WO2020008695A1 - 構造体 - Google Patents

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WO2020008695A1
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前野　洋平
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日東電工株式会社
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    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties

Definitions

  • the present invention relates to a structure, such as a transdermal preparation, suitable for releasing an active ingredient such as a drug.
  • Transdermal absorption type preparations are characterized in that a first-pass effect due to metabolism in the liver due to absorption of the drug from the digestive tract can be avoided, and the blood concentration of the drug can be stably maintained for a long time.
  • Transdermal formulations are also non-invasive dosage forms that facilitate drug administration.
  • Transdermal preparations are broadly divided into reservoir-type and matrix-type.
  • the reservoir type includes a holding portion for holding a drug, and a release control film through which the drug released from the holding portion passes, and is usually attached to the skin by an adhesive layer disposed on the release control film side.
  • the matrix type has no release control film.
  • the matrix type generally includes a support and an adhesive layer containing a drug.
  • Patent Document 1 discloses general structures and members for each of a reservoir type and a matrix type transdermal absorption preparation.
  • the controlled release membrane disclosed in Patent Document 1 is a microporous membrane having an average pore size of 0.1 ⁇ m to 1 ⁇ m.
  • Patent Literature 1 exemplifies polyolefin and polytetrafluoroethylene as materials for a microporous membrane.
  • a general technical problem of transdermal preparations is to improve the transdermal absorbability of drugs.
  • Patent Document 1 it has been proposed to use various absorption enhancers together with drugs in order to improve transdermal absorbability.
  • an object of the present invention is to provide a structure suitable for controlling the release amount of an active ingredient while in contact with the skin.
  • a holding unit that holds the active ingredient, and a release control layer that controls the release of the active ingredient to the outside i) the controlled release layer comprises a microporous membrane having an average pore size of 0.01 ⁇ m or less; and ii) the controlled release layer is a nanofiltration membrane or a reverse osmosis membrane.
  • the controlled release layer is a nanofiltration membrane or a reverse osmosis membrane.
  • the present invention from its second aspect, A holding unit that holds the active ingredient, and a release control layer that controls the release of the active ingredient to the outside, A structure, wherein the molecular weight cut-off of the release control layer is 20,000 or less.
  • the present invention from its third aspect, A holding unit that holds the active ingredient, and a release control layer that controls the release of the active ingredient to the outside, In a state where pressure is not externally applied to the holding unit, the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer is less than 0.39 ⁇ g / hour, In a state where a pressure of 0.15 MPa is transmitted from the outside to the main surface of the release control layer, the effective component per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer is applied in a state where the pressure is externally applied to the holding unit.
  • a structure, wherein the release rate is 0.39 ⁇ g / hr or more.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view illustrating a configuration of a structure according to an embodiment of the present invention. It is a schematic sectional drawing which shows an example of the measuring device for measuring the quantity of the active ingredient which passes through the film
  • the release control layer is a nanofiltration membrane.
  • the nanofiltration membrane includes a dense layer, and the dense layer is made of modified polyethersulfone.
  • the holding unit includes a support layer and a holding chamber formed between the support layer and the release control layer.
  • the active ingredient includes a compound having at least one action selected from the group consisting of an antifungal action, an antibacterial action, an anti-inflammatory action, an analgesic action, and a vasorelaxant action.
  • the structure further includes an adhesive layer disposed on a main surface of the release control layer.
  • the structure 10 of the present embodiment includes a holding unit 1 for holding an active ingredient.
  • the structure 10 further includes a release control layer 3 disposed between the outside 8 of the structure 10 and the holding unit 1.
  • the active ingredient released from the holding unit 1 passes through the release control layer 3.
  • the release control layer 3 controls the release of the active ingredient to the outside 8.
  • the structure 10 is, for example, a laminate of the holding unit 1 and the release control layer 3.
  • the holding section 1 includes a support layer 2 and a holding chamber 6 formed between the support layer 2 and the release control layer 3.
  • the holding chamber 6 is a space formed between the main surface 21 of the support layer 2 on the release control layer side and the main surface 31 of the release control layer 3 on the support layer side.
  • the support layer 2 and the release control layer 3 surround the holding chamber 6 by joining their main surfaces 21 and 31 to each other around the holding chamber 6. As shown in FIG. 1, the support layer 2 is bonded to the release control layer 3 in a bent shape so that the holding chamber 6 having a desired internal capacity is secured between the support layer 2 and the release control layer 3. Good.
  • the support layer 2 and the release control layer 3 may be integrated so as to surround the holding chamber 6.
  • the active ingredient is held in the holding chamber 6 in the form of, for example, a composition containing the active ingredient, more specifically, a liquid containing the active ingredient.
  • a liquid 7 containing an active ingredient is held in a holding chamber 6.
  • the internal volume of the holding chamber 6 is variable, and it is possible to reduce the internal volume from its maximum value, that is, the internal capacity, by applying pressure from the outside.
  • the release of the active ingredient from the holding part 1 can be promoted by reducing the volume in the holding chamber 6.
  • the pressure applied to reduce the internal volume of the holding chamber 6 can be a driving force that promotes the release of the active ingredient.
  • the release control layer 3 plays a role in appropriately controlling the permeation amount of the active ingredient so that the release quantity of the active ingredient in a state where no driving force is applied is not excessive.
  • a microporous membrane having an average pore diameter of about 0.1 ⁇ m to 1 ⁇ m has a problem in that the permeation amount of the effective component in the absence of the above-mentioned driving force can properly fulfill this role. Is too big.
  • the active ingredient that passes through the release controlling layer 3 may be accompanied not only by itself but also other components of the composition containing the active ingredient. Especially when the active ingredient is held in the holding part 1 as a liquid containing the active ingredient, the active ingredient usually passes through the release control layer 3 together with the liquid component which is typically a solvent. Therefore, in this case, it is possible to calculate the release amount of the active ingredient by evaluating the amount of the liquid passing through the release control layer 3 and further evaluating the concentration of the active ingredient in the liquid passing therethrough.
  • the holding unit 1 may include a layer other than the support layer 2.
  • a spacer disposed between the support layer 2 and the release control layer 3 can be exemplified.
  • the addition of the spacer is effective in expanding the internal capacity of the holding chamber 6, reducing the deflection of the support layer 2, and the like.
  • the spacer may be, for example, a film in which a portion corresponding to the holding chamber 6 is hollowed out.
  • the holding unit 1 may include a holding body that holds the active ingredient and is disposed in the holding chamber 6.
  • the holder include a nonwoven fabric impregnated with a solution containing an active ingredient.
  • the holding body may be arranged instead of the holding chamber 6.
  • the structure 10 has, for example, a structure in which the release control layer 3, the nonwoven fabric forming the holder, and the support layer 2 are laminated in this order.
  • the structure 10 may further include the adhesive layer 4 and the release film 5.
  • the adhesive layer 4 is disposed on the main surface 32 of the release control layer 3 opposite to the support layer. If the adhesive layer 4 is arranged in advance, it is easy to attach the structure 10 to an object (for example, human skin).
  • the adhesive layer 4 may cover the main surface 32 of the release control layer 3 entirely or partially.
  • the release film 5 is attached to the adhesive layer 4. By removing the release film 5, the adhesive layer 4 is exposed to the outside, and the structure can be attached to the object.
  • the bonding between the support layer 2 and the release control layer 3 and the bonding between the spacers and the layers 2 and 3 can be performed by bonding using an adhesive, heat welding, or other welding. These bondings may be performed using a double-sided adhesive tape.
  • the support layer 2 is preferably a material through which the active ingredient does not pass.
  • the support layer 2 may be a single-layer film or a multi-layer film.
  • the support layer 2 is preferably a non-porous film.
  • the support layer 2 may be a laminate of a nonporous film and a porous film.
  • the support layer 2 may be a layer through which the active ingredient passes.
  • the support layer 2 may be a film that functions as the release control layer 3.
  • nonporous membrane examples include resin films containing polyester (eg, polyethylene terephthalate (PET)), nylon, polyvinyl chloride, polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, or the like, or And metal foil.
  • the porous membrane examples include paper, woven fabric, nonwoven fabric (for example, polyester nonwoven fabric), and those obtained by perforating the above resin film or metal foil. From the viewpoint of the flexibility of the support layer 2, the porous membrane is preferably paper, woven fabric, or nonwoven fabric.
  • the thickness of the support layer 2 is not particularly limited, but is preferably 2 to 200 ⁇ m, and more preferably 10 to 50 ⁇ m. At this time, the support layer 2 has sufficient flexibility and can sufficiently support the release control layer 3.
  • release control layer (Release control layer)
  • first to third embodiments of the release control layer will be described.
  • the release control layer may have the features described in each embodiment in appropriate combinations.
  • the release control layer 3 includes a microporous membrane having an average pore size of 0.01 ⁇ m or less, and ii) the release control layer 3 is a nanofiltration membrane (NF membrane) or a reverse osmosis membrane (RO membrane). At least one of the following is true. Thereby, the release control layer 3 can appropriately control the permeation amount of the active ingredient.
  • the average pore diameter of i) may be 0.1 nm or more, or may be 0.001 ⁇ m or more.
  • the release control layer 3 is, for example, an ultrafiltration membrane (UF membrane).
  • the UF membrane generally has a microporous membrane having an average pore diameter in the range of 0.001 ⁇ m to 0.01 ⁇ m, and a porous support supporting the microporous membrane.
  • the microporous film constitutes, for example, the main surface 31 of the release control layer 3.
  • the average pore size of the microporous membrane can be specified by the following method. First, the microporous membrane is observed with a scanning electron microscope.
  • the pore diameters (diameters of pores) of at least 50, and if possible, 100 holes are calculated, and the average of the calculated values is regarded as the average pore diameter of the microporous membrane.
  • the hole diameter of a hole means the diameter of a circle having the same area as the hole area calculated by image processing in an electron microscope image.
