CN103784425B - 比索洛尔的经皮给药装置 - Google Patents

比索洛尔的经皮给药装置 Download PDF

Info

Publication number
CN103784425B
CN103784425B CN201410022387.0A CN201410022387A CN103784425B CN 103784425 B CN103784425 B CN 103784425B CN 201410022387 A CN201410022387 A CN 201410022387A CN 103784425 B CN103784425 B CN 103784425B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bisoprolol
sensitive adhesive
skin
pressure sensitive
adhesive layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410022387.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103784425A (zh
Inventor
岩男美宏
松冈贤介
冈田胜博
南邦弘
汤浅修朗
汤浅修一朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toa Eiyo Ltd
Nitto Denko Corp
Original Assignee
Toa Eiyo Ltd
Nitto Denko Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toa Eiyo Ltd, Nitto Denko Corp filed Critical Toa Eiyo Ltd
Publication of CN103784425A publication Critical patent/CN103784425A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103784425B publication Critical patent/CN103784425B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及比索洛尔的经皮给药装置，其包含基底材料，以及层压在所述基底材料的一个表面上并含有比索洛尔的压敏粘合剂层，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的释放速率的最大值是30μg/cm2/小时以下；并且其中在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下。本发明的经皮给药装置在施用过程中、特别是在剥离时对皮肤的刺激性降低，并且能够将治疗或预防有效量的比索洛尔持续地给药到活体内。

