TWI415636B - Bisoprolol transdermal device - Google Patents

Bisoprolol transdermal device Download PDF

Info

Publication number
TWI415636B
TWI415636B TW097108005A TW97108005A TWI415636B TW I415636 B TWI415636 B TW I415636B TW 097108005 A TW097108005 A TW 097108005A TW 97108005 A TW97108005 A TW 97108005A TW I415636 B TWI415636 B TW I415636B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
bisoprolol
skin
adhesive layer
hours
administration device
Prior art date
Application number
TW097108005A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200902090A (en
Inventor
Iwao Yoshihiro
Matsuoka Kensuke
Okada Katsuhiro
Minami Kunihiro
Yuasa Shuichiro
Original Assignee
Nitto Denko Corp
Toa Eiyo Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nitto Denko Corp, Toa Eiyo Ltd filed Critical Nitto Denko Corp
Publication of TW200902090A publication Critical patent/TW200902090A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI415636B publication Critical patent/TWI415636B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

比索洛爾(Bisoprolol)經皮投與裝置
本發明有關於一種可將比索洛爾自皮膚表面投與至體內之比索洛爾經皮投與裝置。
作為交感神經β1 受體之高選擇性拮抗劑(β阻斷劑)之比索洛爾(Bisoprolol)，係應用於原發性高血壓、心絞痛、心律不整之改善，其之富馬酸鹽係作為錠劑而經口投與。另一方面，在經口投與的情況下，存在有效果的持續性欠佳、或投與後血中濃度暫時地成為必要值以上、易產生副作用等缺點，為了改善上述缺點，業界期望開發出經皮投與裝置。
目前為止，β阻斷劑已開發出各種經口投與劑，但尚未見到β阻斷劑於經口投與時刺激胃腸黏膜等副作用之報告。然而，若採用通過皮膚之藥物投與途徑則會產生藥物特有的皮膚刺激，就此而言在實用方面非常難以選擇作為經皮吸收製劑用之藥物。作為β阻斷劑之比索洛爾，亦同樣有因製成經皮吸收製劑而表現由藥物所引起的皮膚刺激之虞。
含有比索洛爾之貼附劑係例如記載於專利文獻1及專利文獻2中，但其主要是對穩定地保持血中濃度進行研究，對皮膚刺激並未進行充分研究。
又，此種含有比索洛爾之貼附劑，係為了獲得充分的治療或預防效果而以重複貼附為佳，於該等文獻中，假定為 每24小時進行剝離、貼附之重複投與。然而，該等貼附劑之人體皮膚透過速度之最大值超過30 μ g/cm2 /小時，故視患者將產生由比索洛爾引起之強烈皮膚刺激的可能性較高。如此，尚未知悉能夠充分減輕貼附時、尤其是剝離時的皮膚刺激、能夠將對治療或預防為有效量的比索洛爾持續投與至生物體內之經皮投與裝置。
[專利文獻1]國際公開2005/011662號小冊子[專利文獻2]國際公開2006/080199號小冊子
本發明係鑒於上述問題而完成者，其課題在於提供能夠減輕貼附時、尤其是剝離時之皮膚刺激、能夠將對治療或預防為有效量的比索洛爾持續投與至生物體內之經皮投與裝置。
本發明者們為解決上述課題而反覆進行努力研究，結果獲知以下事實：作為用以抑制比索洛爾的皮膚刺激之手段，有效的是控制比索洛爾之皮膚透過速度之絕對值。而且，本發明者們進行了更詳細的研究，結果發現，藉由將自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值、及貼附於皮膚後經過24小時之比索洛爾釋放速度設為特定範圍，則不僅可減輕皮膚刺激，而且可發揮對治療或預防為有效的新效果，遂完成本發明。
亦即，本發明係關於以下(1)~(5)。
(1)一種比索洛爾經皮投與裝置，其係具備支持體、及積層於支持體的單面上且含有比索洛爾之黏著劑層者； 自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值為30 μ g/cm2 /小時以下，並且貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度為10 μ g/cm2 /小時以下。
(2)如上述(1)之比索洛爾經皮投與裝置，其中，比索洛爾釋放速度之減小斜率之絕對值為1.25以下。
(3)如上述(1)或(2)之比索洛爾經皮投與裝置，其中，比索洛爾釋放速度之最大值係於自剛貼附於皮膚後起至經過6小時為止之期間內獲得。
(4)如上述(1)~(3)中任一項之比索洛爾經皮投與裝置，其中，自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾之利用率為65重量%以上。
(5)如上述(1)~(4)中任一項之比索洛爾經皮投與裝置，其中，自剛貼附於皮膚後起至經過12小時為止之比索洛爾累計釋放量，係多於自貼附後12小時起至經過24小時為止之比索洛爾累計釋放量。
本發明之比索洛爾經皮投與裝置，係以自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值為30 μ g/cm2 /小時以下之方式而運作，因此不僅可抑制由比索洛爾引起之皮膚刺激，而且亦可排除由於過度降壓所引起之心跳遲緩、眩暈等副作用的可能性，可確保充分的安全性。
又，於將比索洛爾經皮投與裝置加以剝離時、例如換貼時，伴隨有剝離而產生的物理刺激與藥物、即比索洛爾自 身的皮膚刺激相組合而產生強烈皮膚刺激之傾向。推測其原因在於，將比索洛爾經皮投與裝置加以剝離時，由於由黏著劑層的黏著力引起之物理刺激與由比索洛爾自身引起之化學刺激兩者，而產生皮膚刺激。
相對於此，本發明之經皮投與裝置，係以貼附於皮膚後經過24小時之比索洛爾釋放速度為10 μ g/cm2 /小時以下之方式而運作，因此難以產生剝離時由比索洛爾自身引起的皮膚刺激。又，黏著劑層中之比索洛爾於剝離時已充分釋放，而黏著劑層中幾乎不殘留比索洛爾，因而黏著劑層之凝聚性得以改善，剝離時之物理性皮膚刺激較小。
進而，本發明之比索洛爾經皮投與裝置，尤其能夠以自剛貼附於皮膚後起至經過6小時為止的期間內獲得該比索洛爾釋放速度的最大值之方式而運作，在此情況下，於剝離時比索洛爾釋放速度充分下降，因而難以產生比索洛爾自身的皮膚刺激。因此，根據本發明之經皮投與裝置，可充分減輕皮膚刺激。此外，本發明之經皮投與裝置不僅能夠進行具有即效性之治療，而且比索洛爾血中濃度的波峰在時間上亦稍遲於比索洛爾釋放速度的波峰，因此藉由在就寢前進行貼附，而在最期待降壓效果的起床時將最大限度地發揮降壓效果。
又，本發明之比索洛爾經皮投與裝置中，係藉由將比索洛爾釋放速度的減小斜率之絕對值設為1.25以下而使得比索洛爾釋放速度的減小變緩，從而抑制比索洛爾釋放速度之大幅變動，因此能夠穩定地釋放出用於治療或預防之 有效量。其結果，可使比索洛爾之血中濃度在長時間內持續保持大致固定，而且可減輕伴隨血中濃度變動之皮膚刺激，因此進一步減輕貼附時之皮膚刺激。
