BR112020025315A2

BR112020025315A2 - Estrutura

Info

Publication number: BR112020025315A2
Application number: BR112020025315-4A
Authority: BR
Inventors: Yohei Maeno
Original assignee: Nitto Denko Corporation
Priority date: 2018-07-02
Filing date: 2019-04-10
Publication date: 2021-03-09
Also published as: US20210228475A1; WO2020008695A1; EP3818976A1; EP3818976A4

Abstract

estrutura. a presente invenção refere-se a uma estrutura, apropriada para controlar a liberação da quantidade de um ingrediente ativo, em um estado em que a estrutura está em contato com a pele. a estrutura (10), de acordo com a presente invenção, inclui uma peça de retenção (1), que retém um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação (3), que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora. na estrutura (10), pelo menos uma das condições a seguir permanece: i) a camada de controle de liberação (3) inclui a membrana de microporos, que tem um diâmetro médio de poro de 0,01 µm ou menos; e ii) a camada de controle de liberação (3) é uma membrana de nanofiltragem ou uma membrana osmótica inversa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “ESTRUTURA”.

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a uma estrutura apropriada para liberação de um ingrediente ativo, tal como um medicamento, e tipificada por uma preparação de absorção transdérmica.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002] Estruturas que gradualmente liberam um ingrediente ativo, tem sido postas em uso prático como preparações de absorção transdérmica. As preparações de absorção transdérmica, são caracterizadas pelo fato de que elas tornam possível evitar um efeito da primeira passagem, causado pela renovação metabólica de um medicamento no fígado, quando o medicamento é absorvido de um órgão digestivo, e desse modo pode manter a estabilidade da concentração do medicamento no sangue por um longo tempo. As preparações da absorção transdérmica são também uma forma farmacêutica não invasiva, que simplifica a administração do medicamento.

[003] As preparações de absorção transdérmica são, aproximadamente, divididas em tipo de reservatório e tipo de matriz. As preparações de absorção transdérmica do tipo de reservatório, incluem uma peça de retenção que retém um medicamento, e uma membrana de controle de liberação através da qual passa o medicamento a ser liberado da peça de retenção. As preparações de absorção transdérmica do tipo reservatório, são habitualmente aplicadas à pele, através de uma camada adesiva, disposta no lado da membrana de controle de liberação. Por contraste, o tipo de matriz de preparações de absorção transdérmica não têm membrana de controle de liberação. As preparações de absorção transdérmica do tipo matriz, habitualmente incluem um corpo de suporte, e uma camada adesiva contendo um medicamento.

[004] A Literatura de Patente 1 descreve configurações em geral, e membros de preparações de absorção transdérmica do tipo reservatório e do tipo de matriz. A Literatura de Patente 1 descreve uma membrana de controle de liberação, que é uma membrana microporosa que tem diâmetros médios de poros de 0,1 m a 1 m. A Literatura de Patente 1 menciona poliolefina e politetrafluoroetileno, como exemplos do material da membrana microporosa. Um desafio comum da técnica, compartilhado por essas preparações de absorção transdérmica, é melhorar a capacidade de absorção transdérmica de um medicamento. Como mencionado na Literatura de Patente 1, é sugerido usar, junto com um medicamento, vários tipos de intensificadores da absorção, a fim de melhorar a capacidade de absorção transdérmica de um medicamento.

LISTA DE CITAÇÃO Literatura de Patente Literatura de Patente 1: JP 2014-172885 A

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema Técnico

[005] As estruturas usadas praticamente como preparações de absorção transdérmica são projetadas de maneira a sempre liberar um ingrediente ativo, em um estado no qual as estruturas estão em contato com a pele. Isto torna possível parar ou reduzir a liberação do ingrediente ativo, como apropriado em um estado em que tal estrutura está em contato com a pele. Desse modo, a fim de intermitentemente absorver o ingrediente ativo, durante um longo período de tempo, é necessário separar a estrutura da pele, como necessário para parar a liberação do ingrediente ativo, e então colocar a estrutura em contato com a pele novamente, para recomeçar a absorção do ingrediente ativo, ou é necessário preparar uma pluralidade de estruturas, cada uma contendo uma pequena quantidade do ingrediente ativo, e usá-las uma depois da outra pela recolocação apropriada. Isto não só torna complicado para os usuários, mas também aumenta o fardo dos custos. Nenhuma atenção foi dada para este problema até agora, mas solucionando ele vai levar a intensificar a conveniência das estruturas, e desse modo, aplicações mais amplas das estruturas podem ser esperadas também.

[006] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma estrutura apropriada, para controlar a liberação da quantidade de um ingrediente ativo, em um estado em que a estrutura está em contato com a pele. Solução para o Problema

[007] A partir de um primeiro aspecto, a presente invenção fornece

[008] uma estrutura incluindo uma peça de retenção, que retém um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora, em que

[009] pelo menos uma das condições a seguir é válida:

[0010] a camada de controle de liberação inclui uma membrana microporosa, que tem um diâmetro médio de poro de 0,01 m ou menos; e

[0011] a camada de controle de liberação é uma membrana de nanofiltragem, ou uma membrana osmótica inversa.

[0012] A partir de um segundo aspecto, a presente invenção fornece

[0013] uma estrutura incluindo uma peça de retenção, que retém um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação, que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora, em que

[0014] a camada de controle de liberação tem um corte de peso molecular de 20000 ou menos.

[0015] A partir de um terceiro aspecto, a presente invenção fornece

[0016] uma estrutura incluindo uma peça de retenção que retém um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora, em que

[0017] uma velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2, de uma superfície principal da camada de controle de liberação, é menos do que 0,39 µg/hora, em um estado em que nenhuma pressão é aplicada à peça de retenção do lado de fora, e

[0018] a velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da camada de controle de liberação é 0,39 µg/hora ou mais, em um estado em que uma pressão é aplicada à peça de retenção a partir do lado de fora, de tal maneira como para transmitir uma pressão de 0,15 Mpa, para a superfície principal da camada de controle de liberação. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0019] A presente invenção pode fornecer uma estrutura apropriada, para controlar a quantidade de liberação de um ingrediente ativo, em um estado em que a estrutura está em contato com a pele.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] A FIGURA 1 é uma vista de corte transversal ilustrando uma configuração de uma estrutura, de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[0021] A FIGURA 2 é uma vista esquemática de corte transversal, ilustrando um exemplo de um dispositivo de medição, para medir a quantidade de um ingrediente ativo, passando através de uma membrana correspondente a uma camada de controle de liberação.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0022] Em uma modalidade da presente invenção, a camada de controle de liberação é uma membrana de nanofiltragem.

[0023] Em uma modalidade da presente invenção, a membrana de nanofiltragem inclui uma camada densa, e a camada densa é feita de polietersulfona modificada.

[0024] Em uma modalidade da presente invenção, a peça de retenção inclui uma camada de suporte, e uma câmara de retenção formada entre a camada de suporte e a camada de controle de liberação.

[0025] Em uma modalidade da presente invenção, o ingrediente ativo contém um composto que tem, pelo menos, um efeito selecionado do grupo consistindo em um efeito antifúngico, um efeito antibacteriano, em efeito anti-inflamatório, um efeito analgésico e um efeito vasorelaxante.

[0026] Em uma modalidade da presente invenção, a estrutura ainda inclui uma camada adesiva, disposta em uma superfície principal da camada de controle de liberação.

