ES2609247T3 - Composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco y preparado en parche - Google Patents

Composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco y preparado en parche Download PDF

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Tsuyoshi Mukobata
Sachiko Sakamoto
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Abstract

Una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco, que comprende un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono, en donde el alcohol superior es una o más clases seleccionadas del grupo que consiste en alcohol de estearilo, alcohol de isoestearilo y octildodecanol.

Description

Composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco y preparado en parche
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco, que muestra un efecto de mejora suficientemente alto en la absorción transdérmica de un fármaco.
Fundamento de la invención
El preparado de absorción transdérmica tiene muchas ventajas en que el efecto del primer paso en el hígado o tracto gastrointestinal puede evitarse, una concentración estable en sangre puede mantenerse durante la adhesión ya que se absorbe el fármaco desde la piel durante un largo periodo, la administración puede interrumpirse fácilmente cuando se expresan efectos secundarios y similares. Sin embargo, como muchos fármacos muestran baja permeabilidad cutánea, no hay muchos fármacos realmente formulados en preparados de absorción transdérmica, y se ha deseado una técnica para mejorar la capacidad de absorción transdérmica de un fármaco.
Hasta ahora se han considerado varios métodos para mejorar la capacidad de absorción transdérmica de un fármaco. Como uno de ellos, se ha hecho un intento para diseñar de forma apropiada una disolución usada para disolver un fármaco para mejorar la capacidad de absorción transdérmica del fármaco. Por ejemplo, el documento WO2009/066457 enseña que una composición de preparado externo que comprende un líquido iónico de ácido graso como un ingrediente activo mejora la capacidad de absorción transdérmica del fármaco. Para ser específicos, en el documento WO2009/066457, un ácido graso que tiene 5-20 átomos de carbono, una amina orgánica que tiene 4-12 átomos de carbono, etanol e isopropanol, que son alcoholes inferiores, y propilenglicol, que es un alcohol polivalente, se usan para composiciones de preparado externo.
Además, el documento WO2000/53226 muestra que una composición que contiene un alcohol superior que tiene 812 átomos de carbono y un alcohol polivalente mejora la capacidad de absorción transdérmica de un fármaco.
Sin embargo, según el estudio de los actuales inventores, dichas composiciones que supuestamente mejoran la capacidad de absorción transdérmica de los fármacos convencionales fallan al proporcionar capacidad de absorción transdérmica estable ya que la volatilización del disolvente cambia la composición, o fallan al proporcionar un preparado de absorción transdérmica que expresa un efecto farmacológico esperado ya que la cantidad de permeación cutánea del fármaco no puede aumentarse suficientemente, o muestran un efecto de mejora de absorción transdérmica solo para un fármaco particular, y ninguno de ellos mostró un efecto de mejora de absorción suficientemente superior y amplia utilidad. Para mejorar marcadamente la capacidad de absorción transdérmica de un fármaco, por lo tanto, es necesaria una mejora más drástica de la composición de esta clase de composición.
El documento WO 2008/012071 describe composiciones no oclusivas para el reparto transdérmico de nicotina, tal como un gel adecuado para aplicaciones transdérmicas o transmucosas. Las composiciones típicamente comprenden una mezcla de agua y alcohol, y un sistema disolvente que tiene un monoalquiléter de dietilenglicol y un glicol presente en relaciones y cantidades específicas.
El documento EP 0 359 625 describe una matriz auto-adhesiva para la administración percutánea de un ingrediente activo. La matriz comprende (a) un copolímero de etileno y acetato de vinilo, (b) un alcohol alifático superior, (c) un derivado de celulosa, (d) un éster de un ácido graso y un alcohol polihídrico, y (e) un ingrediente activo.
Compendio de la invención
La presente invención se ha hecho en vista de la situación mencionada anteriormente y ayuda a proporcionar una composición que muestra un efecto de mejora suficientemente alto en la absorción transdérmica de un fármaco, particularmente, una composición que muestra un efecto de mejora suficientemente alto en la absorción transdérmica de un fármaco en un preparado en parche.
Además, ayuda a proporcionar un preparado en parche que muestra capacidad de absorción transdérmica suficientemente alta de un fármaco.
Los actuales inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente y encontraron una combinación de un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono que actúa de forma extremadamente ventajosa en la mejora de la capacidad de absorción transdérmica de un fármaco. Han realizado estudios adicionales en base a los descubrimientos anteriores, y han completado la presente invención.
Por consiguiente, el punto esencial de la presente invención es como sigue.
[1] Una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco, que comprende un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono, en donde el alcohol
superior es una o más clases seleccionadas del grupo que consiste en alcohol de estearilo, alcohol de isoestearilo y octildodecanol.
[2] La composición del [1] mencionado anteriormente, en donde el alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono es una o más clases seleccionadas del grupo que consiste en propilenglicol, butilenglicol y glicerol.