以下，根據本發明之較佳實施形態來詳細說明本發明。再者，於圖式之說明中對相同之要素標註相同之符號，省略重複之說明。又，為便於圖示，圖式之尺寸比率與說明中之尺寸比率未必一致。
圖1係表示本發明之比索洛爾經皮投與裝置(以下簡稱為「經皮投與裝置」)之一實施形態之剖面圖。本實施形態之經皮投與裝置10具備：支持體1、積層於該支持體1的單面上之黏著劑層2、及積層於黏著劑層2的表面上之剝離襯墊3。
黏著劑層2中含有比索洛爾，其係以如下方式運作：自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值為30 μ g/cm2 /小時以下，並且貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度為10 μ g/cm2 /小時以下。
再者，所謂比索洛爾釋放速度(μ g/cm2 /小時)，係指將黏著劑層的皮膚貼附面的每單位面積之比索洛爾釋放量換算為單位時間者，意指以體外(in vitro)系統利用小鼠皮膚來測定比索洛爾皮膚通過速度，再利用皮膚通過速度計算軟體進行模擬之人體皮膚通過速度，具體而言，係指以本說明書之實施例之<試驗方法>中所記載方法而測 定者。
比索洛爾已作為經口劑而供於市售，於錠劑的情況下，比索洛爾係以富馬酸比索洛爾之酸鹽形態而含有於錠劑中。本發明中，所謂比索洛爾，不僅係指自由體(游離鹼)之比索洛爾，而且亦包含藥學上所容許之鹽。因此，本發明中，黏著劑層中可依鹽的形態含有比索洛爾，但鹽形態的比索洛爾與自由體相比，皮膚通過性較低，因而較佳係於黏著劑層中含有皮膚通過性更高之自由體之比索洛爾。
本發明之經皮投與裝置之特徵在於，自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值為30 μ g/cm2 /小時以下，但當該最大值超過30 μ g/cm2 /小時之時，會產生由比索洛爾所引起之皮膚刺激。就此觀點而言，自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值，較佳為27.5 μ g/cm2 /小時以下，更佳為25 μ g/cm2 /小時以下，再更佳為22.5 μ g/cm2 /小時以下，最佳為20 μ g/cm2 /小時以下。本發明中，自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值愈小，則愈可達成減輕皮膚刺激之效果。然而，若上述最大值過小，則為了確保對治療或預防為有效的投與量就必須極度增大經皮投與裝置的面積，結果將有貼附時患者的壓力變大之可能性，又有操作性等實用性下降之虞。就此觀點而言，可將自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值之下限值設為較佳5 μ g/cm2 /小時，更佳7.5 μ g/cm2 /小時。
將比索洛爾釋放速度之最大值設為30 μ g/cm2 /小時以下之方法，並無特別限定，例如以如下方式而達成。基於黏著劑層之總重量，使黏著劑層中含有例如0.5~5重量%、較佳為0.5~4重量%、更佳為0.5~3重量%之比索洛爾。若比索洛爾之含量未滿0.5重量%，則有比索洛爾釋放速度之最大值低於5 μ g/cm2 /小時之虞。另一方面，若比索洛爾之含量超過5重量%，則有比索洛爾釋放速度之最大值超過30 μ g/cm2 /小時之虞。
如此，藉由將藥物相對於黏著劑層總重量之比例設於上述範圍內，可高效率地獲得所需之自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值。
又，本發明之經皮投與裝置於貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度為10 μ g/cm2 /小時以下，在超過10 μ g/cm2 /小時的情況下，於剝離時會殘留比索洛爾之皮膚刺激。就此觀點而言，較理想的是，貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度之上限較佳為8 μ g/cm2 /小時，更佳為6 μ g/cm2 /小時。本發明中，貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度愈小，則愈可達成減輕剝離時的皮膚刺激之效果。然而，若上述釋放速度過小，則為了確保對治療或預防為有效的投與量就必須極度增大經皮投與裝置的面積，其結果，有貼附時患者的壓力變大之可能性，又有操作性等實用性下降之虞。就此觀點而言，貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度之下限，可為0 μ g/cm2 /小時，較佳為1 μ g/cm2 /小時，更佳為2 μ g/cm2 /小時。
將貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度設為10 μ g/cm2 /小時以下之方法，並無特別限定，例如以如下方式而達成。例如，使黏著劑層含有0.1~0.7 mg/cm2 、較佳為0.1~0.6 mg/cm2 、更佳為0.1~0.5 mg/cm2 之比索洛爾。在比索洛爾之含量未滿0.1 mg/cm2 的情況下，黏著劑層之比索洛爾未到24小時即轉移至皮膚中，有難以表現持續的藥效之虞；在比索洛爾之含量超過0.7 mg/cm2 的情況下，有貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度超過10 μ g/cm2 /小時之虞。
如此，藉由將黏著劑層中所含有之比索洛爾的每單位面積之含量設於特定範圍內，能夠有效率地將貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度設於上述範圍內。
進而，本發明之經皮投與裝置中之比索洛爾釋放速度的減小斜率之絕對值較佳為1.25以下，就抑制比索洛爾釋放速度的變動之觀點而言，較理想的是，將該減小斜率之絕對值設為更佳為1.1以下，再更佳為1.0以下，又更佳為0.8以下，最佳為0.7以下。若該減小斜率之絕對值超過1.25，則有難以穩定地釋放出對治療或預防為有效量的比索洛爾之傾向，易於表現出由於與血中濃度變動相伴的降壓所引起之心跳遲緩、眩暈等副作用，或易於產生皮膚刺激。再者，就將對治療或預防為有效量的比索洛爾持續投與至生物體內之觀點而言，該減小斜率之絕對值之下限值愈小愈好，較佳為0。然而，就將貼附於皮膚後經過 24小時之時的比索洛爾釋放速度為10 μ g/cm2 /小時以下之觀點而言，該下限值較佳為0.1，更佳為0.2，再更佳為0.3。
本發明中，所謂比索洛爾釋放速度之減小斜率，表示於比索洛爾釋放速度達到最大值後至經過24小時之時為止的該速度之經時變化程度，意指藉由下式(1)求出之值。
比索洛爾釋放速度之減小斜率(μ g/cm2 ．小時2 )＝(y2 －y1 )/(x2 －x1 )………(1)
x1 ：自貼附於皮膚後至經過24小時為止之比索洛爾釋放速度達到最大值之時間(小時)X2 ：24(小時)y1 ：自貼附於皮膚後至經過24小時為止之比索洛爾釋放速度之最大值(μ g/cm2 /小時)y2 ：貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度(μ g/cm2 /小時)
用以將比索洛爾釋放速度之減小斜率設為1.25以下之方法並無特別限定，例如可舉出如下方法：將比索洛爾相對於黏著劑層總重量之比例設於上述範圍內，並且將黏著劑層中所含有之比索洛爾的每單位面積之含量設於上述範圍內。如此，藉由將黏著劑層中所含有之比索洛爾的比例、及每單位面積的含量設於特定範圍內，可抑制比索洛爾釋放速度之大幅變動，其結果可將對治療或預防為有效的量之比索洛爾持續投與至生物體內，又可進一步減輕貼附時之皮膚刺激。