[0027] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhes. A descrição a seguir, entretanto, não é destinada a limitar a presente invenção às modalidades específicas. Configuração de estrutura

[0028] Como mostrado na FIGURA 1, a estrutura 10 da presente modalidade inclui uma peça de retenção 1, que retém um ingrediente ativo. A estrutura 10 ainda inclui uma camada de controle de liberação 3, disposta entre um lado de fora 8 da estrutura 10, e uma peça de retenção 1. O ingrediente ativo a ser liberado da peça de retenção 1, passa através da camada de controle de liberação 3. A camada de controle de liberação 3, controla a liberação do ingrediente ativo para o lado de fora 8. A estrutura 10 é um laminado da peça de retenção 1 e a camada de controle de liberação 3, por exemplo. A peça de retenção 1 inclui uma camada de suporte 2, e uma câmara de retenção 6 formada entre a camada de suporte 2, e a camada de controle de liberação 3. A câmara de retenção 6 é um espaço formado entre uma superfície principal 21, no lado da camada de controle de liberação, da camada de suporte 2 e uma superfície principal 31, no lado da camada de suporte, da camada de controle de liberação 3. Na modalidade mostrada na FIGURA 1, a camada de suporte 2 e a camada de controle de liberação 3, têm as respectivas superfícies principais 21 e 31, unidas uma à outra em torno da câmara de retenção 6, de maneira a circundar a câmara de retenção 6. Como mostrado na FIGURA 1, a camada de suporte 2 pode ser unida, em uma forma deformada, à camada de controle de liberação 3, de tal maneira que a câmara de retenção 6, com um volume interno desejado, é presa entre a camada de controle de liberação 3 e a camada de suporte 2. A camada de suporte 2 e a camada de controle de liberação 3, podem ser integradas em um estado circundando a câmara de retenção 6.

[0029] Na câmara de retenção 6, o ingrediente ativo é retido na forma, por exemplo, de um composto contendo o ingrediente ativo, e mais especificamente, na forma de um líquido, ou similares contendo o ingrediente ativo. Na modalidade mostrada na FIGURA 1, um líquido 7 contendo o ingrediente ativo é retido na câmara de retenção 6. A câmara de retenção 6 tem uma capacidade interna que é variável, e é possível reduzir a capacidade interna de seu valor máximo, isto é, um volume interno, aplicando uma pressão a partir do lado de fora. A liberação do ingrediente ativo da peça de retenção 1, pode ser acelerada reduzindo a capacidade dentro da câmara de retenção 6. Em outras palavras, a pressão aplicada de maneira a reduzir a capacidade interna da câmara de retenção 6, pode ser uma força motriz para acelerar a liberação do ingrediente ativo. A camada de controle de liberação 3 presta o papel de controlar apropriadamente a quantidade do ingrediente ativo passando através, de maneira a são permite a uma quantidade de liberação do ingrediente ativo ser excessiva, em um estado em que nenhuma força motriz é aplicada. De acordo com os estudos feitos pelo presente inventor, uma membrana de microporos (ver a Literatura de Patente 1), com um diâmetro médio de poro de cerca de 0,1 m a 1 m, é muito grande em termos da quantidade de um ingrediente ativo passando através, para prover este papel apropriadamente, em um estado sem a força motriz mencionada acima.

[0030] O ingrediente ativo passando através da camada de controle de liberação 3, pode ser acompanhado por outro componente do composto contendo ingrediente ativo, em vez de estar presente sozinho. Particularmente, no caso em que o ingrediente ativo é retido na peça de retenção 1, como um líquido contendo o ingrediente ativo, o ingrediente ativo habitualmente passa através da camada de controle de liberação 3, junto com um componente líquido, que é tipicamente um solvente. Desse modo, neste caso, é possível calcular a liberação da quantidade do ingrediente ativo, avaliando a quantidade do líquido passando através da camada de controle de liberação 3, e ainda minorando a concentração do ingrediente ativo no líquido passando através da camada de controle de liberação 3.

[0031] A peça de retenção 1 pode incluir uma camada, em vez da camada de suporte 2. Exemplos de tal camada adicional, incluem um espaçador disposto entre a camada de suporte 2 e a camada de controle de liberação 3. A adição do espaçador é eficaz, por exemplo, aumentado o volume interno da câmara de retenção 6, e minorando a deformação da camada de suporte 2. O espaçador pode ser, por exemplo uma película, a partir da qual uma porção correspondente à câmara de retenção 6 foi removida.

[0032] A peça de retenção 1 pode incluir um retentor, que é disposto na câmara de retenção 6, e que retém o ingrediente ativo. Exemplos do retentor incluem um tecido não trançado, impregnado com uma solução contendo o ingrediente ativo. O retentor pode ser disposto, em vez da câmara de retenção 6. Neste caso, a estrutura 10 tem, por exemplo, uma configuração obtida empilhando a camada de controle de liberação 3, o tecido não trançado constituindo o retentor, e a camada de suporte 2 nesta ordem.

[0033] A estrutura 10 pode ainda incluir uma camada adesiva 4 e uma película de separação 5. A camada adesiva 4 é disposta em uma superfície principal 32, no lado oposto à camada de suporte, da camada de controle de liberação 3. No caso em que a camada adesiva 4 é disposta antecipadamente, se torna fácil aplicar a estrutura 10 a um objeto (a pele humana, por exemplo). A camada adesiva 4 pode cobrir a superfície principal 32, da camada de controle de liberação 3 inteiramente ou parcialmente. A película de separação 5 é acoplada à camada adesiva 4. Remover a película de separação 5, possibilita a camada adesiva 4 ser exposta para o lado de fora, de maneira que a estrutura pode ser aplicada ao objeto.

[0034] A união da camada de suporte 2 à camada de controle de liberação 3, como também a união do espaçador mencionado acima às camadas 2 e 3, pode ser realizada, por exemplo, por ligação usando uma cola forte, e soldagem térmica e outras técnicas de soldagem. Estas uniões podem ser realizadas usando uma fita adesiva de dupla-face. Camada de suporte

[0035] A camada de suporte 2 é preferivelmente uma camada que não permite o ingrediente ativo passar por ela. A camada de suporte 2 pode ser uma membrana de camada única, e pode ser uma membrana de múltiplas camadas. No caso em que a camada de suporte 2 é uma membrana de camada única, a camada de suporte 2 é, preferivelmente, uma membrana não porosa. No caso em que a camada de suporte 2 é uma membrana de múltiplas camadas, a camada de suporte 2 pode ser um laminado de uma membrana não porosa e uma membrana porosa. Deve ser observado, entretanto, que a camada de suporte 2 pode ser uma camada que possibilita o ingrediente ativo passar por ela, a menos que ela iniba a liberação do ingrediente ativo da camada de controle de liberação 3. A camada de suporte 2 pode ser uma membrana, que funciona como a camada de controle de liberação 3.

[0036] Exemplos da membrana não porosa incluem uma película de resina contendo poliéster (tereftalato de polietileno (PET), por exemplo), náilon, cloreto de polivinila, polietileno, polipropileno, um copolímero de acetato de etileno-vinil, politetrafluoroetileno, e uma resina de ionômero ou similares, e uma folha fina de metal. Exemplos da membrana porosa incluem papel, um tecido trançado, um tecido não trançado (um tecido de poliéster não trançado, por exemplo), e uma membrana porosa obtida puncionando a película de resina mencionada acima, ou a folha fina de metal. A partir do ponto de vista de flexibilidade da camada de suporte 2, a membrana porosa é preferivelmente papel, um tecido trançado, ou um tecido não trançado.

[0037] A espessura da camada de suporte 2 não é particularmente limitada. É preferivelmente 2 a 200 m, e mais preferivelmente 10 a 50 m. Tal espessura possibilita a camada de suporte 2 ter uma suficiente flexibilidade, e sustentar a camada de controle de liberação 3 suficientemente. Camada de controle de liberação

[0038] Daqui em diante, a primeira até a terceira modalidade da camada de controle de liberação, serão descritas. A camada de controle de liberação pode ter, em uma combinação apropriada, as características descritas em cada uma das modalidades.