  • the average pore diameter R ( ⁇ m) of the microporous membrane is, for example, R ⁇ Mw / 15000. Satisfies, preferably R ⁇ Mw / 35000.
  • the average pore diameter R ( ⁇ m) may satisfy R ⁇ Mw / 350000.
  • the average pore size R may be a value larger than 0.01 ⁇ m.
  • the density of the pores on the surface of the microporous membrane is not particularly limited, but is, for example, 10 to 100,000 / ⁇ m 2 , and preferably 100 to 10,000 / ⁇ m 2 .
  • the thickness of the microporous membrane is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 2 ⁇ m, and preferably 0.005 to 1 ⁇ m.
  • the material of the microporous membrane is not particularly limited, and for example, a polymer material such as cellulose ester (for example, cellulose acetate), polyethylene, polypropylene, polysulfone, polyvinylidene fluoride, polyether sulfone, etc. can be used.
  • a polymer material such as cellulose ester (for example, cellulose acetate), polyethylene, polypropylene, polysulfone, polyvinylidene fluoride, polyether sulfone, etc. can be used.
  • the porous support is not particularly limited as long as it can support the microporous membrane.
  • the porous support is, for example, a nonwoven fabric or a porous layer formed on a nonwoven fabric.
  • the average pore size of the porous layer is, for example, greater than 0.01 ⁇ m and 0.4 ⁇ m or less.
  • the material of the porous layer is, for example, polyarylethersulfone such as polysulfone, polyethersulfone; polyimide; polyvinylidene fluoride. From the viewpoint of chemical, mechanical and thermal stability, the material of the porous layer is preferably polysulfone or polyarylethersulfone.
  • the porous support may be a self-supporting support composed of a thermosetting resin such as an epoxy resin.
  • the porous support has, for example, an average pore size of more than 0.01 ⁇ m and 0.4 ⁇ m or less.
  • the thickness of the porous support is not particularly limited, and is, for example, 10 to 200 ⁇ m, and preferably 20 to 75 ⁇ m.
  • the release control layer 3 is an NF film or an RO film.
  • the release control layer 3 is preferably an NF film.
  • the NF membrane means a membrane having a removal rate of sodium chloride of 5% or more and less than 93% when a test solution having a sodium chloride concentration of 2000 mg / L is filtered at an operating pressure of 1.5 MPa.
  • the RO membrane means a membrane having a removal rate of sodium chloride of 93% or more when a test solution having a sodium chloride concentration of 2000 mg / L is filtered at an operating pressure of 1.5 MPa.
  • Each of the NF film and the RO film usually includes a dense layer and a porous support supporting the dense layer.
  • the dense layer constitutes, for example, the main surface 31 of the release control layer 3.
  • the thickness of the dense layer is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 2 ⁇ m, and preferably 0.005 to 1 ⁇ m.
  • the porous support those described above can be used.
  • the material of the dense layer is not particularly limited.
  • modified polyethersulfone, cellulose ester (eg, cellulose acetate), polyamide (eg, aromatic polyamide), polyester, polyimide, vinyl polymer, polyethersulfone, and ethylene-vinyl alcohol may be used.
  • a polymer material such as a polymer can be used.
  • the dense layer is preferably made of modified polyethersulfone. At this time, the surface of the dense layer has a high charge density. Therefore, the dense layer easily swells due to the polar solvent. When the liquid 7 contains a polar solvent, when a pressure is applied to the main surface of the dense layer swollen with the polar solvent, the active ingredient together with the polar solvent can easily pass through the dense layer.
  • the thickness of the release control layer 3 is not particularly limited, but is preferably 10 to 200 ⁇ m, and more preferably 20 to 75 ⁇ m.
  • the area of the main surface 31 of the release control layer 3 is not particularly limited, but is, for example, 1 to 1000 cm 2 , and preferably 5 to 500 cm 2 .
  • the molecular weight cutoff of the release control layer 3 is, for example, 20,000 or less, preferably 10,000 or less, and more preferably 3,000 or less.
  • the molecular weight cutoff of the release controlling layer 3 may be 200 to 20,000 or 200 to 1,000.
  • the molecular weight cutoff of the release control layer 3 is determined by the structure of the microporous membrane or the dense layer.
  • the molecular weight cutoff of the release control layer 3 can be specified by a known method.
  • An example of a method for specifying the molecular weight cutoff of the release control layer 3 is as follows. First, a plurality of polyethylene glycols having different average molecular weights and a monodisperse molecular weight distribution are prepared.
  • An aqueous solution containing one of a plurality of polyethylene glycols at a concentration of 5000 ppm is supplied to the release control layer 3 at a temperature of 25 ° C. and a pressure of 4 kg / cm 2 .
  • the exclusion rate of polyethylene glycol can be measured.
  • the exclusion rate is measured for other polyethylene glycols.
  • a fractionation curve showing the relationship between the obtained exclusion rate and the average molecular weight of polyethylene glycol is created. Based on the fractionation curve, the average molecular weight of the polyethylene glycol at which the exclusion rate is 90% is specified.
  • the specified average molecular weight can be regarded as the cut-off molecular weight of the release control layer 3.
  • the molecular weight cut off of the release control layer 3 may be, for example, 2 to 20 times the molecular weight Mw of the compound having the largest molecular weight among the compounds contained in the active ingredient held in the holding chamber 6, and may be 4 to 4 times. It may be ten times.
  • the molecular weight cutoff of the release control layer 3 is 2 to 20 times the molecular weight Mw, the molecular weight cutoff may be a value larger than 20,000 in some cases.
  • the release control layer 3 appropriately controls the release rate of the active ingredient released from the holding unit 1.
  • the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer 3 is, for example, less than 0.39 ⁇ g / hour, preferably 0.1 ⁇ g / hour. It is less than 30 ⁇ g / hour, more preferably less than 0.20 ⁇ g / hour, even more preferably less than 0.10 ⁇ g / hour, particularly preferably 0 ⁇ g / hour.
  • pressure means a pressure applied from the outside of the holding unit 1 and does not include a pressure due to the weight of the holding unit 1 including the liquid 7.
  • the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer 3 Is, for example, at least 0.39 ⁇ g / hour, preferably at least 1 ⁇ g / hour, more preferably at least 5 ⁇ g / hour, even more preferably at least 10 ⁇ g / hour, particularly preferably at least 40 ⁇ g / hour. .
  • the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer 3 is not limited to the above range.
  • the effective component per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer 3 is applied in a state where the pressure is externally applied to the holding unit 1.
  • the release rate may be, for example, 0.39 ⁇ g / hr or more, 1 ⁇ g / hr or more, 5 ⁇ g / hr or more, 10 ⁇ g / hr or more, 40 ⁇ g / hr. It may be the above.
  • the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control layer 3 can be measured by the measuring device 80 shown in FIG.
  • the measuring device 80 is, for example, a Wintech polypropylene filter holder PPH-47 having a holder 81, a fixing member 82, and a pressing member 83.
  • the holder 81 has a projection 81a for disposing a film 3a (release control film 3a) corresponding to the release control layer 3, and an opening 81b for releasing the liquid 7 that has passed through the film 3a.
  • the pressing member 83 is disposed on the membrane 3a.
  • the pressing member 83 has an opening 83a for applying pressure to the main surface of the film 3a.
  • the fixing member 82 can fix the film 3 a and the pressing member 83 by screwing with the holder 81.
  • the fixing member 82 has an opening 82a for exposing the opening 83a of the pressing member 83 to the outside.
  • the release rate of the active ingredient can be measured by the following method. First, the release control film 3a is arranged on the protrusion 81a of the holder 81, and the liquid 7 is poured on the film 3a. Next, the pressing member 83 is disposed on the liquid 7. The fixing member 82 is screwed with the holder 81 to fix the film 3a and the pressing member 83. Next, pressure is applied to the main surface of the film 3a by introducing an inert gas such as nitrogen from the opening 83a of the pressurizing member 83. The measuring device 80 is allowed to stand still for a certain time (for example, three hours) while a certain pressure (for example, 0.15 MPa) is applied to the main surface of the film 3a.
  • a certain pressure for example, 0.15 MPa
  • the liquid 7 discharged from the opening 81b is collected in the container 90, and the weight of the discharged liquid 7 and the concentration of the active ingredient in the liquid 7 are measured. Based on the weight of the released liquid 7 and the concentration of the active ingredient in the liquid 7, the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the release control film 3a, that is, the area of the main surface of the release control layer 3, can be calculated.
  • the adhesive layer 4 contains, for example, an adhesive polymer.
  • the content of the adhesive polymer in the adhesive layer 4 is, for example, 50% by weight or more.
  • the adhesive polymer include acrylic polymers such as (meth) acrylate polymers; styrene-diene-styrene block copolymers (styrene-isoprene-styrene block copolymer (SBS), styrene-butadiene-styrene).
  • Rubber-based polymers such as block copolymers (SIS), polyisoprene, polyisobutylene, and polybutadiene; silicone-based polymers such as silicone rubber, dimethylsiloxane-based, and diphenylsiloxane-based; polyvinyl methyl ether, polyvinyl ethyl ether, polyvinyl isobutyl ether, and the like Vinyl ether polymers; vinyl acetate polymers such as vinyl acetate-ethylene copolymer; dimethyl terephthalate, dimethyl isophthalate, dimethyl phthalate, etc. An ester-based polymer composed of a polyhydric alcohol component such as carboxylic acid component and ethylene glycol.
  • the adhesive polymer may have a crosslinked structure.
  • the acrylic polymer a copolymer of an alkyl (meth) acrylate and a functional monomer is preferable.
  • the acrylic polymer contains a structural unit derived from an alkyl (meth) acrylate as a main component.
  • main component means a structural unit contained in the polymer in an amount of 50% or more by weight.
  • the acrylic polymer contains 50 to 99% by weight, preferably 60 to 95% by weight of a structural unit derived from an alkyl (meth) acrylate.
  • alkyl group of the alkyl (meth) acrylate examples include linear or branched alkyl groups having 4 to 13 carbon atoms (butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group, Nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, etc.).