Description

比索洛尔的经皮给药装置
本申请是申请日为2008年3月6日、申请号为200880007650.1的中国国家专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及能够将比索洛尔(bisoprolol)从皮肤表面给药到体内的比索洛尔经皮给药装置。
背景技术
比索洛尔是交感神经的β1-受体的高度选择性拮抗剂(β-阻断剂)，已经被用于改善原发性高血压、心绞痛和心律不齐，其富马酸盐作为片剂口服使用。另一方面，在口服给药的情况下，遇到了比索洛尔的效果持续性不足、给药后其在血液中的浓度短时间内高于必需浓度、因此易于发生副作用的问题。为了改善这些问题，经皮给药装置是需要的。
在β-阻断剂中，尽管到目前为止已经开发了各种不同的口服药剂，但在口服给药中还没有发现关于副作用例如对胃肠粘膜的刺激的报道。但是，有鉴于在通过皮肤的药物给药途径中发生了药物特有的皮肤刺激，从实践应用的观点来说，选择它们作为经皮吸收制剂的药物是非常困难的。对于β-阻断剂比索洛尔来说，当形成为经皮吸收制剂时，药物也有可能会显示出皮肤刺激。
尽管含有比索洛尔的贴剂已经描述在例如专利文献1和2中，但已经进行的研究主要聚焦于稳定地保持其在血液中的浓度，因此很难说对皮肤刺激已作了充分的研究。
此外，对于这种含有比索洛尔的贴剂来说，为了获得足够的治疗或预防效果，需要重复施用。在这些专利文献中，必须进行每24小时重复剥离和施用的重复用药。但是，在这样的贴剂中，因为人皮肤透过速率的最大值超过30μg/cm2/小时，因此根据患者的不同，有很大的可能性会产生由比索洛尔引起的强烈皮肤刺激。正如已经描述的，目前还不知道有这样的经皮给药装置，它在施用过程中、特别是在剥离时对皮肤的刺激充分降低，并且通过它可以将治疗或预防有效量的比索洛尔持续地给药到活体内。
专利文献1：WO2005/011662
专利文献2：WO2006/080199
发明内容
鉴于前述的问题而作出了本发明，本发明的目的是提供一种经皮给药装置，它在施用过程中、特别是在剥离时对皮肤的刺激降低了，并且通过它可以将治疗或预防有效量的比索洛尔持续地给药到活体内。
为了解决前述的问题，本发明人进行了广泛深入的研究，结果他们发现，控制比索洛尔的皮肤透过速率的绝对量，是抑制比索洛尔的皮肤刺激的有效措施。然后，本发明的发明人进一步进行了详细的研究。结果发现，通过将从刚刚施用到皮肤上之后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值、以及在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率分别控制在特定的范围内，不仅可以减少对皮肤的刺激，而且可以实现对治疗或预防有效的新的效果，从而使本发明得以完成。
具体来说，本发明涉及了下列(1)到(5)：
(1)比索洛尔的经皮给药装置，其包括：
基底材料；以及
层压在所述基底材料的一个表面上并含有比索洛尔的压敏粘合剂层，
其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的释放速率的最大值是30μg/cm2/小时以下；并且
其中在施用到皮肤上后经过24小时的时候，比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下。
(2)(1)的经皮给药装置，其中比索洛尔释放速率降低的斜率的绝对值是1.25以下。
(3)(1)或(2)的经皮给药装置，其中比索洛尔释放速率的最大值在从刚刚施用到皮肤上后到经过6小时的期间内获得。
(4)(1)到(3)任一项的经皮给药装置，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的利用率是65重量%以上。
(5)(1)到(4)任一项的经皮给药装置，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过12小时的期间内比索洛尔的累积释放量，大于从施用到皮肤上后经过12小时到经过24小时的期间内比索洛尔的累积释放量。
因为本发明的比索洛尔的经皮给药装置的操作使得从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值为30μg/cm2/小时以下，因此不仅比索洛尔对皮肤的刺激被抑制了，而且副作用例如由于过度降压而引起的心动过缓和眩晕被消除了，由此确保了足够的安全性。
此外，在剥离比索洛尔的经皮给药装置时，例如在重新施用时，由剥离引起的物理刺激，与药物即比索洛尔本身的皮肤刺激相结合，使得趋于产生强烈的皮肤刺激。据推测，这是因为在剥离比索洛尔经皮给药装置时，皮肤刺激同时由压敏粘合剂层的粘附强度引起的物理刺激和比索洛尔本身的化学刺激所产生。
另一方面，因为本发明的比索洛尔经皮给药装置的操作使得在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下，因此在剥离时比索洛尔本身引起的皮肤刺激几乎不会产生。此外在剥离时，压敏粘合剂层中的比索洛尔已经充分释放了，在压敏粘合剂层中不会残余较多比索洛尔。因此，压敏粘合剂层的凝聚力得到了改善，在剥离时的物理皮肤刺激较低。
此外，特别是，本发明的比索洛尔经皮给药装置的操作可以使得比索洛尔的释放速率的最大值在从刚刚施用到皮肤上后到经过6小时的期间内获得。因此，在那样的情形下，因为比索洛尔的释放速率在剥离时已充分降低，比索洛尔本身引起的皮肤刺激几乎不会产生。因此，根据本发明的比索洛尔经皮给药装置，皮肤刺激被充分降低。此外，在本发明的经皮给药装置中，不仅具有即效性的治疗成为可能，而且当本发明的经皮给药装置在睡觉前施用时，因为血液中比索洛尔的浓度峰与比索洛尔的释放速率峰相比在时间上稍微有些延迟，降压效果的最大值出现在最需要降压效果的睡醒的时候。
此外，根据本发明的比索洛尔经皮给药装置，当比索洛尔释放速率降低的斜率的绝对值被控制在1.25以下时，比索洛尔的释放速率的降低变得缓慢，抑制了比索洛尔释放速率的较大波动。因此，可稳定地释放治疗或预防有效量的比索洛尔。结果，可在较长的期间内使血液中比索洛尔的浓度维持基本上恒定，伴随着波动的皮肤刺激被降低。因此，在施用过程中的皮肤刺激被大大降低了。
附图说明
图1是示出了本发明的比索洛尔经皮给药装置的一个实施方式的横截面图。
图2是示出了在每个实施例和比较例中获得的比索洛尔经皮给药装置的比索洛尔释放速率(人皮肤透过速率)的图。
图3是示出了在每个实施例和比较例中获得的比索洛尔经皮给药装置的比索洛尔累积释放量(人皮肤累积透过量)的图。
标号和符号的说明：
1：基底材料
2：压敏粘合剂层
3：剥离衬垫
10：比索洛尔经皮给药装置
具体实施方式
下面将参考本发明的优选实施方式对本发明进行详细描述。在对附图的描述中，相同的要素使用相同的标号，其重复的说明予以省略。为了图示的方便，图面的尺寸比例并不一定与说明的对象一致。
图1是示出了本发明的比索洛尔经皮给药装置(在后文中也简称为“经皮给药装置”)的一个实施方式的横截面图。在本实施方式中，经皮给药装置10设置有基底材料1，层压在基底材料1的一个表面上的压敏粘合剂层2，以及层压在压敏粘合剂层2表面上的剥离衬垫3。
压敏粘合剂层2含有比索洛尔，其操作使得从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值为30μg/cm2/小时以下，并且在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下。
在本文中提到的比索洛尔的释放速率(μg/cm2/小时)是通过将每单位面积的施用到皮肤上的压敏粘合剂层表面的比索洛尔释放量转化成每单位时间的释放量而获得的，它是指通过在体外在小鼠皮肤上测量比索洛尔的皮肤透过速率、并通过用于皮肤透过速率的计算软件进行模拟所获得的人皮肤透过速率。具体来说，它是指按照在本说明书的实施例的试验方法中描述的方法测定的速率。
比索洛尔已经作为口服药物销售，在片剂的情况下，所含的比索洛尔为酸盐的形式例如比索洛尔富马酸盐。在本发明中，比索洛尔不仅包括了游离形式(游离的碱)的比索洛尔，而且包括了其可药用的盐。因此，在本发明中，尽管比索洛尔可以以盐的形式包含在压敏粘合剂层中，但盐形式的比索洛尔的皮肤透过性低于游离形式的比索洛尔，因此，理想地是将具有更高皮肤透过性的游离形式的比索洛尔包含在压敏粘合剂层中。
根据本发明的经皮给药装置，从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值为30μg/cm2/小时以下。当超过30μg/cm2/小时时，将产生由比索洛尔引起的皮肤刺激。从这一点来说，理想地是从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的释放速率的最大值优选为27.5μg/cm2/小时以下，更优选为25μg/cm2/小时以下，更优选为22.5μg/cm2/小时以下，最优选为20μg/cm2/小时以下。在本发明中，从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值越小，获得的降低皮肤刺激的效果越大。但是，当所述最大值太小时，为了确保治疗或预防的有效剂量，必需使经皮给药装置的面积极其大。结果，有可能使患者在施用过程中的紧张程度变大。此外，也有可能使实用性例如操作性降低。根据这些观点，可将从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值的下限设定为优选5μg/cm2/小时，更优选7.5μg/cm2/小时。