[0039] Primeira modalidade da camada de controle de liberação

[0040] Na presente modalidade, pelo menos uma das condições a seguir é válida: i) a camada de controle de liberação 3 inclui uma membrana de microporos, que tem um diâmetro médio de poro de

0.01 m ou menos; e ii) a camada de controle de liberação 3 é uma membrana de nanofiltragem (uma membrana NF), ou uma membrana osmótica invertida (uma membrana RO). Desse modo, a camada de controle de liberação 3 pode controlar apropriadamente a quantidade do ingrediente ativo passando por lá. O diâmetro médio de poro na condição i) pode ser 0,1 nm ou mais, e pode ser 0,001 m ou mais.

[0041] Primeiro, a condição i) mencionada acima será descrita. Quando a condição i) apoia, a camada de controle de liberação 3 é uma membrana de ultrafiltragem (uma membrana UF), por exemplo. A membrana UF geralmente tem uma membrana de microporos, com um diâmetro médio de poro na faixa de 0,001 m a 0,01 m, e um corpo de apoio de suporte poroso, apoiando essa membrana de microporos. Na camada de controle de liberação 3, a membrana de microporos constitui, por exemplo, a superfície principal 31 da camada de controle de liberação 3. O diâmetro médio de poro da membrana de microporos, pode ser especificada pelo método a seguir. Primeiro, a membrana de microporos é observada com um microscópio eletrônico de varredura. Em uma de imagem de microscópio eletrônico, desse modo obtido, os diâmetros de poro (os diâmetros de poros) de pelo menos 50 poros ou, se possível, 100 poros são calculados, e a média dos valores calculados é determinada como o diâmetro médio de poro da membrana de microporos. Na presente descrição, o diâmetro de poro significa o diâmetro de um círculo, que tem a mesma área que aquela de um poro, na imagem do microscópio eletrônico, calculada pelo processamento de imagem.

[0042] Quando o peso molecular do composto que tem o maior peso molecular, entre aqueles dos compostos contidos no ingrediente ativo retido na câmara de retenção 6, é definido como Mw, um diâmetro médio de poro R (m) da membrana de microporos satisfaz R ≤ Mw/15000, por exemplo, e ele preferivelmente satisfaz R ≤ Mw/35000. O diâmetro médio de poro R (m) pode satisfazer R  Mw/350000. Quando o diâmetro médio de poro R (m) satisfaz R ≤ Mw/15000, o diâmetro médio de poro R pode ser um valor maior do que 0,01 m em alguns casos.

[0043] A densidade de poros em uma superfície da membrana de microporos, não é particularmente limitada. Ela é 10 a 100000 poros/m2, por exemplo, e é preferivelmente 100 a 10000 poros/m2. A espessura da membrana de microporos não é particularmente limitada. Ela é 0,001 a 2 m, por exemplo, e ela é preferivelmente 0,005 a 1 m.

[0044] O material da membrana de microporos não é particularmente limitada, e é possível usar um material de polímero tal como éster de celulose (acetato de celulose, por exemplo), polietileno, polipropileno, polissulfona, fluoreto de polivinilideno e polietersulfona.

[0045] O corpo de suporte poroso não é particularmente limitado, uma vez que ele pode suportar a membrana de microporos. O corpo de suporte poroso é, por exemplo, um tecido não trançado, ou um material obtido formando uma camada porosa em um tecido não trançado. A camada porosa tem um diâmetro médio de poro que é maior do que 0,01 m, e igual ou menos do que 0,4 m. O material da camada porosa é, por exemplo: poliaril éter sulfona tal como polissulfona e polietersulfona; poli-imida; e fluoreto de polivinilideno. A partir de um ponto de vista de estabilidade química, mecânica e térmica, o material da camada porosa é preferivelmente polissulfona ou poliaril éter sulfona. O corpo de suporte poroso pode ser um corpo de suporte de auto-apoio, composto de uma resina termofixa tal como uma resina de epóxi. Neste caso, o corpo de suporte poroso tem um diâmetro médio de poro que é maior do que 0,01 m, e igual a ou menos do que 0,4 m, por exemplo. A espessura do corpo de suporte poroso não é particularmente limitada. Ela é 10 a 200 m, por exemplo, e é preferivelmente 20 a 75 m.

[0046] Em seguida, a condição ii) mencionada acima será descrita. Na condição mencionada acima ii), a camada de controle de liberação 3, é uma membrana NF ou uma membrana RO. A camada de controle de liberação 3 é preferivelmente uma membrana NF. Na presente descrição, a membrana NF significa mais ou menos uma membrana que remove cloreto de sódio, em uma percentagem de remoção de 5%, ou mais e menos do que 93%, quando filtrando um líquido de teste com uma concentração de cloreto de sódio de 2000 mg/L, sob uma pressão operacional de 1,5 MPa. A membrana RO significa uma membrana que remove coreto de sódio, em uma percentagem de remoção de 93% ou mais, quando filtrando um líquido de teste com uma concentração de cloreto de sódio de 2000 mg/L, sob uma pressão operacional de 1,5 MPa.

[0047] Cada uma de membrana NF ou de membrana RO, usualmente tem uma camada densa, e um corpo de suporte poroso suportando a camada densa. Na camada de controle de liberação 3, a camada densa constitui, por exemplo, a superfície principal 31 da camada de controle de liberação 3. A espessura da camada densa não é particularmente limitada. Ela é 0,001 a 2 m, por exemplo, e é preferivelmente 0,005 a 1 m. Como o corpo de suporte poroso, os materiais acima mencionados podem ser usados.

[0048] O material da camada densa não está particularmente limitado, e pode ser usado, por exemplo, um material de polímero tal como uma polietersulfona modificada, éster de celulose (acetato de celulose, por exemplo), poliamida (poliamida aromática, por exemplo), poliéster, poli-imida, polímero de vinil, polietersulfona, e um copolímero de álcool de etileno vinil. A camada densa é preferivelmente feita de polietersulfona modificada. Neste caso, uma superfície da camada densa tem uma alta densidade de carga. Desse modo, a camada densa é facilmente intumescida com um solvente polar. No caso em que o líquido 7 contém um solvente polar, aplicando uma pressão para uma superfície principal da camada densa, ele intumesce com o solvente polar, tornando possível para o ingrediente ativo passar através da camada densa, facilmente junto com o solvente polar.

[0049] A espessura da camada de controle de liberação 3 não é particularmente limitada. Ela é preferivelmente 10 a 200 m, e mais preferivelmente 20 a 75 m. A área da superfície principal 31 da camada de controle de liberação 3, não é particularmente limitada. Ela é 1 a 1000 cm2, por exemplo, e é preferivelmente 5 a 500 cm2. Segunda modalidade da camada de controle de liberação

[0050] Na presente modalidade, o corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3 é 20000 ou menos, por exemplo, e é preferivelmente 10000 ou menos, e mais preferivelmente 3000 ou menos. O corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3, pode ser 200 a 20000, e ele pode ser 200 a 1000. O corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3, é determinado pela configuração da membrana de microporos, aquela da camada densa etc. O corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3, pode ser especificado por um método conhecido. Um exemplo do método que especifica o corte de peso molecular, da camada de controle de liberação 3, é como a seguir. Primeiro, uma pluralidade de polietilenoglicois que respectivamente têm pesos moleculares médios, diferentes uns dos outros, e que cada um exibe distribuição de peso molecular monodispersa. Uma solução aquosa contendo um dos polietilenoglicois, em uma concentração de 5000 ppm, é suprida para uma superfície da membrana da camada de controle de liberação 3, sob as condições em que a temperatura é de 25° C, e a pressão é

4 kg/cm2. Desse modo, a taxa de remoção para o polietilenoglicol pode ser medida. A(s) taxa(s) de remoção para o(s) outro(s) polietilenoglicol(ois) é(são) medida(s) da mesma maneira. Uma curva de fracionamento, mostrando uma relação entre as taxas de remoção obtidas e os pesos moleculares médios dos polietilenoglicois, é criada. Baseado na curva de fracionamento, o peso molecular médio do polietilenoglicol, que resulta em uma taxa de remoção de 90%, é especificado. O peso molecular médio especificado, pode ser determinado como o corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3.