  • the alkyl (meth) acrylate is preferably 2-ethylhexyl acrylate.
  • the acrylic polymer may include a structural unit derived from one or more alkyl (meth) acrylates.
  • a functional monomer is a compound having at least one unsaturated double bond involved in a copolymerization reaction in a molecule and having a functional group in a side chain.
  • the functional monomer include carboxyl group-containing monomers such as (meth) acrylic acid, itaconic acid, maleic acid, and maleic anhydride; hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate Hydroxyl group-containing monomers such as esters; sulfoxyl group-containing monomers such as styrenesulfonic acid, allylsulfonic acid, sulfopropyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxynaphthalenesulfonic acid, and acrylamidomethylpropanesulfonic acid; ) Amino group-containing monomers such as aminoethyl acrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate and tert-butyla
  • the acrylic polymer may include a structural unit derived from one or more functional monomers.
  • the functional monomer is preferably a carboxyl group-containing monomer from the viewpoints of pressure-sensitive adhesiveness of the adhesive layer 4, cohesiveness of the adhesive layer 4, release of an active ingredient from the adhesive layer 4, and the like, and particularly preferably. (Meth) acrylic acid.
  • the acrylic polymer may further include a structural unit derived from a monomer other than the alkyl (meth) acrylate and the functional monomer.
  • Other monomers include, for example, (meth) acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, N-vinyl-2-pyrrolidone, methylvinylpyrrolidone, vinylpyridine, vinylpiperidone, vinylpyrimidine, vinylpiperazine, vinylpyrrole, vinylimidazole , Vinylcaprolactam and vinyloxazole.
  • the acrylic polymer may include a structural unit derived from one or more kinds of other monomers.
  • Ratio of the weight of the structural unit derived from another monomer to the total value of the weight of the structural unit derived from the alkyl (meth) acrylate and the weight of the structural unit derived from the functional monomer in the acrylic polymer Is preferably 0 to 40% by weight, more preferably 10 to 30% by weight.
  • the acrylic polymer examples include ternary 2-ethylhexyl acrylate, acrylic acid and N-vinyl-2-pyrrolidone from the viewpoint of adhesiveness to human skin and easiness of the operation of repeating adhesion and peeling. Copolymers are preferred.
  • the weight ratio of the structural unit derived from 2-ethylhexyl acrylate, the structural unit derived from acrylic acid, and the structural unit derived from N-vinyl-2-pyrrolidone is, for example, 40 to 99.8: 0. 1 to 10: 0.1 to 50, preferably 52 to 89: 1 to 8:10 to 40.
  • the rubber-based polymer preferably contains, as a main component, any one selected from polyisobutylene, polyisoprene, and a styrene-diene-styrene block copolymer (SBS, SIS, etc.).
  • the rubber-based polymer may be a high-molecular-weight polyisobutylene having a viscosity-average molecular weight of 500,000 to 2,100,000 and a viscosity-average molecular weight of 10
  • Particularly preferred is a mixture of 2,000 to 200,000 low molecular weight polyisobutylene in a weight ratio of 95: 5 to 5:95.
  • the adhesive layer 4 preferably further contains a tackifier (tackifier).
  • tackifier tackifier
  • the tackifier is not particularly limited, and a known tackifier can be used.
  • the tackifier include petroleum resins (for example, aromatic petroleum resins, aliphatic petroleum resins, etc.), terpene resins, rosin resins, cumarone indene resins, styrene resins (for example, styrene resins, Poly ( ⁇ -methylstyrene), hydrogenated petroleum resin (eg, alicyclic saturated hydrocarbon resin, etc.).
  • the adhesive layer 4 may include one or more tackifiers.
  • the ratio of the weight of the tackifier to the weight of the rubber-based polymer is, for example, 33 to 300% by weight, and preferably 50 to 200% by weight.
  • the adhesive layer 4 may further include a plasticizer. According to the plasticizer, the adhesive layer 4 can be softened by plasticizing the adhesive layer 4. This can reduce pain and skin irritation caused on the skin when the structure 10 is peeled from the skin.
  • the content of the plasticizer in the adhesive layer 4 is preferably 1 to 70% by weight, more preferably 20 to 60% by weight.
  • plasticizer examples include oils and fats such as olive oil, castor oil, squalene, and lanolin; organic solvents such as decyl methyl sulfoxide, methyl octyl sulfoxide, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, dimethyl acetamide, methyl pyrrolidone, dodecyl pyrrolidone; Surfactants such as ethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene fatty acid ester; phthalic acid esters such as dibutyl phthalate, diheptyl phthalate and dioctyl phthalate; diethyl sebacate, dibutyl sebacate, dioctyl sebacate and the like Sebacates of liquid; hydrocarbons such as liquid paraffin; ethyl oleate, diisopropyl adipate, isopropyl palmitate, palmitin Octyl, isoprop
  • the thickness of the adhesive layer 4 is not particularly limited, but is preferably 20 to 300 ⁇ m, more preferably 30 to 300 ⁇ m, and particularly preferably 50 to 300 ⁇ m. At this time, the adhesive layer 4 has a sufficient adhesive strength, and the adhesive layer 4 can be easily produced.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 4 is preferably hydrophobic.
  • the water content in the adhesive layer 4 is preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, and particularly preferably 1% by weight or less.
  • the water content of the adhesive layer 4 can be measured by Karl Fischer coulometric titration.
  • release film As the release film 5, those used in known transdermal preparations can be used. Examples of the release film 5 include a laminate of a release film substrate and a release layer, and a resin film having high release properties.
  • resin films such as polyethylene terephthalate (PET) film, polyimide film, polypropylene film, polyethylene film, polycarbonate film, polyester (excluding PET) film, or these resin films
  • PET polyethylene terephthalate
  • Metal-deposited films on which metals are deposited papers such as Japanese paper, western paper, kraft paper, glassine paper, high-quality paper; fibrous materials such as nonwoven fabrics and cloths; metal foils.
  • the release layer contains, for example, a release agent.
  • the release agent include a long-chain alkyl group-containing polymer, a silicone polymer (silicone-based release agent), and a fluorine-based polymer (fluorine-based release agent).
  • the release layer may be a resin film having high releasability.
  • the resin film having high releasability examples include polyethylene (eg, low-density polyethylene, linear low-density polyethylene), polypropylene, ethylene- ⁇ -olefin copolymer (eg, ethylene-propylene copolymer), and the like.
  • the ethylene- ⁇ -olefin copolymer is a block copolymer or a random copolymer.
  • the thickness of the release film 5 is not particularly limited, but is, for example, 200 ⁇ m or less, preferably 25 to 100 ⁇ m.
  • the shape of the holding chamber 6 is not particularly limited. Examples of the shape of the holding chamber 6 when no pressure is applied from the outside include truncated cones, truncated pyramids, columns, prisms, domes, spheres, spheroids, lattices, and dots. Can be The maximum volume of the holding chamber 6 is, for example, 1 to 1000 cm 3 , and may be 10 to 200 cm 3 .
  • the structure 10 may have a plurality of holding chambers 6. The total value of the maximum volumes of the plurality of holding chambers 6 may be 1 to 1000 cm 3 or 10 to 200 cm 3 .
  • the active ingredient is, for example, a physiologically, especially pharmacologically active compound.
  • an active ingredient containing a pharmacologically active compound may be referred to as a drug.
  • the liquid 7 contains an active ingredient, for example, further contains a diluent for diluting the active ingredient.
  • the active ingredient is a liquid, the liquid 7 may consist essentially of the active ingredient.
  • Active ingredients include, for example, antifungals, general anesthetics, hypnotics and sedatives, antiepileptics, antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, analgesics, drugs for psychiatric nerves, local anesthetics, skeletal muscle relaxants, autonomic nerves Drugs, antispasmodics, antiparkinson drugs, antihistamines, inotropic drugs, arrhythmic drugs, diuretics, hypotensive drugs, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, arteriosclerotic drugs, cardiovascular drugs, Respiratory stimulants, antitussive expectorants, hormonal drugs, topical drugs for purulent diseases, analgesic / pruritic / astringent / anti-inflammatory drugs, drugs for parasitic skin diseases, drugs for hemostasis, drugs for gout, drugs for diabetes, anti-malignant Examples include components contained in oncology drugs, antibiotics, chemotherapeutic
  • the active ingredient contains, for example, one or more physiologically active compounds.
  • physiologically active compounds include, for example, terbinafine (molecular weight 327.89) having antifungal and antibacterial actions, and citral (molecular weight 152.2) having vasorelaxant, anti-inflammatory and analgesic actions.
  • terbinafine molecular weight 327.89
  • citral molecular weight 152.2
  • the molecular weight Mw of the compound having the largest molecular weight is not particularly limited as long as the compound passes through the release controlling layer 3, but is, for example, 500 or less, preferably 100 to 400. .
  • the content of the active ingredient in the liquid 7 is, for example, 0.01 to 100% by weight.
  • the diluent is not particularly limited as long as the active ingredient can be diluted.
  • the diluent may be a polar solvent.
  • the diluent include lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol, ethylene glycol, butylene glycol, glycerin, dipropylene glycol, octanediol, and diethylene glycol monoethyl ether; acetic acid, lactic acid, and capron Organic acids such as acid, enanthic acid, caprylic acid, oleic acid and linoleic acid; esters such as ethyl acetate, isopropyl myristate, diethyl adipate and glyceryl monooleate; d-limonene, l-menthol and peppermint oil Terpenes; laurocapram (Azone); pyrothiodecane; ureas
  • the liquid 7 may further contain additives such as a stabilizer, a gelling agent, and a transdermal absorption enhancer, if necessary.
  • additives such as a stabilizer, a gelling agent, and a transdermal absorption enhancer, if necessary.
  • the structure 10 is attached to the skin.
