JP2014172885A - 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】薬物に対して、優れた経皮吸収促進効果を示す経皮吸収促進用組成物、および、薬物の経皮吸収性に優れた貼付製剤を提供すること。
【解決手段】炭素数３〜８の多価アルコールと、炭素数２〜２０の有機酸と、炭素数１２〜２０の高級アルコールとを含む、薬物の経皮吸収促進用組成物。該薬物の経皮吸収促進用組成物と薬物とを含む薬物含有粘着剤層２を、支持体５の片面に有する、貼付製剤。
【選択図】図１

Description

本発明は優れた薬物の経皮吸収促進効果を示す経皮吸収促進用組成物に関する。

全身作用を目的とした薬物投与法としては、一般には経口投与や注射による場合が広く採用されている。経口投与では肝臓での代謝（初回通過効果）が避けられず、注射による投与では生物学的半減期の短い薬物は頻繁な投与が必要なため、薬物血中濃度の維持が困難である。一方で、経皮吸収製剤は、先の欠点が克服され、安定した薬物血中濃度が維持でき、また、投与回数の軽減、コンプライアンスの向上、投与の中断が容易などの利点を有している。

しかしながら、多くの薬物の経皮吸収性は低く、実際に経皮吸収製剤化されている薬物は少なく、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要とされている。このため、いわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合することが一般的に試みられている。例えば、特許文献１では、経皮吸収促進組成物として、炭素数８〜１５の脂肪酸または炭素数８〜１２の高級アルコールと多価アルコールを含む組成物が薬物の経皮吸収性を向上させることが示されている。また、特許文献２では、炭素数８〜１２の脂肪酸または脂肪族アルコールと多価アルコールを含む組成物が薬物の経皮吸収性を向上させることを示している。

しかし、本発明者らの検討では、かかる従来の薬物の経皮吸収性を向上させるとする組成物は、溶媒の揮散により組成が変わるために、安定した経皮吸収性が得られないものであったり、特定の薬物に対してしか経皮吸収促進効果を示さないものであったり、非水系貼付剤への適用が難しいものであったりすることから、優れた吸収促進効果を示し、且つ、汎用性が高いものは少なかった。

国際公開第２０００／５３２２６号 特開平５−９４６号公報

本発明は、上記のような事情を鑑みて成されたものであり、その解決しようとする課題は、薬物に対して、優れた経皮吸収促進効果を示す経皮吸収促進用組成物、および、薬物の経皮吸収性に優れた貼付製剤を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、炭素数３〜８の多価アルコールと、炭素数２〜２０の有機酸と、炭素数１２〜２０の高級アルコールとの組み合わせが、薬物の経皮吸収性向上に極めて有利に作用することを見出し、かかる知見に基づき、さらに研究を進めることで、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の内容含む。
［１］ 炭素数３〜８の多価アルコールと、炭素数２〜２０の有機酸と、炭素数１２〜２０の高級アルコールとを含む、薬物の経皮吸収促進用組成物。
［２］ 薬物が塩基性薬物である、上記［１］に記載の経皮吸収促進用組成物。
［３］ 炭素数１２〜２０の高級アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコールおよびオクチルドデカノールからなる群から選択される１種または２種以上である、上記［１］または［２］に記載の経皮吸収促進用組成物。
［４］ 炭素数２〜２０の有機酸が、炭素数が２〜８の有機酸である、上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の経皮吸収促進用組成物。
［５］ 炭素数１２〜２０の高級アルコールが、炭素数１２〜１８の高級アルコールである、上記［４］に記載の経皮吸収促進用組成物。
［６］ 炭素数２〜２０の有機酸が、炭素数が１２〜２０の有機酸である、上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の経皮吸収促進用組成物。
［７］ 炭素数１２〜２０の高級アルコールが、炭素数１４〜２０の高級アルコールである、上記［６］に記載の経皮吸収促進用組成物。
［８］ 貼付製剤用である、上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の経皮吸収促進用組成物。
［９］ 上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の組成物と薬物とを含む薬物含有粘着剤層または薬物貯蔵層を、支持体の片面に有する、貼付製剤。
［１０］ 薬物が塩基性薬物である、上記［９］記載の貼付製剤。

本発明の経皮吸収促進用組成物は、酸性薬物または塩基性薬物に対して、優れた経皮吸収促進効果を示し、かかる組成物を使用することで、薬物の経皮吸収性に優れた、マトリクス型またはリザーバー型貼付製剤を実現することができる。特に薬物が塩基性薬物である場合にその効果が顕著である。

本発明のマトリクス型貼付製剤の一例の模式断面図である。 本発明のリザーバー型貼付製剤の一例の模式断面図である。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して説明する。
本発明の経皮吸収促進用組成物（以下、単に「本発明の組成物」ともいう）は、炭素数３〜８の多価アルコールと、炭素数２〜２０の有機酸と、炭素数１２〜２０の高級アルコールとを含むことが主たる特徴である。

炭素数３〜８の多価アルコールとしては、２価または３価のアルコールを用いることができ、その構造は特に限定されない。具体例としては、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、オクタンジオールなどが挙げられ、なかでも、炭素数が３〜４のものが好ましく、特に好ましくはプロピレングリコール、ブチレングリコールである。かかる炭素数３〜８の多価アルコールは１種または２種以上を用いることができる。