[0051] O corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3, pode ser, por exemplo, 2 a 20 vezes, e pode ser 4 a 10 vezes o peso molecular Mw do composto, tendo um peso molecular maior, entre aqueles dos compostos contidos no ingrediente ativo retido na câmara de retenção 6. Quando o corte de peso molecular da camada de controle de liberação 3, é 2 a 20 vezes o peso molecular Mw, o corte de peso molecular pode ser um valor maior do que 20000 em alguns casos. Terceira modalidade da camada de controle de liberação

[0052] Na presente modalidade, a camada de controle de liberação 3 controla apropriadamente uma velocidade de liberação, na qual o ingrediente ativo é liberado da peça de retenção 1. Em um estado em que nenhuma pressão é aplicada à peça de retenção 1 a partir do lado de fora, a velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2 da superfície principal da camada de controle de liberação 3, é menos do que 0,39 g/hora, por exemplo, e é preferivelmente menos do que 0,30 g/hora, mais preferivelmente menos do que 0,20 g/hora, ainda mais preferivelmente menos de 0,10 g/hora, e particularmente preferivelmente 0 g/hora. Como estabelecido aqui no presente, uma "pressão" significa uma pressão aplicada a partir do lado de fora da peça de retenção 1, e ele exclui uma pressão causada pelo peso da própria peça de retenção 1, incluindo o líquido 7. Em um estado em que a pressão é aplicada à peça de retenção 1, a partir do lado de fora, de tal maneira como para transmitir uma pressão de 0,15 Mpa, para a superfície principal da camada de controle de liberação 3, a velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2 da superfície principal, da camada de controle de liberação 3 é 0,39 g/hora ou mais, por exemplo, e é preferivelmente 1 g/hora ou mais, mais preferivelmente 5 g/hora ou mais, ainda mais preferivelmente 10 g/hora ou mais, e particularmente preferivelmente 40 g/hora ou mais.

[0053] A velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2 da superfície principal, da camada de controle de liberação 3, não é limitada para as faixas mencionadas acima. Por exemplo, em um estado em que uma pressão é aplicada à peça de retenção 1, a partir do lado de fora de tal maneira para transmitir uma pressão de 1,0 Mpa, para a superfície principal da camada de controle de liberação 3, a velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da camada de controle de liberação 3 pode ser 0,39 g/hora ou mais, por exemplo, e ela pode ser 1 g/hora ou mais, 5 g/hora ou mais, 10 g/hora ou mais, e 40 g/hora ou mais.

[0054] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da camada de controle de liberação 3, pode ser medida com um dispositivo de medição 80 mostrado na FIGURA 2. O dispositivo de medição 80 é, por exemplo, um prendedor do filtro de polipropileno, PPH-47, disponível de WINTEC, que inclui um prendedor 81, um membro de fixação 82, e um membro de aplicação de pressão 83. O prendedor 81 tem uma porção protuberante 81a, para dispor sobre isso uma membrana 3a (a membrana de controle de liberação 3a), correspondendo à camada de controle de liberação 3, e uma abertura 81b para liberar o líquido 7 que passou através da membrana 3a. O membro de aplicação da pressão 83 é disposto acima da membrana 3a. O membro de aplicação da pressão 83 tem uma abertura 83a, para aplicar uma pressão para uma superfície principal da membrana 3a. O membro de fixação 82 pode fixar a membrana 3a e o membro de aplicação da pressão 83, por ser aparafusado com o prendedor 81. O membro de fixação 82 tem uma abertura 82a, para expor a abertura 83a do membro de aplicação da pressão 83 para o lado de fora.

[0055] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado, pode ser medida pelo método a seguir. Primeiro, a membrana de controle de liberação 3a é disposta sobre a porção protuberante 81a do prendedor 81, e, além disso, o líquido 7 é derramado na membrana 3a. Em seguida, o membro de aplicação da pressão 83 é disposto no líquido 7. O membro de fixação 82 é aparafusado com o prendedor 81, a fim de fixar a membrana 3a e o membro de aplicação da pressão 83. Subsequentemente, um gás inerte, tal como nitrogênio, é introduzido a partir da abertura 83a do membro de aplicação da pressão 83, a fim de aplicar uma pressão para a superfície principal da membrana 3a. O dispositivo de medição 80 é deixado em repouso, por um certo período de tempo (3 horas, por exemplo), em um estado em que uma certa pressão (0,15 MPa, por exemplo) é aplicada para a superfície principal da membrana 3a. O líquido 7 liberado da abertura 81b é coletado em um recipiente 90, e o peso do líquido 7 liberado, e a concentração do ingrediente ativo no líquido 7 são medidos. Baseado no peso do líquido liberado 7, e na concentração do ingrediente ativo no líquido 7, é possível calcular a velocidade de liberação, na qual o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação

3a, isto é, a camada de controle de liberação 3. Camada adesiva

[0056] Como a camada adesiva 4, uma camada adesiva que é usada para preparações de absorção transdérmica conhecidas, pode ser usada. A camada adesiva 4 contém polímero adesivo, por exemplo. O teor do polímero adesivo na camada adesiva 4 é 50 % em peso ou mais, por exemplo. Exemplos do polímero adesivo incluem: polímero de acrílico tal como polímero de éster de ácido (met)acríico; polímero de borracha tal como um copolímero de bloco de estireno- dieno-estireno (um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno (SBS), um copolímero de bloco de estireno-butadieno-estireno (SIS)), poli-isopreno, poli-isobutileno, e polibutadieno; polímero de silicone tal como borracha de silicone, base de dimetilsiloxano e base de difenilsiloxano; polímero de vinil éter tais como polivinil metil éter, éter de polivinil etil e éter de polivinil isobutil; polímero de éster de vinil tal como um copolímero de etileno de acetato de vinil; e polímero de éster composto de um componente de ácido carboxílico, tal como dimetil tereftalato, dimetil isoftalato, e dimetil ftalato, e um componente de álcool poliédrico tal como etileno glicol. O polímero adesivo pode ter uma estrutura agente de reticulação.

[0057] Como o polímero de acrílico, um copolímero de éster de ácido (met)acrílico de alquila e um monômero funcional é preferível. O polímero de alquila contém, com um componente principal, uma unidade estrutural derivada de éster de alquila de ácido (met)acrílico. Na presente descrição, o "componente principal" significa uma unidade estrutural que é contida em um polímero, em uma percentagem de 50% ou mais baseada no peso. O polímero de acrílico contém 50 a 99 % em peso de, preferivelmente 60 a 95 % em peso da unidade estrutural, derivada de éster de alquila de ácido (met)acrílico.

[0058] Como um grupo alquila do éster de alquila de ácido

(met)acrílico, pode ser mencionado, por exemplo, um grupo alquila linear ou ramificado (tal como um grupo butil, um grupo, um grupo pentila, um grupo hexila, um grupo heptila, um grupo octil, um grupo 2- etil hexila, um grupo nonila, um grupo decila, um grupo undecila, um grupo dodecila, e um grupo tridecila) tendo 4 a 13 átomos de carbono. O éster de alquila de ácido (met)acrílico é preferivelmente acrilato de 2-etilexila. O polímero de acrílico pode conter uma unidade estrutural, derivada de um tipo de, ou dois ou mais tipos de ésteres de alquila de ácido (met)acrílico.

