たはメトプロロールもしくはその酒石酸塩（以下、２化
合物を纏めてメトプロロール類という）の経皮吸収を高
める方法を鋭意研究した結果、ある種の高級アルコール
とある種のグリコールとを併用することにより、プじＪ
プラノし１−ル類またはメトプ１：ｌロール類の経皮吸
収を著しく高めうろことを見い出し本発明を完成した。

高級アルコールのめあるいはグリコールのみからのプロ
プラノロール類またはメトプロロール類の経皮吸収量に
比較して、高級アルコールおよびグリコールからのプロ
プラノロール類またはメトプロロール類の経皮吸収は著
しく高く、それは薬理効果を発揮するに十分な量である
。

本発明における高級アルコールは一最大Ｒ，Ｏ１＋（式
中Ｒ０はＣ８〜Ｃ２０の飽和のまたはα位以外の炭素原
子に二重結合を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味する）
により表わされる高級アルコールから選ばれた１種のア
ルコールまたは２種以」二のアルコールの混合物である
。好ましい例としてはオクチルアルコール、デシルアル
コール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、
２−オクチルｌ゛デカノール、イソステアリルアルコー
ル、オレイルアルコール、リルイルアルコール、リルニ
ルアルコール等を挙げることができる。より好ましい例
としてはオクチルアルコール、ラウリルアルコール、イ
ンステアリルアルコール、オレイルアルコールを挙げる
ことができる。

本発明におけるグリコールは、１，２−プロピレングリ
コール、１，４−ブチレングリコールまたは分子Ｍ１９
０乃至３２０の一般式）１０ｃＩＩ□（ＣＩ＋２０Ｃ１
１２）、ＣＩ＋□０１１で表されるポリエチレングリコ
ールである。

分子量が３２０より大きなポリエチレングリコールの場
合、高級アルコールと併用しても薬物の吸収をそれほど
促進しない。

好ましい例としては１，２−プロピレングリコール、１
，４−ブチレングリコール、平均分子量が１９０〜２１
０であるポリエチレングリコール２００、平均分子量が
２８０〜３２０であるポリエチレングリコール３００等
を挙げることができる。これらは単独であるいは混合物
として用いることができる。

高級アルコールとグリコールの好ましい配合割合は重量
比で高級アルコール；グリコール−（１；９９）〜（２
５ニア５）である。高級アルコールの配合割合が１より
少ないとプロプラノロール類またはメトプロロール類の
皮膚透過量は少ない。

また高級アルコールの配合割合を増すにつれてプロプラ
ノロール類またはメトプロロール類の透過量は増加する
が、配合割合が１５くらいからはプロプラノロール類ま
たはメトプロロール類の透過量はそれほど変わらず、２
５を越えると逆にプロプラノロール類またはメトプロロ
ール類の透過量は減少する傾向にある。したがって高級
アルコールとグリコールのより好ましい配合割合は、重
量比で高級アルコール：グリコール−（３：９７）〜（
２０：８０）である。

プロプラノロール類またはメトプロロール類は薬理効果
を発現するに十分な量を配合すればよく、通常の配合割
合は重量比で（プロプラノロール類またはメトプロロー
ル類）：（高級アルコール」−グリコール）−（１：９
９）〜（２０：８０）である。

本発明に係る外用製剤は、そのままあるいは製薬上許容
される添加剤などを配合して軟膏、硬膏、ゲル剤、貼付
剤、テープ剤などの外用製剤として皮膚に適用される。

例えば本発明の組成物にポリアクリル酸ソーダ、カルボ
キシビニルポリマー等の水溶性高分子、水、カオリン、
ベントナイト等の賦型剤、グリセリン等の保湿剤、その
催乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤等を添加して膏体を
作製し、この膏体をネル、不織布あるいはポリエステル
フィルム等に展延、塗布することにより貼付剤を得るこ
とができる。あるいはまた、ゴム系、シリコン系、アク
リレート系粘着剤に本発明の組成物を添加混練しポリエ
ステルフィルム等に展延、塗布することによりテープ剤
を得ることもできる。

〔実施例〕

以下実施例、実験例などによって本発明を説明するが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実験例実験はヘアレスラット（オス、体重１５０　ｇ。

埼玉実験動物■より入手）の腹部皮膚を摘出し、これを
褐色フランツ型セルに設置して行なった。

セルのレシーバ−側に生理食塩水を満たし、摘出皮膚の
真皮側が生理食塩水と接するように設置した。セル温度
を３７゛Ｃに保ち、角質層側に一定量のサンプルを適用
した後、一定時間ごとに生理食塩水をサンプリングして
皮膚を透過した薬物量を′定量した。なお、セルの面積
は３．８　ｃｌであり、レシーバ−側の容積は２０ｃｒ
ｎ３である。またレシーバ−側は生理食塩水をサンプリ
ング後、新たに生理食塩水を加えて常に皮膚の真皮側と
生理食塩水とが接するように保った。

実施例１〜７表１に示した組成にて薬物溶液を作製した。この溶液１
００μｌを摘出皮膚の角質層側に塗布し、薬物の皮膚透
過性を測定した。表１には６時間後の薬物の累積透過量
を示したが、透過量は非常に大きかった。

比較例１〜３表２に示した組成にて薬物溶液を作製し、実施例と同様
にして薬物の皮膚透過性を測定した。表２には６時間後
の薬物の累積透過量を示したが、実施例と比べて薬物透
過量は少なかった。

（以下、余白）表　　　　　２比　　　較　　　例　　　　　　　１　　２　　３塩酸
プロプラノロール（ｇ）　　　０．３　０．３　０．３
ラウリルアルコール　（ｇ）　　　　’　　　　　　０
．６オレイルアルコール　（ｇ）　　　９．７プロピレ
ングリコール（ｇ）　　　　　　９．７〔効　果］上述の高級アルコールの群から選ばれる１種または２種
以上の混合物とグリコールとを併用することによってプ
ロプラノロール類またはメトプロロール類の経皮吸収性
を顕著に高められた外用医薬組成物が得られた。

特許出願人　　日産化学工業株式会社）グ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の［１］〜［３］の三成分を必須成分として
含有することを特徴とする外用医薬組成物［１］プロプラノロールもしくはその塩酸塩、またはメ
トプロロールもしくはその酒石酸塩［２］一般式Ｒ＿１ＯＨ（式中Ｒ＿１はＣ＿８〜Ｃ＿２
＿０の飽和のまたはα位以外の炭素原子に二重結合を１
乃至３ケ有する脂肪族基を意味する）により表わされる
高級アルコールから選ばれた１種のアルコールまたは２
種以上のアルコールの混合物［３］１，２−プロピレングリコール、１，４−ブチレ
ングリコールまたは分子量１９０乃至３２０の一般式Ｈ
ＯＣＨ＿２（ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿２ＯＨで
表されるポリエチレングリコールから選ばれた１種のグ
リコールまたは２種以上のグリコールの混合物。
（２）高級アルコールがオクチルアルコール、ラウリル
アルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアル
コールである請求項（１）に記載の外用医薬組成物。
（３）グリコールが１，２−プロピレングリコールであ
る請求項（１）または（２）に記載の外用医薬組成物。
（４）グリコールが一般式ＨＯＣＨ＿２（ＣＨ＿２ＯＣ
Ｈ＿２）＿ｎＣＨ＿２ＯＨで表される重合体の混合物で
あり、平均分子量が１９０〜２１０であるポリエチレン
グリコール２００である請求項（１）または（２）に記
載の外用医薬組成物。
（５）グリコールが一般式ＨＯＣＨ＿２（ＣＨ＿２ＯＣ
Ｈ＿２）＿ｎＣＨ＿２ＯＨで表される重合体の混合物で
あり、平均分子量が２８０〜３２０であるポリエチレン
グリコール３００である請求項（１）または（２）に記
載の外用医薬組成物。
（６）グリコールが一般式ＨＯＣＨ＿２（ＣＨ＿２ＯＣ
Ｈ＿２）＿ｎＣＨ＿２ＯＨで表される重合体の混合物で
あり、平均分子量が１９０〜２１０であるポリエチレン
グリコール２００と、平均分子量が２８０〜３２０であ
るポリエチレングリコール３００との混合物である請求
項（１）または（２）に記載の外用医薬組成物。
（７）グリコールが１，４−ブチレングリコールである
請求項（１）または（２）に記載の外用医薬組成物。
（８）高級アルコールとグリコールの重量比が（１：９
９）〜（２５：７５）である請求項（１）〜（７）に記
載の外用医薬組成物。