尽管对于将比索洛尔的释放速率的最大值控制在30μg/cm2/小时以下的方法没有特别的限制，但是它可以例如按照下述来进行。在压敏粘合剂层中，比索洛尔的含量可以为例如压敏粘合剂层总重量的0.5到5重量%，优选为0.5到4重量%，更优选为0.5到3重量%。当它小于0.5重量%时，有可能比索洛尔释放速率的最大值降低到5μg/cm2/小时以下，但是当它超过5重量%时，有可能比索洛尔释放速率的最大值超过30μg/cm2/小时。
以这种方式，通过使药物相对于压敏粘合剂层总重量的比例处在前述的范围内，可以有效地获得从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内所需的比索洛尔释放速率的最大值。
此外，根据本发明的经皮给药装置，在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下。当它超过10μg/cm2/小时时，在剥离时比索洛尔的皮肤刺激仍残留。从这一点来说，理想地是在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率的上限优选为8μg/cm2/小时，更优选为6μg/cm2/小时。在本发明中，在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率越低，在剥离时获得的降低皮肤刺激的效果越大。但是，当释放速率太小时，为了确保治疗或预防的有效剂量，必需使经皮给药装置的面积极其大。结果，有可能使患者在施用过程中的紧张程度变大。此外，也有可能使实用性例如操作性降低。根据这些观点，尽管在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率的下限可以为0μg/cm2/小时，但可将其下限设定在优选1μg/cm2/小时，更优选2μg/cm2/小时。
尽管对于将在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率控制在10μg/cm2/小时以下的方法没有特别的限制，但是它可以例如按照下述来进行。在压敏粘合剂层中，使比索洛尔的含量为例如0.1到0.7mg/cm2，优选为0.1到0.6mg/cm2，更优选为0.1到0.5mg/cm2。当它小于0.1mg/cm2时，有可能使压敏粘合剂层中的比索洛尔还未等到24小时就已转移到皮肤中，由此使得它难以表现出持久性的药效，但是当它超过0.7mg/cm2时，有可能使在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率超过10μg/cm2/小时。
以这种方式，通过使包含在压敏粘合剂层中的每单位面积的比索洛尔的含量处在规定的范围内，从而可将在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率有效控制在上述范围内。
此外，在本发明的经皮给药装置中，比索洛尔释放速率降低的斜率的绝对值优选为1.25以下。从抑制比索洛尔释放速率的波动的观点来说，理想地是所述降低的斜率的绝对值更优选为1.1以下，更优选为1.0以下，更优选为0.8以下，最优选为0.7以下。当所述降低的斜率的绝对值超过1.25时，倾向于难以稳定地释放治疗或预防有效量的比索洛尔，容易发生副作用例如由于随着血液中浓度的波动导致的降压而引起的心动过缓和眩晕，并容易产生皮肤刺激。从将治疗或预防有效量的比索洛尔持续给药到活体内的观点来说，所述降低的斜率的绝对值的下限优选尽可能小，优选为0。事实上，从将在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率控制在10μg/cm2/小时以下的观点来说，其下限优选为0.1，更优选为0.2，更优选为0.3。
在本发明中提到的比索洛尔释放速率降低的斜率是指比索洛尔的释放速率在达到比索洛尔释放速率的最大值后到经过24小时的期间内随时间变化的程度，意味着根据下面的方程(1)确定的值。
比索洛尔释放速率的降低的斜率(μg/cm2·小时2)=(y2-y1)/(x2-x1)(1)
x1：从施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率达到最大值的时间(小时)。
x2：24小时
y1：从施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的释放速率的最大值(μg/cm2/小时)。
y2：在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率(μg/cm2/小时)。
对于将比索洛尔释放速率的降低的斜率控制在1.25以下的方法没有具体的限制，其例子包括其中不仅比索洛尔相对于压敏粘合剂层总重量的比例被设定至处于上述范围内、而且包含在压敏粘合剂层中的每单位面积的比索洛尔的含量也被设定至处于上述范围内的方法。以这种方式，当包含在压敏粘合剂层中的比索洛尔的比例和每单位面积的含量分别被设定至规定的范围内时，抑制了比索洛尔的释放速率的大的波动。结果，治疗或预防有效量的比索洛尔可以持久地给药到活体内，并且在施用过程中皮肤的刺激被大大降低了。
对用于形成压敏粘合剂层的压敏粘合剂没有具体的限制，其例子包括由丙烯酸类聚合物构成的丙烯酸类压敏粘合剂；基于橡胶的压敏粘合剂例如苯乙烯/二烯/苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯/丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物)、聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶和聚丁二烯；基于有机硅的压敏粘合剂例如硅橡胶、二甲基硅氧烷胶基和二苯基硅氧烷胶基；基于乙烯基醚的压敏粘合剂例如聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚和聚乙烯基异丁基醚；基于乙烯基酯的压敏粘合剂例如乙酸乙烯酯/乙烯共聚物；以及由羧酸成分(例如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二甲酯)和多元醇成分(例如乙二醇)构成的基于聚酯的压敏粘合剂。从皮肤粘附性的观点来说，疏水性的压敏粘合剂是优选的，非水的压敏粘合剂层是优选的。
从透水性和药物溶解性的观点来说，丙烯酸类压敏粘合剂是优选的。为了赋予压敏粘合剂层以足够的皮肤粘附性，丙烯酸类压敏粘合剂的含量优选为压敏粘合剂层总重量的30到75重量%，更优选为35到70重量%，更优选为40到65重量%。
丙烯酸类压敏粘合剂的例子包括含有如下聚合物作为主要成分的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，所述聚合物含有(甲基)丙烯酸的C2-18烷基酯作为第一单体。这样的丙烯酸类聚合物的例子包括(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物及其共聚物。在这里，(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基优选为直链或支链C4-12烷基。这样的(甲基)丙烯酸烷基酯的具体例子包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷酯、(甲基)丙烯酸十二烷酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。
(甲基)丙烯酸烷酯优选以50重量%以上、更优选60重量%以上的比例聚合。
此外，丙烯酸类压敏粘合剂可以含有可与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的第二单体。该单体的例子包括具有在使用交联剂时能够变成交联点的官能基的单体。其具体的例子包括既不具有羧基也不具有磺酰基的单体，例如(甲基)丙烯酸羟乙酯(例如(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯)、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、和二丙烯酸乙二酯；以及具有羧基的单体，例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、甲基反丁烯二酸、柠康酸和戊烯二酸。这样的第二单体可以单独使用，也可以两种以上组合使用。
此外，除了第二单体之外，如果需要，可以含有第三单体。这样的第三单体可用于调整压敏粘合剂层的凝聚力和调整比索洛尔的溶解性或释放性能。第三单体的例子包括乙烯基酯、例如乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯；乙烯基醚例如甲基乙烯基醚和乙基乙烯基醚；乙烯基酰胺例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺；(甲基)丙烯酸烷基酯；含有酰胺基团的单体例如(甲基)丙烯酰胺和二甲基(甲基)丙烯酰胺；含有烷氧基的单体例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯(例如丙烯酸2-甲氧基乙酯)和(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯；基于乙烯基的单体例如苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑和乙烯基吗啉；丙烯酰胺例如羟甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺；甲氧基九乙二醇丙烯酸酯；丙烯酰基吗啉；以及苯氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯。这样的第三单体可以单独使用，也可以两种以上组合使用。
在这些丙烯酸类压敏粘合剂中，从皮肤粘附强度可以被容易地调节的观点来说，通过将第一单体(特别是丙烯酸2-乙基己酯)、第二单体(特别是丙烯酸)和第三单体(特别是N-乙烯基-2-吡咯烷酮)以大约40～99.9：0.1直至10：0～30的重量比率混合并使它们共聚而获得的粘合剂是优选的。
此外，根据本发明的经皮给药装置，比索洛尔释放速率的最大值优选在刚刚施用到皮肤上后到经过6小时的期间内获得，更优选到经过5小时、更优选到经过4小时的期间内获得。尽管对于实现这一点的方法没有具体的限制，但其例子包括使用含有可以与上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚、并且既不含有羧基也不含有磺酰基的单体作为上述第二单体的丙烯酸类压敏粘合剂、或基于橡胶的压敏粘合剂作为所述压敏粘合剂的方法。尽管从这样的压敏粘合剂获得这样的释放曲线的机制还没有被阐明，但本发明人推测是这种压敏粘合剂和比索洛尔之间的相互作用有助于此。在这样的丙烯酸类压敏粘合剂中，所述可共聚的单体可以单独使用，也可以两种以上组合使用。
所述既不含有羧基也不含有磺酰基的第二单体的具体例子包括(甲基)丙烯酸羟乙酯(例如(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯)、(甲基)丙烯酸羟丙酯和二丙烯酸乙二酯。在这些丙烯酸类压敏粘合剂中，从皮肤粘附强度可以被容易地调节的观点来说，通过例如将第一单体(特别是丙烯酸2-乙基己酯)、第二单体(特别是丙烯酸2-甲氧基乙酯)和第三单体(特别是甲基丙烯酸2-羟基乙酯)以大约40～90：0直至50：1～20的重量比率混合并使它们共聚而获得的粘合剂是优选的。
如果需要，这样的丙烯酸类压敏粘合剂可以通过用放射线辐照来进行物理交联处理，例如用紫外线辐照和用电子束辐照；或者使用各种不同的交联剂进行化学交联处理，例如基于异氰酸酯的化合物(例如三官能的异氰酸酯)、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合化合物和多官能化合物(例如多官能外部交联剂和多官能内部交联单体例如二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯)。
从含有基于橡胶的压敏粘合剂的压敏粘合剂层的药物释放性能特别高、容易控制药物的释放、没有残留单体的可能性以及因此药物稳定性高的观点来看，基于橡胶的压敏粘合剂是有利的。基于橡胶的压敏粘合剂的含量优选为压敏粘合剂层总重量的15到60重量%，更优选为15到55重量%。
对基于橡胶的压敏粘合剂没有具体的限制，其例子包括含有选自聚异丁烯、聚异戊二烯、丁基橡胶和苯乙烯/二烯/苯乙烯共聚物中的至少一员作为主要成分的基于橡胶的压敏粘合剂。其中，有利的是使用聚异丁烯，因为它具有高的药物稳定性，并且能够使粘附强度和内聚力彼此相容。在这种情况下，可以单独含有一种聚异丁烯，也可以含有两种以上具有不同分子量的聚异丁烯。
在单独含有一种聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的含量优选为压敏粘合剂层总重量的15到60重量%，更优选为15到55重量%。当聚异丁烯的含量低于15重量%时，有可能难以赋予压敏粘合剂层以必需的内聚力，而当它超过60重量%时，有可能使对皮肤的粘附性和压敏粘合剂层的粘连性被降低。
此外，在单独含有一种聚异丁烯的情况下，尽管对聚异丁烯的分子量没有具体的限制，但对于粘度平均分子量来说，它优选为40,000到5,500,000，更优选为45,000到5,000,000。当粘度平均分子量小于40,000时，有可能难以赋予压敏粘合剂层以必需的内聚力，而当它超过5,500,000时，有可能使对皮肤的粘附性和压敏粘合剂层的粘连性被降低。
为了使压敏粘合剂层的合适凝聚力和合适柔软性与皮肤粘附性彼此容易地相容，优选包含两种以上具有不同分子量的聚异丁烯。在本说明书中提到的“两种以上具有不同分子量的聚异丁烯”是指具有通过凝胶渗透色谱法(GPC)测量到的、位于两个以上独立区域中的分子量分布峰的聚异丁烯。每个聚异丁烯的分子量分布一般具有单个峰。因此，在例如“两种以上具有不同分子量的聚异丁烯”中，包含了两种以上具有不同粘度平均分子量的聚异丁烯。优选地，聚异丁烯含有例如第一聚异丁烯，以及具有的分子量比第一聚异丁烯的分子量相对更低的第二聚异丁烯。第一聚异丁烯能够赋予压敏粘合剂层以合适的内聚力，第二聚异丁烯能够赋予压敏粘合剂层以合适的柔软性和皮肤粘附性。
对于第一聚异丁烯和第二聚异丁烯各自的分子量没有具体的限制。为了获得满意的粘附性和比索洛尔的充分释放性能，第一聚异丁烯的粘度平均分子量优选为1,800,000到5,500,000，更优选为2,000,000到5,000,000，第二聚异丁烯的粘度平均分子量优选为40,000到85,000，更优选为45,000到65,000。当第一聚异丁烯的粘度平均分子量低于1,800,000时，有可能难以赋予压敏粘合剂层以必需的内聚力，而当它超过5,500,000时，有可能使对皮肤的粘附性和压敏粘合剂层的粘连性被降低。此外，当第二聚异丁烯的粘度平均分子量低于40,000时，有可能在压敏粘合剂层中出现粘连感并使皮肤表面被污染，而当其超过85,000时，有可能使对皮肤的粘附性和压敏粘合剂层的粘连性被降低。对于第一聚异丁烯和第二聚异丁烯各自来说，在其分子量分布范围内可以将它们的两种以上组合在一起并使用。
在本说明书中提到的粘度平均分子量是通过按照Suhulz-Blaschke方程从在20℃时在Ubbelohode粘度计上的毛细管流动时间计算Staudinger's指数(J0)，并将该J0值用于下面的方程(2)而确定的值：
J0=ηsp/c(l+0.31ηsp)(cm3/g)(Suhulz-Blaschke方程) (2)
ηsp=t/t0–1
t：溶液的流过时间(根据Hagenbach-Couette校正方程)
t0：溶剂的流过时间(根据Hagenbach-Couette校正方程)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0=3.06×10-2Mv0.65
Mv：粘度平均分子量
在压敏粘合剂层由两种以上具有不同分子量的聚异丁烯构成的情况下，聚异丁烯的总含量优选为压敏粘合剂层总重量的15到60重量%，更优选为15到55重量%。当聚异丁烯的总含量低于15重量%时，有可能难以赋予压敏粘合剂层以必需的内聚力，而当它超过60重量%时，有可能使对皮肤的粘附性和压敏粘合剂层的粘连性被降低。
此外，在聚异丁烯由两种具有不同分子量的聚异丁烯构成的情况下，第一聚异丁烯(a)与第二聚异丁烯(b)的混合比例(a/b)，按照重量比率优选为1/0.1到1/3，更优选为1/0.1到1/2.5，更优选为1/0.3到1/2。对于这两种聚异丁烯来说，当第二聚异丁烯(b)的混合比例超过上述上限时，有可能使压敏粘合剂层的内聚力的降低变大，而当它低于下限时，有可能使压敏粘合剂层的皮肤粘附强度的降低变大。
在基于橡胶的压敏粘合剂被用于压敏粘合剂层的情况下，可以适当地选择和使用一种在经皮给药装置领域已知的增粘剂作为增粘剂。增粘剂的例子包括基于石油的树脂(例如芳族石油树脂和脂族石油树脂)、基于萜烯的树脂、基于松香的树脂、香豆酮-茚树脂、基于苯乙烯的树脂(例如苯乙烯树脂和α-甲基苯乙烯树脂)以及氢化石油树脂(例如脂环族饱和烃树脂)。其中，由于令人满意的药物储存稳定性，脂环族饱和烃树脂是有利的。
增粘剂可以单独使用，或者也可以两种以上组合使用。在例如两种以上增粘剂组合使用的情况下，可以将具有不同种类树脂或不同软化点的树脂进行组合。
增粘剂的含量优选为压敏粘合剂层总重量的15到55重量%，更优选为20到50重量%。当增粘剂的含量低于15重量%时，有可能发生粘连性和内聚力不良，而当它超过55重量%时，压敏粘合剂变得坚硬，使皮肤粘附性趋于降低。
此外，在本发明的经皮给药装置中，包含在经皮给药装置中的比索洛尔，从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，优选的利用程度为65重量%以上，更优选为70重量%以上，更优选为75重量%以上，最优选为80重量%以上。在比索洛尔的利用性最理想的情况下，利用率是100重量%。本文中提到的从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的利用率，是指按照下面的方程(3)确定的值：
比索洛尔的利用率(重量%)=p/q×100 (3)
p：从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内比索洛尔的累积释放量(μg/cm2)
q：就在施用到皮肤上之前压敏粘合剂层中比索洛尔的重量(μg/cm2)
正如上面提到的，因为大部分包含在经皮给药装置中的比索洛尔到剥离时被释放了，在剥离时制剂中液体形式的比索洛尔基本上消失了。因此，带来了压敏粘合剂层的内聚力被增强、在剥离时抑制了物理刺激的效果。也就是说，按照从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内包含在经皮给药装置中的比索洛尔的利用程度为65重量%以上的实施方式，本发明的经皮给药装置不仅降低了药物即比索洛尔引起的皮肤刺激，而且降低了由于剥离操作引起的物理刺激。因此，在剥离时的皮肤刺激可以被更有效地抑制。