[0059] O monômero funcional é um composto que tem, em sua molécula, pelo menos uma ligação dupla não saturada, envolvida em uma reação de copolimerização, enquanto tem um grupo funcional em sua cadeia lateral. Exemplos do monômero funcional incluem: um monômero contendo um grupo carboxila, tal como ácido (met)acrílico, ácido itacônico, ácido maleico e anidrido maleico; um monômero contendo um grupo hidroxila, tal como hidroxietil éster de ácido (met)acrílico e hidroxipropil éster de ácido (met)acrílico; um monômero contendo um grupo sulfoxila, tal como ácido de estireno sulfônico, ácido de alila sulfônico, sulfopropil(met)acrilato, ácido de (met)acriloiloxi naftalenossulfônico e ácido de acrilamida metilpropanossulfônico; um monômero contendo um grupo amino, tal como éster de aminoetil de ácido (met)acrílico, ester de dimetilaminoetil de ácido (met)acrílico, e éster de terc-butilaminoetil de ácido (met)acrílico; um monômero contendo um grupo amida, tal como (met)acrilamida, dimetil(met)acrilamida, N-metilol(met)acrilamida, N- metilolpropano(met)acrilamida e N-vinilacetamida; e um monômero contendo um grupo alcoxil, tal como éster de metoxietil de ácido (met)acrílico, éster de etoxietil de ácido (met)acrílico, éster glicol de metoxietileno de ácido (met)acrílico, éster glicol de metoxidietileno de ácido (met)acrílico, éster de metoxipolietilenoglicol de ácido

(met)acrílico, éster glicol de metooxipolipreno de ácido (met)acrílico e éster de tetrahidrofurila de ácido (met)acrílico. O polímero de acrílico pode conter uma unidade estrutural, derivada de um tipo de, ou dois ou mais tipos de monômeros funcionais. Os monômeros funcionais, cada um, são preferivelmente um monômero contendo um grupo carboxila, e particularmente preferivelmente ácido (met)acrílico, a partir dos pontos de vista da adesividade sensível à pressão da camada adesiva 4, coesividade da camada adesiva 4, e propriedade de liberação do ingrediente ativo da camada adesiva 4.

[0060] O polímero de acrílico pode ainda conter uma unidade estrutural derivada de outro monômero, em vez de éster de alquila de ácido (met)acrílico, e o monômero funcional. Exemplos dos outros monômeros incluem (met)acrilonitrila, acetato de vinil, propionato de vinil, N-vinil-2-pirrolidona, metilvinil pirrolidona, vinilpiridina, vinilpiperidona, vinilpirimidina, vinilpiperazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactam e viniloxazol. O polímero de acrílico pode conter uma unidade estrutural derivada de um tipo de, ou dois ou mais tipos de outros monômeros.

[0061] No polímero de acrílico, a percentagem do peso da unidade estrutural derivada de outro(s) monômero(s), com relação ao valor total do peso da unidade estrutural, derivada de éster de alquila de ácido (met)acrílico, e o peso da unidade estrutural derivada do monômero funcional, é preferivelmente 0 a 40 % em peso, e mais preferivelmente 10 a 30 % em peso.

[0062] Como um exemplo preferível específico do polímero de acrílico, um terpolímero de 2-etilexil acrilato, ácido acrílico e N-vinil-2- pirrolidona é preferido dos pontos de vista de adesividade à pela humana, e facilidade de atos repetitivos de adesão e separação. No terpolímero, a proporção de peso da unidade estrutural derivada de 2- etilhexil acrilato, a unidade estrutural derivada do ácido acrílico, e a unidade estrutural derivada de N-vinil-2-pirrolidona, é 40 a 99.8:0.1 a 10:0.1 a 50, por exemplo, e ela é preferivelmente 52 a 89:1 a 8:10 a

40.

[0063] O polímero de borracha preferivelmente contém, como um componente principal, pelo menos um selecionado de poli-isobutileno, poli-isopreno e um copolímero de bloco de estireno-dieno-estireno (tais como SBS e SIS). Como o polímero de borracha, uma mistura obtida misturando poli-isobutileno de peso molecular alto, que tem um peso molecular médio de viscosidade de 500.000 a 2.100.000 com poli- isobutileno tendo um peso molecular baixo, que tem um peso molecular médio de viscosidade de 10.000 a 200.000 em uma proporção de peso de 95:5 a 5:95, é particularmente preferível dos pontos de vista de estabilidade alta do ingrediente ativo, e capacidade de ter ambas as forças requeridas, adesiva e coesiva.

[0064] No caso em que a camada adesiva 4 contém o polímero de borracha, é preferível que a camada adesiva 4 ainda contenha um agente de pegajosidade. Por conter o agente de pegajosidade, a camada adesiva 4 tem uma adesividade melhorada em uma temperatura comum. O agente de pegajosidade não é particularmente limitado, e um agente de pegajosidade conhecido pode ser usado. Exemplos de gente de pegajosidade incluem uma resina de petróleo (tal como uma resina de petróleo aromática, e uma resina de petróleo alifática, por exemplo), uma resina de terpeno, uma resina de rosina, uma resina indene de cumarona, uma resina de estireno (tal como uma resina de estireno e de poli(-metil estireno), por exemplo), e uma resina de hidrogenação de petróleo (tal como uma resina de hidrocarboneto saturado alifático, por exemplo). Do ponto de vista da estabilidade do ingrediente ativo, é preferível usar uma resina de hidrocarboneto saturado alifático como o agente de pegajosidade. A camada adesiva 4 pode conter um tipo de, ou dois ou mais tipos de agentes de pegajosidade. A percentagem de peso do agente de pegajosidade, em relação ao peso do polímero de borracha é 33 a 300 % em peso, por exemplo, e é preferivelmente 50 a 200 % em peso.

[0065] A camada adesiva 4 pode ainda conter um plastificante. O plastificante pode adicionar maciez para a camada adesiva 4, plastificando a camada adesiva 4. Isto pode reduzir uma dor desenvolvida na pele, na hora de separar a estrutura 10 da pele, e irritação na pele. O teor do plastificante na camada adesiva 4 é preferivelmente de 1 a 70 % em peso, e mais preferivelmente 20 a 60 % em peso.

[0066] Exemplos de plastificantes incluem: óleos e gorduras tais como óleo de oliva, óleo de rícino, esqualeno, e lanolina; solventes orgânicos tais como sulfóxido de decil metil, sulfóxido de metil octil, sulfóxido de dimetil, dimetil formamida, dimetil acetamida, metil pirrolidona e dodecil pirrolidona; tensoativos tais como éster graxo de ácido de polioxietileno de sorbitan, éster graxo de ácido de sorbitan, e éster graxo de ácido de polioxietileno; ésteres ftálicos tais como ftalato de dibutila, ftalato de dieptila e ftalato de dioctila; ésteres de ácido sebácico tais como dietil sebacato, dibutil sebacato e dioctil sebacato; hidrocarbonetos tais como parafina líquida; ésteres de ácido graxo tais como oleato de etil, adipato de di-isopropil, isopropil palmitato, octil palmitato, isopropil miristato, isotridecil miristato, laurato de etila, éster de ácido graxo de glicerina, éster de ácido graxo de propileno glicol, e éster de ácido graxo de ácido carboxílico pirrolidona; e álcool de estearila etoxilado. A camada adesiva 4 pode conter um tipo de, ou dois ou mais tipos de plastificantes.

[0067] A espessura da camada adesiva 4 não é particularmente limitada. Ela é preferivelmente 20 a 300 m, mais preferivelmente 30 a 300 m, e particularmente preferivelmente 50 a 300 m. Neste caso, a camada adesiva 4 tem uma resistência adesiva suficiente, e, além disso, a camada adesiva 4 pode ser produzida facilmente.