[3] La composición de cualquiera de los [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde la composición se usa para un preparado en parche.
[4] Un preparado en parche que comprende un soporte y una capa adhesiva que contiene un fármaco o una capa de depósito de fármaco en una superficie del soporte, en donde cada una de las capas comprende la composición de cualquiera de los [1] a [4] mencionados anteriormente y un fármaco.
[5] El uso de una composición que comprende un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco.
Según la presente invención, una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco capaz de proporcionar un efecto de mejora suficientemente alto en la absorción transdérmica de un fármaco puede obtenerse combinando un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono.
Además, usando la composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco de la presente invención, puede realizarse un preparado en parche tipo matriz o tipo depósito que muestra capacidad de absorción transdérmica suficientemente alta de un fármaco.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una vista de sección esquemática de una realización del preparado en parche tipo matriz de la presente invención.
La Fig. 2 es una vista de sección esquemática de una realización del preparado en parche tipo depósito de la presente invención.
En las Figuras, 1 es un papel antiadherente, 2 es una capa adhesiva que contiene fármaco, 2’ es una capa adhesiva, 3 es una película de control de permeación del fármaco, 4 es una capa de depósito de fármaco y 5 es un soporte.
Descripción de realizaciones
La presente invención se explica en lo siguiente por referencia a las realizaciones de la misma.
La composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco de la presente invención (en adelante se va a denominar también sencillamente como “la composición de la presente invención”) comprende principalmente un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono seleccionados a partir de alcohol de estearilo, alcohol de isoestearilo y octildodecanol, y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono.
Una o más clases de dicho alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono pueden usarse.
Como el alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono (en adelante se denomina también sencillamente como “alcohol polivalente”) puede usarse un alcohol divalente o trivalente, y la estructura del mismo no está limitada particularmente. Ejemplos específicos incluyen propilenglicol, butilenglicol, glicerol y similares. Se prefieren particularmente propilenglicol y butilenglicol. Una o más clases de dicho alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono pueden usarse.
El fármaco al que la composición de la presente invención se aplica no está particularmente limitado. El fármaco no está particularmente limitado mientras tenga la propiedad que permita la administración por medio de la piel de un mamífero tal como ser humano y similares, es decir, capacidad de absorción transdérmica. Ejemplos específicos incluyen anestésicos generales, sedantes hipnóticos, fármacos antiepilépticos, fármacos antiflogísticos analgésicos antipiréticos, fármacos anti-vertiginosos, fármacos psiconeuróticos, anestésicos tópicos, relajantes del músculo esquelético, fármacos autonómicos, fármacos antiespasmódicos, fármacos anti-parkinsonianos, fármacos antihistamínicos, estimulantes cardiacos, fármacos para la arritmia, diuréticos, fármacos hipotensores, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, fármacos para la arteriosclerosis, fármacos para el órgano circulatorio, anapnóicos, expectorantes antitusivos, fármacos hormonales, fármacos externos para enfermedades purulentas, fármacos antiflogísticos analgésicos-antipruríticos-estípticos, fármacos para enfermedades cutáneas parasitarias, fármacos hemostáticos, fármacos para el tratamiento de la gota, fármacos para la diabetes, fármacos antineoplásicos, antibióticos, fármacos de terapia química, narcóticos, fármacos anti-esquizofrenia, antidepresivos, auxiliares para dejar de fumar y similares.
El contenido de cada componente en la composición de la presente invención puede determinarse de forma apropiada según la clase de fármaco que se desee que muestre absorción transdérmica mejorada, velocidad de absorción transdérmica deseada y similares. Generalmente, es preferible que la cantidad de alcohol superior en el peso total de alcohol polivalente y alcohol superior (100 partes en peso) sea aproximadamente 0,01-50 partes en peso (preferiblemente 0,1-20 partes en peso, más preferiblemente 0,0-10 partes en peso), siendo el resto alcohol polivalente. Esto es, la relación en peso de la mezcla del alcohol superior y el alcohol polivalente (alcohol superior:alcohol polivalente) es preferiblemente 0,01-50:50-99,99, más preferiblemente 0,1-20:80-99,9, aún más preferiblemente 0,1-10:90-99,9.
La composición de la presente invención se usa para la preparación de un preparado de absorción transdérmica junto con un fármaco. Ejemplos de la forma de dosificación del preparado de absorción transdérmica incluyen pomada, crema, líquido, loción, linimento, cataplasma, emplastrum (apósito), preparado adhesivo y similares. En muchos casos, la composición de la presente invención se prepara en una composición que contiene fármaco que contiene además un fármaco. Desde el punto de vista del efecto de mejora en la absorción transdérmica de un fármaco, el contenido del fármaco en la composición que contiene fármaco es preferiblemente una concentración de saturación o no menos del 80% en peso de la concentración de saturación. Típicamente, 0,1-40 partes en peso, más preferiblemente 0,5-35 partes en peso, particularmente preferiblemente 1,0-30 partes en peso, de un fármaco está contenido preferiblemente en la cantidad total de alcohol polivalente y alcohol superior (100 partes en peso).