对于从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，使包含在经皮给药装置中的比索洛尔的利用程度为65重量%以上的方法没有具体的限制，其例子包括在所述方法中使用上述既不含有羧基也不含有磺酰基的丙烯酸类压敏粘合剂或上述基于橡胶的压敏粘合剂，并在压敏粘合剂层中包含下面描述的有机液体成分。
此外，在本发明的经皮给药装置中，优选从刚刚施用到皮肤上后到经过12小时的期间内每单位面积的比索洛尔的累积释放量，大于从施用到皮肤上后经过12小时到经过24小时的期间内每单位面积的比索洛尔的累积释放量。从每单位面积的比索洛尔的累积释放量是透过人皮肤的比索洛尔绝对量的总和的观点来说，它与皮肤刺激强烈相关。因此，从刚刚施用到皮肤上后到经过12小时的期间内比索洛尔的累积释放量，优选为从施用到皮肤上后经过12小时到经过24小时的期间内比索洛尔的累积释放量的1.2到5倍，更优选为1.5到4倍。
为了获得这样的累积释放量，必需严格地控制本发明的经皮给药装置，使得药物从压敏粘合剂层的释放行为随时间降低。对于实现这一目的的方法没有具体的限制，其例子包括控制比索洛尔在压敏粘合剂层中的可扩散性的方法。这样的方法的例子包括在压敏粘合剂层中添加有机液体成分。
也就是说，当在压敏粘合剂层中加入合适量的有机液体成分时，比索洛尔在压敏粘合剂层中的扩散性增加了，由此可以使压敏粘合剂层中比索洛尔的浓度在开始施用后的短时间内降低。结果，实现了上述累积释放量和利用率。
对于有机液体成分没有具体的限制，只要它是除作为药物的比索洛尔之外添加的液体有机成分，并与压敏粘合剂层的其它组成成分(例如压敏粘合剂和增粘剂)相容就行。从极大地有助于比索洛尔的吸收促进和增加比索洛尔在压敏粘合剂层中的溶解性的观点来说，脂肪酸烷基酯和长链醇被优选用作有机液体成分。有机液体成分可以单独使用，也可以两种以上组合使用。
脂肪酸烷基酯的例子包括由具有12到16个碳原子、优选12到14个碳原子的高级脂肪酸和具有1到4个碳原子的低级一元醇构成的脂肪酸烷基酯。高级脂肪酸优选为月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)或棕榈酸(C16)，更优选为肉豆蔻酸。一元醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，其中异丙醇是优选的。因此，脂肪酸烷基酯最优选为肉豆蔻酸异丙酯，通过使用该化合物，可以以高水平实现比索洛尔的吸收促进和溶解性的增加，以及获得高水平的药物利用率。
此外，长链醇的例子包括具有12到28个碳原子、优选12到24个碳原子的饱和或不饱和醇。从储存稳定性的观点来说，有利的是将饱和醇用作所述长链醇。此外，长链醇的例子包括直链或支链醇，这些醇可以混合使用。直链醇的例子包括1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇和硬脂醇。其中，1-十二烷醇是优选的，因为它与聚异丁烯的相容性和对比索洛尔的稳定性极好。在难以获得与聚异丁烯的相容性的情况下，可以使用具有16到28个碳原子、优选18到24个碳原子的支链醇。其具体的例子包括2-己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇和2-癸基十四烷醇。其中，2-辛基十二烷醇是优选的，因为它与聚异丁烯的相容性极好，并能够增加比索洛尔的溶解性。
即使是当脂肪酸烷基酯被单独用作有机液体成分时，也可以充分获得上述效果。但是，使用脂肪酸烷基酯与长链醇的组合是优选的，因为不仅比索洛尔的透过性和溶解性被显著增加，而且压敏粘合剂层的皮肤粘附性也大大增加。脂肪酸烷基酯(c)与长链醇(d)的混合比例(c/d)，按照重量比来说，优选为1/0到1/0.5，更优选为1/0到1/0.4，更优选为1/0.05到1/0.4。当这两种有机液体成分中长链醇(d)的混合比例超过上述上限时，因为脂肪酸烷基酯(c)的比例相对降低，有可能难以维持高水平的吸收促进。
如上所述，在许多情况下，有机液体成分有效地起到了透过促进剂的作用。在这样的情况下，通过增加有机液体成分的含量，皮肤的透过性增加了。也就是说，通过在压敏粘合剂层中包含大量的有机液体成分，皮肤的透过性变得更高，从而发现了其中可容易地控制皮肤透过性的组合物。因此，可以说，该组合物是作为经皮给药装置的压敏粘合剂的理想组合物。此外，通过在压敏粘合剂层中包含有机液体成分，可赋予压敏粘合剂层以足够的柔软性和皮肤粘附性。
有机液体成分的含量优选为压敏粘合剂层总重量的20到40重量%，更优选为25到38重量%。当有机液体成分的含量低于20重量%时，有可能出现药物从压敏粘合剂层中渗出的情况。结果，有可能使粘附性降低并难以获得足够的皮肤透过性。此外，当有机液体成分的含量超过40重量%时，可能发生压敏粘合剂层的内聚力极大降低的情况，有可能产生凝聚破坏。
在本发明的经皮给药装置中，可以适当添加除上述之外的其它成分。
例如，为了进一步增加药物在压敏粘合剂层中的溶解性以获得更令人满意的低皮肤刺激，在需要时可以将由其它液体有机成分构成的溶解助剂混配在压敏粘合剂层中。对于溶解助剂来说，可以使用与压敏粘合剂相容性良好、能够在其中充分溶解药物、比索洛尔从压敏粘合剂层中渗出的可能性小、以及对压敏粘合剂的特性和药物释放性能没有不利影响的材料。其具体的例子包括有机酸(例如脂肪酸(例如油酸、肉豆蔻酸和癸酸)和二羧酸(例如己二酸和癸二酸))与醇(例如乙醇和2-丙醇)的酯；多元醇(例如甘油和丙二醇)及其二酯或三酯；多元醇与有机酸的酯(例如甘油三乙酸酯)，聚醚(例如聚乙二醇、聚丙二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油)，以及克罗他米通(crotamiton)。
此外，为了增加内聚力，如果需要，可以在压敏粘合剂层中包含合适的填充剂。对于这样的填充剂没有具体的限制，其例子包括无机细粒例如硅石、二氧化钛、氧化锌、氧化镁、氧化铁、氢氧化铝、滑石、高岭土、膨润土、硫酸钡和碳酸钙；有机细粒例如乳糖、炭黑、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素和丙烯酸类树脂，和玻璃。
此外，如果需要的话，在增加皮肤粘附强度、粘连性和柔软性的情况下，通过在压敏粘合剂层中包含合适的软化剂，可赋予压敏粘合剂层以足够的皮肤粘附强度或粘连性。对于这样的软化剂没有具体的限制，其例子包括液体橡胶例如液体聚丁烯和液体聚异戊二烯以及有机液体成分例如液体烃(例如液体石蜡、角鲨烷和角鲨烯)。此外，如果需要，可以通过施加覆盖胶带等以覆盖部分或整个经皮给药装置，从而增强皮肤粘附性，由此增强对皮肤的粘附。
在本发明中，在压敏粘合剂层中使用第一聚异丁烯的情况下，可以包含大量的有机液体成分，结果，可由有机液体成分获得足够的吸收促进效果和溶解性增加效果。由此，可提供能够抑制内聚力的降低且没有粘附性转移等的经皮给药装置。此外，就增粘剂而言，通过使用具有在上述温度范围内的更高软化点的增粘剂，不仅可实现内聚力的增加，而且同时增加皮肤的粘附。压敏粘合剂层的厚度通常为30到300μm，优选为60到250μm。
尽管对基底材料没有具体的限制，但优选是那些基本上不能透过药物等的基底材料，即不会发生由于压敏粘合剂层中作为活性成分的比索洛尔和添加剂等通过基底材料的表面并从基底材料表面损失的情况而引起的含量降低的那些基底材料。对于基底材料来说，可以使用由聚酯、聚酰胺、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂、金属箔等制成的单层膜或其层压膜。最重要的是，为了使基底材料与压敏粘合剂层之间的粘附性(锚定性能)令人满意，优选基底材料由上述材料制成的无孔塑料膜与多孔膜的层压膜形成。在这种情况下，压敏粘合剂层理想地是在多孔膜一侧形成。
对于该多孔膜，使用能够增强与压敏粘合剂层的锚定性能的膜。其具体的例子包括纸、纺织布、无纺布、针织布、以及已进行机械穿孔处理的片材。其中，从操作性等的观点来看，纸、纺织布、无纺布是特别优选的。作为多孔膜，从锚定性能的增强、整个经皮给药装置的柔软性、施用操作性等的观点来看，采用厚度在10到200μm范围内的多孔膜。在薄的经皮给药装置例如膏药型和压敏粘合带型的情况下，采用厚度在10到100μm范围内的多孔膜。
此外，在纺织布或无纺布被用作多孔膜的情况下，其基重优选为5到30g/m2，更优选为6到15g/m2。最合适的基底材料的例子是由厚度为1.5到6μm的聚酯膜(优选为聚对苯二甲酸乙二酯膜)和基重为6到15g/m2的聚酯(优选为聚对苯二甲酸乙二酯)制成的无纺布形成的层压膜。
在本发明的经皮给药装置中，为了将压敏粘合剂层的压敏粘合表面保护到使用之时，理想地是将剥离衬垫层压在压敏粘合表面上。对于剥离衬垫没有具体的限制，只要它可以进行剥离处理并能够确保足够轻的剥离力就行，剥离衬垫的具体例子包括膜例如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯，纸例如高品质纸和玻璃纸，或者高品质纸或玻璃纸与聚烯烃的层压膜，在其上通过在与压敏粘合剂层相接触的表面上施加有机硅树脂或氟树脂来进行剥离处理。剥离衬垫的厚度优选为10到200μm，更优选为25到100μm。
对于剥离衬垫来说，从阻挡性、成本等的观点来说，由聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二酯)树脂制成的衬垫是优选的。此外，在这种情况下，从操作性的观点来说，厚度为大约25到100μm的衬垫是优选的。