炭素数１２〜２０の高級アルコールとしては、その構造は特に限定されず、いかなるものを用いてもよい。例えば、直鎖状または分岐鎖状のいずれの高級アルコールを用いてもよく、また、１個または２個以上の不飽和結合を有していてもよい。具体例としては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、オクチルドデカノールなどが挙げられ、なかでも、ラウリルアルコール、オレイルアルコールが好ましく、有機酸の種類を問わず、経皮吸収促進効果が得られるという点で、炭素数１７〜１９の高級アルコール、例えばオレイルアルコールが特に好ましい。かかる炭素数１２〜２０の高級アルコールは１種または２種以上用いることができる。

炭素数２〜２０の有機酸としては、１価、２価または３価の有機酸を用いることができ、その構造は特に限定されず、いかなるものを用いてもよい。具体例としては、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキジン酸などを用いることができる。かかる炭素数２〜２０の有機酸は１種または２種以上用いることができる。

炭素数２〜２０の有機酸のうち、炭素数２〜８の有機酸は、炭素数１２〜１８の高級アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール等）と組み合わせて用いるのが、経皮吸収促進効果が優れる点で好ましい。ここで、炭素数１２〜１８の高級アルコールは、好ましくはラウリルアルコール、オレイルアルコール、特に好ましくはラウリルアルコールである。

また、炭素数１２〜２０の有機酸は、炭素数１４〜２０の高級アルコール（例えば、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール等）と組み合わせて用いるのが、経皮吸収促進効果が優れる点で好ましい。ここで、炭素数１４〜２０の高級アルコールは、好ましくはヘキシルデカノール、オレイルアルコール、オクチルドデカノールである。

本発明の組成物は、各種薬物の経皮吸収性を促進することができる。従って、薬物が、塩基性薬物であっても、酸性薬物であっても、本発明の組成物と組み合わせることで、経皮吸収性の優れた医薬品組成物を製造することができるが、有機酸が製剤中および皮膚中での薬物の溶解度を高める作用を示し、経皮透過促進効果がより向上する点で塩基性薬物との組み合わせが好ましい。すなわち、各種の医薬品の有効成分として用いられる塩基性化合物またはその塩と本発明の組成物とを組み合わせることにより、経皮吸収性に優れた医薬品組成物を製造することができる。なお、塩基性薬物とは、アミノ基（１級、２級又は３級）等の塩基性官能基を分子中に有し、化合物として塩基性を示す薬物のことであり、酸性薬物とは、カルボキシ基等の酸性官能基を分子中に有し、化合物として酸性を示す薬物のことである。また、薬物は、ヒトなどの哺乳動物の皮膚を通して投与し得る性質、すなわち経皮吸収性を有するものであれば特に限定されない。

薬物は、具体的には、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、抗統合失調症薬、抗うつ薬、禁煙補助薬などが例示できる。

本発明の組成物における各成分の配合量は、薬物の種類や所望の経皮吸収速度などの条件に応じて適宜選択することが可能である。一般的には、多価アルコールと、高級アルコールと、有機酸との合計重量の１００重量部中、多価アルコールを４０〜９９．９重量部、好ましくは５０〜９９重量部、より好ましくは６０〜９８重量部、さらに好ましくは、７０〜９８部、とりわけ好ましくは、８０〜９８重量部、最も好ましくは、９０〜９７重量部とし、残りを高級アルコールと有機酸で占める割合が好ましい。高級アルコールと有機酸の配合比（高級アルコール：有機酸）は、重量比で０．０１：９９．９９〜９９．９９：０．０１が好ましく、より好ましくは、０．１：９９．９〜９９．９：０．１、とりわけ好ましくは、１：９９〜９９：１、最も好ましくは、３０：７０〜７０：３０である。

本発明の組成物は、薬物とともに経皮吸収製剤の調製に供される。経皮吸収製剤の剤型としては、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、プラスター剤、貼付剤などが挙げられる。多くの場合、本発明の組成物は、薬物をさらに含有させた薬物含有組成物に調製して使用される。経皮吸収促進効果の観点から、当該薬物含有組成物中の薬物の含有量は、飽和濃度であるか、或いは、飽和濃度の８０重量％以上であることが好ましい。具体的な量は薬物の種類により異なるが、多価アルコールと、高級アルコールと、有機酸との全重量の１００重量部に対して、薬物は０．１〜４０重量部、好ましくは０．５〜３５重量部、より好ましくは１．０〜３０重量部配合される。

以下、本発明の組成物を使用した貼付製剤について説明する。
本発明の貼付製剤は、支持体の片面に薬物含有粘着剤層を備える、所謂、マトリクス型貼付製剤であっても、支持体の片面に粘着剤層と薬物貯蔵層とを備える、所謂、リザーバー型貼付製剤のいずれであってもよい。

〈マトリクス型貼付製剤〉
図１は本発明のマトリクス型貼付製剤の典型例であり、支持体（５）の片面に薬物含有粘着剤層（２）、剥離ライナー（１）がこの順に積層されている。マトリクス型貼付製剤の場合、支持体の片面に、本発明の組成物を含む薬物含有粘着剤層を形成する。