[0068] A partir do ponto de vista da adesividade, a camada adesiva 4 é preferivelmente hidrofóbica. O teor de água na camada adesiva 4 é, preferivelmente 5 % em peso ou menos, mais preferivelmente 2 % em peso ou menos, e particularmente preferivelmente 1 % em peso ou menos. O teor de água na camada adesiva 4, pode ser medido com um método de titulação coulométrica (célula eletrolítica) de Karl Fischer. Película de separação

[0069] Como a película de separação 5, uma película de separação usada para preparações de absorção transdérmica conhecida, pode ser usada. Exemplos da película de separação 5, incluem um laminado de um substrato da película de separação e uma camada de separação, e uma película de resina que tem uma alta capacidade de descascamento.

[0070] Exemplos do substrato da película de separação incluem: uma película de resina, tal como uma película de tereftalato de polietileno (PET), uma película de poli-imida, uma película de polipropileno, uma polietileno, uma película de policarbonato, e uma película de poliéster (excluindo PET), ou uma película de deposição de vapor de metal, obtida pela deposição de um vapor de metal nessas películas de resina; papéis tais como papel japonês, papel ocidental, papel kraft, papel glassine e papel fino; um material de fibra tal como um tecido não trançado e um pano; e uma folha fina de metal.

[0071] A camada de separação contém um agente de liberação, por exemplo. Exemplos de um agente de liberação incluem: polímero contendo um grupo alquila de cadeia longa; polímero de silicone (um agente de liberação de silicone); e polímero de flúor (um agente de liberação de flúor). A camada de separação pode ser uma película de resina, que tem uma alta capacidade de descascamento.

[0072] Exemplos da película de resina, que tem alta capacidade de descascamento, incluem: uma película de poliolefina contendo um tipo de, ou dois ou mais tipos de polietilenos (polietileno de baixa densidade e polietileno de baixa densidade linear, por exemplo), polipropilenos, e copolímeros de etileno--olefina (copolímeros de etileno-propileno, por exemplo); e uma película feita de Teflon (marca de fábrica registrada). O copolímero de etileno--olefina é um copolímero de bloco ou um copolímero aleatório.

[0073] A espessura da película de separação 5 não é particularmente limitada. Ela é 200 m ou menos, por exemplo, e ela é preferivelmente 25 a 100 m. Câmara de retenção

[0074] A forma da câmara de retenção 6 não é particularmente limitada. Exemplos da forma da câmara de retenção 6, em um estado no qual nenhuma pressão é aplicada do lado de fora, inclui uma forma de cone truncada, uma forma de pirâmide truncada, uma forma colunar, uma forma de pilar quadrado, uma forma de dome, uma forma esférica, uma forma de elipse, uma forma de treliça, e uma forma de ponto. A capacidade máxima da câmara de retenção 6 é de 1 a 1000 cm3, por exemplo, e ela pode ser 10 a 200 cm3. A estrutura 10 pode ter uma pluralidade de câmaras de retenção 6. O valor total das capacidades máximas das câmaras de retenção 6, pode ser 1 a 1000 cm3, e pode ser 10 a 200 cm3. Ingrediente ativo, e líquido contendo ingrediente ativo

[0075] O ingrediente ativo é, por exemplo, um composto fisiologicamente ativo, particularmente farmacologicamente ativo. Na presente descrição, o ingrediente ativo contendo um composto farmacologicamente ativo, é referido como um medicamento, em alguns casos. O líquido 7 contém o ingrediente ativo, e ainda contém, por exemplo, um diluente que dilui o ingrediente ativo. No caso em que o ingrediente ativo é um líquido, o líquido 7 pode ser substancialmente composto do ingrediente ativo. Exemplos do ingrediente ativo incluem um componente contido em medicamentos, tais como um medicamento antifúngico, um anestésico geral, um medicamento sedativo e hipnótico, um medicamento antiepilético, um analgésico anti-inflamatório analgésico antipirético, um medicamento antivertiginoso, um medicamento psiconeurológico, um anestésico local, um relaxante do músculo esqueletal, um medicamento para nervos autonômicos, um medicamento antiespasmódico, um medicamento antiparkinsoniano, um medicamento anti-istamínico, um medicamento cardiotônico, um medicamento para arritmia, um medicamento diurético, um medicamento hipotensivo, um medicamento vasoconstritor, um medicamento coronário vasodilatador, um medicamento periférico vasodilatador, um medicamento para arterioesclerose, um medicamento cardiovascular, um estimulante respiratório, um medicamento antitussivo e expectorante, um medicamento hormonal, um remédio externo para doenças purulentas, um analgésico, medicamento antiprurítico, astringente e anti-inflamatório, um medicamento para dermatose parasítica, um medicamento hemostático, um medicamento para terapia da gota, um medicamento para diabetes, um medicamento antineoplástico, um antibiótico, um medicamento quimioterápico, um medicamento narcótico, um medicamento antiesquizofrenia, um medicamento antidepressivo, e um medicamento de ajuda para parar de fumar. O ingrediente ativo pode não conter composto fisiologicamente ativo. O ingrediente ativo pode ser um componente contido em um cosmético, um perfume, um antiperspirante, um repelente de inseto, um desodorante e similares.

[0076] O ingrediente ativo contém, por exemplo, um tipo de, ou dois ou mais tipos de compostos fisiologicamente ativos. Como compostos fisiologicamente ativos, podem ser mencionados, por exemplo, terbinafina (com um peso molecular de 327.89) tendo um efeito antifúngico, e um efeito antibacteriano, e citral (com um peso molecular de 152.2) tendo um efeito vasorelaxante, um efeito anti- inflamatório e um efeito analgésico.

[0077] O peso molecular Mw do composto que tem o peso molecular maior, entre aqueles dos compostos contidos no ingrediente ativo, não é particularmente limitado, desde que o composto passe através da camada de controle de liberação 3. Ele é 500 ou menos, por exemplo, e é preferivelmente 100 a 400. O teor do ingrediente ativo no líquido 7 é 0,01 a 100 % em peso, por exemplo.

[0078] O diluente não está particularmente limitado, uma vez que ele pode diluir o ingrediente ativo. O diluente pode ser um solvente polar. Exemplos de diluentes incluem: alcóois mais baixos tais como etanol e isopropanol; alcóois poliédricos tais como propileno glicol, etileno glicol, butileno glicol, glicerol, dipropileno glicol, octanodiol, e monoetil éter de dietileno glicol; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido lático, ácido capróico, ácido enantico, ácido caprílico, ácido oleico e ácido linoleico; ésteres tais como acetato de etil, isopropil miristato, dietil adipato e glicerol monoleato; terpenos tais como d-limoneno, l-mentol, e óleo de menta; laurocapram (Azona); pirotiodecano; ureias, tais como ureia e 1,3-difenilureia; e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila. O diluente pode conter um tipo de, ou dois ou mais tipos destes compostos. O diluente preferivelmente contém etanol ou propileno glicol. O teor do diluente no líquido 7 é 0 a 99,99 % em peso, por exemplo.

[0079] O líquido 7 pode ainda conter um aditivo tal como um estabilizador, um gelatinizador, e um agente promovendo absorção transdérmica, se necessário. Método de usar estrutura

[0080] Em seguida, um exemplo do método de usar a estrutura 10 será descrito.

[0081] Primeiro, a estrutura 10 é ligada à pele. O método de ligar a estrutura 10 à pele não é particularmente limitado. A estrutura 10 pode ser aplicada à pele através da camada adesiva 4, ou pode ser enrolada na pele. Como mencionado acima, nenhum ou quase nenhum ingrediente ativo é liberado da peça de retenção 1, em um estado em que nenhuma pressão é aplicada à peça de retenção 1 a partir do lado de fora.

[0082] Em seguida, a pressão é aplicada para a peça de retenção 1 a partir do lado de fora. A aplicação de uma pressão muda a forma da camada de suporte 2. Isto reduz a capacidade interna da câmara de retenção 6. Quando o líquido 7 é retido na câmara de retenção 6, uma diminuição na capacidade da câmara de retenção 6, devido à aplicação de uma pressão do lado de fora, aumenta a pressão dentro da câmara de retenção 6. Isto é, a pressão para a superfície principal da camada de controle de liberação 3 é aumentada. Desse modo, a velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo é liberado da peça de retenção 1 é aumentada. O ingrediente ativo liberado da peça de retenção 1, move para a camada adesiva 4. O ingrediente ativo que se moveu para a camada adesiva 4, se move para a pele que está em contato com a camada adesiva 4.

[0083] Como descrito acima, a estrutura 10 da presente modalidade pode controlar a velocidade de liberação, na qual o ingrediente ativo é liberado, dependendo da aplicação de uma pressão do lado de fora. Isto é, a estrutura 10 da presente modalidade pode parar ou reduzir, como apropriado, a liberação do ingrediente ativo da estrutura 10, em um estado em que a estrutura 10 está em contato com a pele. Desse modo, a estrutura 10 tem grande conveniência.

[0084] Como a camada de controle de liberação 3, incluída na estrutura 10 da presente modalidade, uma membrana usada como uma membrana semipermeável é geralmente usada. Em aplicações convencionais, membranas semi- permeáveis são usadas para a filtragem de um componente específico, contido em uma solução ou concentração, de um componente específico em uma solução. Em contraste, uma membrana correspondendo à camada de controle de liberação 3, da estrutura 10 da presente modalidade, pode ser usada como uma membrana que controla a velocidade de liberação, na qual o ingrediente ativo é liberado. Como descrito aqui no presente, a estrutura 10 da presente modalidade inclui a camada de controle de liberação 3, adotada focalizando nas diferentes características das características convencionalmente conhecidas das membranas semipermeáveis.

[0085] Dispositivos que liberam um ingrediente ativo, quando uma pressão é aplicada, são propostos em JP 62(1987)-207456 A e JP 2001-95604 A. Por exemplo, o JP 62(1987)-207456 A descreve uma atadura fornecida com um meio de resposta de pressão tal como uma cápsula. Nesta atadura, uma capsule é quebrada pela aplicação de uma pressão, de modo que um fluido retido na cápsula é liberado. JP 2001-95604 A descreve sapatos fornecidos com um remédio de pé de atleta tipo líquido, retido em uma microcápsula. Nos sapatos, a microcápsula é desmoronada pela aplicação de uma pressão, de maneira que o remédio do pé de atleta é evaporado. Nos dispositivos descritos nessas literaturas, entretanto, o ingrediente ativo é liberado em um momento, quando a cápsula é quebrada. Em contraste, na estrutura 10 da presente modalidade, o ingrediente ativo é liberado cada vez que uma pressão é aplicada à peça de retenção 1, desde que o ingrediente ativo esteja retido na peça de retenção 1. Por conseguinte, a estrutura 10 da presente modalidade pode ser usada repetidamente.

EXEMPLOS

[0086] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes, a título de exemplos e exemplos comparativos. Deve ser observado que a presente invenção não é limitada a esses exemplos e exemplos comparativos. Exemplo 1

[0087] A velocidade de liberação em que um ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, de uma superfície principal de uma membrana de controle de liberação, foi medida usando o prendedor de filtro de polipropileno, PPH-47, disponível de WINTEC, que tinha a mesma configuração que aquele do dispositivo de medição 80 mostrado na FIGURA 2. Como a membrana de controle de liberação, NTR-7410 disponível de Nitto Denko Corporation foi usada. A NTR- 7410 foi uma membrana NF incluindo uma camada densa, feita de polietersulfona modificada. Foi impossível especificar o diâmetro médio de poro da camada densa da NTR-7410, com um microscópio de eletrônico de varredura (SEM) (S-4800 disponível de Hitachi High- Tech Corporation), e desse modo o diâmetro médio de poro foi confirmado ser menor do que 0,01 m. A NTR-7410 tinha um corte de peso molecular de 3000. A superfície principal da membrana de controle de liberação, tinha uma forma circular e tinha um diâmetro de 47 mm. Como o líquido, foi usada uma solução de etanol (EtOH) contendo terbinafina (TBF) como o ingrediente ativo. A concentração do TBF na solução de etanol foi 1 % em peso.

[0088] Primeiro, houve uma medida da velocidade de liberação, na qual o ingrediente ativo foi liberado em um estado, em que nenhuma pressão foi aplicada à superfície principal da membrana de controle de liberação. Para ser específico, a membrana de controle de liberação foi colocada no prendedor do dispositivo de medição, e 3 mL do líquido foram derramados na membrana. Em seguida, o membro de aplicação da pressão foi disposto no líquido. O membro de fixação foi aparafusado com o prendedor, a fim de fixar a membrana de controle de liberação e o membro de aplicação da pressão. A velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2 da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi calculada com base no peso do líquido liberado, deixando o dispositivo de medição em repouso por três horas neste estado, como também na concentração do ingrediente ativo no líquido. No Exemplo 1, a velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, em um estado em que nenhuma pressão foi aplicada à superfície principal da membrana de controle de liberação, foi 0 g/hora.

[0089] Em seguida, uma velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo foi liberado, em um estado em que uma pressão foi aplicada para a superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida realizando o mesmo procedimento como aquele descrito acima, exceto que uma pressão foi aplicada à superfície principal da membrana de controle de liberação, introduzindo nitrogênio a partir da abertura do membro de aplicação da pressão, depois do membro de aplicação da pressão ter sido fixado. No Exemplo 1, foi medida a velocidade de liberação na qual o ingrediente ativo foi liberado, em um estado em que uma pressão de 0,15 MPa, 0,25 MPa, 0,35 MPa, e 0,50 Mpa, cada uma foi aplicada à superfície principal da membrana de controle de liberação. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 2

[0090] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no

Exemplo 1, exceto que uma solução de propileno glicol (PG) contendo TBF, como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 3

[0091] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 1, exceto que uma solução de etanol contendo citral, como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido, e a concentração do citral na solução de etanol foi ajustada para 2,3 % em peso. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 4

[0092] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que uma solução de propileno glicol contendo citral, como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 5

[0093] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que uma solução de butileno glicol (BG) contendo citral, como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 6

[0094] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que NTR-7430 disponível de Nitto Denko

Corporation, foi usada como a membrana de controle de liberação. A NTR-7430 foi uma membrana NF incluindo uma camada densa, feita de polietersulfona modificada. Foi impossível especificar o diâmetro médio de poro da camada densa da NTR-7430 com um SEM, e, desse modo, o diâmetro médio de poro foi confirmado ser menor do que 0,01 m. A NTR-7430 tinha um corte de peso molecular de 2000. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 7

[0095] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 1, exceto que NTR-7450 disponível de Nitto Denko Corporation, foi usada como a membrana de controle de liberação, e uma solução de etileno glicol (EG), contendo TBF como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido. A NTR-7450 foi uma membrana NF incluindo uma camada densa feita de uma polietersulfona modificada. Foi impossível especificar o diâmetro médio de poro da camada densa da NTR-7450 com um SEM, e desse modo o diâmetro médio de poro foi confirmado ser menor do que 0,01 m. A NTR-7450 tinha um corte de peso molecular de 1000. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 8

[0096] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 7, exceto que uma solução de butileno glicol, contendo TBF como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 9

[0097] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 1, exceto que NTR-7470 disponível de Nitto Denko Corporation, foi usada como a membrana de controle de liberação. A NTR-7470 foi uma membrana NF incluindo uma camada densa, feita de polietersulfona modificada. Foi impossível especificar o diâmetro médio de poro da camada densa da NTR-7470 com um SEM, e desse modo o diâmetro médio de poro foi confirmado ser menor do que 0,01 m. A NTR-7470 tinha um corte de peso molecular de 700. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 10

[0098] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que NTR-7470 disponível de Nitto Denko Corporation, foi usada como a membrana de controle de liberação. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo 11

[0099] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que PES-10K disponível de Nitto Denko Corporation, foi usada como a membrana de controle de liberação, e uma solução de óleo de semente de uva, contendo citral como o ingrediente ativo, foi usada como o líquido. A PES-10K como uma membrana UF, incluindo uma membrana de microporos feita de polietersulfona. A membrana de microporos da PES-10K tinha um diâmetro médio de poro de 5 nm. A PES-10K tinha um corte de peso molecular de 10000. O óleo de semente de uva é um óleo vegetal contendo ácido graxo, tal como ácido oleico e ácido linoleico. A Tabela 1 mostra os resultados.

Exemplo 12

[00100] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da membrana de controle de liberação, foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que PROC10 disponível de Nitto Denko Corporation, foi usada como a membrana de controle de liberação. A PROC10 foi uma membrana RO, incluindo uma camada densa feita de poliamida aromática. Foi impossível especificar o diâmetro médio de poro da camada densa da PROC10 com um SEM, e desse modo o diâmetro médio de poro foi confirmado ser menor do que 0,01 m. A PROC10 tinha um corte de peso molecular de menos do que 300. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo Comparativo 1

[00101] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, de uma superfície principal de Celgard 2400, disponível de Polipore International, Inc., foi medida pelo mesmo método como n Exemplo 1, exceto que a Celgard 2400 foi usada em vez de NTR-7410. A Celgard 2400 foi uma única camada membrana feita de polipropileno. A Celgard 2400 tinha um diâmetro médio de poro de 0,028 m. A Celgard 2400 tinha um corte de peso molecular de 60000. A Tabela 1 mostra os resultados. Exemplo Comparativo 2

[00102] A velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado por área de 1 cm2, da superfície principal da Celgard 2400, disponível de Polipore International, Inc., foi medida pelo mesmo método como no Exemplo 3, exceto que a Celgard 2400 foi usada em vez de NTR-7410. A Tabela 1 mostra os resultados.

[Tabela 1] Velocidade de liberação em que ingrediente ativo foi liberado Corte de Membrana de controle (g/cm2•hora) peso Líquido de liberação molecular 0 MPa 0,15 MPa 0,25 MPa 0,35 MPa 0,50 MPa

Exemplo 1 TBF/EtOH 0 43,40 92,91 160.46 158,93

Exemplo 2 TBF/PG 0 15,90 6,55 - - NTR-7410 Exemplo 3 3000 Citral/EtOH 0 233,81 129,90 - 311,75 (NF membrana) Exemplo 4 Citral/PG 0,01 236,53 304,07 - -

Exemplo 5 Citral/BG 0 11,86 7,39 - -

34/35 NTR-7430 Exemplo 6 2000 Citral/EtOH 0,20 0,39 12,99 - 129,90 (membrana NF) Exemplo 7 TBF/EG 0 13,81 0,98 - - NTR-7450 1000 (membrana NF) Exemplo 8 TBF/BG 0 46,60 - - -

Exemplo 9 TBF/EtOH 0,14 16,90 - - 61,89 NTR-7470 700 (membrana NF) Exemplo 10 Citral/EtOH 0,29 311,75 - - - PES-10K Citral/Óleo de Exemplo 11 10000 0,29 1,93 29,41 - - (membrana UF) Semente de Uva PROC10 Exemplo 12 < 300 Citral/EtOH 0 0,78 - - - (RO membrana) Exemplo TBF/EtOH 61,13 220,06 - - - Comparativo 1 Celgard 60000 Exemplo 2400 Citral/EtOH 129,90 441,65 - - - Comparativo 2

[00103] Nos Exemplos 1 a 12, a velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado, em um estado em que nenhuma pressão foi aplicada à superfície principal da membrana de controle de liberação, foi menos do que 0,39 (g/cm2•hora) como mostrado na Tabela 1. Por contraste, a velocidade de liberação em que o ingrediente ativo foi liberado, em um estado em que uma pressão de 0,15 MPa foi aplicada para a superfície principal da membrana de controle de liberação, foi 0,39 (g/cm2•hora) ou mais nos Exemplos 1 a 12. Esses resultados revelam que as membranas de controle de liberação, usadas nos Exemplos 1 a 12, são apropriadas como a camada de controle de liberação da estrutura da presente modalidade. Deve ser observado que nos Exemplos 1 a 12, nenhuma diferença foi observada na concentração do ingrediente ativo, no líquido entre antes e depois do líquido ter passado através da membrana de controle de liberação.

[00104] Nos Exemplos Comparativos 1 e 2, a velocidade de libe- ração em que o ingrediente ativo foi liberado significativamente excedendo 0,39 (g/cm2•hora), mesmo no estado em que nenhuma pressão foi aplicada à superfície principal da Celgard 2400, ao contrário dos Exemplos 1 a 12. Com a Celgard 2400 usada nos Exemplos Comparativos 1 e 2, a estrutura não pode parar ou reduzir, como apropriado, uma liberação do ingrediente ativo em um estado em que a estrutura é aplicada na pele.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00105] A estrutura da presente modalidade pode ser usada para várias aplicações, tais como uma preparação de absorção transdérmica e uma atadura. Particularmente, a estrutura da presente modalidade é útil como uma preparação de absorção transdérmica, para ser aplicada às peças, tais como solas dos pés, joelhos e braços, aos quais uma pressão é aplicada a partir do lado de fora.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Estrutura compreendendo uma peça de retenção que retém um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação, que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma das condições a seguir é válida: i) a camada de controle de liberação que inclui uma membrana de microporos, tendo um diâmetro médio de poro de 0,01 m ou menos; e ii) a camada de controle de liberação é uma membrana de nanofiltragem ou uma membrana osmótica inversa.

2 .Estrutura compreendendo uma peça de retenção, que retem um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação, que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora, caracterizada pelo fato de que a camada de controle de liberação tem um corte de peso molecular de 20000 ou menos.

3.Estrutura compreendendo uma peça de retenção que retém um ingrediente ativo, e uma camada de controle de liberação, que controla a liberação do ingrediente ativo para um lado de fora, caracterizada pelo fato de que uma velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2, de uma superfície principal da camada de controle de liberação é menos do que 0,39 g/hora, em um estado em que nenhuma pressão é aplicada à peça de retenção do lado de fora, e a velocidade de liberação em que o ingrediente ativo é liberado por área de 1 cm2 da superfície principal da camada de controle de liberação é 0,39 g/hora ou mais, em um estado em que uma pressão é aplicada para a peça de retenção a partir do lado de fora, de tal maneira como para transmitir uma pressão de 0,15 MPa, para a superfície principal da camada de controle de liberação.

4. Estrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a camada de controle de liberação é uma membrana de nanofiltragem.

5. Estrutura, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a membrana de nanofiltragem inclui uma camada densa, e a camada densa é feita de polietersulfona modificada.

6. Estrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a peça de retenção inclui uma camada de suporte, e uma câmara de retenção, formada entre a camada de suporte e a camada de controle de liberação.

7. Estrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo contém um composto tendo pelo menos um efeito, selecionado do grupo consistindo em um efeito antifúngico, um efeito antibacteriano, um efeito anti-inflamatório, um efeito analgésico e um efeito vasorelaxante.

8. Estrutura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que ainda compreende uma camada adesiva disposta em uma superfície principal da camada de controle de liberação.