对于本发明的经皮给药装置的形状没有具体的限制，其例子包括带状和片状。
本发明的经皮给药装置，可以通过例如将含有压敏粘合剂和比索洛尔以及任选的增粘剂和有机液体成分的压敏粘合剂组合物溶解在合适的溶剂例如甲苯中，将获得的溶液涂布在剥离衬垫上，并将其干燥以形成压敏粘合剂层，然后将基底材料层压在压敏粘合剂层上来制造。此外，本发明的经皮给药装置可以通过例如将上述压敏粘合剂溶液直接涂布在基底材料上，并将其干燥以在基底材料上形成压敏粘合剂层来制造。在该操作中，当压敏粘合剂层是通过一次性厚厚地施加压敏粘合剂溶液来形成时，在某些情况下它变得难以均匀地干燥；因此，适合的方法是将施加的操作重复两次以上，以得到具有足够厚度的压敏粘合剂层。
优选地，本发明的经皮给药装置在使用前以密封包装体的形式保存或运输。包装可以通过例如将单片经皮给药装置或几片堆叠的经皮给药装置用包装材料进行包装，然后用热封口密封四周来进行。包装材料包括例如片状的或膜形式的材料，对它们没有具体的限制。在这种情况下，从包装的容易性或气密性的观点来看，理想地是使用能进行热密封的材料。具体和优选地，这样的包装材料包括使用可热密封塑料片的材料，例如聚乙烯、离子键树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯基醇共聚物、聚丙烯腈型共聚物、聚乙烯醇型共聚物等。特别是，为了防止包含在经皮给药装置中的活性成分比索洛尔通过与环境空气接触而发生污染或氧化，优选使用层压的不透气的膜例如聚酯膜或金属箔。所用包装材料的厚度为10到200μm。更优选地，在上述包装材料的最内层中使用高阻隔性的聚丙烯腈型共聚物作为衬垫材料。此外，因为担心当压敏粘合剂成分从经皮给药装置侧面泄漏出来时、对包装的操作例如从包装中取出会变得更糟，可以适合地设想出通过包装材料的压印加工、干法边缘加工(使上面的衬垫部分与经皮给药装置相比略微扩大一些)或气泡成形加工(使接触面积变小)形成的包装形式。
本发明的经皮给药装置可以通过例如在使用前撕开上述包装来取出，然后将剥离衬垫剥离，将暴露出的压敏粘合表面施用至皮肤上。
本发明的经皮给药装置的用法随患者的年龄、体重、症状等而变化。
在本发明中，为了实现有效量的比索洛尔给药同时采用上述比索洛尔的人皮肤透过速率的最大值，可考虑合适地选择经皮给药装置的面积。经皮给药装置的面积优选为15到50cm2，更优选为18到48cm2，更优选为20到45cm2。当经皮给药装置的面积小于15cm2时，有可能难以在抑制皮肤刺激的同时给药有效量的比索洛尔，而当它大于50cm2时，有可能施用的操作困难，并在施用过程中对患者造成紧张。在需要强药效的情况下，可以同时施用两片以上经皮给药装置。
尽管对给药的频率没有具体的限制，但优选地经皮给药装置大约每天一次或每两天一次用于皮肤。更优选地，经皮给药装置每天施用一次，因为可以按照人类的生活周期来控制血压。
此外，本发明涉及比索洛尔经皮给药装置的作用方法，该装置含有基底材料，在基底材料的一个表面上具有含有比索洛尔的压敏粘合剂层，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的释放速率的最大值是30μg/cm2/小时以下；在施用到皮肤上后经过24小时的时候比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下。上述装置的技术手段也可以应用于本方法。
实施例
下面将参考实施例对本发明进行具体地描述，但是不应解释为本发明仅限于这些实施例。在下面的实施例中使用的缩写如下：
BSP：比索洛尔
PIB1：粘度平均分子量为4,000,000的聚异丁烯
PIB2：粘度平均分子量为55,000的聚异丁烯
TF1：增粘剂，基于氢化萜烯的树脂，软化点为150℃
TF2:：增粘剂，脂环族饱和烃树脂，软化点为125℃
IPM：肉豆蔻酸异丙基酯
ODO：2-辛基十二烷醇
实施例1到2
按照表1中所示混合比例制备压敏粘合剂组合物的粘稠甲苯溶液；将获得的溶液以干燥后80μm的厚度涂布在聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制成的衬垫上(厚度75μm)，该衬垫预先已进行过有机硅剥离处理；然后将它在热空气循环型干燥器中在100℃下干燥5分钟，从而形成压敏粘合剂层。将该压敏粘合剂层粘合在厚度为12μm的PET膜上、或者厚度为2μm的PET膜与12g/m2的PET无纺布的层压膜的无纺布一侧上，由此获得片形的层压体。将该层压体的PET制衬垫剥离，将几层具有与上述相同成分和厚度的压敏粘合剂层层压在暴露出的压敏粘合表面上，由此获得具有表1所示厚度的压敏粘合剂层的经皮给药装置。表1中所示每种成分的混合量是相对于压敏粘合剂组合物总重量的比例(重量%)。
实施例3和比较例1到3
在惰性气氛中，将70重量份的丙烯酸2-乙基己酯、20重量份的丙烯酸2-甲氧基乙酯、10重量份的丙烯酸2-羟基乙酯和0.2重量份的偶氮二异丁腈在乙酸乙酯中在60℃下进行溶液聚合，由此制备丙烯酸类压敏粘合剂的溶液。将该丙烯酸类压敏粘合剂、肉豆蔻酸异丙基酯和比索洛尔按照表1中所示的混合比例在容器中均匀混合和搅拌；加入0.6重量%(相对于压敏粘合剂固体)的乙酰乙酸乙酯二异丙酸铝；并用乙酸乙酯调整粘度。将获得的溶液以表1中所示的干燥后厚度涂布在聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制成的衬垫上(厚度75μm)，该衬垫预先已进行过有机硅剥离处理；然后将它在热空气循环型干燥器中在100℃下干燥5分钟，从而形成压敏粘合剂层。将该压敏粘合剂层粘合在厚度为12μm的PET膜上、或者厚度为2μm的PET膜与12g/m2的PET无纺布的层压膜的无纺布一侧上，然后在70℃热处理48小时，获得片形的经皮给药装置。
通过使用在每个实施例和比较例中获得的经皮给药装置(基底材料：厚度为2μm的PET膜与12g/m2的PET无纺布的层压膜)，测试了对取自无毛小鼠背部的皮肤的透过性，并计算了比索洛尔的人皮肤透过性。计算结果显示在表2中。此外，在每个实施例和比较例中获得的比索洛尔经皮给药装置的比索洛尔释放速率(人皮肤透过速率)显示在图2中；比索洛尔的累积释放量(人皮肤累积透过量)显示在图3中。
<试验方法>
将切成直径为16mm的圆形的上述各经皮给药装置施用至取自无毛小鼠背部的皮肤(完整皮肤)的角质层上；将真皮层侧安装在Franz型的扩散池中；试验通过使用磷酸盐缓冲的生理盐水(pH:7.4)作为受体溶液在32℃下进行。在一定的时间间隔对受体溶液取样，通过HPLC方法对取样的溶液中比索洛尔的量进行定量测定。对通过使用玻璃纸胶带将取自无毛小鼠背部皮肤的角质层剥离而获得的皮肤(剥离后的皮肤)进行同样的试验。此外，对于每个实施例和比较例在32℃进行了水中溶出试验，并根据从经皮给药装置上溶出的比索洛尔量，按照Higuchi方程计算出压敏粘合剂层中比索洛尔的扩散系数。在上述实验结果和下列参数的基础上，通过经皮吸收预测系统(SKIN-CAD TM专业版5.0.1版本，可以从i-Hive Communication Inc.获得)计算出人皮肤透过性。
<参数>
无毛小鼠背部皮肤角质层的厚度：10μm
无毛小鼠背部皮肤的总厚度：测量值
人皮肤角质层的厚度：20μm
人皮肤的总厚度：500μm
值得注意的是，在实施例中，比索洛尔的释放速率在达到最大值后缓慢降低，但是在比较例1和2中，比索洛尔的释放速率是突然降低的。另一方面，在比较例3中，尽管比索洛尔的释放速率在达到最大值后缓慢降低，但在经过24小时的时候该值偏高(参见图2)。由于上述结果，在实施例中，比索洛尔释放速率的大的波动得到抑制，由此使血液中比索洛尔的浓度变得稳定，因此它有效地将治疗或预防有效量的比索洛尔持续给药到活体内。
此外，在实施例中，从刚刚施用到皮肤上后到经过12小时的期间内比索洛尔的累积释放量，大于从施用到皮肤上后经过12小时到经过24小时的期间内比索洛尔的累积释放量。此外，注意到在所有实施例中，比索洛尔的利用率高达65%以上。
通过使用在每个实施例和比较例中获得的经皮给药装置(基底材料：厚度为12μm的PET膜)，进行了兔皮肤刺激试验(n=3)。将对应于每个实施例和比较例的安慰剂胶带以与实施例和比较例中相同的方式制备成直径为16mm的样品大小，并施加在每个实施例和比较例的经皮给药装置附近。将它们在健康的皮肤上各施加24小时，以如下评估分为基准对施用过程中红色随时间的变化进行评估，同时与安慰剂胶带进行比较。试验结果的平均值显示在表3中。
<评估分值>
0：红色与安慰剂胶带中的等同。
1：与安慰剂胶带相比略微观察到红色。
2：与安慰剂胶带相比观察到轻微的红色。
3：与安慰剂胶带相比观察到清楚的红色。
4：与安慰剂胶带相比观察到中等程度的红色。
5：与安慰剂胶带相比观察到强烈的红色。
表3
在所有的实施例和比较例的经皮给药装置中，从施用开始就观察到红色。但是，在实施例中，从施用到皮肤上之后经过9小时后红色消失，基本上与请求施用时程度相同。在比较例中，即使在施用后经过24小时后，仍然能够观察到红色。
由于上述结果，在实施例的经皮给药装置中，观察到了在施用到皮肤上后经过24小时的时候，皮肤刺激性被快速降低的趋势。
尽管已经详细地并参考其具体实施方式对本发明进行了描述，但对于本技术领域的专业人员来说，显然可以在其中进行各种不同的改变和修正而不背离其精神和范围。
本申请是基于2007年3月8日提交的日本专利申请No.2007-059279，其内容在此引为参考。
工业实用性
根据本发明，可提供经皮给药装置，其中在施用过程中、特别是在剥离时对皮肤的刺激降低，并且通过它可以将治疗或预防有效量的比索洛尔持续地给药到活体内。