  • the method for attaching the structure 10 to the skin is not particularly limited, and the structure 10 may be attached to the skin via the adhesive layer 4 or the structure 10 may be wound around the skin. As described above, when no external pressure is applied to the holding unit 1, little or no active ingredient is released from the holding unit 1.
  • the release rate of the active ingredient can be adjusted according to the application of external pressure. That is, the release of the active ingredient from the structure 10 can be arbitrarily stopped or reduced while the structure 10 is in contact with the skin. Thereby, the structure 10 has high convenience.
  • the release control layer 3 included in the structure 10 of the present embodiment a film that is usually used as a semipermeable membrane is used.
  • the semipermeable membrane is used for filtering a specific component contained in a solution or for concentrating a specific component in a solution.
  • a film corresponding to the release control layer 3 of the structure 10 of the present embodiment can be used as a film for controlling the release rate of the active ingredient.
  • the structure 10 of the present embodiment is provided with the release control layer 3 employed by focusing on properties different from those of conventionally known semipermeable membranes.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-207456 discloses a bandage provided with a pressure responsive means such as a capsule. In this bandage, the capsule is ruptured by the application of pressure and the fluid held in the capsule is released.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-95604 discloses a shoe provided with a liquid athlete's foot drug held in microcapsules. In this shoe, the athlete's foot drug evaporates due to the collapse of the microcapsules due to the application of pressure.
  • the active ingredient is released all at once.
  • the effective component is released each time the pressure is applied to the holding unit 1 as long as the active component is held in the holding unit 1.
  • the structure 10 of the present embodiment can be used repeatedly.
  • Example 1 Using a polypropylene filter holder PPH-47 manufactured by Wintech and having the same structure as the measuring device 80 shown in FIG. 2, the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface area of the release control film was measured.
  • NTR-7410 manufactured by Nitto Denko Corporation was used as the release control film.
  • NTR-7410 was an NF membrane having a dense layer made of modified polyethersulfone. The average pore size of the dense layer of NTR-7410 could not be identified by a scanning electron microscope (SEM) (S-4800 manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation), and was confirmed to be smaller than 0.01 ⁇ m.
  • SEM scanning electron microscope
  • S-4800 manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation
  • the main surface of the release control film had a circular shape, and its diameter was 47 mm.
  • an ethanol (EtOH) solution containing terbinafine (TBF) as an active ingredient was used as a liquid.
  • the concentration of TBF in the ethanol solution was 1% by weight.
  • the release rate of the active ingredient in a state where no pressure was applied to the main surface of the release control film was measured. Specifically, a release control film was placed in the holder of the measuring device, and 3 mL of the liquid was poured on the film. Next, a pressing member was arranged on the liquid. The fixing member was screwed into the holder, and the release control film and the pressing member were fixed. In this state, based on the weight of the liquid released by allowing the measuring apparatus to stand for 3 hours and the concentration of the active ingredient in the liquid, the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control film was calculated. In Example 1, when no pressure was applied to the main surface of the release control film, the release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface of the film was 0 ⁇ g / hour.
  • Example 1 shows the results.
  • Example 2 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface of the release control film was measured by the same method as in Example 1 except that a propylene glycol (PG) solution containing TBF as an active ingredient was used as the liquid. did. Table 1 shows the results.
  • PG propylene glycol
  • Example 3 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that an ethanol solution containing citral as an active ingredient was used as the liquid, and the concentration of citral in the ethanol solution was adjusted to 2.3% by weight. The release rate of the active ingredient per cm 2 of the main surface area was measured. Table 1 shows the results.
  • Example 4 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the controlled release film was measured by the same method as in Example 3, except that a propylene glycol solution containing citral as an active ingredient was used as the liquid. Table 1 shows the results.
  • Example 5 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface of the release control film was measured by the same method as in Example 3 except that a butylene glycol (BG) solution containing citral as an active ingredient was used as the liquid. did. Table 1 shows the results.
  • BG butylene glycol
  • Example 6 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 area of the main surface of the release control film was measured by the same method as in Example 3 except that NTR-7430 manufactured by Nitto Denko was used as the release control film.
  • NTR-7430 was an NF membrane having a dense layer made of modified polyethersulfone. The average pore size of the dense layer of NTR-7430 could not be specified by SEM, and was confirmed to be smaller than 0.01 ⁇ m. NTR-7430 had a molecular weight cut off of 2000. Table 1 shows the results.
  • Example 7 The same method as in Example 1 was used except that NTR-7450 manufactured by Nitto Denko Corporation was used as the release control film, and an ethylene glycol (EG) solution containing TBF as an active ingredient was used as the liquid. The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface area of the release control film was measured.
  • NTR-7450 was an NF membrane having a dense layer made of modified polyethersulfone. The average pore size of the dense layer of NTR-7450 could not be specified by SEM, and was confirmed to be smaller than 0.01 ⁇ m. NTR-7450 had a cut-off molecular weight of 1000. Table 1 shows the results.
  • Example 8 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface of the release control film was measured by the same method as in Example 7, except that a butylene glycol solution containing TBF as an active ingredient was used as the liquid. Table 1 shows the results.
  • Example 9 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface area of the release control film was measured by the same method as in Example 1 except that NTR-7470 manufactured by Nitto Denko was used as the release control film.
  • NTR-7470 was an NF membrane having a dense layer made of modified polyethersulfone. The average pore size of the dense layer of NTR-7470 could not be specified by SEM, and was confirmed to be smaller than 0.01 ⁇ m. NTR-7470 had a cut-off molecular weight of 700. Table 1 shows the results.
  • Example 10 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the release control film was measured by the same method as in Example 3 except that NTR-7470 manufactured by Nitto Denko was used as the release control film. Table 1 shows the results.
  • Example 11 Release was performed in the same manner as in Example 3 except that PES-10K manufactured by Nitto Denko was used as the release control film, and a grape seed oil solution containing citral as an active ingredient was used as the liquid. The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of the control film was measured.
  • PES-10K was a UF membrane with a microporous membrane made of polyethersulfone. The average pore size of the microporous membrane of PES-10K was 5 nm. PES-10K had a cut-off molecular weight of 10,000.
  • Grape seed oil is a vegetable oil containing fatty acids such as oleic acid and linoleic acid. Table 1 shows the results.
  • Example 12 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the main surface area of the release control film was measured by the same method as in Example 3 except that PROC10 manufactured by Nitto Denko was used as the release control film.
  • PROC10 was a RO membrane having a dense layer made of aromatic polyamide. The average pore size of the dense layer of PROC10 could not be specified by SEM, and was confirmed to be smaller than 0.01 ⁇ m.
  • PROC10 had a molecular weight cut off of less than 300. Table 1 shows the results.
  • Example 1 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of Celgard 2400 was measured in the same manner as in Example 1 except that Celgard 2400 manufactured by Polypore was used instead of NTR-7410.
  • Celgard 2400 was a monolayer film made of polypropylene. The average pore size of Celgard 2400 was 0.028 ⁇ m. Celgard 2400 had a molecular weight cut off of 60000. Table 1 shows the results.
  • Example 2 The release rate of the active ingredient per 1 cm 2 of the area of the main surface of Celgard 2400 was measured by the same method as in Example 3 except that Celgard 2400 manufactured by Polypore was used instead of NTR-7410. Table 1 shows the results.
  • the release rate of the active ingredient when no pressure was applied to the main surface of the release control film was less than 0.39 ( ⁇ g / cm 2 ⁇ hour).
  • the release rate of the active ingredient was 0.39 ( ⁇ g / cm 2 ⁇ hour) or more when a pressure of 0.15 MPa was applied to the main surface of the release control film. From these results, it was found that the release control films used in Examples 1 to 12 were suitable for the release control layer of the structure of the present embodiment.
  • the concentration of the active ingredient in the liquid did not change before and after the liquid passed through the controlled release membrane.
  • the structure of the present embodiment can be used for various uses such as a percutaneous absorption type preparation and a bandage.
  • the structure of this embodiment is useful as a transdermal preparation to be applied to a site to which pressure is applied from the outside, for example, a sole, a knee or an arm.