可形成黏著劑層之黏著劑並無特別限定，例如可舉出：由丙烯酸系聚合物構成之丙烯酸系黏著劑；苯乙烯－二烯－苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物等)、聚異戊二烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丁二烯等之橡膠系黏著劑；聚矽氧橡膠、二甲基矽氧烷基質、二苯基矽氧烷基質等之聚矽氧系黏著劑；聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基異丁基醚等之乙烯基醚系黏著劑；醋酸乙烯酯－乙烯共聚物等之乙烯基酯系黏著劑；對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等之由羧酸成分與乙二醇等多元醇成分構成之聚酯系黏著劑等。就皮膚黏著性之觀點而言，較佳為疏水性黏著劑，較佳為非含水系之黏著劑層。
就透濕性或藥物溶解性之觀點而言，較佳為丙烯酸系黏著劑。為了向黏著劑層賦予充分的皮膚黏著性，丙烯酸系黏著劑相對於黏著劑層總重量之比，較佳為30~75重量%，更佳為35~70重量%，再更佳為40~65重量%。
至於丙烯酸系黏著劑，可舉出：以含有(甲基)丙烯酸C2~18烷基酯作為第1單體之聚合物為主成分之丙烯酸酯系黏著劑。至於該丙烯酸系聚合物，可舉出：(甲基)丙烯酸烷基酯之均聚物、或其等之共聚物。此處，(甲基)丙烯酸烷基酯中之烷基，較佳為C4~12之直鏈或支鏈狀烷基；至於此種(甲基)丙烯酸烷基酯，具體可舉出：(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸第三丁酯、(甲基)丙烯酸 戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸2－乙基己酯等。
該(甲基)丙烯酸烷基酯，係以較佳為50重量%以上、更佳為60重量%以上之比例進行聚合。
又，丙烯酸系黏著劑中亦可含有能夠與上述(甲基)丙烯酸烷基酯進行共聚合之第2單體；至於此種單體，可舉出：具有可成為使用交聯劑時的交聯點的官能基之單體。具體可舉出：不具有羧基亦不具有磺醯基之單體，例如可舉出：(甲基)丙烯酸羥基乙酯(例如(甲基)丙烯酸2－羥基乙酯)、(甲基)丙烯酸羥基丙酯、(甲基)丙烯酸環氧丙酯、乙二醇二丙烯酸酯等；具有羧基之單體，例如可舉出：(甲基)丙烯酸、衣康酸(itaconic acid)、順丁烯二酸、甲基反丁烯二酸、檸康酸(citraconic acid)、戊烯二酸(glutaconic acid)等。該等第2單體可使用1種或者將2種以上組合使用。
進而，視需要，丙烯酸系黏著劑中除第2單體以外亦可含有第3單體。該等係可用來調整黏著劑層之凝聚力或者調整比索洛爾之溶解性或釋放性。至於第3單體，例如可舉出：醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯等之乙烯酯類；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等之乙烯基醚類；N－乙烯基－2－吡咯啶酮、N－乙烯基己內醯胺等之乙烯基醯胺類；(甲基)丙烯 酸烷基酯；(甲基)丙烯醯胺、二甲基(甲基)丙烯醯胺等之含有醯胺基之單體；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯(例如丙烯酸2－甲氧基乙酯)、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等之含有烷氧基之單體；苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基啉等之乙烯基系單體；丙烯醯胺(例如，羥甲基丙烯醯胺、N,N－二甲基胺基丙基丙烯醯胺)；甲氧基九(乙二醇)丙烯酸酯；丙烯醯基啉；苯氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。該等第3單體可使用1種或者將2種以上組合使用。
上述丙烯酸系黏著劑中，就可容易地調整皮膚黏著力之觀點而言，例如，較佳為以40~99.9：0.1~10：0~30左右之重量比將第1單體(尤其是丙烯酸2－乙基己酯)、第2單體(尤其是丙烯酸)及第3單體(尤其是N－乙烯基－2－吡咯啶酮)加以調配再進行共聚合者。
又，本發明之經皮投與裝置之比索洛爾釋放速度之最大值，較佳係於貼附於皮膚後起至經過6小時為止之期間內、更佳於經過5小時為止之期間內、再更佳於經過4小時為止之期間內獲得。用以達成此目的之手段並無特別限定，可舉出：採用含有能夠與上述(甲基)丙烯酸烷基酯產生共聚合、並且不含有羧基及磺醯基中的任一單體作為上述第2單體之丙烯酸系黏著劑、或者橡膠系黏著劑作為黏著劑。藉由該等黏著劑而獲得此種釋放特性之機制尚不明瞭，但本發明人推測其係由於該等黏著劑與比索洛爾之相互作用所致。該丙烯酸系黏著劑中，該共聚合性單體可使用1種或將2種以上組合使用。
至於此種不含有羧基及磺醯基中之任一者之第2單體，具體可舉出：(甲基)丙烯酸羥基乙酯(例如甲基丙烯酸2－羥基乙酯等)、(甲基)丙烯酸羥基丙酯、乙二醇二丙烯酸酯等。此類丙烯酸系黏著劑中，就可容易地調整皮膚黏著力之觀點而言，例如，較佳為以40~90：0~50：1~20的重量比將第1單體(尤其丙烯酸2－乙基己酯)、第2單體(尤其丙烯酸2－甲氧基乙酯)及第3單體(尤其甲基丙烯酸2－羥基乙酯)加以調配再使其共聚合而成之黏著劑。
視需要，亦可向該等丙烯酸系黏著劑實施：照射紫外線或照射電子射線等照射放射線之物理交聯，使用三官能性異氰酸酯等異氰酸酯系化合物或有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合物、多官能性化合物(多官能性外部交聯劑或者二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯等之多官能性內部交聯用單體)等各種交聯劑之化學交聯處理。
橡膠系黏著劑係因自含有橡膠系黏著劑之黏著劑層中的藥物釋放性尤其高，且控制藥物釋放容易，又無殘留單體的可能性且藥物的穩定性高，故為有利。橡膠系黏著劑之含量係相對於黏著劑層之總重量，較佳為15~60重量%，更佳為15~55重量%。
橡膠系黏著劑並無特別限定，可舉出將自聚異丁烯、聚異戊二烯、丁基橡膠、及苯乙烯－二烯－苯乙烯共聚物中選出的至少一種作為主成分之橡膠系黏著劑。其中，就藥物穩定性高、可使必要的黏著力及凝聚力並存之觀點而言， 適宜使用聚異丁烯，此時，可單獨含有1種聚異丁烯，亦可含有分子量不同的2種以上之聚異丁烯。
在單獨含有1種聚異丁烯的情況下，聚異丁烯之含量係相對於黏著劑層之總重量，較佳為15~60重量%，更佳為15~55重量%。若聚異丁烯之含量未滿15重量%，則有難以向黏著劑層賦予必要的內部凝聚力之虞，另一方面，若聚異丁烯之含量超過60重量%，則有黏著劑層之皮膚黏著性或黏性下降之虞。
又，在單獨含有1種聚異丁烯的情況下，聚異丁烯之分子量並無特別限定，其黏度平均分子量較佳為40,000~5,500,000，更佳為45,000~5,000,000。若黏度平均分子量未滿40,000，則有難以向黏著劑層賦予必要的內部凝聚力之虞，另一方面，若黏度平均分子量超過5,500,000，則有黏著劑層之皮膚接著性或黏性下降之虞。
為了使黏著劑層之適度的凝聚力與適度的柔軟性及皮膚黏著性容易地並存，較佳的是含有分子量不同的2種以上之聚異丁烯。本說明書中，所謂「分子量不同的2種以上之聚異丁烯」，係指在2個以上的獨立區域內具有藉由凝膠滲透層析法(GPC)所測定的分子量分布的波峰之聚異丁烯。再者，各聚異丁烯的分子量分布之波峰一般為1個。因此，「分子量不同的2種以上之聚異丁烯」中，例如，包含黏度平均分子量不同的2種以上之聚異丁烯。作為聚異丁烯，例如，較佳係由第1聚異丁烯與分子量相對低於第1聚異丁烯的第2聚異丁烯所構成。第1聚異丁烯 可向黏著劑層賦予適度的凝聚力，又第2聚異丁烯可向黏著劑層賦予適當的柔軟性及皮膚黏著性。