Claims (5)

1.比索洛尔的经皮给药装置，其包括：
基底材料；以及
层压在所述基底材料的一个表面上并含有比索洛尔的压敏粘合剂层，
其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的释放速率的最大值是30μg/cm2/小时以下；并且
其中在施用到皮肤上后经过24小时的时候，比索洛尔的释放速率是10μg/cm2/小时以下，
其中在压敏粘合剂层中比索洛尔的含量为0.1到0.7mg/cm2，且
其中在压敏粘合剂层中比索洛尔的含量为压敏粘合剂层总重量的0.5到5重量％，
其中所述压敏粘合剂层中所用的压敏粘合剂是丙烯酸类压敏粘合剂，所述丙烯酸类压敏粘合剂的含量相对于压敏粘合剂层的总重量为30-75重量％，或者
其中所述压敏粘合剂层中所用的压敏粘合剂是橡胶基压敏粘合剂，所述橡胶基压敏粘合剂的含量相对于压敏粘合剂层的总重量为15-60重量％，且所述橡胶基压敏粘合剂是聚异丁烯，
其中所述丙烯酸类压敏粘合剂包含聚合物作为主要成分，所述聚合物含有(甲基)丙烯酸的直链或支链C4-12烷基酯作为第一单体、(甲基)丙烯酸羟乙酯作为第二单体、以及(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯或(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯作为第三单体，
其中所述聚异丁烯包含第一聚异丁烯和第二聚异丁烯，所述第一聚异丁烯的粘度平均分子量为2,000,000到5,000,000，所述第二聚异丁烯的粘度平均分子量为45,000到65,000，并且其中所述第一聚异丁烯(a)对所述第二聚异丁烯(b)的混合比例(a/b)为1/0.1到1/3，
其中当所述压敏粘合剂层中使用的压敏粘合剂是聚异丁烯时，相对于所述压敏粘合剂层的总重量，所述压敏粘合剂层还以15到55重量％的含量包含增粘剂，其中所述增粘剂是选自如下的至少一种：基于萜烯的树脂以及脂环族饱和烃树脂，
其中相对于所述压敏粘合剂层的总重量，所述压敏粘合剂层还以20到40重量％的量包含有机液体成分，其中所述有机液体成分是由具有12到16个碳原子的高级脂肪酸和具有1到4个碳原子的低级一元醇构成的脂肪酸烷基酯，或者所述有机液体成分是所述脂肪酸烷基酯与具有16到28个碳原子的支链醇的组合。
2.权利要求1的经皮给药装置，其中比索洛尔释放速率降低的斜率的绝对值是1.25以下。
3.权利要求1的经皮给药装置，其中比索洛尔释放速率的最大值在从刚刚施用到皮肤上后到经过6小时的期间内获得。
4.权利要求1的经皮给药装置，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过24小时的期间内，比索洛尔的利用率是65重量％以上。
5.权利要求1的经皮给药装置，其中从刚刚施用到皮肤上后到经过12小时的期间内比索洛尔的累积释放量，大于从施用到皮肤上后经过12小时到经过24小时的期间内比索洛尔的累积释放量。
CN201410022387.0A 2007-03-08 2008-03-06 比索洛尔的经皮给药装置 Expired - Fee Related CN103784425B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007059279 2007-03-08
JP2007-059279 2007-03-08
CN200880007650A CN101626761A (zh) 2007-03-08 2008-03-06 比索洛尔的经皮给药装置