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Abstract

本発明は、皮膚に接触している状態で有効成分の放出量を制御することに適した構造体を提供する。本発明による構造体１０は、有効成分を保持する保持部１と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層３とを備える。構造体１０において、ｉ）放出制御層３は平均孔径が０．０１μｍ以下である微孔膜を含む、及びｉｉ）放出制御層３はナノろ過膜又は逆浸透膜である、の少なくとも１つが成立する。

Description

構造体
　本発明は、経皮吸収型製剤に代表される、薬物等の有効成分を放出することに適した構造体に関する。
　有効成分を徐々に放出する構造体は経皮吸収型製剤として実用化されている。経皮吸収型製剤は、薬物の消化器官からの吸収に伴う肝臓での代謝による初回通過効果の回避を可能とし、薬物の血中濃度を長時間にわたって安定して維持できる点に特長がある。経皮吸収型製剤は薬物投与を簡便にする非侵襲性の剤型でもある。
　経皮吸収型製剤はリザーバ型とマトリクス型とに大別される。リザーバ型は、薬物を保持する保持部と、保持部から放出される薬物が通過する放出制御膜とを備え、通常は、放出制御膜側に配置される粘着層によって皮膚に貼り付けられる。一方、マトリクス型には放出制御膜が存在しない。マトリクス型は、一般に、支持体と、薬物を含む粘着層とを備えている。
　特許文献１には、リザーバ型及びマトリクス型の各経皮吸収型製剤について、一般的な構造及び部材が開示されている。特許文献１が開示する放出制御膜は、平均孔径０．１μｍ～１μｍの微孔膜である。特許文献１には、微孔膜の材料として、ポリオレフィン及びポリテトラフルオロエチレンが例示されている。
　経皮吸収型製剤における一般的な技術課題は、薬物の経皮吸収性を向上させることである。特許文献１に例示されているように、経皮吸収性を向上させるべく、薬物と共に種々の吸収促進剤を用いることが提案されている。
特開２０１４－１７２８８５号公報
　経皮吸収型製剤として実用化されている構造体は、皮膚に接触している状態では常に有効成分が放出されるように設計されていた。このため、接触している状態で有効成分の放出を任意に停止又は低下することができず、長期間にわたって断続的に有効成分を吸収するためには、必要に応じて構造体を皮膚から離し、有効成分の放出を停止させ、有効成分の吸収を再開するために構造体を再度接触させること、又は、有効成分の含有量が少ない構造体を複数個準備し、これらを適宜交換して使用することが必要であった。したがって、使用者にとっては煩雑であるばかりか費用負担が増すこととなっていた。この問題は、これまで着目されてこなかったものの、解決できれば構造体の利便性が増し、その用途の拡大も期待できる。
　そこで本発明は、皮膚に接触している状態で有効成分の放出量を制御することに適した構造体を提供することを目的とする。
　本発明は、その第１の側面から、
　有効成分を保持する保持部と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層とを備え、
　ｉ）前記放出制御層は平均孔径が０．０１μｍ以下である微孔膜を含む、及びｉｉ）前記放出制御層はナノろ過膜又は逆浸透膜である、の少なくとも１つが成立する、構造体、を提供する。
　本発明は、その第２の側面から、
　有効成分を保持する保持部と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層とを備え、
　前記放出制御層の分画分子量が２００００以下である、構造体、を提供する。
　本発明は、その第３の側面から、
　有効成分を保持する保持部と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層とを備え、
　前記保持部に外部から圧力が印加されていない状態において、前記放出制御層の主面の面積１ｃｍ2当たりの前記有効成分の放出速度が０．３９μｇ／時未満であり、
　前記放出制御層の前記主面に０．１５ＭＰａの圧力が伝わるように前記保持部に外部から圧力が印加された状態において、前記放出制御層の前記主面の面積１ｃｍ2当たりの前記有効成分の放出速度が０．３９μｇ／時以上である、構造体、を提供する。
　本発明によれば、皮膚に接触している状態で有効成分の放出量を制御することに適した構造体を提供できる。
本発明の一実施形態にかかる構造体の構成を示す断面図である。 放出制御層に相当する膜を通過する有効成分の量を測定するための測定装置の一例を示す概略断面図である。
　本発明の一形態では、前記放出制御層がナノろ過膜である。
　本発明の一形態では、前記ナノろ過膜が緻密層を含み、前記緻密層が変性ポリエーテルスルホンでできている。
　本発明の一形態では、前記保持部は、支持層と、前記支持層と前記放出制御層との間に形成された保持室とを備えている。
　本発明の一形態では、前記有効成分は、抗真菌作用、抗菌作用、抗炎症作用、鎮痛作用及び血管弛緩作用からなる群より選ばれる少なくとも１つの作用を有する化合物を含む。
　本発明の一形態では、構造体は、前記放出制御層の主面に配置された粘着層をさらに備えている。
　以下、本発明の詳細を説明するが、以下の説明は、本発明を特定の実施形態に制限する趣旨ではない。
（構造体の構成）
　図１に示すように、本実施形態の構造体１０は、有効成分を保持する保持部１を備えている。構造体１０は、構造体１０の外部８と保持部１との間に配置された放出制御層３をさらに備えている。保持部１から放出される有効成分は、放出制御層３を通過する。放出制御層３は、有効成分の外部８への放出を制御する。構造体１０は、例えば、保持部１と放出制御層３との積層体である。保持部１は、支持層２と、支持層２と放出制御層３との間に形成された保持室６とを備えている。保持室６は、支持層２の放出制御層側の主面２１と放出制御層３の支持層側の主面３１との間に形成されたスペースである。図１に示した形態では、支持層２及び放出制御層３は、保持室６の周囲においてそれらの主面２１、３１が互いに接合され、保持室６を囲んでいる。図１に示すように、支持層２は、所望の内部容量の保持室６が放出制御層３との間に確保されるように、撓んだ形状で放出制御層３に接合されていてもよい。支持層２と放出制御層３とは、保持室６を囲んだ状態で一体化されていてもよい。
　保持室６内には、有効成分が、例えば有効成分を含む組成物、より具体的には有効成分を含む液体等の形態で保持されている。図１に示した形態では、保持室６内に、有効成分を含む液体７が保持されている。保持室６は、その内部容積が可変であり、外部から圧力を印加することによって、内部容積をその最大値、すなわち内部容量、から減少させることが可能である。保持部１からの有効成分の放出は、保持室６内の容積の減少によって促進することができる。言い換えると、保持室６の内部容積を減少させるように印加される圧力は、有効成分の放出を促進する駆動力となり得る。放出制御層３は、駆動力が加わっていない状態での有効成分の放出量が過大とならないように、有効成分の透過量を適切に制御する役割を担う。本発明者の検討によると、平均孔径が０．１μｍ～１μｍ程度の微孔膜（特許文献１参照）は、この役割を適切に担うには上記駆動力がない状態での有効成分の透過量が大き過ぎる。
　放出制御層３を通過する有効成分は、それ自体のみではなく当該有効成分を含む組成物の他の成分を伴っていてもよい。特に有効成分がそれを含む液体として保持部１に保持されている場合、有効成分は通常、典型的には溶媒である液体成分と共に放出制御層３を通過する。したがってこの場合は、放出制御層３を透過する液体の量を評価し、透過する液体における有効成分の濃度をさらに評価することにより、有効成分の放出量を算出することが可能になる。
　保持部１は支持層２以外の層を備えていてもよい。このような追加の層としては、支持層２と放出制御層３との間に配置されたスペーサを例示できる。スペーサの追加は、保持室６の内部容量の拡大、支持層２の撓みの緩和等に有効である。スペーサは、例えば、保持室６に相当する部分をくり抜いたフィルムであってもよい。
　保持部１は、保持室６内に配置された、有効成分を保持する保持体を備えていてもよい。保持体としては、例えば、有効成分を含む溶液を含浸させた不織布が挙げられる。また、保持体は保持室６に代えて配置されていてもよい。この場合、構造体１０は、例えば、放出制御層３、保持体を構成する不織布、及び支持層２がこの順に積層された構造を有する。
　構造体１０は、粘着層４及び剥離フィルム５をさらに備えていてもよい。粘着層４は、放出制御層３の支持層とは反対側の主面３２に配置されている。粘着層４を予め配置しておけば、構造体１０の対象物（例えばヒトの皮膚）への貼付が簡便になる。粘着層４は、放出制御層３の主面３２を全体的に被覆していてもよく、部分的に被覆していてもよい。剥離フィルム５は、粘着層４に取り付けられている。剥離フィルム５を除去することによって、粘着層４が外部に露出し、構造体を対象物に貼付できる。
　なお、支持層２と放出制御層３との接合、及び上述のスペーサと層２、３との接合は、接着剤を用いた接着、熱溶着その他の溶着等によって実施することができる。これらの接合は両面粘着テープを用いて実施しても構わない。
（支持層）
　支持層２は、有効成分が通過しないものであることが好ましい。支持層２は、単層膜であってもよく、複層膜であってもよい。支持層２が単層膜である場合、支持層２は、無孔膜であることが好ましい。支持層２が複層膜である場合、支持層２は、無孔膜と多孔膜との積層体であってもよい。ただし、支持層２は、放出制御層３からの有効成分の放出を阻害しない限り、有効成分が通過するものであってもよい。支持層２は、放出制御層３として機能する膜であってもよい。
　無孔膜としては、例えば、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ））、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂などを含む樹脂フィルム、又は、金属箔が挙げられる。多孔膜としては、例えば、紙、織布、不織布（例えばポリエステル不織布）、及び、上記の樹脂フィルム又は金属箔を穿孔処理したものが挙げられる。支持層２の柔軟性の観点から、多孔膜は、紙、織布又は不織布であることが好ましい。
　支持層２の厚さは、特に限定されないが、好ましくは２～２００μｍ、より好ましくは１０～５０μｍである。このとき、支持層２は、十分な柔軟性を有するとともに、放出制御層３を十分に支持することができる。
（放出制御層）
　以下、放出制御層の第一～第三形態を説明する。放出制御層は、各形態で説明する特徴を適宜組み合わせて有していてもよい。
（放出制御層の第一形態）
　本形態では、ｉ）放出制御層３は平均孔径が０．０１μｍ以下である微孔膜を含む、及びｉｉ）放出制御層３はナノろ過膜（ＮＦ膜）又は逆浸透膜（ＲＯ膜）である、の少なくとも１つが成立する。これにより、放出制御層３は、有効成分の透過量を適切に制御できる。ｉ）の平均孔径は、０．１ｎｍ以上であってもよく、０．００１μｍ以上であってもよい。
　まず、上記のｉ）について説明する。上記のｉ）が成立するとき、放出制御層３は、例えば、限外ろ過膜（ＵＦ膜）である。ＵＦ膜は、一般に、平均孔径が０．００１μｍ～０．０１μｍの範囲にある微孔膜と、この微孔膜を支持する多孔性支持体とを有する。放出制御層３において、微孔膜は、例えば、放出制御層３の主面３１を構成している。微孔膜の平均孔径は、次の方法によって特定できる。まず、微孔膜を走査型電子顕微鏡で観察する。得られた電子顕微鏡像において、少なくとも５０個、可能であれば１００個の孔の孔径（孔の直径）をそれぞれ算出し、算出値の平均値を微孔膜の平均孔径とみなす。なお、本明細書では、孔の孔径は、電子顕微鏡像において、画像処理によって算出された孔の面積と同じ面積を有する円の直径を意味する。
　保持室６に保持された有効成分に含まれる化合物のうち、最も大きい分子量を有する化合物の分子量をＭｗと定義したとき、微孔膜の平均孔径Ｒ（μｍ）は、例えばＲ≦Ｍｗ／１５０００を満たし、好ましくはＲ≦Ｍｗ／３５０００を満たす。平均孔径Ｒ（μｍ）は、Ｒ≧Ｍｗ／３５００００を満たしていてもよい。平均孔径Ｒ（μｍ）がＲ≦Ｍｗ／１５０００を満たす場合、平均孔径Ｒは、０．０１μｍより大きい値であってもよいことがある。
　微孔膜の表面における孔の密度は、特に限定されないが、例えば１０～１０００００個／μｍ2であり、好ましくは１００～１００００個／μｍ2である。微孔膜の厚さは、特に限定されないが、例えば０．００１～２μｍであり、好ましくは０．００５～１μｍである。
　微孔膜の材料は、特に限定されず、例えば、セルロースエステル（例えば酢酸セルロース）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホンなどの高分子材料を使用できる。
　多孔性支持体は、微孔膜を支持できるものであれば、特に限定されない。多孔性支持体は、例えば、不織布、又は、多孔質層を不織布上に形成したものである。多孔質層の平均孔径は、例えば、０．０１μｍより大きく、０．４μｍ以下である。多孔質層の材料は、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンなどのポリアリールエーテルスルホン；ポリイミド；ポリフッ化ビニリデンである。化学的、機械的及び熱的安定性の観点から、多孔質層の材料は、ポリスルホン又はポリアリールエーテルスルホンが好ましい。多孔性支持体は、エポキシ樹脂などの熱硬化性樹脂から構成される自立型の支持体であってもよい。このとき、多孔性支持体は、例えば０．０１μｍより大きく、０．４μｍ以下の平均孔径を有する。多孔性支持体の厚さは、特に限定されず、例えば１０～２００μｍであり、好ましくは２０～７５μｍである。
　次に、上記のｉｉ）について説明する。上記のｉｉ）において、放出制御層３は、ＮＦ膜又はＲＯ膜である。放出制御層３は、好ましくはＮＦ膜である。本明細書において、ＮＦ膜は、操作圧力１．５ＭＰａで塩化ナトリウムの濃度が２０００ｍｇ／Ｌの試験液をろ過したときの塩化ナトリウムの除去率が５％以上９３％未満である膜を意味する。ＲＯ膜は、操作圧力１．５ＭＰａで塩化ナトリウムの濃度が２０００ｍｇ／Ｌの試験液をろ過したときの塩化ナトリウムの除去率が９３％以上である膜を意味する。
　ＮＦ膜及びＲＯ膜のそれぞれは、通常、緻密層と、緻密層を支持する多孔性支持体を含む。放出制御層３において、緻密層は、例えば、放出制御層３の主面３１を構成している。緻密層の厚さは、特に限定されないが、例えば０．００１～２μｍであり、好ましくは０．００５～１μｍである。多孔性支持体としては、上述したものを用いることができる。
　緻密層の材料は、特に限定されず、例えば、変性ポリエーテルスルホン、セルロースエステル（例えば酢酸セルロース）、ポリアミド（例えば芳香族ポリアミド）、ポリエステル、ポリイミド、ビニルポリマー、ポリエーテルスルホン、エチレン－ビニルアルコール共重合体などの高分子材料を用いることができる。緻密層は、好ましくは変性ポリエーテルスルホンでできている。このとき、緻密層の表面は、高い電荷密度を有する。そのため、緻密層は、極性溶媒によって容易に膨潤する。液体７が極性溶媒を含むとき、極性溶媒で膨潤した緻密層の主面に圧力を印加すると、極性溶媒と共に有効成分が容易に緻密層を通過できる。
　放出制御層３の厚さは、特に限定されないが、好ましくは１０～２００μｍであり、より好ましくは２０～７５μｍである。放出制御層３の主面３１の面積は、特に限定されないが、例えば１～１０００ｃｍ2であり、好ましくは５～５００ｃｍ2である。
（放出制御層の第二形態）
　本形態では、放出制御層３の分画分子量は、例えば２００００以下であり、好ましくは１００００以下であり、より好ましくは３０００以下である。放出制御層３の分画分子量は、２００～２００００であってもよく、２００～１０００であってもよい。放出制御層３の分画分子量は、微孔膜又は緻密層の構造などによって定まる。放出制御層３の分画分子量は、公知の方法によって特定することができる。放出制御層３の分画分子量を特定する方法の一例は、以下のとおりである。まず、平均分子量が互いに異なり、かつ、分子量分布が単分散性である複数のポリエチレングリコールを準備する。複数のポリエチレングリコールのうちの１つを５０００ｐｐｍの濃度で含有する水溶液を温度２５℃、圧力４ｋｇ／ｃｍ2の条件下で放出制御層３の膜面に供給する。これにより、ポリエチレングリコールの排除率を測定できる。同様の方法で、他のポリエチレングリコールについて、排除率を測定する。得られた排除率とポリエチレングリコールの平均分子量との関係を示した分画曲線を作成する。分画曲線に基づいて、排除率が９０％となるポリエチレングリコールの平均分子量を特定する。特定した平均分子量を放出制御層３の分画分子量とみなすことができる。
　放出制御層３の分画分子量は、例えば、保持室６に保持された有効成分に含まれる化合物のうち、最も大きい分子量を有する化合物の分子量Ｍｗの２～２０倍であってもよく、４～１０倍であってもよい。放出制御層３の分画分子量が分子量Ｍｗの２～２０倍である場合、当該分画分子量は、２００００より大きい値であってもよいことがある。
（放出制御層の第三形態）
　本形態では、放出制御層３は、保持部１から放出される有効成分の放出速度を適切に制御する。保持部１に外部からの圧力が印加されていない状態において、放出制御層３の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度は、例えば０．３９μｇ／時未満であり、好ましくは０．３０μｇ／時未満であり、より好ましくは０．２０μｇ／時未満であり、さらに好ましくは０．１０μｇ／時未満であり、特に好ましくは０μｇ／時である。ここで、「圧力」は、保持部１の外部から加えられる圧力を意味し、液体７を含む保持部１の自重による圧力を含まない。放出制御層３の主面に０．１５ＭＰａの圧力が伝わるように、保持部１に外部から圧力が印加された状態において、放出制御層３の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度は、例えば０．３９μｇ／時以上であり、好ましくは１μｇ／時以上であり、より好ましくは５μｇ／時以上であり、さらに好ましくは１０μｇ／時以上であり、特に好ましくは４０μｇ／時以上である。
　放出制御層３の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度は、上述した範囲に限定されない。例えば、放出制御層３の主面に１．０ＭＰａの圧力が伝わるように、保持部１に外部から圧力が印加された状態において、放出制御層３の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度が、例えば０．３９μｇ／時以上であってもよく、１μｇ／時以上であってもよく、５μｇ／時以上であってもよく、１０μｇ／時以上であってもよく、４０μｇ／時以上であってもよい。
　放出制御層３の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度は、図２に示す測定装置８０で測定できる。測定装置８０は、例えば、ホルダ８１、固定部材８２及び加圧用部材８３を備えたウインテック社製のポリプロピレンフィルターホルダＰＰＨ－４７である。ホルダ８１は、放出制御層３に相当する膜３ａ（放出制御膜３ａ）を配置するための突起部８１ａと、膜３ａを通過した液体７を放出するための開口部８１ｂとを有する。加圧用部材８３は、膜３ａの上に配置される。加圧用部材８３は、膜３ａの主面に圧力を印加するための開口部８３ａを有している。固定部材８２は、ホルダ８１と螺合することによって膜３ａ及び加圧用部材８３を固定できる。固定部材８２は、加圧用部材８３の開口部８３ａを外部に露出するための開口部８２ａを有する。
　有効成分の放出速度は、次の方法によって測定できる。まず、ホルダ８１の突起部８１ａに、放出制御膜３ａを配置し、さらに、膜３ａの上に液体７を注ぐ。次に、液体７の上に、加圧用部材８３を配置する。固定部材８２をホルダ８１と螺合させ、膜３ａ及び加圧用部材８３を固定する。次に、加圧用部材８３の開口部８３ａから窒素などの不活性ガスを導入することによって、膜３ａの主面に圧力を印加する。膜３ａの主面に一定の圧力（例えば０．１５ＭＰａ）を印加した状態で、一定の時間（例えば３時間）、測定装置８０を静置する。開口部８１ｂから放出された液体７を容器９０に集め、放出された液体７の重量、及び、液体７における有効成分の濃度を測定する。放出された液体７の重量、及び、液体７における有効成分の濃度に基づいて、放出制御膜３ａ、すなわち放出制御層３の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を算出できる。
（粘着層）
　粘着層４としては、公知の経皮吸収型製剤に用いられるものを利用できる。粘着層４は、例えば、粘着性ポリマーを含んでいる。粘着層４における粘着性ポリマーの含有率は、例えば、５０重量％以上である。粘着性ポリマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系ポリマーなどのアクリル系ポリマー；スチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体（スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ））、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系ポリマー；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどのシリコーン系ポリマー；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルなどのビニルエーテル系ポリマー；酢酸ビニル－エチレン共重合体などのビニルエステル系ポリマー；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレートなどのカルボン酸成分とエチレングリコールなどの多価アルコール成分とからなるエステル系ポリマーなどが挙げられる。粘着性ポリマーは、架橋構造を有していてもよい。
　アクリル系ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体との共重合体が好ましい。アクリル系ポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに由来する構造単位を主成分として含んでいる。本明細書において、「主成分」は、重合体に重量基準で５０％以上含まれる構造単位を意味する。アクリル系ポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに由来する構造単位を５０～９９重量％、好ましくは６０～９５重量％含有している。
　（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基としては、例えば、炭素数４～１３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基など）が挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、２－エチルヘキシルアクリレートであることが好ましい。アクリル系ポリマーは、１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルに由来する構造単位を含んでいてもよい。
　官能性単量体は、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも１つ有するとともに、官能基を側鎖に有する化合物である。官能性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。アクリル系ポリマーは、１種又は２種以上の官能性単量体に由来する構造単位を含んでいてもよい。官能性単量体は、粘着層４の感圧粘着性、粘着層４の凝集性、粘着層４からの有効成分の放出性などの観点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、特に好ましくは（メタ）アクリル酸である。
　アクリル系ポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び官能性単量体以外の他の単量体に由来する構造単位をさらに含んでいてもよい。他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム及びビニルオキサゾールが挙げられる。アクリル系ポリマーは、１種又は２種以上の他の単量体に由来する構造単位を含んでいてもよい。
　アクリル系ポリマーにおいて、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに由来する構造単位の重量及び官能性単量体に由来する構造単位の重量の合計値に対する他の単量体に由来する構造単位の重量の比率は、０～４０重量％が好ましく、より好ましくは１０～３０重量％である。
　アクリル系ポリマーの好ましい具体例としては、ヒトの皮膚に対する接着性、並びに、接着及び剥離を繰り返す操作の容易性の観点から、２－エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸及びＮ－ビニル－２－ピロリドンの三元共重合体が好ましい。三元共重合体において、２－エチルヘキシルアクリレートに由来する構造単位、アクリル酸に由来する構造単位及びＮ－ビニル－２－ピロリドンに由来する構造単位の重量比は、例えば４０～９９．８：０．１～１０：０．１～５０であり、好ましくは５２～８９：１～８：１０～４０である。
　ゴム系ポリマーは、ポリイソブチレン、ポリイソプレン及びスチレン－ジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ、ＳＩＳなど）から選ばれるいずれか１種を主成分として含むことが好ましい。有効成分の安定性が高く、必要な接着力及び凝集力を両立できる観点から、ゴム系ポリマーとしては、粘度平均分子量５００，０００～２，１００，０００の高分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量１０，０００～２００，０００の低分子量ポリイソブチレンとが９５：５～５：９５の重量比で配合された混合物が特に好ましい。
　粘着層４がゴム系ポリマーを含む場合、粘着層４は、粘着付与剤（タッキファイヤー）をさらに含んでいることが好ましい。粘着層４が粘着付与剤を含むことによって、常温での粘着層４の粘着性が向上する。粘着付与剤は、特に限定されず、公知のものを用いることができる。粘着付与剤としては、例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂など)、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、ポリ（α－メチルスチレン）など）、水添石油樹脂（例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂など）などが挙げられる。有効成分の安定性の観点から、粘着付与剤として、脂環族飽和炭化水素樹脂を用いることが好ましい。粘着層４は、１種又は２種以上の粘着付与剤を含んでいてもよい。ゴム系ポリマーの重量に対する粘着付与剤の重量の比率は、例えば、３３～３００重量％であり、好ましくは５０～２００重量％である。
　粘着層４は、可塑剤をさらに含んでいてもよい。可塑剤によれば、粘着層４を可塑化することによって粘着層４にソフト感を付与することができる。これにより、構造体１０を皮膚から剥離するときに皮膚に生じる痛み、及び、皮膚刺激性を低減できる。粘着層４における可塑剤の含有率は、好ましくは１～７０重量％、より好ましくは２０～６０重量％である。
　可塑剤としては、例えば、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類；デシルメチルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドンなどの有機溶剤類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤類；ジブチルフタレート、ジへプチルフタレート、ジオクチルフタレートなどのフタル酸エステル類；ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、ジオクチルセバケートなどのセバシン酸エステル類；流動パラフィンなどの炭化水素類；オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどの脂肪酸エステル類；エトキシ化ステアリルアルコールなどが挙げられる。粘着層４は、１種又は２種以上の可塑剤を含んでいてもよい。
　粘着層４の厚さは、特に限定されないが、２０～３００μｍが好ましく、３０～３００μｍがより好ましく、５０～３００μｍが特に好ましい。このとき、粘着層４は、十分な粘着力を有しており、さらに、粘着層４を容易に作製できる。
　接着性の観点から、粘着層４は、疎水性であることが好ましい。粘着層４における含水率は、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは２重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以下である。粘着層４の含水率は、カールフィッシャー電量滴定法によって測定できる。
（剥離フィルム）
　剥離フィルム５としては、公知の経皮吸収型製剤に用いられるものを利用できる。剥離フィルム５としては、例えば、剥離フィルム用基材と剥離層との積層体、及び、高い剥離性を有する樹脂フィルムが挙げられる。
　剥離フィルム用基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ただし、ＰＥＴを除く）フィルムなどの樹脂フィルム、又は、これらの樹脂フィルムに金属を蒸着した金属蒸着フィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙などの紙類；不織布、布などの繊維質材料；金属箔などが挙げられる。
　剥離層は、例えば、剥離剤を含む。剥離剤としては、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）などが挙げられる。剥離層は、高い剥離性を有する樹脂フィルムであってもよい。
　高い剥離性を有する樹脂フィルムとしては、例えば、ポリエチレン（例えば低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、エチレン－α－オレフィン共重合体（例えばエチレン－プロピレン共重合体）などを１種又は２種以上含むポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルムなどが挙げられる。エチレン－α－オレフィン共重合体は、ブロック共重合体又はランダム共重合体である。
　剥離フィルム５の厚さは、特に限定されないが、例えば２００μｍ以下であり、好ましくは２５～１００μｍである。
（保持室）
　保持室６の形状は、特に限定されない。外部から圧力が印加されていない状態における保持室６の形状としては、例えば、円錐台状、角錐台状、円柱状、角柱状、ドーム状、球状、楕円体状、格子状及びドット状が挙げられる。保持室６の最大容積は、例えば１～１０００ｃｍ3であり、１０～２００ｃｍ3であってもよい。なお、構造体１０は、複数の保持室６を有していてもよい。複数の保持室６のそれぞれの最大容積の合計値が１～１０００ｃｍ3であってもよく、１０～２００ｃｍ3であってもよい。
（有効成分及び有効成分を含む液体）
　有効成分は、例えば、生理学的、特に薬理学的に活性な化合物である。本明細書では、薬理学的に活性な化合物を含む有効成分を薬物と呼ぶことがある。液体７は、有効成分を含み、例えば、有効成分を希釈する希釈剤をさらに含む。有効成分が液体であるとき、液体７は、実質的に有効成分からなっていてもよい。有効成分としては、例えば、抗真菌薬、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、抗統合失調症薬、抗うつ薬、禁煙補助薬などに含まれる成分が挙げられる。ただし、有効成分は、生理学的に活性な化合物を含んでいなくてもよい。有効成分は、化粧料、香料、制汗剤、昆虫忌避剤、消臭剤などに含まれる成分であってもよい。
　有効成分は、例えば、１種又は２種以上の生理学的に活性な化合物を含んでいる。生理学的に活性な化合物としては、例えば、抗真菌作用及び抗菌作用を有するテルビナフィン（分子量３２７．８９）、並びに、血管弛緩作用、抗炎症作用及び鎮痛作用を有するシトラール（分子量１５２．２）が挙げられる。
　有効成分に含まれる化合物のうち、最も大きい分子量を有する化合物の分子量Ｍｗは、当該化合物が放出制御層３を通過する限り、特に限定されないが、例えば５００以下であり、好ましくは１００～４００である。液体７における有効成分の含有率は、例えば、０．０１～１００重量％である。
　希釈剤は、有効成分を希釈することができる限り、特に限定されない。希釈剤は、極性溶媒であってもよい。希釈剤としては、例えば、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類；プロピレングリコール、エチレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、オクタンジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの多価アルコール類；酢酸、乳酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸などの有機酸；酢酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジエチル、モノオレイン酸グリセリンなどのエステル類；ｄ－リモネン、ｌ－メントール、ハッカ油などのテルペン類；ラウロカプラム（Azone）；ピロチオデカン；尿素、１，３－ジフェニル尿素などの尿素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホシキド類が挙げられる。希釈剤は、これらの化合物を１種又は２種以上含んでいてもよい。希釈剤は、好ましくはエタノール又はプロピレングリコールを含む。液体７における希釈剤の含有率は、例えば、０～９９．９９重量％である。
　液体７は、必要に応じて、安定化剤、ゲル化剤、経皮吸収促進剤などの添加剤をさらに含んでいてもよい。
（構造体の使用方法）
　次に、構造体１０の使用方法の一例を説明する。
　まず、構造体１０を皮膚に取り付ける。構造体１０を皮膚に取り付ける方法は、特に限定されず、粘着層４を介して、構造体１０を皮膚に貼り付けてもよく、構造体１０を皮膚に巻き付けてもよい。上述のとおり、保持部１に外部からの圧力が印加されていない状態において、有効成分は、保持部１からほとんど又は全く放出されない。
　次に、保持部１に外部から圧力を印加する。圧力の印加によって、支持層２の形状が変化する。これにより、保持室６の内部容積が減少する。保持室６に液体７が保持されているとき、外部からの圧力の印加によって保持室６の容積が減少すれば、保持室６の内部の圧力が増加する。すなわち、放出制御層３の主面に対する圧力が増加する。これにより、保持部１からの有効成分の放出速度が増加する。保持部１から放出された有効成分は、粘着層４に移動する。粘着層４に移動した有効成分は、粘着層４に接触している皮膚に移動する。
　このように、本実施形態の構造体１０は、外部からの圧力の印加に応じて有効成分の放出速度を調節できる。すなわち、構造体１０を皮膚に接触させた状態で、構造体１０からの有効成分の放出を任意に停止又は低下することができる。これにより、構造体１０は、高い利便性を有する。
　本実施形態の構造体１０が備える放出制御層３としては、通常は半透膜として利用される膜が用いられる。半透膜は、従来の用途では、溶液に含まれる特定成分のろ過、又は、溶液における特定成分の濃縮に利用される。これに対して、本実施形態の構造体１０の放出制御層３に相当する膜は、有効成分の放出速度を調節する膜として利用することができる。このように、本実施形態の構造体１０は、従来から知られた半透膜の性質とは異なる性質に着目し、採用した放出制御層３を備えている。