薬物含有粘着剤層は、上記の、本発明の組成物に薬物を配合して調製された、１００重量部の薬物含有組成物に対して、４０〜１９００重量部程度（好ましくは６７〜９００重量部程度）の粘着性ポリマーを加えて、必要により適当量の溶剤と、必要により後述の可塑剤等を混合した粘着剤層形成用組成物を調製し、該粘着剤層形成用組成物を、支持体の片面又は剥離ライナーの剥離処理面に塗布し、乾燥することで形成される。なお、溶剤は特に限定はされないが、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が好適である。薬物含有粘着剤層には架橋を施すことができ、この場合、粘着剤層形成用組成物にさらに架橋剤を配合することができる。支持体の片面又は剥離ライナーへの粘着剤層形成用組成物の塗布は、例えば、キャスティング、プリンティング、その他の当業者に自体公知の技法により実施すればよい。薬物含有粘着剤層の形成後、保護、保存性等のために薬物含有粘着剤層には剥離ライナー又は支持体を貼り合わせるのが好ましい。

上記粘着性ポリマーとしては、特に限定されず、（メタ）アクリル酸エステル系ポリマーを含むアクリル系ポリマー；スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系ポリマー；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどのシリコーン系ポリマー；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルなどのビニルエーテル系ポリマー；酢酸ビニル−エチレン共重合体などのビニルエステル系ポリマー；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレートなどのカルボン酸成分とエチレングリコールなどの多価アルコール成分からなるエステル系ポリマーなどが挙げられる。なかでも、多価アルコールとの相溶性の観点からアクリル系ポリマーが好ましい。

アクリル系ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたものが好ましい。すなわち、（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなる単量体成分を５０〜９９重量％（好ましくは６０〜９５重量％）含有し、残りの単量体成分が官能性単量体からなる共重合体が好ましい。ここにいう主成分とは、共重合体を構成する単量体成分の総重量に基づき、５０重量％以上含まれる単量体成分を意味する。

（メタ）アクリル酸アルキルエステル（以下、主成分単量体ともいう）は、通常、アルキル基が炭素数４〜１３の直鎖または分岐鎖アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）からなるものであり、これらは１種または２種以上が使用される。

官能性単量体は、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有するものであり、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパン酸などのスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。

かかる官能性単量体は１種または２種以上を使用でき、これらの中でも、粘着剤層の感圧粘着性、凝集性、粘着剤層中に含有する薬物の放出性などの点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、特に好ましくは（メタ）アクリル酸である。

アクリル系ポリマーとして、上記の（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主成分単量体）と官能性単量体との共重合体に、さらに他の単量体を共重合したものを使用することもできる。

当該他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾールなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を使用できる。

また、当該他の単量体の使用量は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主成分単量体）と官能性単量体の合計重量に対して、通常、０〜４０重量％程度が好ましく、より好ましくは１０〜３０重量％程度である。

アクリル系ポリマーの好ましい具体例としては、ヒト皮膚への接着性がよく、接着および剥離の繰り返しが容易であるという観点から、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしての２−エチルヘキシルアクリレートと、アクリル酸と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンとの三元共重合体が好ましく、２−エチルヘキシルアクリレートと、アクリル酸と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンとを、４０〜９９．８：０．１〜１０：０．１〜５０の重量比、好ましくは５０〜８９：１〜８：１０〜４０の重量比で共重合させた共重合体がより好ましい。

ゴム系ポリマーは中でも、ポリイソブチレン、ポリイソプレンおよびスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等）から選ばれる少なくとも一種を主成分とするゴム系ポリマーが好ましい。薬物安定性が高く、必要な接着力および凝集力が両立できる観点から、粘度平均分子量５００，０００〜２，１００，０００の高分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量１０，０００〜２００，０００の低分子量ポリイソブチレンとを、９５：５〜５：９５の重量比で配合された混合物が特に好ましい。

ゴム系ポリマーを用いる場合、タッキファイヤーをさらに配合するのが好ましく、タッキファイヤーをさらに配合することで、常温での薬物含有粘着剤層の粘着性を向上させることができる。タッキファイヤーは特に限定されず、当技術分野で公知のものを適宜選択して用いればよい。例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂など)、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、ポリ（α−メチルスチレン）など）、水添石油樹脂（例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂など）などが挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂が薬物の安定性が良好になるため好適である。タッキファイヤーは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、タッキファイヤーの量は、ゴム系ポリマーの総重量に対して、通常３３〜３００重量％、好ましくは５０〜２００重量％である。

本発明の貼付製剤において、薬物含有粘着剤層中の本発明の経皮吸収促進用組成物の含有量は、薬物含有粘着剤層１００重量％中、５〜７０重量％が好ましく、１０〜６０重量％がより好ましい。

所望により、薬物含有粘着剤層には可塑剤を更に含有させることができる。可塑剤は粘着剤を可塑化させて粘着剤層にソフト感を付与し、貼付製剤を皮膚から剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低減させ得る作用を有するものであれば特に限定されない。なお、薬物含有粘着剤層に可塑剤を含有させる場合、可塑剤は粘着剤層形成用組成物の調製時に、本発明の組成物とともに粘着剤層形成用組成物中に配合される。可塑剤は、薬物含有粘着剤層１００重量％中、好ましくは１〜７０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％含有させるのが好ましい。