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880007650A Division CN101626761A (zh) 2007-03-08 2008-03-06 比索洛尔的经皮给药装置

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103784425A CN103784425A (zh) 2014-05-14
CN103784425B true CN103784425B (zh) 2016-08-17

Family

ID=39738296

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410022387.0A Expired - Fee Related CN103784425B (zh) 2007-03-08 2008-03-06 比索洛尔的经皮给药装置
CN200880007650A Pending CN101626761A (zh) 2007-03-08 2008-03-06 比索洛尔的经皮给药装置

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880007650A Pending CN101626761A (zh) 2007-03-08 2008-03-06 比索洛尔的经皮给药装置

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8703178B2 (zh)
EP (1) EP2119437A4 (zh)
JP (2) JP5707649B2 (zh)
KR (1) KR20090118957A (zh)
CN (2) CN103784425B (zh)
AR (1) AR065610A1 (zh)
AU (1) AU2008221861B2 (zh)
BR (1) BRPI0807662A2 (zh)
CA (1) CA2678424C (zh)
IL (1) IL200378A0 (zh)
MX (1) MX2009008993A (zh)
NZ (1) NZ579240A (zh)
RU (1) RU2440811C2 (zh)
TW (1) TWI415636B (zh)
WO (1) WO2008108424A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5058531B2 (ja) * 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP4945228B2 (ja) * 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
WO2008108424A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-12 Nitto Denko Corporation ビソプロロール経皮投与デバイス
US8702664B2 (en) 2009-02-18 2014-04-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation
US8512742B2 (en) 2009-05-01 2013-08-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation
JP5776079B2 (ja) * 2010-02-26 2015-09-09 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
CN104981528B (zh) 2013-02-01 2017-03-29 3M创新有限公司 压敏粘合剂组合物和包含该压敏粘合剂组合物的粘合剂制品
JP2015051947A (ja) * 2013-09-06 2015-03-19 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤およびその包装体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003313122A (ja) * 2002-04-19 2003-11-06 Nitto Denko Corp ビソプロロール含有貼付剤
WO2006080199A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付剤

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
JP2512565B2 (ja) 1989-10-13 1996-07-03 積水化学工業株式会社 貼付剤
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
US5149719A (en) 1990-04-27 1992-09-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composition for transdermal penetration of medicaments
JPH0813956B2 (ja) 1990-06-22 1996-02-14 積水化学工業株式会社 表面保護フィルムの製造方法
JP3355671B2 (ja) 1992-11-09 2002-12-09 旭化成株式会社 粘接着剤用組成物
JPH07330591A (ja) 1994-06-06 1995-12-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 経皮吸収製剤
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
IL122484A0 (en) 1995-06-07 1998-06-15 Noven Pharma Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
JPH10152434A (ja) 1996-09-26 1998-06-09 Nitto Denko Corp 経皮吸収型製剤
US6313141B1 (en) * 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
JP4119502B2 (ja) 1997-07-08 2008-07-16 埼玉第一製薬株式会社 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物
JP3930984B2 (ja) 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
US20040142024A1 (en) 1999-07-27 2004-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch formulation for external use
ATE353636T1 (de) 1999-12-15 2007-03-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Adhäsive zubereitungen
FR2807323A1 (fr) 2000-04-10 2001-10-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un 2-alkyl alcanol ou un ester
DE10033853A1 (de) 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
JP2002038114A (ja) 2000-07-26 2002-02-06 Aicello Chemical Co Ltd 粘着付与マスターバッチ及びこれを用いた粘着フィルム
JP4358978B2 (ja) 2000-09-05 2009-11-04 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
JP2002187836A (ja) 2000-12-21 2002-07-05 Oishi Koseido:Kk 貼付剤
JP2004244585A (ja) 2003-02-17 2004-09-02 Nippon Shokubai Co Ltd 粘着剤組成物および粘着製品
TWI341735B (en) * 2003-07-31 2011-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Adhesive preparations
US20070158227A1 (en) 2004-01-30 2007-07-12 Satoshi Amano Plaster enclosing packaging bag
JP4745747B2 (ja) 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
US20060078604A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
JP4782438B2 (ja) 2005-02-17 2011-09-28 日東電工株式会社 貼付製剤
JP2007059279A (ja) 2005-08-25 2007-03-08 Nissan Motor Co Ltd 電池筐体および組電池
JP5058531B2 (ja) * 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP5015562B2 (ja) 2005-12-13 2012-08-29 日東電工株式会社 貼付製剤
JP4945228B2 (ja) 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
WO2008108424A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-12 Nitto Denko Corporation ビソプロロール経皮投与デバイス

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003313122A (ja) * 2002-04-19 2003-11-06 Nitto Denko Corp ビソプロロール含有貼付剤
WO2006080199A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN101626761A (zh) 2010-01-13
TW200902090A (en) 2009-01-16
EP2119437A1 (en) 2009-11-18
RU2009137122A (ru) 2011-04-20
IL200378A0 (en) 2010-04-29
TWI415636B (zh) 2013-11-21
JP5707649B2 (ja) 2015-04-30
AU2008221861A1 (en) 2008-09-12
US8703178B2 (en) 2014-04-22
WO2008108424A1 (ja) 2008-09-12
AR065610A1 (es) 2009-06-17
CN103784425A (zh) 2014-05-14
KR20090118957A (ko) 2009-11-18
EP2119437A4 (en) 2013-07-03
JP2008247899A (ja) 2008-10-16
JP2013199486A (ja) 2013-10-03
CA2678424A1 (en) 2008-09-12
US20100098747A1 (en) 2010-04-22
CA2678424C (en) 2014-05-27
JP5870350B2 (ja) 2016-02-24
MX2009008993A (es) 2009-09-02
NZ579240A (en) 2011-03-31
BRPI0807662A2 (pt) 2014-06-10
AU2008221861B2 (en) 2013-03-21
RU2440811C2 (ru) 2012-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103784425B (zh) 比索洛尔的经皮给药装置
JP5719095B2 (ja) 薬物送達を修飾するための、多層接着剤マトリックスを含有する経皮系
KR101017882B1 (ko) 가교형 피부용 점착제
US20060233870A1 (en) Compositions and methods for drug delivery
JP5820207B2 (ja) 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP2014196327A (ja) 薬物送達を変更する多層接着マトリックスを含有する経皮的システム
US20140276479A1 (en) Transdermal drug delivery system with overlay
WO2010074183A1 (ja) 経皮吸収型製剤
WO2002032431A1 (fr) Compositions pour preparations externes
US7029693B2 (en) Percutaneously absorptive preparation
WO2014159573A1 (en) Methylphenidate transdermal compositions with rubber-based adhesives
WO2014159582A1 (en) Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
JP2000044904A (ja) アクリル系粘着テープおよび経皮吸収製剤
JPH03291217A (ja) ニトログリセリン貼付剤
JP2013060393A (ja) 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP5820206B2 (ja) 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP2007031322A (ja) 貼付剤
JP2503095B2 (ja) 貼付剤
JPH0623029A (ja) アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤
JPH10310521A (ja) 経皮吸収貼付製剤
JP2688778B2 (ja) 疾患治療用貼付剤
JP4782438B2 (ja) 貼付製剤
JPH11209271A (ja) 経皮吸収製剤
JP3197039B2 (ja) テープ製剤
JPH11209270A (ja) 経皮吸収製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160817

Termination date: 20180306

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee