KR100623077B1 - 에스(+)-이부프로펜을 함유하는 경피투여용 조성물 및이를 함유하는 경피투여용 패취제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 S(+)-이부프로펜을 함유하는 경피투여용 조성물 및 이를 함유하는 경피투여용 패취제에 관한 것이다.

본 발명의 조성물 및 패취제는 S(+)-이부프로펜, 감압점착제로 폴리이소부틸렌, 피부투과 촉진제로 피롤리돈 유도체를 사용하여, 제한된 피부 면적에서 S(+)-이부프로펜의 피부투과를 현저히 상승시키는 효과를 나타낸다.

Description

에스(+)-이부프로펜을 함유하는 경피투여용 조성물 및 이를 함유하는 경피투여용 패취제{Composition comprising S(+)-ibuprofen and transdermal patch comprising the same composition}

도 1은 본 발명의 조성물을 함유하는 경피투여용 패취제의 단면도이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1 : 배면층 2 : 점착층

3 : 이형지

본 발명은 S(+)-이부프로펜을 함유하는 경피투여용 조성물 및 이를 함유하는 경피투여용 패취제에 관한 것이다.

이부프로펜(ibuprofen)은 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs; non-steroidal anti-inflammatory drugs)의 대표적인 약물로서, 시클로옥시게나제의 활성을 저해하여 프로스타글란딘의 생합성을 억제하여 강력한 소염진통작용을 나타낸다. 이부프로펜은 NSAIDs 중에서도 약효와 안전성이 우수하여 미국에서는 일반약(over-the-count)으로 분류되어 있으며, 강한 항염증작용과 진통작용을 가지고 있어 류마티스성 관절염, 관절통, 건염, 통풍, 강직성 척추염 및 그 관련 질환의 치료와 외상에 관련된 수술 후의 진통, 소염에 광범위하게 사용되어지고 있다.

이부프로펜은 통상 S-체와 R-체가 1:1로 혼합되어 있는 라세믹체로서 존재하며, 이중 R-체는 약효가 없으며 S-체만이 약효를 나타낸다. 따라서 S(+)-이부프로펜은 라세믹체인 이부프로펜의 절반만 복용하여도 동일한 약효를 나타낸다.

이부프로펜을 비롯한 이들 비스테로이드성 소염진통제들은 정제, 캅셀제 등의 고형 제제화되어 경구로 투여하는 것이 일반화되어 왔다. 그러나 이들 약물은 통상 장기간에 걸쳐 복용하기 때문에 경구투여 후에 전신적인 부작용들이 나타나거나 특히 위장관을 자극하는 등의 문제점이 발생한다. 이러한 부작용을 줄이기 위해 경구투여 이외의 투여경로, 특히 경피투여용 제제에 관하여 많이 연구되어 왔다.

경피투여용 제제에는 크게 외용제와 패취제가 있으며, 경구투여시의 전신적 부작용을 줄이고, 위점막 자극 작용이 거의 없으며, 경구투여시 나타나는 '초회통과 효과'를 줄이고, 질병 부위에 직접적인 적용이 가능한 장점이 있다.

경피투여용 제형 중 패취제는 매트릭스형 (matrix type)과 저장고형 (reservoir type)으로 나눌 수 있으며, 매트릭스형은 약물을 고분자나 점착제에 분산시킨 것이며 저장고형은 약물의 방출을 제어막을 이용하여 조절하는 형태이다. 이와같은 패취제는 외용제에 비해 1회 투여시 1일이상 약효를 지속시킬 수 있어 환자순응도가 우수하고, 소실반감기가 짧은 약물을 계속적으로 투여 가능하며, 혈중농도를 치료농도내에서 일정하게 유지할 수 있는 장점이 있다.

또한 이부프로펜의 융점은 76℃인데 비하여 S(+)-이부프로펜은 51℃로 매우 낮아 경피투여 제제에 아주 적합하다. 통상 융점이 낮을수록 약물이 제제로부터 피부로의 확산이 잘 이루어지기 때문이다.