好ましい可塑剤としては、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンのような油脂類、デシルメチルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドンのような有機溶剤類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのような界面活性剤類、ジブチルフタレート、ジへプチルフタレート、ジオクチルフタレートなどのフタル酸エステル類、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、ジオクチルセバケートなどのセバシン酸エステル類、流動パラフィンのような炭化水素類、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチルなどの脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、プロビレングリコール脂肪酸エステル、エトキシ化ステアリルアルコール、ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらはいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

薬物含有粘着剤層には架橋構造を導入することができる。この場合、薬物含有粘着剤層に紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋処理を施すか、或いは、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤やジアクリレートやジメタクリレートなどの多官能性内部架橋用モノマー）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施すことができる。化学的架橋処理を行う場合、本発明の組成物とともに架橋剤を粘着剤層形成用組成物中に配合し、支持体の片面又は剥離ライナーの剥離処理面に粘着剤層形成用組成物を塗布し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成後、剥離ライナー又は支持体を薬物含有粘着剤層上に貼りあわせて、６０〜９０℃、好ましくは６０〜７０℃で２４〜４８時間放置して架橋反応を促進させて、架橋構造の薬物含有粘着剤層を形成する。

本発明の貼付製剤において、薬物含有粘着剤層の厚みは特に限定されないが、２０〜３００μｍが好ましく、３０〜３００μｍがより好ましく、５０〜３００μｍが最も好ましい。粘着剤層の厚みが２０μｍ未満であると、十分な粘着力を得ること、有効量の薬物を含有させることが困難となるおそれがあり、粘着剤層の厚みが３００μｍを超えると粘着剤層形成に支障（塗工困難）をきたすおそれがある。

支持体としては、特に限定はされないが、具体的には、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂などの単独フィルム、金属箔、又はこれらから選ばれる２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなどが挙げられる。これらのうち、支持体として粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材質からなる無孔性フィルムと下記の多孔性フィルムとのラミネートフィルムとし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。無孔性フィルムの厚みは２〜１００μｍが好ましく、２〜５０μｍがより好ましい。

多孔性フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）など）不織布など）、上記のフィルム（例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン（商品名）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、金属箔、ポリエチレンテレフタレートなどの単独フィルム、およびこれらの１種または２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなど）に機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布など）が支持体の柔軟性の点から好ましい。多孔性フィルム、例えば、織布や不織布の場合、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ^２とすることが投錨力の向上の点で好ましい。

支持体におけるラミネートフィルムは、ドライラミネート法、ウェットラミネート法、エクストルージョン（押し出し）ラミネート法、ホットメルトラミネート、コ・エクストルージョン（共押し出し）ラミネート法等の公知のラミネートフィルムの製造方法によって製造される。

支持体の厚みは、特に限定されないが、好ましくは２〜２００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。２μｍ未満であると、自己支持性等の取扱い性が低下する傾向となり、２００μｍを超えると、違和感（ごわごわ感）を生じ、追従性が低下する傾向となる。

剥離ライナーとしては、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が剥離ライナー用の基材の表面に形成された剥離ライナーや、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルム、剥離ライナー用の基材の表面に、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材による剥離層を形成した構成の剥離ライナーなどが挙げられる。剥離ライナーの剥離面は、基材の片面のみであってもよく、両面であってもよい。

このような剥離ライナーにおいて、剥離処理剤としては、特に制限されず、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）などの剥離剤が挙げられる。剥離ライナー用の基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ＰＥＴを除く）フィルムなどのプラスチックフィルムやこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙などの紙類；不織布、布などの繊維質材料による基材；金属箔などが挙げられる。

また、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体等のエチレン−α−オレフィン共重合体（ブロック共重合体又はランダム共重合体）の他、これらの混合物からなるポリオレフィン系樹脂によるポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルムなどを用いることができる。

なお、前記剥離ライナー用の基材の表面に形成される剥離層は、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材を、前記剥離ライナー用の基材上に、ラミネート又はコーティングすることにより形成することができる。

剥離ライナーの厚み（全体厚）としては、特に限定するものではないが、通常２００μｍ以下、好ましくは２５〜１００μｍである。

〈リザーバー型貼付製剤〉
図２は本発明のリザーバー型貼付製剤の典型例であり、支持体（５）の片面に薬物貯蔵層（４）、薬物透過制御膜（３）、粘着剤層（２’）、剥離ライナー（１）の順に積層されている。

リザーバー型貼付製剤の場合、通常、本発明の組成物は薬物貯蔵層に使用される。すなわち、本発明の組成物に薬物を配合した薬物含有組成物を調製し、これを薬物貯蔵層に適用する。薬物含有組成物には、さらに薬物安定化剤、ゲル化剤等を配合することができる。また、薬物含有組成物を不織布等に染み込ませることで薬物貯蔵層に適用することもできる。

支持体（５）および剥離ライナー（１）に使用する材料、厚み等は、前述のマトリクス型貼付製剤のそれと基本的に同じである。薬物透過制御膜（３）には、平均孔径０．１〜１μｍの空孔を有する微孔性膜を挙げることができる。微孔性膜の材質としてはポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン等が使用される。当該薬物透過制御膜の厚みは通常１μｍ〜２００μｍであるが、特に、製造の容易性や適度な剛軟性などの点から１０μｍ〜１００μｍが望ましい。