第1聚異丁烯及第2聚異丁烯之分子量並無特別限定，為了獲得良好的黏著性或比索洛爾之充分的釋放性，第1聚異丁烯之黏度平均分子量較佳為1,800,000~5,500,000，更佳為2,000,000~5,000,000，並且第2聚異丁烯之黏度平均分子量較佳為40,000~85,000，更佳為45,000~65,000。若第1聚異丁烯之黏度平均分子量未滿1,800,000，則有難以向黏著劑層賦予必要的內部凝聚力之虞，另一方面，若第1聚異丁烯之黏度平均分子量超過5,500,000，則有黏著劑層之皮膚黏著性或黏性下降之虞。又，若第2聚異丁烯之黏度平均分子量未滿40,000，則黏著劑層會表現發黏感，又有污染皮膚表面之虞；另一方面，若第2聚異丁烯之黏度平均分子量超過85,000，則有黏著劑層之皮膚黏著性或黏性下降之虞。再者，第1及第2聚異丁烯，亦可在各自的分子量分布範圍內將2種以上組合使用。
再者，本說明書中，所謂黏度平均分子量，係指藉由Suhulz－Blaschke式由20℃下烏氏黏度計(Ubbelohde Viscometers)的毛細管中的流動時間算出史氏黏度指數(Staudinger Index)(J0 )，再利用該J0 值藉由下式(2)所求出之值。
J0 ＝ηsp /c(1＋0.31 ηsp )(cm3 /g)(Suhulz－Blaschke式)………(2)
ηsp ＝t/t0 －1
t：溶液之流動時間(由Hagenbach－couette修正式所得)t0 ：溶劑之流動時間(由Hagenbach－couette修正式所得)c：溶液之濃度(g/cm3 )
J0 ＝3.06×10－2 Mv0.65
Mv：黏度平均分子量
在黏著劑層係由分子量不同的2種以上之聚異丁烯構成的情況下，聚異丁烯之合計含量係相對於黏著劑層之總重量，較佳為15~60重量%，更佳為15~55重量%。若聚異丁烯之合計含量未滿15重量%，則有難以向黏著劑層賦予必要的內部凝聚力之虞，另一方面，若聚異丁烯之合計含量超過60重量%，則有黏著劑層之皮膚接著性或黏性下降之虞。
又，在聚異丁烯係由分子量不同的2種聚異丁烯構成的情況下，第1聚異丁烯(a)與第2聚異丁烯(b)之調配比例(a：b)，以重量比計，較佳為1：0.1~1：3，更佳為1：0.1~1：2.5，再更佳為1：0.3~1：2。若該等2種聚異丁烯中之第2聚異丁烯(b)之調配比例超過上述上限值，則有黏著劑層之內部凝聚力的下降變大之虞，另一方面，若第2聚異丁烯(b)之調配比例未滿下限，則有黏著劑層之皮膚黏著力的下降變大之虞。
在將橡膠系黏著劑使用於黏著劑層的情況下，作為增黏 劑，可適當選擇使用經皮投與裝置之領域內為公知者。至於增黏劑，例如可舉出：石油系樹脂(例如芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂)、萜烯系樹脂、松香系樹脂、coumarone indene樹脂、苯乙烯系樹脂(例如，苯乙烯樹脂、α－甲基苯乙烯樹脂)、氫化石油樹脂(例如脂環族飽和烴樹脂)等。其中，脂環族飽和烴樹脂由於藥物之保存穩定性良好故為適宜。
增黏劑可使用1種或者將2種以上組合使用，在將2種以上組合使用的情況下，例如，亦可將樹脂的種類或軟化點不同之樹脂加以組合。
增黏劑之含量係相對於黏著劑層之總重量，較佳為15~55重量%，更佳為20~50重量%。若增黏劑之含量未滿15重量%，則有時會缺乏黏性及凝聚力，另一方面，若增黏劑之含量超過55重量%，則有黏著劑層變硬、皮膚黏著性下降之傾向。
又，對於本發明之經皮投與裝置而言，該經皮投與裝置中所含有之比索洛爾自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止之利用率，較佳為65重量%以上，更佳為70重量%以上，再更佳為75重量%以上，最佳為80重量%以上。再者，在最理想地被利用的情況下，利用率達到100重量%。再者，所謂自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾之利用率，係藉由下式(3)所求出之值。
比索洛爾之利用率(重量%)＝p/q×100………(3)
p：自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾 之累計釋放量(μ g/cm2 )q：即將貼附於皮膚前之黏著劑層中的比索洛爾之重量(μ g/cm2 )
如此，直至剝離時可釋放出經皮投與裝置中所含比索洛爾的大部分，因而藥物之利用率高，於剝離時製劑中幾乎沒有液狀的比索洛爾，故有黏著劑層的凝聚力提高且抑制剝離時的物理刺激之效果。亦即，經皮投與裝置中所含比索洛爾自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止有65重量%以上被利用之態樣的本發明之經皮投與裝置，不僅減輕由於藥物、即比索洛爾所引起之皮膚刺激，亦減輕由於剝離操作所引起之物理刺激，因而可更有效地抑制剝離時之皮膚刺激。
用以使經皮投與裝置中所含之比索洛爾自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止有65重量%被利用之手段，並無特別限定，例如可舉出：採用如上所述的不含有羧基及磺醯基中之任一者之丙烯酸系黏著劑、或橡膠系黏著劑作為黏著劑，並且使黏著劑層中含有後述有機液狀成分。
又，本發明之經皮投與裝置，較佳係自剛貼附於皮膚後起至經過12小時為止的比索洛爾之每單位面積之累計釋放量大於自貼附後12小時起至經過24小時為止之累計釋放量。每單位面積之比索洛爾之累計釋放量，係通過人體皮膚之比索洛爾的絕對量之總和，故與皮膚刺激有很大關連，因此自剛貼附於皮膚後起至經過12小時為止的比索洛爾之累計釋放量，更佳為貼附後12小時起至經過24小 時為止之累計釋放量的1.2~5倍，再更佳為1.5~4倍。
為了獲得上述累計釋放量，必須以自黏著劑層中的藥物釋放行為經時性下降之方式來嚴格控制藥物釋放量。用以達成上述目的之方法並無特別限定，可舉出：控制黏著劑層中比索洛爾之擴散性；作為用以達成此目的之方法，可舉出：將有機液狀成分添加於黏著劑層中。
亦即，若將適當量的有機液狀成分添加於黏著劑層中，則使比索洛爾於黏著劑層中的擴散性提高，藉此於貼附開始後可在短時間內降低黏著劑中之比索洛爾濃度。其結果，可達成上述累計釋放量及利用率。
作為有機液狀成分，係除藥物、即比索洛爾以外所添加之液狀有機成分，若係能夠與黏著劑層中的其他構成成分(例如黏著劑、增黏劑)相容者，則無特別限定。作為有機液狀成分，就對促進比索洛爾的吸收及增加比索洛爾向黏著劑層的溶解性有很大幫助之方面而言，適宜使用脂肪酸烷基酯、長鏈醇。有機液狀成分可單獨使用1種或者亦將2種以上組合使用。
至於脂肪酸烷基酯，例如可舉出：由C12~16、較佳為C12~14的高級脂肪酸與C1~4的低級一元醇所構成之脂肪酸烷基酯。作為高級脂肪酸，較佳為月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)，更佳為肉豆蔻酸。至於一元醇，可舉出：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等，較佳為異丙醇。因此，最佳的脂肪酸烷基酯為肉豆蔻酸異丙酯，藉由使用該化合物可高水準地達成比索洛爾之吸收促 進、溶解性提高及藥物利用率。
又，至於長鏈醇，可舉出C12~28、較佳為C12~24之飽和或不飽和醇。作為長鏈醇，就保存穩定性方面而言適宜使用飽和醇。又，至於長鏈醇，可舉出直鏈狀或支鏈狀之醇，該等可混合使用。至於直鏈醇，可舉出：1－十二醇、1－十四醇、1－十六醇、十八醇等，其中就與聚異丁烯的相容性及對比索洛爾的穩定性為優異之觀點而言，以1－十二醇為佳。又，在難以獲得與聚異丁烯的相容性之情況下，可使用C16~28、較佳為C18~24之支鏈醇。具體可舉出：2－己基癸醇、異十八醇、2－辛基十二醇、2－癸基十四醇等，其中2－辛基十二醇因與聚異丁烯的相容性為優異，同時可提高比索洛爾的溶解性，故較佳。
作為有機液狀成分，即使單獨使用脂肪酸烷基酯亦可充分獲得上述效果，但若將脂肪酸烷基酯與長鏈醇組合使用，則比索洛爾之通過性及溶解性、進而黏著劑層之皮膚接著性會進一步提高，就此而言較佳。脂肪酸烷基酯(c)與長鏈醇(d)之調配比例(c：d)，以重量比(c：d)計，較佳為1：0~1：0.5，更佳為1：0~1：0.4，再更佳為1：0.05~1：0.4。若該等2種有機液狀成分中之長鏈醇(d)之調配比例超過上述上限值，則脂肪酸烷基酯(c)之比例相對地減少，因而有難以高水平地持續促進吸收之虞。
如上所述，有機液狀成分大多係作為透過促進劑而有效發揮作用，此時藉由增加有機液狀成分之含量，而使皮膚通過性提高。亦即，藉由在黏著劑層中含有大量的有機液 狀成分，而使皮膚通過性更高，又成為易於控制皮膚通過性之組成，故作為經皮投與裝置係理想的黏著劑組成。又，藉由使黏著劑層中包含有機液狀成分，可向黏著劑層賦予適度的柔軟性及皮膚黏著性。
有機液狀成分之含量係相對於黏著劑層之總重量，較佳為20~40重量%，更佳為25~38重量%。若有機液狀成分之含量未滿20重量%，則有時藥物亦會自黏著劑層中滲出(逸出)。其結果，使黏著性下降，又有難以獲得充分的皮膚透過性之虞。又，若有機液狀成分之含量超過40重量%，則有時黏著劑層之凝聚力會大幅下降，從而有發生凝聚破壞之虞。
本發明之經皮投與裝置中亦可適當添加除上述以外之成分。
例如，為了進一步提高黏著劑層中之藥物的溶解性、獲得更好的皮膚低刺激性，視需要可於黏著劑層中調配入由上述以外的液狀有機成分所構成之助溶解劑。助溶解劑若係與黏著劑之相容性優異、充分地溶解藥物、比索洛爾自黏著劑層中滲出(逸出)之可能性少、不對黏著特性或藥物釋放性帶來不良影響者即可。具體可舉出：油酸、肉豆蔻酸、癸酸等脂肪酸或己二酸、癸二酸等二羧酸等有機酸與乙醇或2－丙醇等醇類所形成之酯類；甘油、丙二醇等多元醇或其等之二酯、三酯類；多元醇與甘油三乙酸酯等有機酸之酯類；聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油等之聚醚類；其他為克羅米通(crotamiton)等。
又，為了提高凝聚力，視需要亦可於黏著劑層中含有適當的填充劑。此種填充劑並無特別限定，可舉出：二氧化矽、氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、氧化鐵、氫氧化鋁、滑石、高嶺土、膨潤土、硫酸鋇、碳酸鈣等之無機微粒子；乳糖、碳黑、聚乙烯基吡咯啶酮、聚酯、聚烯烴、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、纖維素類、丙烯酸樹脂等之有機微粒子；進而可舉出：聚酯、聚烯烴、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、纖維素類、丙烯酸樹脂、玻璃等之纖維。
進而，在欲提高皮膚接著力或黏性、柔軟性的情況下，視需要可使黏著劑層中含有適當的軟化劑，藉此向黏著劑層賦予適度的皮膚接著力或黏性。此種軟化劑並無特別限定，可舉出：液狀聚丁烯或液狀聚異戊二烯等液狀橡膠，或者，於有機液狀成分中，可舉出：流動石蠟、角鯊烷、角鯊烯等之液狀烴等。進而，視需要，亦可以覆蓋本發明之經皮投與裝置的一部分或整個面之方式貼附上蓋帶等而增強皮膚接著性，從而加強與皮膚之密著性。
本發明中，在將第1聚異丁烯用於黏著劑層的情況下，能夠含有大量的有機液狀成分，其結果，可充分獲得由於有機液狀成分所造成之藥物之吸收促進效果及溶解性提高效果。藉此可成為抑制凝聚力的下降、無殘膠等之經皮投與裝置。進而，對於增黏劑而言，藉由使用在上述軟化點之溫度範圍中軟化點為較高者，不僅可提高凝聚力，而且亦可同時達成皮膚黏著性之提高。再者，黏著劑層之厚度通常為30~300 μm，較佳為60~250 μm。
作為支持體並無特別限定，較佳為實質上對藥物等而言具有不透過性者，亦即作為黏著劑層的活性成分之比索洛爾或添加劑等不通過支持體而自背面損失而引起含量下降者。作為支持體，例如可使用聚酯、聚醯胺、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯－丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、離子聚合物樹脂、金屬箔等之單獨薄膜或其等之積層薄膜等。該等之中，為了使支持體與黏著劑層之黏著性(固著性)為良好，較佳的是，使支持體成為由上述材質所構成的無孔塑膠薄膜與多孔質薄膜所形成之積層薄膜。在此情況下，較佳的是，黏著劑層形成於多孔質薄膜側。
作為此種多孔質薄膜，係採用與黏著劑層之固著性提高者，具體可舉出：紙、織布、不織布、編布、實施有機械性穿孔處理之片材等。該等之中，就操作性等觀點而言，尤佳為紙、織布、不織布。多孔質薄膜，就提高固著性、經皮投與裝置整體之柔軟性及貼附操作性等方面而言，係採用厚度為10~200 μm之範圍者。在如硬膏劑類型或膠帶類型之薄的經皮投與裝置的情況下，係採用厚度為10~100 μm之範圍者。
又，在使用織布或不織布作為多孔質薄膜的情況下，較佳的是，將單位面積重量設定為較佳為5~30 g/m2 ，更佳為6~15 g/m2 。至於最合適的支持體，可舉出：厚度為1.5~6 μm之聚酯薄膜(較佳為聚對苯二甲酸乙二酯薄膜)與單位面積重量為6~15 g/m2 之聚酯(較佳為聚對苯二甲 酸乙二酯)製不織布所形成之積層薄膜。
對於本發明之經皮投與裝置而言，為了保護黏著劑層之黏著面直至使用之時，較佳的是於黏著面上積層剝離襯墊。作為剝離襯墊，若經剝離處理可充分確保輕微的剝離力則無特別限定，例如可使用：藉由向與黏著劑層之接觸面塗佈聚矽氧樹脂、氟樹脂等再實施有剝離處理之聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等之薄膜；優質紙、玻璃紙等之紙；或優質紙或玻璃紙等與聚烯烴所形成之積層薄膜等。剝離襯墊之厚度較佳為10~200 μm，更佳為25~100 μm。
作為剝離襯墊，就阻隔性、價格等方面而言，較佳為由聚酯(尤其聚對苯二甲酸乙二酯)樹脂所構成者。進而，在此情況下，就操作性而言，較佳為具有25~100 μm左右之厚度者。
本發明之經皮投與裝置之形狀並無特別限定，例如包含帶狀、片狀。
本發明之經皮投與裝置，例如可藉由如下方式製造：將包含黏著劑、比索洛爾、及視需要包含黏劑、有機液狀成分之黏著劑組成物溶解於甲苯等適當的溶劑中，將所得溶液塗佈於剝離襯墊上再進行乾燥而形成黏著劑層，然後於黏著劑層上積層支持體。又，例如可藉由如下方式製造：將上述黏著劑溶液直接塗佈於支持體上，再進行乾燥而於支持體上形成黏著劑層。再者，於形成黏著劑層時，若將黏著劑組成物的溶液一次性較厚地塗佈，則有時難以均勻 地進行乾燥，因此為了使黏著劑層之厚度成為充分者，亦可分為2次以上進行塗佈。
本發明之經皮投與裝置，較佳的是，以包裝體加以密封而加以保存或運送直至使用前為止。至於包裝方法，例如可舉出如下方法：將1片經皮投與裝置或數片經重疊之經皮投與裝置包裝於包裝材料中，再對其周邊進行熱封而加以密封。該包裝材料，例如可舉出片狀或薄膜狀者，並無特別限定，就包裝的容易性或氣密性之觀點而言，較佳為能夠進行熱封者。具體而言，以使用聚乙烯、離子聚合物樹脂、乙烯－醋酸乙烯酯共聚物、乙烯－乙烯醇共聚物、聚丙烯腈系共聚物、聚乙烯醇系共聚物等具有熱封性之塑膠片材之包裝材料為宜。尤其，為了防止由於外氣對經皮投與裝置所含有之活性成分即比索洛爾所造成的污染或氧化分解，較佳的是使用積層有聚酯薄膜或金屬箔等氣體不透過性薄膜者。又，作為包裝材料，係使用厚度為10~200 μm者。更佳為於上述包裝材料的最內層使用有阻隔性高之聚丙烯腈系共聚物者。進而，在發生黏著成分自經皮投與裝置的側面流出等的情況下，因擔心自包裝體取出等之操作性的惡化，故較佳的是設計成如下包裝形態：對包裝材料實施壓印加工，或者進行使上述襯墊部分稍大於經皮投與裝置之乾邊(dry edge)加工、以使接觸面積變小之方式進行加工之發泡成型等。