　なお、圧力が印加されたときに有効成分を放出するデバイスが、特開昭６２－２０７４５６号公報及び特開２００１－９５６０４号公報で提案されている。例えば、特開昭６２－２０７４５６号公報は、カプセルなどの圧力応答手段を備える包帯を開示している。この包帯では、圧力の印加によってカプセルが破裂し、カプセル内に保持された流体が放出される。特開２００１－９５６０４号公報は、マイクロカプセル内に保持された液状の水虫薬を備えた靴を開示している。この靴では、圧力の印加によりマイクロカプセルが崩壊することによって、水虫薬が蒸散する。しかし、これらの文献で開示されたデバイスでは、カプセルが破裂すると有効成分が一度に放出されてしまう。これに対して、本実施形態の構造体１０では、保持部１に有効成分が保持されている限り、保持部１に圧力を印加する度に、有効成分が放出される。このように、本実施形態の構造体１０は、繰り返し使用することができる。
　以下に、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
　図２に示す測定装置８０と同じ構造を有するウインテック社製のポリプロピレンフィルターホルダＰＰＨ－４７を用いて、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。放出制御膜としては、日東電工社製のＮＴＲ－７４１０を用いた。ＮＴＲ－７４１０は、変性ポリエーテルスルホンでできた緻密層を有するＮＦ膜であった。ＮＴＲ－７４１０の緻密層の平均孔径は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（日立ハイテクノロジーズ社製Ｓ－４８００）によって特定することができず、０．０１μｍよりも小さいことが確認された。ＮＴＲ－７４１０は、３０００の分画分子量を有していた。放出制御膜の主面は、円の形状を有し、その直径は、４７ｍｍであった。液体としては、テルビナフィン（ＴＢＦ）を有効成分として含むエタノール（ＥｔＯＨ）溶液を用いた。エタノール溶液におけるＴＢＦの濃度は、１重量％であった。
　まず、放出制御膜の主面に圧力を印加しない状態における有効成分の放出速度を測定した。詳細には、測定装置のホルダに放出制御膜を配置し、当該膜の上に液体を３ｍＬ注いだ。次に、液体の上に、加圧用部材を配置した。固定部材をホルダと螺合させ、放出制御膜及び加圧用部材を固定した。この状態で３時間、測定装置を静置することによって放出された液体の重量、及び、液体における有効成分の濃度に基づいて、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を算出した。実施例１では、放出制御膜の主面に圧力を印加しない状態において、当該膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度は、０μｇ／時であった。
　次に、加圧用部材を固定したあとに、加圧用部材の開口部から窒素を導入することによって、放出制御膜の主面に圧力を印加したことを除いて、上述の操作と同じ操作を行うことにより、放出制御膜の主面に圧力を印加した状態における有効成分の放出速度を測定した。実施例１では、放出制御膜の主面に、０．１５ＭＰａ、０．２５ＭＰａ、０．３５ＭＰａ又は０．５０ＭＰａの圧力を印加した状態における有効成分の放出速度を測定した。これらの結果を表１に示す。
（実施例２）
　液体として、ＴＢＦを有効成分として含むプロピレングリコール（ＰＧ）溶液を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
（実施例３）
　液体として、シトラールを有効成分として含むエタノール溶液を用いたこと、及び、エタノール溶液におけるシトラールの濃度を２．３重量％に調節したことを除いて、実施例１と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
（実施例４）
　液体として、シトラールを有効成分として含むプロピレングリコール溶液を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
（実施例５）
　液体として、シトラールを有効成分として含むブチレングリコール（ＢＧ）溶液を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
（実施例６）
　放出制御膜として、日東電工社製のＮＴＲ－７４３０を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。ＮＴＲ－７４３０は、変性ポリエーテルスルホンでできた緻密層を有するＮＦ膜であった。ＮＴＲ－７４３０の緻密層の平均孔径は、ＳＥＭによって特定することができず、０．０１μｍよりも小さいことが確認された。ＮＴＲ－７４３０は、２０００の分画分子量を有していた。結果を表１に示す。
（実施例７）
　放出制御膜として、日東電工社製のＮＴＲ－７４５０を用いたこと、及び、液体として、ＴＢＦを有効成分として含むエチレングリコール（ＥＧ）溶液を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。ＮＴＲ－７４５０は、変性ポリエーテルスルホンでできた緻密層を有するＮＦ膜であった。ＮＴＲ－７４５０の緻密層の平均孔径は、ＳＥＭによって特定することができず、０．０１μｍよりも小さいことが確認された。ＮＴＲ－７４５０は、１０００の分画分子量を有していた。結果を表１に示す。
（実施例８）
　液体として、ＴＢＦを有効成分として含むブチレングリコール溶液を用いたことを除いて、実施例７と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
（実施例９）
　放出制御膜として、日東電工社製のＮＴＲ－７４７０を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。ＮＴＲ－７４７０は、変性ポリエーテルスルホンでできた緻密層を有するＮＦ膜であった。ＮＴＲ－７４７０の緻密層の平均孔径は、ＳＥＭによって特定することができず、０．０１μｍよりも小さいことが確認された。ＮＴＲ－７４７０は、７００の分画分子量を有していた。結果を表１に示す。
（実施例１０）
　放出制御膜として、日東電工社製のＮＴＲ－７４７０を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
（実施例１１）
　放出制御膜として、日東電工社製のＰＥＳ－１０Ｋを用いたこと、及び、液体として、シトラールを有効成分として含むグレープシードオイル溶液を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。ＰＥＳ－１０Ｋは、ポリエーテルスルホンでできた微孔膜を有するＵＦ膜であった。ＰＥＳ－１０Ｋの微孔膜の平均孔径は、５ｎｍであった。ＰＥＳ－１０Ｋは、１００００の分画分子量を有していた。グレープシードオイルは、オレイン酸、リノール酸などの脂肪酸を含む植物油である。結果を表１に示す。
（実施例１２）
　放出制御膜として、日東電工社製のＰＲＯＣ１０を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、放出制御膜の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。ＰＲＯＣ１０は、芳香族ポリアミドでできた緻密層を有するＲＯ膜であった。ＰＲＯＣ１０の緻密層の平均孔径は、ＳＥＭによって特定することができず、０．０１μｍよりも小さいことが確認された。ＰＲＯＣ１０は、３００未満の分画分子量を有していた。結果を表１に示す。
（比較例１）
　ＮＴＲ－７４１０に代えて、ポリポア社製のＣｅｌｇａｒｄ　２４００を用いたことを除いて、実施例１と同じ方法によって、Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００は、ポリプロピレン製の単層膜であった。Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００の平均孔径は、０．０２８μｍであった。Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００は、６００００の分画分子量を有していた。結果を表１に示す。
（比較例２）
　ＮＴＲ－７４１０に代えて、ポリポア社製のＣｅｌｇａｒｄ　２４００を用いたことを除いて、実施例３と同じ方法によって、Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００の主面の面積１ｃｍ2当たりの有効成分の放出速度を測定した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１からわかるとおり、実施例１～１２において、放出制御膜の主面に圧力を印加しない状態における有効成分の放出速度は、０．３９（μｇ／ｃｍ2・時）未満であった。一方、実施例１～１２において、放出制御膜の主面に０．１５ＭＰａの圧力を印加した状態における有効成分の放出速度は、０．３９（μｇ／ｃｍ2・時）以上であった。この結果から、実施例１～１２で用いた放出制御膜は、本実施形態の構造体の放出制御層に適していることがわかった。なお、実施例１～１２において、液体における有効成分の濃度は、液体が放出制御膜を通過する前後で変化しなかった。
　実施例１～１２に対して、比較例１及び２では、Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００の主面に圧力を印加しない状態であっても、有効成分の放出速度が０．３９（μｇ／ｃｍ2・時）を大きく上回っていた。比較例１及び２で用いたＣｅｌｇａｒｄ　２４００では、構造体を皮膚に貼り付けた状態で有効成分の放出を任意に停止又は低下することができない。
　本実施形態の構造体は、経皮吸収型製剤、包帯などの各種用途に利用できる。特に、本実施形態の構造体は、外部から圧力が印加される部位、例えば足裏、膝又は腕に貼付する経皮吸収型製剤として有用である。

Claims (8)

  1. 　有効成分を保持する保持部と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層とを備え、
    　ｉ）前記放出制御層は平均孔径が０．０１μｍ以下である微孔膜を含む、及びｉｉ）前記放出制御層はナノろ過膜又は逆浸透膜である、の少なくとも１つが成立する、構造体。
  2. 　有効成分を保持する保持部と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層とを備え、
    　前記放出制御層の分画分子量が２００００以下である、構造体。
  3. 　有効成分を保持する保持部と、当該有効成分の外部への放出を制御する放出制御層とを備え、
    　前記保持部に外部から圧力が印加されていない状態において、前記放出制御層の主面の面積１ｃｍ2当たりの前記有効成分の放出速度が０．３９μｇ／時未満であり、
    　前記放出制御層の前記主面に０．１５ＭＰａの圧力が伝わるように前記保持部に外部から圧力が印加された状態において、前記放出制御層の前記主面の面積１ｃｍ2当たりの前記有効成分の放出速度が０．３９μｇ／時以上である、構造体。
  4. 　前記放出制御層がナノろ過膜である、請求項１～３のいずれか１項に記載の構造体。
  5. 　前記ナノろ過膜が緻密層を含み、
    　前記緻密層が変性ポリエーテルスルホンでできている、請求項４に記載の構造体。
  6. 　前記保持部は、支持層と、前記支持層と前記放出制御層との間に形成された保持室とを備えている、請求項１～５のいずれか１項に記載の構造体。
  7. 　前記有効成分は、抗真菌作用、抗菌作用、抗炎症作用、鎮痛作用及び血管弛緩作用からなる群より選ばれる少なくとも１つの作用を有する化合物を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の構造体。
  8. 　前記放出制御層の主面に配置された粘着層をさらに備えた、請求項１～７のいずれか１項に記載の構造体。
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