なお、マトリクス型貼付製剤における薬物含有粘着剤層（２）およびリザーバー型貼付製剤における粘着剤層（２’）は、皮膚接着性の観点から、疎水性の粘着剤層であることが好ましく、非含水系の粘着剤層であることがより好ましい。ここにいう非含水系の粘着剤層は、必ずしも完全に水分を含まないものに限定されるわけではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分を含むものは包含される。ここにいう若干量の水分とは、支持体と粘着剤層の積層体の含水率として、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、最も好ましくは１重量％以下である。ここで、支持体と粘着剤層の積層体の含水率とは、カールフィッシャー電量滴定法により測定される、支持体と粘着剤層の積層体中に含まれる水の重量割合（支持体と粘着剤層の積層体の総重量に対する水の重量パーセンテージ）を意味し、具体的には次のとおりである。すなわち、温度２３±２℃および相対湿度４０±５％ＲＨに制御された環境下で、試料（製剤）を所定の大きさに打ち抜いて、試験片を作製する。通常、製剤は剥離ライナーにて保護されているため、試験片に剥離ライナーが存在する場合が、試験片における剥離ライナーを除去して水分気化装置へ投入する。水分気化装置内で試験片を１４０℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、試料の含水率（重量％）を測定する。

以下、実施例及び比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。後記において「部」、「％」は、特に断らない限り、それぞれ、「重量部」、「重量％」を意味する。

実施例１〜２７および比較例１〜１５
＜経皮吸収促進用組成物の調製＞
表１、２に示す量の原料を配合し、さらに飽和濃度以上の薬物を加えて撹拌した後、孔径０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製のディスポーザブルフィルターでろ過することで、薬物を飽和濃度で含有する、貼付製剤用の薬物を含有した経皮吸収促進用組成物を調製した。薬物には、塩基性薬物であるゾルミトリプタンを用いた。表中の数字の単位は重量部である。

実施例１〜２７および比較例１〜１５の組成物について、薬物の経皮吸収促進効果を評価するため、次の皮膚透過性試験を行った。その結果が表３、４である。

＜皮膚透過性試験＞
ヘアレスマウスの摘出皮膚を皮膚透過実験用セル（適用面積：３ｍｍφ）に角質層側がドナー相、真皮側がレセプター相になるように装着し、レセプター相には、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を入れ、ドナー相に薬物を含有する経皮吸収促進用組成物を加えて、３２℃下で２４時間皮膚透過実験を行った。２４時間後におけるレセプター液を採取し、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞（ＺＬＭ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（粒子径３μｍ、内径３．０ｍｍ×長さ７５ｍｍ）ジーエルサイエンス社製
移動相：（１ｇ/Ｌリン酸/５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）／アセトニトリル＝８５／１５
検出波長：２８３ｎｍ
流速：０．４５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
分析時間：５ｍｉｎ
保持時間：３．０ｍｉｎ

表１中の略号の正式名称は以下の通りである。
ＺＬＭ：ゾルミトリプタン、ＰＧ：プロピレングリコール、ＯＡ：オレイルアルコール

表２中の略号の正式名称は以下の通りである。
ＺＬＭ：ゾルミトリプタン、ＰＧ：プロピレングリコール、ＬＡ：ラウリルアルコール、ＭＡ：ミリスチルアルコール、ＨＤＥ：ヘキシルデカノール、ＯＤＯ：オクチルドデカノール

表３において、実施例１と比較例１〜４とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２、プロピレングリコールと有機酸である酢酸を組み合わせた比較例４では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールとオレイルアルコールとを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、酢酸の全てを組み合わせた実施例１においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例２と比較例１〜３、５とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２、プロピレングリコールと有機酸である乳酸を組み合わせた比較例５では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、乳酸の全てを組み合わせた実施例２においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例３と比較例１〜３、６とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２、プロピレングリコールと有機酸である酒石酸を組み合わせた比較例６では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、酒石酸の全て組み合わせた実施例３においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例４と比較例１〜３、７とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるクエン酸を組み合わせた比較例７、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、クエン酸の全てを組み合わせた実施例４においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例５と比較例１〜３、８とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２、プロピレングリコールと有機酸である安息香酸を組み合わせた比較例８では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、安息香酸の全てを組み合わせた実施例５においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例６と比較例１〜３、９とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２、プロピレングリコールと有機酸であるミリスチン酸を組み合わせた比較例９では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、ミリスチン酸の全てを組み合わせた実施例６においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例７と比較例１〜３、１０とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるイソステアリン酸を組み合わせた比較例１０、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、イソステアリン酸の全てを組み合わせた実施例７においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３において、実施例８と比較例１〜３、１１とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、高級アルコールであるオレイルアルコールのみを用いた比較例２では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるオレイン酸を組み合わせた比較例１１、プロピレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例３では、比較例１、２と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、オレイン酸の全てを組み合わせた実施例８においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例９と比較例１、５、１２とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である乳酸を組み合わせた比較例５では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるラウリルアルコールを組み合わせた比較例１２では、比較例１、５と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、乳酸の全てを組み合わせた実施例９においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１０と比較例１、６、１２とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である酒石酸を組み合わせた比較例６では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるラウリルアルコールを組み合わせた比較例１２では、比較例１、６と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、酒石酸の全てを組み合わせた実施例１０においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１１と比較例１、７、１２とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるクエン酸を組み合わせた比較例７では、薬物の透過性の向上が認められた。また、プロピレングリコールと高級アルコールであるラウリルアルコールを組み合わせた比較例１２においても、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、クエン酸の全てを組み合わせた実施例１１においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１２と比較例１、８、１２とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である安息香酸を組み合わせた比較例８では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるラウリルアルコールを組み合わせた比較例１２では、比較例１、８と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、安息香酸の全てを組み合わせた実施例１２においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１３と比較例１、１１、１２とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸であるオレイン酸を組み合わせた比較例８では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるラウリルアルコールを組み合わせた比較例１２では、比較例１、８と比較して、薬物の透過性が促進された。また、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、オレイン酸の全てを組み合わせた実施例１３においても、薬物の透過性が向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１４と比較例１、５、１３とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である乳酸を組み合わせた比較例５では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるミリスチルアルコールを組み合わせた比較例１３では、比較例１、５と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ミリスチルアルコール、乳酸の全てを組み合わせた実施例１４においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１５と比較例１、６、１３とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である酒石酸を組み合わせた比較例６では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるミリスチルアルコールを組み合わせた比較例１３では、比較例１、６と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ミリスチルアルコール、酒石酸の全てを組み合わせた実施例１５においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１６と比較例１、７、１３とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるクエン酸を組み合わせた比較例７、プロピレングリコールと高級アルコールであるミリスチルアルコールを組み合わせた比較例１３では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコールとミリスチルアルコール、クエン酸の全てを組み合わせた実施例１６においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１７と比較例１、９、１３とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸であるミリスチン酸を組み合わせた比較例９では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるミリスチルアルコールを組み合わせた比較例１３では、比較例１、９と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ミリスチルアルコール、ミリスチン酸の全てを組み合わせた実施例１７においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１８と比較例１、１０、１３とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるイソステアリン酸を組み合わせた比較例１０、プロピレングリコールと高級アルコールであるミリスチルアルコールを組み合わせた比較例１３では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ミリスチルアルコール、イソステアリン酸の全てを組み合わせた実施例１８においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例１９と比較例１、１１、１３とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるオレイン酸を組み合わせた比較例１１、プロピレングリコールと高級アルコールであるミリスチルアルコールを組み合わせた比較例１３では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ミリスチルアルコール、オレイン酸の全てを組み合わせた実施例１９においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２０と比較例１、５、１４とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である乳酸を組み合わせた比較例５では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるヘキシルデカノールを組み合わせた比較例１４では、比較例１、５と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ヘキシルデカノール、乳酸の全てを組み合わせた実施例２０においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２１と比較例１、７、１４とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるクエン酸を組み合わせた比較例７、プロピレングリコールと高級アルコールであるヘキシルデカノールを組み合わせた比較例１４では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ヘキシルデカノール、クエン酸の全てを組み合わせた実施例２１においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２２と比較例１、８、１４とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸である安息香酸を組み合わせた比較例８では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるヘキシルデカノールを組み合わせた比較例１４では、比較例１、８と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ヘキシルデカノール、安息香酸の全てを組み合わせた実施例２２においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２３と比較例１、９、１４とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸であるミリスチン酸を組み合わせた比較例９では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるヘキシルデカノールを組み合わせた比較例１４では、比較例１、９と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ヘキシルデカノール、ミリスチン酸の全てを組み合わせた実施例２３においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２４と比較例１、１１、１４とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるオレイン酸を組み合わせた比較例１１、プロピレングリコールと高級アルコールであるヘキシルデカノールを組み合わせた比較例１４では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、ヘキシルデカノール、オレイン酸の全てを組み合わせた実施例２４においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２５と比較例１、７、１５とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるクエン酸を組み合わせた比較例７、プロピレングリコールと高級アルコールであるオクチルドデカノールを組み合わせた比較例１５では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。また、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、クエン酸の全てを組み合わせた実施例２５において、組み合わせによる相乗的な経皮吸収促進効果が認められた。

表３、４において、実施例２６と比較例１、９、１５とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１、プロピレングリコールと有機酸であるミリスチン酸を組み合わせた比較例９では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと高級アルコールであるオクチルドデカノールを組み合わせた比較例１５では、比較例１、９と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコールとオクチルドデカノール、ミリスチン酸の全てを組み合わせた実施例２６において、薬物の透過性は顕著に向上し、組み合わせによる経皮吸収促進効果は相乗的であった。

表３、４において、実施例２７と比較例１、１１、１５とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例１では、薬物の透過量は非常に低いが、プロピレングリコールと有機酸であるオレイン酸を組み合わせた比較例１１、プロピレングリコールと高級アルコールであるオクチルドデカノールを組み合わせた比較例１５では、比較例１と比較して、薬物の透過性が促進された。さらに、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、オレイン酸の全てを組み合わせた実施例２７において、薬物の透過性は顕著に向上し、組み合わせによる経皮吸収促進効果は相乗的であった。

実施例２８および比較例１６〜１８
＜経皮吸収促進用組成物の調製＞
表５に示す量の原料を配合し、さらに飽和濃度以上の薬物を加えて撹拌した後、孔径０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製のディスポーザブルフィルターでろ過することで、薬物を飽和濃度で含有する、貼付製剤用の薬物を含有した経皮吸収促進用組成物を調製した。薬物には、塩基性化合物であるゾルミトリプタンを用いた。表中の数字の単位は重量部である。

実施例２８および比較例１６〜１８の組成物について、薬物の経皮吸収促進効果を評価するため、前述の皮膚透過性試験を行った。その結果が表６である。

表５中の略号の正式名称は以下の通りである。
ＺＬＭ：ゾルミトリプタン、ＢＧ：ブチレングリコール、ＯＡ：オレイルアルコール

表６において、実施例２８と比較例１６〜１８とを比較すると、多価アルコールであるブチレングリコールのみを用いた比較例１６、ブチレングリコールと有機酸であるイソステアリン酸を組み合わせた比較例１８では、薬物の透過量は非常に低いが、ブチレングリコールとオレイルアルコールを組み合わせた比較例１７では、比較例１６に対して、薬物の透過性が促進された。さらに、ブチレングリコール、オレイルアルコール、イソステアリン酸の全てを組み合わせた実施例２８においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。このことから、多価アルコール、高級アルコール、有機酸の組み合わせることで、塩基性薬物における透過性を顕著に向上できることがわかった。

比較例１９〜２２
＜経皮吸収促進用組成物の調製＞
表７に示す量の原料を配合し、さらに飽和濃度以上の薬物を加えて撹拌した後、孔径０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製のディスポーザブルフィルターでろ過することで、薬物を飽和濃度で含有する、貼付製剤用の薬物を含有した経皮吸収促進用組成物を調製した。薬物には、塩基性化合物であるゾルミトリプタンを用いた。表中の数字の単位は重量部である。

比較例１９〜２２の組成物について、前述の皮膚透過性試験を行った。その結果が表８である。

表７中の略号の正式名称は以下の通りである。
ＺＬＭ：ゾルミトリプタン、ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル、ＯＡ：オレイルアルコール

表８の比較例１９〜２２の結果を比較すると、脂肪酸エステルであるミリスチン酸イソプロピルのみを用いた比較例１９では、薬物の透過量は非常に低いが、ミリスチン酸イソプロピルとオレイルアルコールを組み合わせた比較例２０、ミリスチン酸イソプロピルと有機酸であるイソステアリン酸を組み合わせた比較例２１は、比較例１９に対して、薬物の透過が促進された。しかしながら、ミリスチン酸イソプロピル、オレイルアルコール、イソステアリン酸の全てを組み合わせた比較例２２は、ミリスチン酸イソプロピルのみを用いた比較例１９よりも薬物の透過性は向上したが、オレイルアルコールとイソステアリン酸との組み合わせによる相乗的な薬物の経皮吸収促進効果は認められなかった。従って、このことと、前述の実施例１〜２８の結果から、高級アルコールと有機酸を組み合わせることによる相乗的な薬物透過性の向上効果を得るには、多価アルコールと高級アルコールと有機酸とを組み合わせることが必要であるとわかった。

実施例２９および比較例２３〜２５
＜経皮吸収促進用組成物の調製＞
表９に示す量の原料を配合し、さらに飽和濃度以上の薬物を加えて撹拌した後、孔径０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製のディスポーザブルフィルターでろ過することで、薬物を飽和濃度で含有する、貼付製剤用の薬物を含有した経皮吸収促進用組成物を調製した。薬物には、塩基性化合物であるプロプラノロールを用いた。表中の数字の単位は重量部である。

実施例２９および比較例２３〜２５の組成物について、薬物の経皮吸収促進効果を評価するため、前述の皮膚透過性試験を行った。なお、レセプター液中の薬物濃度のＨＰＬＣによる測定は以下の条件で行った。表１０が試験結果である。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞（ＰＲＰ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（粒子径３μｍ、内径３．０ｍｍ×長さ７５ｍｍ）ジーエルサイエンス社製
移動相：リン酸緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝７０／３０
検出波長：２９２ｎｍ
流速：０．４０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
分析時間：５ｍｉｎ
保持時間：３．２ｍｉｎ

表９中の略号の正式名称は以下の通りである。
ＰＲＰ：プロプラノロール、ＰＧ：プロピレングリコール、ＯＡ：オレイルアルコール

表１０において、実施例２９と比較例２３〜２５とを比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例２３に対して、プロピレングリコールと有機酸であるイソステアリン酸を組み合わせた比較例２５、プロピレングリコールと高級アルコールであるオレイルアルコールを組み合わせた比較例２４では、薬物の透過が促進された。さらに、プロピレングリコール、オレイルアルコール、イソステアリン酸の全てを組み合わせた実施例２９においては、薬物の透過性が著しく向上し、組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であった。このことより、多価アルコール、高級アルコールおよび有機酸を組み合わせることで、塩基性薬物の皮膚透過性を顕著に向上させることが可能であるとわかった。

実施例３０および比較例２６〜２８
＜経皮吸収促進剤用組成物の調製＞
表１１に示す量の原料を配合し、さらに飽和濃度以上の薬物を加えて撹拌した後、孔径０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製のディスポーザブルフィルターでろ過することで、薬物を飽和濃度で含有する、貼付製剤用の薬物を含有した経皮吸収促進剤用組成物を調製した。薬物には、酸性薬物であるインドメタシンを用いた。表中の数字の単位は重量部である。

実施例３０および比較例２６〜２８の組成物について前述の皮膚透過性試験を行った。なお、レセプター液中の薬物濃度のＨＰＬＣによる測定は以下の条件で行った。表１２が試験結果である。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞（ＩＮＤ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（粒子径３μｍ、内径３．０ｍｍ×長さ７５ｍｍ）ジーエルサイエンス社製
移動相：メタノール／１ｇ/Ｌリン酸水溶液＝７０／３０
検出波長：２５４ｎｍ
流速：０．７０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
分析時間：５ｍｉｎ
保持時間：３．４ｍｉｎ

表１１中の略号の正式名称は以下の通りである。
ＩＮＤ：インドメタシン、ＰＧ：プロピレングリコール、ＯＡ：オレイルアルコール。

表１２において、実施例３０と比較例２６〜２８を比較すると、多価アルコールであるプロピレングリコールのみを用いた比較例２６、プロピレングリコールと有機酸であるイソステアリン酸を組み合わせた比較例２８では、薬物の透過量は低い。しかし、プロピレングリコールと高級アルコールであるオレイルアルコールを組み合わせた比較例２７では、薬物の透過が促進された。また、プロピレングリコール、オレイルアルコール、イソステアリン酸の全てを組み合わせた実施例３０においては、薬物の経皮吸収促進効果は組み合わせによる相乗的効果を示した。よって、酸性薬物においても、多価アルコールと、高級アルコールと、有機酸との組み合わせによる薬物の経皮吸収促進効果は相乗的であることがわかった。

＜貼付製剤の調製＞
（１）アクリル系ポリマー溶液の調製
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２部、アクリル酸３部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中に加え、６０℃にて溶液重合させてアクリル系ポリマー溶液（ポリマー固形分：２８％）を得た。

（２）ポリイソブチレン系ポリマー溶液の調製
高分子ポリイソブチレン（粘度平均分子量４００００００、Ｏｐｐａｎｏｌ（Ｒ） Ｂ２００、ＢＡＳＦ社製）を固形分として２２．０部、低分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量５５０００、Ｏｐｐａｎｏｌ（Ｒ） Ｂ１２、ＢＡＳＦ社製）を固形分として３８．０部、および脂環族飽和炭化水素樹脂（軟化点１４０℃、ＡＲＫＯＮ（Ｒ） Ｐ−１４０、荒川化学工業社製）４０．０部をトルエンに溶解して、ポリイソブチレン系ポリマー溶液（ポリマー固形分：２１％）を得た。

（３）貼付製剤の調製
１００部の上記貼付製剤用の組成物のうち、５０部のプロピレングリコールを、４９．７部の固形分を含むアクリル系ポリマー溶液および０．３部の架橋剤、または、５０部の固形分を含むポリイソブチレン系ポリマー溶液で代替して、粘着剤層形成用組成物（塗工液）を得る。これを剥離ライナーとしてのポリエチレンテレフタレート（以後、ＰＥＴと記載する）フィルム（厚さ７５μｍ）の片面に、乾燥後の厚さが２００μｍになるように塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。その粘着剤層に、支持体としてのＰＥＴフィルム（２μｍ厚さ）−ＰＥＴ不織布（目付け量１２ｇ／ｍ^２）積層体の不織布面を貼り合わせた後、アクリル系ポリマーを用いる場合７０℃で４８時間エージング処理（粘着剤層の架橋処理）を行い、積層シートを得る。積層シートを、貼付製剤の形状に切断加工後、酸素濃度３％以下の雰囲気で包装容器に包装し、貼付製剤を得る。本発明の貼付製剤は、上記貼付製剤形成用の組成物による優れた薬物の経皮吸収促進効果により、優れた薬物の経皮吸収性を有するものである。

本発明の組成物は、薬物（特に塩基性薬物）の経皮吸収性を向上させることができるため、これまでに経皮吸収性が低く製剤化が困難であった薬物（特に塩基性薬物）においても、本発明の組成物を適用することにより経皮吸収製剤化が可能となった。

１ 剥離ライナー
２ 薬物含有粘着層
２’粘着層
３ 薬物透過制御膜
４ 薬物貯蔵層
５ 支持体

Claims (10)

1. 炭素数３〜８の多価アルコールと、炭素数２〜２０の有機酸と、炭素数１２〜２０の高級アルコールとを含む、薬物の経皮吸収促進用組成物。
2. 薬物が塩基性薬物である、請求項１に記載の経皮吸収促進用組成物。
3. 炭素数１２〜２０の高級アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ヘキシルデカノール、オレイルアルコールおよびオクチルドデカノールからなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の経皮吸収促進用組成物。
4. 炭素数２〜２０の有機酸が、炭素数が２〜８の有機酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収促進用組成物。
5. 炭素数１２〜２０の高級アルコールが、炭素数１２〜１８の高級アルコールである、請求項４に記載の経皮吸収促進用組成物。
6. 炭素数２〜２０の有機酸が、炭素数が１２〜２０の有機酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収促進用組成物。
7. 炭素数１２〜２０の高級アルコールが、炭素数１４〜２０の高級アルコールである、請求項６に記載の経皮吸収促進用組成物。
8. 貼付製剤用である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮吸収促進用組成物。
9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物と薬物とを含む薬物含有粘着剤層または薬物貯蔵層を、支持体の片面に有する、貼付製剤。
10. 薬物が塩基性薬物である、請求項９に記載の貼付製剤。

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