Un preparado en parche que usa una composición de la presente invención se explica a continuación.
El preparado en parche de la presente invención puede ser, lo que se denomina, un preparado en parche tipo matriz que tiene una capa adhesiva que contiene un fármaco puesto en una superficie de un soporte o, lo que se denomina, un preparado en parche tipo depósito que tiene una capa adhesiva y una capa de depósito de fármaco puesto en un superficie de un soporte.
Preparado en parche tipo matriz
La Fig. 1 muestra una realización típica de un preparado en parche tipo matriz, en donde una capa adhesiva que contiene un fármaco (2) y un papel antiadherente (1) se laminan en este orden en una superficie de un soporte (5). En un preparado en parche tipo matriz, una capa adhesiva que contiene fármaco que contiene la composición de la presente invención se forma en una superficie de un soporte.
La capa adhesiva que contiene fármaco puede formarse mediante el siguiente procedimiento:
Mezclar la composición que contiene fármaco mencionada anteriormente preparada añadiendo un fármaco a la composición de la presente invención, aproximadamente 40-1900% en peso (preferiblemente aproximadamente 67900% en peso) de un polímero adhesivo basado en la composición que contiene fármaco mencionada anteriormente y una cantidad adecuada de un disolvente para preparar una composición para formar una capa adhesiva;
Aplicar la composición para formar una capa adhesiva en una superficie de un soporte o una superficie tratada en la cubierta de un papel antiadherente para formar un laminado; y
Secar el laminado.
Como el disolvente no está particularmente limitado, son preferibles acetato de etilo, tolueno, hexano y similares. La capa adhesiva que contiene fármaco puede reticularse y, en este caso, puede añadirse además un agente de reticulado a la composición para formar una capa adhesiva. La composición para formar una capa adhesiva puede aplicarse a una superficie de un soporte o papel antiadherente, por ejemplo, por moldeado, impresión y otra técnica conocida per se por el experto en la técnica. Después de formar una capa adhesiva que contiene fármaco, un papel antiadherente o soporte se adhiere preferiblemente a ella para protección, conservación y similar de la capa adhesiva que contiene fármaco.
El polímero adhesivo mencionado anteriormente no está particularmente limitado, y pueden mencionarse polímero acrílico que contiene polímero de éster de ácido (met)acrílico; polímero de caucho tal como copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, copolímero en bloque de estireno-butadieno-estireno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno y similares; polímero de silicona tal como caucho de silicona, base de dimetilsiloxano, base de difenilsiloxano y similares; polímero de viniléter tal como polivinilmetiléter, poliviniletiléter, polivinil-isobutiléter y similares; polímero de éster de vinilo tal como copolímero de acetato de vinilo-etileno y similares; polímero de éster que consiste en componente de ácido carboxílico tal como tereftalato de dimetilo, isoftalato de dimetilo, ftalato de dimetilo y similares, y componente de alcohol polivalente tal como etilenglicol y similares y similares. De estos, un polímero acrílico es preferible desde el punto de vista de compatibilidad con alcohol polivalente.
Como un polímero acrílico, se prefiere uno obtenido por copolimerización de alquiléster de ácido (met)acrílico como un componente principal y un monómero funcional. Esto es, es preferible un copolímero que comprende 50-99% en peso (preferiblemente 60-95% en peso) de un componente monómero que consiste en alquiléster de ácido (met)acrílico, en donde el resto del componente monómero es un monómero funcional. El componente principal
aquí se refiere a un componente monómero contenido en una proporción de no menos que 50% en peso del peso total del componente monómero que constituye el copolímero.
El alquiléster de ácido (met)acrílico (en adelante también se denomina como el monómero componente principal) es generalmente aquel en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 413 átomos de carbono (por ejemplo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo y similares), y se usan una o más clases de los mismos.
El monómero funcional tiene al menos un doble enlace insaturado, que está implicado en una reacción de copolimerización, en una molécula y un grupo funcional en la cadena lateral. Ejemplos de los mismos incluyen monómero que contiene grupo carboxilo tal como ácido (met)acrílico, ácido itacónico, ácido maleico, anhídrido maleico y similares, monómero que contiene grupo hidroxilo tal como hidroxietiléster de ácido (met)acrílico, hidroxipropiléster de ácido (met)acrílico y similares; monómero que contiene grupo sulfoxilo tal como ácido estirenosulfónico, ácido alilsulfónico, (met)acrilato de sulfopropilo, ácido (met)acriloiloxinaftalensulfónico, ácido acrilamida metilpropanosulfónico y similares; monómero que contiene grupo amino tal como aminoetiléster de ácido (met)acrílico, dimetilaminoetiléster de ácido (met)acrílico, terc-butilaminoetiléster de ácido (met)acrílico y similares; monómero que contiene grupo amida tal como (met)acrilamida, dimetil(met)acrilamida, N-metilol-(met)acrilamida, Nmetilolpropano(met)acrilamida, N-vinilacetamido y similares; monómero que contiene grupo alcoxilo tal como metioxietiléster de ácido (met)acrílico, etoxietiléster de ácido (met)acrílico, metoxietilenglicoléster de ácido (met)acrílico, metoxidietilenglicoléster de ácido (met)acrílico, metoxipolietilenglicoléster de ácido (met)acrílico, metoxipolipropilenglicoléster de ácido (met)acrílico, tetrahidrofuriléster de ácido (met)acrílico y similares.
Una o más clases de dichos monómeros funcionales pueden usarse. De esos, es preferible un monómero que contiene grupo carboxilo, y el ácido (met)acrílico es particularmente preferible desde los aspectos de capacidad de adhesión sensible a la presión de una capa adhesiva, capacidad de cohesión, capacidad de liberación de un fármaco contenido en la capa adhesiva y similares.
Como el polímero acrílico, puede usarse también uno obtenido copolimerizando adicionalmente el copolímero mencionado anteriormente de alquiléster de ácido (met)acrílico (monómero componente principal) y un monómero funcional con otro monómero.
Ejemplos de dicho monómero distinto incluyen (met)acrilonitrilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, N-vinil-2pirrolidona, metilvinilpirrolidona, vinilpiridina, vinilpiperidona, vinilpirimidina, vinilpiperazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactama, viniloxazol y similares. Una o más clases de estos pueden usarse.
La cantidad de dicho monómero distinto a usar generalmente es preferiblemente aproximadamente 0-40% en peso, más preferiblemente aproximadamente 10-30% en peso, respecto al peso total del alquiléster de ácido (met)acrílico (monómero componente principal) y el monómero funcional.
Como el polímero acrílico, un terpolímero de acrilato de 2-etilhexilo como alquiléster de ácido (met)acrílico, ácido acrílico y N-vinil-2-pirrolidona es preferible, y un copolímero obtenido copolimerizando acrilato de 2-etilhexilo, ácido acrílico y N-vinil-2-pirrolidona a una relación en peso de 40-99,8:0,1-10:0,1-50, preferiblemente 50-89:1-8:10-40, es más preferible, ya que puede alcanzarse la buena capacidad de adhesión a la piel humana, y la adhesión y desprendimiento puede repetirse fácilmente.
Como el polímero de caucho, es preferible uno que contiene al menos una clase seleccionada de poliisobutileno, poliisopreno y copolímero en bloque de estireno-dieno-estireno (copolímero en bloque de estireno-butadienoestireno (SBS), copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno (SIS), etc.) como el componente principal. Ya que la alta estabilidad del fármaco, y la necesaria fuerza adhesiva y fortaleza de cohesión pueden alcanzarse de forma simultánea, una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de viscosidad de 500.000-2.100.000, y poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de viscosidad de 10.000-200.000 a una relación en peso de 95:5-5:95 es particularmente preferible.
El peso molecular promedio de viscosidad aquí se obtiene calculando el índice de Staudinger (J0) según la ecuación de Schulz-Blaschke a partir del tiempo de flujo del capilar del viscosímetro de Ubbelohde a 20ºC, y aplicando el valor J0 a las siguientes ecuaciones.
[Fórmula 1]
J0 = ηsp/{c(1+0,31ηsp)} (ecuación de Schulz-Blaschke)
ηsp = t/t0-1
t: tiempo de flujo de la disolución (según la corrección de Hagenbach-couette)
t0: tiempo de flujo del disolvente (según la corrección de Hagenbach-couette)
c: concentración de la disolución (g/cm3)
J0 = 3,06x10-2 Mv0,65
Mv: peso molecular promedio de viscosidad
Cuando se usa un polímero de caucho, es preferible añadir además un agente de pegajosidad, ya que puede mejorar la capacidad de adhesión de una capa adhesiva que contiene fármaco a temperatura ambiente. El agente de pegajosidad no está particularmente limitado, y los conocidos en el campo técnico pueden seleccionarse apropiadamente y usarse. Ejemplos de los mismos incluyen resina de petróleo (por ejemplo, resina de petróleo aromática, resina de petróleo alifática y similares), resina de terpeno, resina de colofonia, resina de cumarona indeno, resina de estireno (por ejemplo, resina de estireno, poli(α-metilestireno) y similares), resina de petróleo hidrogenado (por ejemplo, resina hidrocarbonada saturada alicíclica y similares) y similares. De estos, una resina hidrocarbonada saturada alicíclica es preferible, ya que la estabilidad del fármaco se pone bien. Una o más clases de agentes de pegajosidad pueden usarse en combinación, y la cantidad del agente de pegajosidad es generalmente 33-300% en peso, preferiblemente 50-200% en peso, respecto al peso total del polímero de caucho.
En el preparado en parche de la presente invención, el contenido de la composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco de la presente invención en la capa adhesiva que contiene fármaco es preferiblemente 5-70% en peso, más preferiblemente 10-60% en peso, de la capa adhesiva que contiene fármaco como 100% en peso.
Cuando se desee, la capa adhesiva que contiene fármaco puede contener además un plastificador. El plastificador no está limitado particularmente mientras plastifique el adhesivo para conferir una sensación suave a la capa adhesiva, y reducir el dolor y la irritación de la piel provocada por la fuerza de adhesión a la piel durante el desprendimiento del preparado en parche de la piel. Cuando se añade un plastificador a una capa adhesiva que contiene fármaco, se añade, junto con la composición de la presente invención, a una composición para formar una capa adhesiva durante la preparación de la composición. Un plastificador se añade preferiblemente en una proporción de 1-70% en peso, más preferiblemente 20-60% en peso, de la capa adhesiva que contiene fármaco como 100% en peso.
Ejemplos preferibles del plastificador incluyen grasas y aceites tales como aceite de oliva, aceite de ricino, escualeno, lanolina, disolventes orgánicos tales como decilmetilsulfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, metilpirrolidona, dodecilpirrolidona, tensioactivos tales como éster de polioxietilensorbitano de ácido graso, éster de sorbitano de ácido graso, éster de polioxietileno de ácido graso, ésteres de ácido ftálico tales como ftalato de dibutilo, ftalato de diheptilo, ftalato de dioctilo y similares, ésteres de ácido sebácico tal como sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dioctilo y similares, hidrocarburos tales como parafina líquida, ésteres de ácido graso tales como oleato de etilo, adipato de diisopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, miristato de isopropilo, miristato de isotridecilo, laurato de etilo y similares, éster de ácido graso de glicerina, éster de propilenglicol de ácido graso, alcohol de estearilo etoxilado, éster de ácido graso de ácido pirrolidona carboxílico y similares. Cualquiera de la clase de estos puede usarse solo, o dos o más clases de los mismos pueden usarse en combinación.
Una estructura de reticulado puede introducirse en la capa adhesiva que contiene fármaco. Para este fin, la capa adhesiva que contiene fármaco puede someterse a un tratamiento de reticulado físico por radiación tal como radiación UV, radiación con haz de electrones y similares, o un tratamiento de reticulado químico usando varios agentes de reticulado tales como compuestos de isocianato (por ejemplo, isocianatos trifuncionales y similares), peróxido orgánico, sal organometálica, alcoholato metálico, compuesto quelato metálico, compuesto polifuncional (agentes de reticulado externo polifuncionales y monómeros polifuncionales para reticulado interno tales como diacrilato, dimetacrilato y similares) y similares. Cuando se realiza un tratamiento de reticulado químico, se añade un agente de reticulado, junto con la composición de la presente invención, a una composición para formar una capa adhesiva, la composición para formar una capa adhesiva se aplica a una superficie de un soporte o una superficie tratada en la cubierta de un papel antiadherente y se seca para formar una capa adhesiva que contiene fármaco, el papel antiadherente o soporte se adhiere en la capa adhesiva que contiene fármaco, y el laminado se deja estar a 60-90ºC, preferiblemente 60-70ºC, durante 24-48 horas para mejorar la reacción de reticulado, por lo que se forma una capa adhesiva que contiene fármaco que tiene una estructura de reticulado.
En el preparado en parche de la presente invención, aunque el espesor de la capa adhesiva que contiene fármaco no está particularmente limitado, es preferiblemente 20-300 µm, más preferiblemente 30-300 µm, lo más preferiblemente 50-300 µm. Cuando el espesor de la capa adhesiva es menor que 20 µm, puede ser difícil obtener suficiente fuerza adhesiva y contener una cantidad efectiva de un fármaco. Cuando el espesor de la capa adhesiva exceso 300 µm, la formación de una capa adhesiva puede volverse difícil (dificultad de recubrimiento).
Aunque el soporte no está particularmente limitado, es específicamente, por ejemplo, una película sencilla tal como poliéster (por ejemplo, poli(tereftalato de etileno) (PET), etc.), nailon, poli(cloruro de vinilo), polietileno, polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, politetrafluoroetileno, resina de ionómero y similares, lámina de metal, o una película laminada de dos o más clases de películas seleccionadas de ellas y similares. Para mejorar la capacidad de adhesión (propiedad ancla) de un soporte a una capa adhesiva, el soporte es preferiblemente una película laminada de una película no porosa comprendida del material mencionado anteriormente y una película porosa
mencionada a continuación, y una capa adhesiva se forma preferiblemente en el lado de la película porosa. El espesor de la película no porosa es preferiblemente 2-100 µm, más preferiblemente 2-50 µm.
La película porosa no está particularmente limitada mientras mejore la propiedad ancla a una capa adhesiva y, por ejemplo, pueden mencionarse papel, tejido, tela no tejida (por ejemplo, tela no tejida (por ejemplo, poli(tereftalato de etileno) (PET) y similares) de poliéster y similares), la película mencionada anteriormente con perforación mecánica (por ejemplo, películas sencillas tales como poliéster, nailon, Saran (nombre comercial), polietileno, polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, poli(cloruro de vinilo), copolímero de etileno-acrilato de etilo, politetrafluoroetileno, lámina metálica, poli(tereftalato de etileno) y similares, y una película laminada laminando una
o más clases de estos y similares) y similares. Particularmente, papel, tejido y tela no tejida (por ejemplo, tela no tejida de poliéster, tela no tejida de poli(tereftalato de etileno) y similares) son preferibles para proporcionar flexibilidad del soporte. Cuando se usa una película porosa, por ejemplo, tejido o tela no tejida, el peso de la misma es preferiblemente 5-30 g/m2 para mejorar la propiedad ancla.
La película laminada como un soporte se produce mediante un método de producción conocido de una película laminada tal como método de laminación en seco, método de laminación en húmedo, método de laminación por extrusión, método de laminación por fusión caliente, método de laminación por coextrusión y similares.
Aunque el espesor del soporte no está particularmente limitado, es preferiblemente 2-200 µm, más preferiblemente 10-50 µm. Cuando es menor que 2 µm, la propiedad de manejo tal como propiedad de auto-soporte y similares tiende a disminuir, y cuando excede de 200 µm, una sensación desagradable (una sensación de rigidez) se produce a menudo para degradar la seguibilidad.
Los ejemplos del papel antiadherente incluyen un papel antiadherente que tiene una capa tratada en la cubierta comprendida por un agente de tratamiento en la cubierta, que se forma en la superficie de un sustrato para un papel antiadherente, una película plástica que tiene alta capacidad de desprendimiento en si misma, un papel antiadherente que tiene una capa de liberación comprendida por la película plástica mencionada anteriormente que tiene alta capacidad de desprendimiento, que se forma en la superficie de un sustrato para el papel antiadherente y similares. La superficie antiadherente del papel antiadherente puede ser solo una superficie del sustrato o ambas superficies del mismo.
En dicho papel antiadherente, el agente de tratamiento en la cubierta no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen agentes de liberación tales como polímero que contiene grupo alquilo de cadena larga, polímero de silicona (agente de liberación de silicona), polímero de flúor (agente de liberación de flúor) y similares. Ejemplos del sustrato para un papel antiadherente incluyen películas plásticas tales como película de poli(tereftalato de etileno) (PET), película de poliimida, película de polipropileno, película de polietileno, película de policarbonato, película de poliéster (que excluye PET) y similares y película plástica depositada con vapor metálico obtenida por deposición de vapor de un metal en estas películas; papeles tales como papel japonés, papel extranjero, papel craft, papel cristal, papel de calidad y similares, sustratos hechos a partir de un material fibroso tal como tela no tejida, tejido y similares, lámina de metal y similares.
Ejemplos de la película plástica que tiene alta capacidad de desprendimiento en sí misma incluyen copolímeros de etileno-α-olefina (copolímero en bloque o copolímero aleatorio) tal como polietileno (polietileno de baja densidad, polietileno lineal de baja densidad, etc.), polipropileno, copolímero de etileno-propileno y similares, película de poliolefina hecha de una resina de poliolefina comprendida por una mezcla de los mismos; película de Teflón (marca comercial registrada) y similares.
Una capa de liberación en la superficie del sustrato mencionado anteriormente para un papel antiadherente puede formarse laminando o recubriendo un material de la película plástica mencionada anteriormente que tiene una alta capacidad de desprendimiento en el sustrato mencionado anteriormente para un papel antiadherente.
Mientras el espesor (espesor total) del papel antiadherente no está particularmente limitado, generalmente no es mayor que 200 µm, preferiblemente 25-100 µm.
Preparado en parche tipo depósito
La Fig. 2 muestra un ejemplo típico de un preparado en parche tipo depósito, en donde una capa de depósito de fármaco (4), una película de control de permeación del fármaco (3), una capa adhesiva (2’), y un papel antiadherente (1) se laminan en este orden en una superficie de un soporte (5).
En un preparado en parche tipo depósito la composición de la presente invención se usa generalmente para una capa de depósito de fármaco. Esto es, un fármaco se añade a la composición de la presente invención para dar una composición que contiene fármaco, que se aplica a una capa de depósito de fármaco. La composición que contiene fármaco puede contener además un estabilizador del fármaco, un agente de gelificación y similares. Además, puede aplicarse también a una capa de depósito de fármaco impregnando una tela no tejida, y similares con una composición que contiene fármaco.
Los materiales, espesor, etc. a usar para el soporte (5) y el papel antiadherente (1) son básicamente los mismos que los del preparado en parche tipo matriz mencionado anteriormente. Como una película de control de permeación del fármaco (3), puede mencionarse una película de microporo que tiene un tamaño de poro promedio de 0,1-1 µm. Como un material para la película de microporo, se usa poliolefina tal como polipropileno, polietileno y
5 similares, politetrafluoroetileno y similares. Mientras que el espesor de la película de control de permeación del fármaco es generalmente 1 µm – 200 µm, es deseablemente 10 µm – 100 µm particularmente a partir de los aspectos de la facilidad de producción, rigidez apropiada y similar.
Ejemplos
La presente invención se explica en más detalle en lo siguiente haciendo referencia a los Ejemplos y Ejemplos
10 comparativos, que no se van a construir como limitativos. En la siguiente descripción, partes o % significa partes en peso o % en peso.
Preparación de una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco
Ejemplos de Referencia 1-3, Ejemplos 4-7 y Ejemplos Comparativos 1-4
Los materiales de partida en las cantidades mostradas en la Tabla 1 se mezclaron, un fármaco en una cantidad de
15 una concentración de saturación o superior se añadió adicionalmente, y la mezcla se agitó completamente y se filtró a través de un filtro desechable de politetrafluoroetileno (PTFE) con tamaño de poro de 0,45 µm para dar una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco, que contenía el fármaco a una concentración de saturación. Como el fármaco, se usó indometacina. En la Tabla, la unidad de los números es partes en peso.
Tabla 1
componente
Ejemplo Ejemplo Comparativo
1
2 3 4 5 6 1 2 3 4
PG
98 98 98 98 98 98 100
MA (C14)
2
CA (C16)
2
HDE (C16ramificado)
2 100
SA (C18)
2
ISA (C18ramificado)
2 100
ODO (C20ramificado)
2 100
IND
Saturado Saturado Saturado Saturado Saturado Saturado Saturado Saturado Saturado Saturado
Las abreviaturas en la Tabla 1 significan lo siguiente: PG: propilenglicol, MA: alcohol de miristilo, CA: alcohol cetílico, HDE: hexildecanol, SA: alcohol de estearilo, ISA: alcohol de isoestearilo, ODO: octildodecanol, IND: indometacina.
Para evaluar la permeabilidad cutánea de la indometacina en las composiciones de los Ejemplos de Referencia 1-3, Ejemplos 4-6 y Ejemplos Comparativos 1-4, se realizó el siguiente ensayo (Ejemplo experimental 1). La Tabla 2 muestra los resultados del mismo.
Ejemplo experimental 1 (ensayo de permeabilidad cutánea)
La piel aislada de un ratón sin pelo se montó en una célula para el experimento de permeación cutánea (área efectiva 9 mmφ) de manera que el lado de la capa córnea era una fase donante y el lado de la piel era una fase receptora, una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco (127 µL) que contenía un fármaco se añadió desde la parte superior y un experimento de permeación cutánea se realizó durante 24 h. Como una disolución de receptor, se usó una disolución de PBS (-) desaireada (solución salina tamponada con fosfato). La disolución receptora se muestreó en el tiempo y la concentración del fármaco permeado se cuantificó por HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento).
Tabla 2
Cantidad de permeación acumulada en 8 h (µg/cm2/8 h)
Cantidad de permeación acumulada en 24 h (µg/cm2/24 h)
Ej. Ref. 1
74,29 661,89
Ej. Ref. 2
27,16 570,15
Ej. Ref. 3
168,03 341,66
Ej. 4
19,33 2415,06
Ej. 5
134,13 673,72
Ej. 6
29,44 1900,75
Ej. Comp. 1
0 1,26
Ej. Comp. 2
10,12 27,39
Ej. Comp. 3
9,07 67,64
Ej. Comp. 4
7,69 42,67
En la Tabla 2, por comparación de los Ejemplos de Referencia 1 y 2, y el Ejemplo 4 y el Ejemplo Comparativo 1, podría confirmarse un efecto de mejora sinérgico en la absorción transdérmica de un fármaco, que se proporcionó mediante una combinación de un alcohol superior y un alcohol polivalente. Esto es, en el Ejemplo Comparativo 1 que usa solo propilenglicol, que es un alcohol polivalente, la permeabilidad cutánea del fármaco fue muy baja pero aumentó marcadamente usando propilenglicol y alcohol de miristilo, alcohol cetílico o alcohol de estearilo, que es un alcohol superior, en combinación, donde el efecto de mejora de la capacidad de absorción transdérmica fue sinérgico.
Por comparación del Ejemplo de Referencia 3 y los Ejemplos Comparativos 1, 2, podría confirmarse un efecto de mejora sinérgico en la absorción transdérmica de un fármaco, que se proporcionó mediante una combinación de hexildecanol y propilenglicol. Esto es, en el Ejemplo Comparativo 1 que usa solo propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y el Ejemplo Comparativo 2 que usa solo hexildecanol, que es un alcohol superior, la permeabilidad cutánea del fármaco fue muy baja aunque aumentó marcadamente en el Ejemplo 3 usando hexildecanol y propilenglicol en combinación, donde el efecto de mejora en la absorción transdérmica de un fármaco era claramente sinérgica.
Por comparación del Ejemplo 5 y los Ejemplos Comparativos 1, 3, podría confirmarse un efecto de mejora sinérgico en la absorción transdérmica de un fármaco, que se proporcionó mediante una combinación de alcohol de isoestearilo y propilenglicol. Esto es, en el Ejemplo Comparativo 1 que usa solo propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y el Ejemplo Comparativo 3 que usa solo alcohol de isoestearilo, que es un alcohol superior, la permeabilidad cutánea del fármaco fue muy baja aunque aumentó marcadamente en el Ejemplo 5 usando alcohol isoestearilo y propilenglicol en combinación, donde el efecto de mejora en la absorción transdérmica de un fármaco fue claramente sinérgica.
Por comparación del Ejemplo 6 y los Ejemplos Comparativos 1, 4, podría confirmarse un efecto de mejora sinérgica en la absorción transdérmica de un fármaco, que se proporcionó por una combinación de octildodecanol y propilenglicol. Esto es, en el Ejemplo Comparativo 1 que usa solo propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y el Ejemplo Comparativo 4 que usa solo octildodecanol, que es un alcohol superior, la permeabilidad cutánea del
5 fármaco fue muy baja aunque aumentó marcadamente en el Ejemplo 6 que usa octildodecanol y propilenglicol en combinación, donde el efecto de mejora en la absorción transdérmica de un fármaco fue claramente sinérgica.
Formulación de preparado en parche
(Ejemplo 7)
(1) Preparación de disolución de polímero acrílico
10 Bajo una atmósfera de gas inerte, se añadieron acrilato de 2-etilhexilo (75 partes), N-vinil-2-pirrolidona (22 partes), ácido acrílico (3 partes) y azobisisobutironitrilo (0,2 partes) a acetato de etilo, la polimerización en disolución se realizó a 60ºC para dar una disolución de polímero acrílico (contenido sólido de polímero: 28%).
(2) Formulación del preparado en parche acrílico
A la composición que contiene fármaco (30 partes) obtenida añadiendo un fármaco a la composición mencionada
15 anteriormente de la presente invención se añaden una disolución de polímero acrílico en una cantidad para alcanzar un contenido sólido de polímero de 49,7 partes, miristato de isopropilo (20 partes), y 0,3 partes de un agente de reticulado, y la mezcla se agita completamente para dar una composición (disolución de recubrimiento) para formar una capa adhesiva. Esta se aplica a una superficie de una película PET (espesor 75 µm) como un papel antiadherente de manera que el espesor después del secado es 200 µm, y se seca para formar una capa adhesiva
20 que contiene fármaco.
A la capa adhesiva se adhiere una superficie de tela no tejida de una película PET (espesor 2 µm) – laminado de tela no tejida PET (peso de tela 12 g/m2) como un soporte, y el laminado se somete a un tratamiento de envejecimiento (tratamiento de reticulado de capa adhesiva) a 70ºC durante 48 h para dar una hoja de laminado. La hoja de laminado se corta en una forma de un preparado en parche, y se empaqueta en un recipiente de envasado
25 en una atmósfera con una concentración de oxígeno de 3% o por debajo para dar un preparado en parche.
Como la composición de la presente invención puede aumentar la capacidad de absorción transdérmica de varios fármacos, un preparado de absorción transdérmica de un fármaco, que hasta ahora ha sido difícil formular debido a su baja capacidad de absorción transdérmica, puede formularse aplicando la composición de la presente invención.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco, que comprende un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono, en donde el alcohol superior es una o más clases seleccionadas del grupo que consiste en alcohol de estearilo, alcohol de isoestearilo y
    5 octildodecanol.
  2. 2.
    La composición según la reivindicación 1, en donde el alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono es una o más clases seleccionadas del grupo que consiste en propilenglicol, butilenglicol y glicerol.
  3. 3.
    La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se usa para un preparado en parche.
  4. 4.
    Un preparado en parche que comprende un soporte y una capa adhesiva que contiene fármaco o capa de
    10 depósito de fármaco en una superficie del soporte, en donde la capa adhesiva o capa de depósito de fármaco comprende la composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un fármaco.
  5. 5. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende un alcohol superior que tiene 14-20 átomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3-4 átomos de carbono para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco.
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