미국특허 제 6,368,618호에는 S(+)-이부프로펜을 저급알콜, 융점저하제에 넣어 고농도의 약물을 함유하는 유상으로 한 유제의 제조에 관하여 기재하고 있으며, 그 제형중의 하나로 패취제에 관하여 언급하고 있으나 이는 저장고형의 패취제 제조에 국한할 수 밖에 없는 조성물이다. 또한 WO 제 95/31193호에는 이부프로펜 또는 S(+)-이부프로펜을 함유하는 경피투여용 패취제에 관하여 기재하고 있으며, 이 패취제의 점착층은 일정범위의 유리전이온도를 갖는 아크릴레이트 공중합체와 양이온성 아크릴레이트 공중합체를 가소제와 함께 사용한 패취제에 관하여 기재하고 있다. 그러나 아크릴레이트 공중합체로 구성된 패취제로는 이부프로펜의 약효를 나타낼 정도의 충분한 피부투과를 얻기가 어렵다.

이와같이 현재까지는 이부프로펜 패취제가 성공적으로 개발되지 못하고 있는 실정이다. 이는 피부를 통하여 약물을 투여하기에는 이 약물의 1회 복용량이 너무 많은 반면(200㎎ 이상), 투여 면적은 한정(통상 70㎠ 이하)되어 있기 때문이다.

따라서 이부프로펜의 패취제를 제제설계하기 위하여는 제한된 면적에 높은 피부투과도를 가지는 패취제가 요구되어지고 있다.

본 발명은 S(+)-이부프로펜, 감압점착제로 폴리이소부틸렌, 피부투과 촉진제로 피롤리돈 유도체를 사용하여, 제한된 피부 면적에서 피부투과도가 우수한 경피투여용 조성물 및 이를 함유하는 경피투여용 패취제를 제공하고자 한다.

본 발명은 S(+)-이부프로펜, 감압점착제로 폴리이소부틸렌, 피부투과 촉진제로 피롤리돈 유도체를 함유하는 경피투여용 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 조성물을 함유하는 경피투여용 패취제를 제공한다.

이하, 본 발명의 조성물에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 조성물에 포함되는 약물은 S(+)-이부프로펜이며, 약물의 함유량은 점착층 중량에 대해 1~20 중량%를 포함한다. 만일 1 중량% 이하이면 약효를 기대하기 어렵고, 20 중량% 이상이면 제조된 패취제의 점착층 중에 약물이 석출되기 쉽다.

본 발명의 조성물에 포함되는 감압점착제인 폴리이소부틸렌은 이소부틸렌으로 이루어진 중합체로서, 함유량은 감압점착제 이외의 모든 성분을 포함하여 점착층 중량이 100 중량%가 되도록 한다.

폴리이소부틸렌은 단지 끝부분만 불포화되어 있는 탄화수소 골격의 규칙적인 구조로 되어 있으므로, 화학적으로 비활성이며, 기후, 노화, 열 등에 저항성을 갖는다. 폴리이소부틸렌은 중합도에 따라 분자량이 다양하다. 저분자량의 폴리이소부틸렌은 부드럽고, 점성이 있는 반액체이며, 고분자량의 폴리이소부틸렌은 질기며, 탄성고무체이다. 저분자량의 폴리이소부틸렌은 고분자량의 폴리이소부틸렌이나 다른 점착성 폴리머에 점성을 주기 위해 점착력 증강제(tackifier)로 사용된다. 고분자량의 폴리이소부틸렌은 감압점착제의 내부강도(internal strength)와 흐름저항 (flow resistance)을 주기 위해 사용된다.

본 발명에 사용되는 폴리이소부틸렌은 저분량의 폴리이소부틸렌과 고분자량의 폴리이소부틸렌을 혼합하여 점착력(tack strength)과 접착력(cohesion strength)을 적절히 보유하도록 제조하여 사용한다.

본 발명에 사용되는 폴리이소부틸렌은 점착력 증강제, 가소제, 충진제, 안정화제 등과 혼합하여 제형에 적합한 점착력과 접착력을 보유하는 용액 상태로 제조하여 사용하거나, 상기 성분들이 미리 배합된 용액 상태의 시판품을 그대로 사용할 수 있다.

본 발명의 폴리이소부틸렌과 함께 사용되는 점착력 증강제는 저분량의 폴리부텐, 로진에스텔레진, 탄화수소 수지, 폴리테르펜 등이다.

가소제는 프탈산디에틸, 프탈산디옥틸과 같은 프탈산류, 아디핀산디옥틸과 같은 아디핀산류, 구연산아세틸트리부틸과 같은 구연산에스텔류, 폴리부텐, 파라핀계 왁스, 석유 오일, 코올타르 증류액, 송진 등이다. 만일 가소제의 양을 너무 조금 첨가하면 충분한 피부 접착이 성취되지 않고, 너무 많이 첨가하면 약물의 방출을 조절하기 어렵다.

충진제는 실리카, 실리카겔, 점토, 미결정 납, 미결정 셀룰로오스 등이다.

안정화제는 산화에 의한 분해를 방지하기 위하여 사용하며, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시 아니솔, 토코페롤 등이다.

본 발명의 조성물에 포함되는 피부투과 촉진제인 피롤리돈 유도체는 피부의 구성성분인 지질 및 케라틴과 상호작용하여 피부의 수화를 통하여 약물의 피부투과를 증진시킨다. 본 발명에서 사용 가능한 피롤리돈 유도체는 N-메틸피롤리돈, 2-피 롤리돈, 5-메틸피롤리돈, 1-데실티오에틸-2-피롤리디돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 1-프로필-2-피롤리돈, 1-부틸-2-피롤리돈, 1-헥실피롤리돈, 1-도데실-2-피롤리돈, 1-라우릴피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하며, N-메틸피롤리돈이 바람직하다. 피부투과 촉진제의 함유량은 점착층 중량에 대해 0.3~3 중량%를 포함하며, 0.3 중량% 이하이면 효과가 적고, 3 중량% 이상이면 패취제의 점착력을 저하시킨다.

본 발명의 조성물에는 상기 성분들 외에 방향제, 보존제, 유백제, 겔화제, 농후화제, 계면활성제, 연화제, 색소 등의 부형제가 포함될 수 있다.

이하, 본 발명의 경피투여용 패취제의 구조적인 측면을 도 1을 참조하여 상세히 설명한다.

본 발명의 경피투여용 패취제는 배면층(1), 배면층의 상면에 적층된 경피 투여용 조성물을 포함하는 점착층(2), 및 점착층의 상면에 적층된 이형지(3)로 이루어지며, 상기 점착층(2)은 단층 또는 다층 구조로 이루어진다.

본 발명의 경피투여용 패취제 중 배면층(1)은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 우레탄, 폴리에스테르 우레탄 등의 불투과성 물질과 부직포, 면포, 레이온, 종이 등의 반투과성 또는 투과성 물질을 사용한다. 또한, 종래의 첩포제에 이용되고 있는 초산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가소화 초산비닐-염화비닐 공중합체, 가소화 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 알루미늄 등을 단층 또는 적층하여 사용할 수 있다.

본 발명의 경피투여용 패취제 중 이형지(3)는 실리콘 또는 플루오르계 폴리 머가 코팅된 필름을 사용한다.

본 발명의 경피투여용 패취제 중 점착층(2)은 본 발명의 경피투여용 조성물을 포함하여 단층구조를 형성하거나 다수의 층을 적층할 수 있다. 점착층을 다층 구조로 적층할 때에는 활성성분을 한개 층에만 넣을 수도 있고, 여러 층에 넣을 수도 있다.

본 발명의 경피투여용 패취제의 제조방법은 다음과 같다.

먼저 점착력과 접착력을 보유하는 폴리이소부틸렌 용액을 제조하거나, 미리 제조된 시판 폴리이소부틸렌 용액을 준비한다. 여기에 S(+)-이부프로펜을 넣어 녹인 후, 피롤리돈 유도체를 가하여 완전히 혼합한다. 혼합한 액을 일정한 두께로 이형지(3)에 도포하여 배면층(1)에 전사하거나 배면층(1)에 직접 도포한다.

만일 다층 구조로 제조할 시에는 이형지(3)에 도포한 후 차례로 배면층(1)에 전사하여 적층하거나 배면층(1)에 직접 적층한다.

사용 시에는 이형지(3)를 떼어내어 환부에 부착한다.

본 발명의 패취제에서 S(+)-이부프로펜을 함유하는 점착층의 두께는 50~1,000㎛ 이고, 1회 환부에 부착하는 면적은 5~70㎠ 이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

S(+)-이부프로펜 6g을 폴리이소부틸렌을 함유하는 DURO-TAK 87-6430(고형물 30%, National Starch and Chemical Co., NJ, U.S.A.) 200g에 넣어 녹이고, 이 액에 1.5g의 N-메틸피롤리돈을 가하고 교반기로 저어주어 완전히 혼합하였다. 이 액을 한 면이 실리콘으로 처리되어 있는 폴리에틸렌 필름(3M사 제품)에 360㎛로 도포하고 건조한 후 이를 다시 폴리에스테르 필름 라미네이트(Scotchpak 1109 배면층, 3M사 제품)와 합지하여 S(+)-이부프로펜 함유 패취제를 제조하였다.

실시예 2

고분자량의 폴리이소부틸렌(분자량 1,000,000) 51g과 저분자량의 폴리이소부틸렌(분자량 40,000) 19g을 각각 n-헵탄에 녹인 후 두 용액을 혼합하였다. 이 혼합액에 S(+)-이부프로펜 3g을 가하여 용해시킨 후, 이 액에 0.6g의 N-메틸피롤리돈을 가하고 교반기로 저어주어 완전히 혼합하였다. 이 액을 한 면이 실리콘으로 처리되어 있는 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(SKC사 제품)에 360㎛로 도포하고 건조한 후 이를 다시 폴리에스테르 필름 라미네이트와 합지하여 S(+)-이부프로펜 함유 패취제를 제조하였다.

비교예 1~3

1. 실시예 1과 모든 방법이 동일하되, N-메틸피롤리돈만 가하지 않고 제조한 패취제를 비교예 1로 하였다.

2. 실시예 2와 모든 방법이 동일하되, N-메틸피롤리돈만 가하지 않고 제조한 패취제를 비교예 2로 하였다.

3. 비교예 1과 모든 방법이 동일하되, 폴리이소부틸렌을 함유하는 DURO-TAK 87-6430 대신 폴리아크릴레이트 공중합체를 함유하는 DURO-TAK 87-2510을 사용하여 제조한 패취제를 비교예 3으로 하였다.

실험예 : 피부투과시험

상기 실시예 1~2 및 비교예 1~3에서 제조한 패취제에 대하여 적출 랫트피부를 장착한 프란쯔 확산셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 피부투과시험을 하였다.

리셉터 용액으로는 pH 7.4 인산염완충액을 사용하였다.

이형지를 제거한 패취제를 피부 부위에 붙인 후 10시간까지 정해진 시간에 리셉터 용액을 취하고 이 용액중의 S(+)-이부프로펜의 함량을 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 각각의 패취제로부터 S(+)-이부프로펜의 피부투과 양상을 구하고 래그타임후의 직선으로부터 피부투과도를 산출하였다. 각각의 패취제에 대하여 4회 반복 실험하였다.

결과는 표 1에 나타내었다.

	실시예 1	실시예 2	비교예 1	비교예 2	비교예 3
피부투과도(㎍/㎠/hr)	40.40±5.10	34.92±4.05	26.58±4.17	21.12±1.60	7.26±1.88

표 1에 나타난 바와 같이, 피부투과 촉진제로 폴리이소부틸렌 용액을 사용한 실시예 1~2의 패취제로부터 S(+)-이부프로펜의 피부투과도는 각각 40.40±5.10 ㎍/㎠/hr, 34.92±4.05 ㎍/㎠/hr 이고, 피부투과 촉진제가 빠진 비교예 1~2의 패취제로부터 S(+)-이부프로펜의 피부투과도는 각각 26.58±4.17 ㎍/㎠/hr, 21.12±1.60 ㎍/㎠/hr 이고, 감압점착제로 폴리아크릴레이트 공중합체를 사용한 비교예 3의 패취제로부터 S(+)-이부프로펜의 피부투과도는 7.26±1.88 ㎍/㎠/hr 이다.

이러한 결과로부터, 폴리이소부틸렌 용액 및 피롤리돈 유도체를 사용하여 제조한 본 발명의 S(+)-이부프로펜 함유 패취제(실시예 1~2)는 통상의 폴리아크릴레이트 공중합체를 사용하여 제조한 S(+)-이부프로펜 함유 패취제(비교예 3) 보다 훨씬 우수한 피부투과도를 나타냄을 알 수 있다.

또한, 피부투과 촉진제인 N-메틸피롤리돈을 소량 함유한 패취제(실시예 1~2)의 피부투과도는 피부투과 촉진제를 함유하지 않은 패취제(비교예 1~2) 보다 약 1.5배 이상 우수함을 알 수 있다.

본 발명의 조성물 및 패취제는 S(+)-이부프로펜, 감압점착제로 폴리이소부틸렌, 피부투과 촉진제로 피롤리돈 유도체를 사용하여, 제한된 피부 면적에서 S(+)-이부프로펜의 피부투과를 현저히 상승시키는 효과를 나타낸다.

Claims (6)

1. S(+)-이부프로펜을 점착층 중량에 대해 1~20 중량%, 피부투과 촉진제로 N-메틸피롤리돈을 점착층 중량에 대해 0.3~3 중량% 및 감압점착제로 폴리이소부틸렌을 함유하는 매트릭스형 패취제 조성물.
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