本發明之經皮投與裝置，可於即將使用之前，將上述包裝體加以破壞等而取出經皮投與裝置，再將剝離襯墊剝 離，將露出之黏著面貼附於皮膚表面而加以使用。
本發明之經皮投與裝置之用法，視患者的年齡、體重、症狀等而不同。
本發明中，為了一面獲得上述比索洛爾人體皮膚透過速度的最大值一面達成有效量的比索洛爾投與，可考慮經皮投與裝置之面積。經皮投與裝置之面積較佳為15~50 cm2 ，更佳為18~48 cm2 ，進而更佳為20~45 cm2 。若經皮投與裝置之面積小於15 cm2 ，則有難以一面抑制皮膚刺激一面投與有效量的比索洛爾之虞，若經皮投與裝置之面積大於50 cm2 則貼附操作會變困難，又有貼附時對患者產生應激反應之虞。在需加強藥效的情況下，亦可同時貼附2片以上。
作為投與頻率並無特別限定，較佳的是，1天~2天內向皮膚投與1次左右，因能夠對應於人體的生活週期而控制血壓，故更佳的是1天貼附1次。
又，本發明亦有關於一種運作方法，其係於支持體的單面上具備含有比索洛爾的黏著劑層之比索洛爾經皮投與裝置之運作方法；其中，將自貼附於皮膚後起至經過24小時為止的比索洛爾釋放速度之最大值設為30 μ g/cm2 /小時以下，並且將貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度設為10 μ g/cm2 /小時以下。本方法中亦可應用上述裝置之技術手段。
[實施例]
以下，舉出實施例來具體說明本發明，但該等實施例並 不限定本發明。再者，實施例等中所使用之簡稱如下所示。
BSP：比索洛爾PIB1：聚異丁烯 黏度平均分子量4,000,000 PIB2：聚異丁烯 黏度平均分子量55,000 TF1：增黏劑 氫化萜烯系樹脂 軟化點150℃ TF2：增黏劑 脂環族飽和烴樹脂 軟化點125℃ IPM：肉豆蔻酸異丙酯ODO：2－辛基十二醇
(實施例1~2)
依照表1所記載之調配比例製備黏著劑組成物之黏稠甲苯溶液，將所得溶液塗佈於實施有聚矽氧剝離處理之聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製襯墊(厚度75 μm)上，使乾燥後之厚度成為80 μm，於熱風循環式乾燥機中於100℃下對其進行5分鐘乾燥，而形成黏著劑層。將該黏著劑層貼合於厚度為12 μm之PET薄膜上、或者厚度為2 μm之PET薄膜與12 g/m2 之PET不織布所形成積層薄膜的不織布側，而獲得片狀積層體。將該積層體之PET製襯墊加以剝離，於露出的黏著劑面上進一步積層數層組成、厚度與上述相同之黏著劑層，而獲得具備具有表1所記載厚度之黏著劑層之經皮投與裝置。再者，表1所記載之各成分之調配量，係黏著劑組成物以總重量為基準之比例(重量%)。
(實施例3及比較例1~3)
於惰性氣體環境中，使70重量份之丙烯酸2－乙基己酯、20重量份之丙烯酸2－甲氧基乙酯、10重量份之丙烯 酸2－羥基乙酯及0.2重量份之偶氮雙異丁腈，於醋酸乙酯中、於60℃下進行溶液聚合，而製備丙烯酸黏著劑之溶液。依照表1所記載之調配比例，將該丙烯酸黏著劑、肉豆蔻酸異丙酯及比索洛爾於容器中加以混合攪拌，使其等變均勻，再添加0.6重量%之乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁(相對於黏著劑固形分)，以醋酸乙酯調整黏度。將所得溶液塗佈於實施有聚矽氧剝離處理之聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製襯墊(厚度為75 μm)上，使乾燥後的厚度成為表1所記載之值，於熱風循環式乾燥機中於100℃下對其進行5分鐘乾燥，而形成黏著劑層。將該黏著劑層貼合於厚度為12 μm之PET薄膜上、或者厚度為2 μm之PET薄膜與12 g/m2 之PET不織布所形成積層薄膜之不織布側，然後於70℃下進行48小時加溫處理，而獲得片狀之經皮投與裝置。
使用各實施例及比較例中獲得之經皮投與裝置(支持體：厚度為2 μm之PET薄膜與12 g/m2 之PET不織布所形成之積層薄膜)，對無毛小鼠背部摘出皮膚通過性進行試驗，計算比索洛爾對人體皮膚之透過性。將計算結果示 於表2中，並且圖2表示各實施例及比較例中所得比索洛爾經皮投與裝置之比索洛爾釋放速度(人體皮膚透過速度)，圖3表示比索洛爾之累計釋放量(人體皮膚累計通過量)。
<試驗方法>
將切割成直徑16 mm的圓形之上述經皮投與裝置貼附於無毛小鼠背部摘出皮膚(未受損皮膚)之角質層面上，將真皮層側置於Franz擴散池中，於接受液中使用32℃之磷酸緩衝化生理食鹽液(pH7.4)，進行試驗。每隔一定時間對接受液進行取樣，以HPLC(高效液相層析)法對取樣液中的比索洛爾量進行定量。對以透明膠帶對無毛小鼠背部摘出皮膚的角質層進行剝離之皮膚(剝離皮膚)，實施同樣之試驗。進而對於各實施例及比較例實施，實施於32℃下之水中溶出試驗，由比索洛爾自經皮投與裝置中的溶出量，依照Higuchi式算出比索洛爾於黏著劑層中之擴散係數。基於以上試驗結果及以下參數，利用經皮吸收預測系統(SKIN－CAD TM Professional Edition ver.5.0.1，(股)i－Hive Communication)對人體皮膚之透過性進行計算。
<參數>
無毛小鼠背部皮膚之角質層厚度：10 μm無毛小鼠背部皮膚之總厚度：實測值人體皮膚之角質層厚度：20 μm人體皮膚之總厚度：500 μm
可知悉，實施例中，於比索洛爾釋放速度達到最大值後，該釋放速度緩慢減小，相對於此，比較例1及2中該釋放速度急遽減小。另一方面，比較例3中，該釋放速度於達到最大值後緩慢減小，但24小時之值較高(參照圖2)。如此，於實施例中，比索洛爾釋放速度的大幅變動被抑制，而比索洛爾的血中濃度變穩定，因此可效地將對治療或預防為有效量之比索洛爾持續投與至生物體內。
又，於實施例中，自貼附於皮膚後至經過12小時為止之比索洛爾累計釋放量，係多於自貼附後12小時起至經過24小時為止之比索洛爾累計投與量。進而可知悉，於任一實施例中，比索洛爾之利用率均高達65%以上。
使用各實施例及比較例中獲得之經皮投與裝置(支持體：厚度為12 μm之PET薄膜)，實施家兔皮膚刺激試驗(n＝3)。以16 mm之樣品尺寸，並以與實施例及比較例同樣之方式，製作與各實施例及比較例相對應之安慰劑膠帶，使其與各實施例及比較例之經皮投與裝置相鄰接而進行貼附。基於以下評價分，對健康皮膚進行24小時貼附，一面將貼附過程中發紅的時間變化與安慰劑膠帶加以比 較一面進行評價。試驗結果之平均值示於表3。
<評價分>
0：與安慰劑膠帶係同等1：與安慰劑膠帶相比，稍微發紅2：與安慰劑膠帶相比，輕微發紅3：與安慰劑膠帶相比，清晰可見發紅4：與安慰劑膠帶相比，係中等程度之發紅5：與安慰劑膠帶相比，係強程度之發紅
實施例及比較例之任一經皮投與裝置，自貼附初期起均可見發紅，但實施例中於貼附後經過9小時以後發紅消失，與貼附初期幾乎係相同程度。比較例於貼附後即使經過24小時亦可見發紅。
由以上可看出以下傾向：本實施例之經皮投與裝置，於貼附於皮膚後經過24小時之時，皮膚刺激性迅速減輕。
以上參照特定之態樣詳細說明了本發明，但業者應明瞭，在不偏離本發明之精神及範圍內可施行各種變更及修正。
再者，本申請案係基於2007年3月8日交付申請之日本專利申請案(日本專利特願2007－059279)，並藉由引用 而援用其全文。
(產業上之可利用性)
根據本發明，可提供能夠減輕貼附時尤其是剝離時之皮膚刺激、可將對治療或預防為有效量之比索洛爾持續投與至生物體內之經皮投與裝置。
1‧‧‧支持體
2‧‧‧黏著劑層
3‧‧‧剝離襯墊
10‧‧‧比索洛爾經皮投與裝置
圖1係表示本發明之比索洛爾經皮投與裝置之一實施形態之剖面圖。
圖2係表示實施例及比較例中所得之比索洛爾經皮投與裝置之比索洛爾釋放速度(人體皮膚通過速度)之圖。
圖3係表示實施例及比較例中所得之比索洛爾經皮投與裝置之比索洛爾累計釋放量(人體皮膚累計通過量)之圖。
1‧‧‧支持體
2‧‧‧黏著劑層
3‧‧‧剝離襯墊
10‧‧‧比索洛爾經皮投與裝置

Claims (4)

  1. 一種比索洛爾經皮投與裝置，其係具備支持體、及積層於支持體的單面上且含有黏著劑及比索洛爾之黏著劑層者；上述黏著劑層中每單位面積含有0.1~0.7mg/cm2 之比索洛爾；自貼附於皮膚後起至經過24小時為止之比索洛爾釋放速度之最大值為30μg/cm2 /小時以下，並且貼附於皮膚後經過24小時之時的比索洛爾釋放速度為10μg/cm2 /小時以下；比索洛爾釋放速度之減小斜率之絕對值為1.25以下。
  2. 如申請專利範圍第1項之比索洛爾經皮投與裝置，其中，比索洛爾釋放速度之最大值係在自剛貼附於皮膚後起至經過6小時為止之期間內獲得。
  3. 如申請專利範圍第1項之比索洛爾經皮投與裝置，其中，自剛貼附於皮膚後起至經過24小時為止之比索洛爾之利用率為65重量%以上。
  4. 如申請專利範圍第1項之比索洛爾經皮投與裝置，其中，自剛貼附於皮膚後起至經過12小時為止之比索洛爾累計釋放量，係多於自貼附後12小時起至經過24小時為止之比索洛爾累計釋放量。
TW097108005A 2007-03-08 2008-03-07 Bisoprolol transdermal device TWI415636B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007059279 2007-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200902090A TW200902090A (en) 2009-01-16
TWI415636B true TWI415636B (zh) 2013-11-21

Family

ID=39738296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097108005A TWI415636B (zh) 2007-03-08 2008-03-07 Bisoprolol transdermal device

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8703178B2 (zh)
EP (1) EP2119437A4 (zh)
JP (2) JP5707649B2 (zh)
KR (1) KR20090118957A (zh)
CN (2) CN101626761A (zh)
AR (1) AR065610A1 (zh)
AU (1) AU2008221861B2 (zh)
BR (1) BRPI0807662A2 (zh)
CA (1) CA2678424C (zh)
IL (1) IL200378A0 (zh)
MX (1) MX2009008993A (zh)
NZ (1) NZ579240A (zh)
RU (1) RU2440811C2 (zh)
TW (1) TWI415636B (zh)
WO (1) WO2008108424A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5058531B2 (ja) * 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP4945228B2 (ja) * 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
NZ579240A (en) 2007-03-08 2011-03-31 Nitto Denko Corp Device for the transdermal administration of bisoprolol
CN102316901B (zh) * 2009-02-18 2013-09-11 久光制药株式会社 经皮吸收制剂
US8512742B2 (en) 2009-05-01 2013-08-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation
JP5776079B2 (ja) * 2010-02-26 2015-09-09 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
KR102008354B1 (ko) 2013-02-01 2019-08-07 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 감압 접착제 조성물 및 이를 포함하는 접착 물품
JP2015051947A (ja) * 2013-09-06 2015-03-19 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080199A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付剤

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
JP2512565B2 (ja) 1989-10-13 1996-07-03 積水化学工業株式会社 貼付剤
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
US5149719A (en) 1990-04-27 1992-09-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composition for transdermal penetration of medicaments
JPH0813956B2 (ja) 1990-06-22 1996-02-14 積水化学工業株式会社 表面保護フィルムの製造方法
JP3355671B2 (ja) 1992-11-09 2002-12-09 旭化成株式会社 粘接着剤用組成物
JPH07330591A (ja) 1994-06-06 1995-12-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 経皮吸収製剤
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
WO1996040085A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
JPH10152434A (ja) 1996-09-26 1998-06-09 Nitto Denko Corp 経皮吸収型製剤
US6313141B1 (en) * 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
JP4119502B2 (ja) 1997-07-08 2008-07-16 埼玉第一製薬株式会社 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物
JP3930984B2 (ja) 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
US20040142024A1 (en) 1999-07-27 2004-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch formulation for external use
PT1238664E (pt) 1999-12-15 2007-04-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co Preparações de adesivo
FR2807323A1 (fr) 2000-04-10 2001-10-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un 2-alkyl alcanol ou un ester
DE10033853A1 (de) 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
JP2002038114A (ja) 2000-07-26 2002-02-06 Aicello Chemical Co Ltd 粘着付与マスターバッチ及びこれを用いた粘着フィルム
JP4358978B2 (ja) 2000-09-05 2009-11-04 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
JP2002187836A (ja) 2000-12-21 2002-07-05 Oishi Koseido:Kk 貼付剤
JP4478757B2 (ja) * 2002-04-19 2010-06-09 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付剤
JP2004244585A (ja) 2003-02-17 2004-09-02 Nippon Shokubai Co Ltd 粘着剤組成物および粘着製品
EP1652508B1 (en) * 2003-07-31 2013-12-04 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
JP4989892B2 (ja) 2004-01-30 2012-08-01 久光製薬株式会社 貼付剤入り包装袋
JP4745747B2 (ja) 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
TW200628175A (en) 2004-10-08 2006-08-16 Noven Pharma Transdermal drug delivert device including an occlusive backing
JP4782438B2 (ja) 2005-02-17 2011-09-28 日東電工株式会社 貼付製剤
JP2007059279A (ja) 2005-08-25 2007-03-08 Nissan Motor Co Ltd 電池筐体および組電池
JP5058531B2 (ja) * 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP5015562B2 (ja) 2005-12-13 2012-08-29 日東電工株式会社 貼付製剤
JP4945228B2 (ja) * 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
NZ579240A (en) 2007-03-08 2011-03-31 Nitto Denko Corp Device for the transdermal administration of bisoprolol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080199A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2440811C2 (ru) 2012-01-27
CA2678424C (en) 2014-05-27
CN103784425B (zh) 2016-08-17
IL200378A0 (en) 2010-04-29
JP5707649B2 (ja) 2015-04-30
JP2013199486A (ja) 2013-10-03
MX2009008993A (es) 2009-09-02
RU2009137122A (ru) 2011-04-20
TW200902090A (en) 2009-01-16
US8703178B2 (en) 2014-04-22
US20100098747A1 (en) 2010-04-22
JP5870350B2 (ja) 2016-02-24
KR20090118957A (ko) 2009-11-18
AU2008221861A1 (en) 2008-09-12
CN101626761A (zh) 2010-01-13
NZ579240A (en) 2011-03-31
EP2119437A4 (en) 2013-07-03
JP2008247899A (ja) 2008-10-16
EP2119437A1 (en) 2009-11-18
CA2678424A1 (en) 2008-09-12
CN103784425A (zh) 2014-05-14
AR065610A1 (es) 2009-06-17
BRPI0807662A2 (pt) 2014-06-10
AU2008221861B2 (en) 2013-03-21
WO2008108424A1 (ja) 2008-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI426930B (zh) 含畢索普洛（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）之貼附製劑
TWI415636B (zh) Bisoprolol transdermal device
US20140276478A1 (en) Compositions and methods for transdermal delivery of tertiary amine drugs
JP5301190B2 (ja) 貼付剤
JP3576608B2 (ja) 貼付剤および貼付製剤
WO2004100959A1 (ja) エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
JP2007016019A (ja) 経皮吸収製剤
CA2845165C (en) Composition for enhancing transdermal absorption of drug and patch preparation
KR20200015929A (ko) 경피 흡수형 제제
EP2570122B1 (en) Composition for Enhancing Transdermal Absorption of A Drug and Patch Preparation
JP5820206B2 (ja) 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP5548727B2 (ja) ビソプロロール含有貼付製剤
JP7219623B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP2008239603A (ja) 薬物含有貼付製剤
US8586080B1 (en) Inhibiting crystallization of steroidal hormones in transdermal delivery systems
TW201542251A (zh) 含畢索普洛（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）之貼附製劑及其包裝體
JP6318356B2 (ja) ビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体
TW202131916A (zh) 含羅匹尼羅之貼附劑之黏著劑層保持力提升方法、及含羅匹尼羅之保持力改善貼附劑
JP2018039852A (ja) ビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体
JPH1149669A (ja) 抗ウイルス剤含有テープ製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees