WO2004100959A1 - エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 - Google Patents

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Kunihiko Matsushita
Kenichi Hattori
Masahiro Yamaji
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Teikoku Seiyaku Co., Ltd.
Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention is useful for the prevention and treatment of climacteric disorders such as headache, hot flashes, and sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia, which are often seen in menopausal and postmenopausal women.
  • the present invention relates to an external patch containing estrogen and / or progestogen.
  • a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), a tackifier resin, a softener, and polyvinylpyrrolidone (PVP) are essential as an adhesive base, and estrogen and Z or professional
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • Patent Document 3 As a transdermal absorption preparation containing norethisterone, estradiol and esters thereof as active ingredients, a transdermal absorption agent using an acrylic adhesive as an adhesive layer has been proposed (Patent Document 3). , Patent Document 4).
  • acrylic pressure-sensitive adhesives have low drug release properties and are highly irritating to the skin, making them unsuitable for long-term, continuous administration preparations for transdermal administration.
  • Patent Document 5 a transdermal patch of estrogen using styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) has been proposed (Patent Document 5).
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • adhesives since fatty acid esters are used as estrogen solubilizers, adhesives have been proposed. The cohesive strength of the agent was reduced, adhesive residue was left on the application site, and there was also a problem with the skin irritation of the fatty acid ester itself.
  • Patent Document 1 JP-A-57-154122
  • Patent Document 2 JP-A-60-152413
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-342532
  • Patent Document 4 JP-A-8-27003
  • Patent Document 5 JP-A-5-148145
  • the inventors of the present invention have made intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that styrene, isoprene, styrene block copolymer (SIS), tackifier resin, softener, and polyvinylpyrrolidone (PVP) are used as the pressure-sensitive adhesive layer.
  • SIS styrene block copolymer
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the present invention is a patch that the pressure-sensitive adhesive layer is laminated on the support, adhesive layer force S styrene one isoprene one styrene block copolymer (SIS) 5 50 weight 0/0, the adhesive imparting resins 20- 70 weight 0/0, a softening agent 10 60 weight 0/0, and poly Bulle pyrrolidone (PVP) l-20% by weight as essential components, by blending estrogen and Z or progestogen as active ingredients
  • An external patch is characterized in that: [0014] As described above, the present invention particularly uses SIS, a tackifying resin and PVP as an adhesive base, further secures the solubility of estrogen and / or progestogen, and improves the unevenness of the skin surface.
  • the patch provided by the present invention comprises a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), a tackifier resin, a softener, and polyvinylpyrrolidone (PVP) as essential components for an adhesive layer.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • Incorporation of one type of estrogen and / or one type of progestogen as an active ingredient into the drug provides excellent drug solubility and stability, and is stabilized by suppressing crystallization of the drug in the base of the patch. It is a patch that enhances drug release and transdermal absorption, and has low skin irritation.
  • the amount of SIS used for the adhesive base is 5 to 50% by weight, and more preferably 10 to 30% by weight. If the amount is less than 5% by weight, there is a problem that the base remains on the skin surface where the cohesive strength of the base is insufficient. On the other hand, if it exceeds 50% by weight, the cohesive force is too high, which results in a decrease in adhesive strength or a problem in kneading work.
  • the tackifying resin used together with SIS gives the base itself tackiness to the skin by mixing with SIS.
  • tackifying resins include rosin-based resins and petroleum oils. Resins, terpene resins and the like can be used. In the present invention, rosin resins are particularly used.
  • the rosin-based resin include rosin ester, hydrogenated rosin, glycerin rosin ester, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin acid, and polymerized rosin. Among them, hydrogenated rosin glycerin ester is particularly preferred.
  • the rosin-based resin is excellent in solubility of progestogen as compared with other tackifying resins, and is excellent in the effect of preventing crystallization of a drug in a preparation.
  • the compounding amount is desirably more than 7 times the amount of the progestogen, more preferably more than 10 times.
  • the amount in the preparation is preferably 20 to 70% by weight, more preferably 40 to 50% by weight. If it is less than 20% by weight, the adhesive properties of the patch will be poor, and if it exceeds 70% by weight, the adhesive tack will be too strong, and physical skin irritation may occur when the patch is peeled from the skin.
  • the softener improves the ability to follow the skin by softening the adhesive, adjusts the adhesive strength, and reduces physical skin irritation.
  • these softeners include paraffinic oils, silicone oils, higher fatty acids, vegetable oils, polybutene, etc. Among them, liquid paraffin is particularly preferred. Its content is 1060% by weight, preferably 2040% by weight. If the amount is less than 10% by weight, the adhesive, which has poor followability to the skin, tends to peel off. If the amount is more than 60% by weight, the cohesive force of the adhesive is reduced, and adhesive residue is left at the application site.
  • the PVP compounded in the pressure-sensitive adhesive layer acts as a solubilizer for estrogen.
  • the PVP used in the present invention may have basically any molecular weight, but preferably has a molecular weight of 1,000,000 or less.
  • the amount of the estrogen is preferably more than 2 times the amount of the estrogen, more preferably 5 times the amount of the estrogen.
  • the amount of the compound in the preparation is preferably 1 to 20% by weight, more preferably 2 to 10% by weight. If the amount is less than 1% by weight, the amount of drug that can be dissolved is small, so if an excessive amount of estrogen is added, crystals will be formed during the storage period, and if the drug content does not cause crystals, the effective blood concentration of hormone will be satisfied. No release can be obtained. If the content is more than 20% by weight, the cohesive strength of the base may be reduced, and adhesive residue may be left on the application site.
  • the amount of estrogen in the present invention is 0.55% by weight, preferably 13 to 13% by weight.
  • the amount of progestogen is 11 to 10% by weight, preferably 25% by weight.
  • the patch provided by the present invention in addition to the above-mentioned components, components usually used when preparing a patch are appropriately selected and added.
  • an antioxidant such as dibutylhydroxytoluene BHT
  • a filler such as titanium oxide and silicon dioxide can be used.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer in the adhesive patch provided by the present invention is not particularly limited, but is preferably about 50-100 ⁇ 50 ⁇ . If the thickness is too small, the adhesive strength is reduced, and if the thickness is too large, the amount of unused drugs in the plaster increases, the cost increases, and the skin tends to peel off due to rubbing with the clothing.
  • the present inventors laminated both a drug non-adsorbing layer having an extremely thin and dense structure and a flexible film that follows the uneven surface of the skin or the movement of the skin, It has been found that the substrate can be used as a support with excellent transdermal drug absorption while preventing drug adsorption.
  • a layer having a dense structure and capable of forming a thin film, and having no interaction with a drug is preferable.
  • a metal film, a metal-deposited film, a high-density polymer film, and the like are preferable. Can be mentioned.
  • a polyethylene terephthalate film is particularly preferred in view of versatility, economy and the like, in which a high-density polymer film is preferred.
  • the thickness of the film is desirably 0.1-20 ⁇ . If the thickness exceeds 20 ⁇ , the patch cannot follow the unevenness or movement of the skin due to the rigidity of the polyethylene terephthalate film, and as a result, the transdermal absorbability of the drug decreases.
  • the flexible film laminated on the above-mentioned non-drug-adsorbing layer is not particularly limited as long as it is a flexible film that follows the uneven surface of the skin or the movement, for example, woven fabric, non-woven fabric And polymer films such as polyethylene, polypropylene, polyurea, polyurethane, polyester, polyvinyl alcohol, and polychlorinated vinyl.
  • the thickness of these finolems is 11 to 200 zm, preferably 20 to 100 zm. If the thickness is less than lzm, it is difficult to handle due to lack of stiffness as a support, and if it exceeds 200 xm, it cannot follow the uneven surface or movement of the skin, resulting in reduced transdermal absorption of the drug. Also, clothing is easy to catch on the edge of the patch preparation. Not something new.
  • a release liner covering the pressure-sensitive adhesive layer is laminated.
  • a release liner polyethylene terephthalate, polypropylene, paper or the like is used.
  • the release liner may be siliconized as needed to optimize the release force.
  • the external patch provided by the present invention can be produced, for example, as follows. That is, SIS, a softener, a tackifier, an antioxidant, a filler, and the like are dissolved in an appropriate amount of toluene.
  • the hormone and PVP of the main drug are dissolved in an appropriate amount of N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed with the adhesive solution by stirring. After defoaming the obtained solution, it was applied on a silicon-treated polyethylene terephthalate film. Dry for 10 minutes at C to form a 50-100 ⁇ m sticky layer.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention is obtained.
  • the external patch of the present invention provided as described above has good solubility of estrogen and / or progestrone as active ingredients contained in the pressure-sensitive adhesive layer in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the active ingredient is not adsorbed into the support, and the patch can follow the concave and convex surface of the skin of the patch itself or the movement of the skin. Therefore, the percutaneous absorption of the active ingredient contained in the pressure-sensitive adhesive layer is extremely good, and as a patch that can maintain a long-term patch, it is often used in menopause or postmenopausal women, such as headache, hot flashes, and sweating. It is useful for the prevention and treatment of disorders such as disorders, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis and hyperlipidemia.
  • Example 3 In order to investigate the drug release of norletisterone, an in vitro skin permeability test was performed on the patches of Example 3 and Comparative Example 2 using rat skin using 2-month storage products at 25 ° C and 60 ° C. went.
  • the test method was the same as that used in the test for drug release of estradiol in Test Example 2, and the results are shown in FIG.
  • Example 3 Using the patch of Example 3 as a control, a comparison was made between a commercially available product A (a tape containing formon containing an acrylic adhesive) and a commercially available product B (reservoir-type patch containing a hormone dissolved in ethanol). ⁇ A primary irritation test was performed on heron skin. Each patch was applied to the back of a shaved egret for 24 hours, and skin symptoms were observed 1 hour and 24 hours after peeling. In addition, 5 egrets were used per group.
  • a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS), a tackifier resin, a softener, and polybutylpyrrolidone (PVP) are used as essential components for an adhesive layer.
  • a patch containing an estrogen and / or a progestogen as an active ingredient is used as an adhesive layer.
  • the patch provided by the present invention has excellent solubility and stability of the contained drug and suppresses crystallization of the drug in the base of the patch, thereby achieving stable drug release and transdermal absorption. It is a patch that enhances and has low skin irritation.
  • the patch of the present invention uses a laminate of a non-drug-adsorbing layer and a flexible film as a support, so that the patch has good follow-up properties to the uneven surface of the skin or movement of the skin. It is an adhesive and has the advantage of ensuring stable skin absorption of the drug by long-term application, and its medical effect is enormous.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a rat in vitro permeability test of Test Example 2.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a rat in vitro permeability test of Test Example 3.

Abstract

　粘着剤層に含有される有効成分であるホルモン（エストロゲン類及び／又はプロゲストゲン類）の安定した長期放出性、経皮吸収性を可能にし、かつ皮膚に対する低刺激性の外用貼付剤の提供であり、支持体に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５～５０重量％、粘着付与樹脂２０～７０重量％、軟化剤１０～６０重量％、ポリビニルピロリドン１～２０重量％を必須成分とし、有効成分としてエストロゲン及び／又はプロゲストゲンを配合してなることを特徴とする外用貼付剤である。

Description

明 細 書
エストロゲン及び z又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
技術分野
[0001] 本発明は、更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、のぼせ、発汗等の 更年期障害、骨粗鬆症、アルツハイマー病、動脈硬化症、高脂血症等の疾患の予防 、治療に有用なエストロゲン及び/又はプロゲストゲンを含有する外用貼付剤に関す る。
[0002] 詳細には、粘着基剤としてスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体（SIS)、 粘着付与樹脂、軟化剤、ポリビニルピロリドン (PVP)を必須とし、粘着剤層にエストロ ゲン及び Z又はプロゲストゲンのホルモンを有効成分として含有する経皮吸収型貼 付剤に関する。
背景技術
[0003] 閉経後の女性においては、その卵巣機能が急激に低下し、それに伴うエストロゲン の減少により、ほてり、のぼせ、発汗等の血管運動神経系症状を主訴とするいわゆる 更年期障害が多く生じる。これらにカ卩え、低ホルモン分泌は、心臓血管異常や骨粗 鬆症の原因になるともいわれている。そのため、上記の症状の予防や治療には、主と してエストロゲンの経口製剤および注射剤が投与されている力 s、経口投与の場合、ほ とんどの薬物が消化管や肝臓により代謝されてしまい、薬効発現のために高用量の 投与が必要となる。また、注射による投与の場合、注射針よる疼痛を伴う上、急激に 血中濃度が上昇し、し力、も短時間で消失することになる。それによつて、これらの投与 方法では血栓症、子宮内膜症、子宮ガン等の副作用をもたらす可能性が懸念され、 体内の薬物濃度を必要最小限の濃度で長時間持続させる必要があった。
[0004] そのため、消化管や肝臓等を経由しない経皮投与を対象とし、良好な薬物放出の 持続性、取扱い性の理由で経皮吸収製剤が注目され、現在までにいくつかの試み がなされている。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとエタノールからなるゲル中に エストラジオールを溶解し、エチレン一酢酸ビュル膜で放出を制御するリザーバー型 の製剤が提案されている (特許文献 1)。しかしながら、この製剤は、揮発性成分を含 んでいるため薬物の放出性が変化する恐れがあり、また、含有するエタノールは皮膚 刺激性が強ぐ貼付部位に高頻度で発赤を生じるという問題があった。
[0005] また、複合エストロジェンを含有する経皮吸収剤としては、経皮吸収促進剤としてメ ントールを含有する製剤も開示されている（特許文献 2)。しかし、この製斉は、吸収 促進剤として含有されるメントールが揮発性を有しているため、保存中、あるいは貝占 付中にメントールが揮散してしまい、薬物の放出能力が変化するという問題があった
[0006] さらに、ノルェチステロン、エストラジオールおよびこれらのエステルを有効成分とし て含有する経皮吸収製剤として、粘着剤層としてアクリル系粘着剤を使用した経皮吸 収剤も提案されている（特許文献 3、特許文献 4)。しかしながら、アクリル系粘着剤は 薬物放出性が低ぐまた、皮膚に対する刺激も強ぐ長期にしかも連続投与を目的と した経皮投与製剤には不向きである。また、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共 重合体（SIS)を用いたエストロゲンの経皮吸収貼付剤が提案されている（特許文献 5 )が、エストロゲンの溶解剤として脂肪酸エステルを用いているため、粘着剤の凝集力 が低下し、貼付部位に糊残りを生じ、また、脂肪酸エステル自身の皮膚刺激にも問 題があった。
[0007] すなわち、生体の皮膚組織そのものは、生体内への異物の進入を防ぐ防御機能を 有しているため、有効な量の薬物を皮膚透過させることは一般的に困難なものであり 、この問題を解決する目的で吸収促進剤の添加が行われているが、吸収促進剤の 添加は、多くの場合、皮膚刺激が増加する傾向にあった。
[0008] 特許文献 1 :特開昭 57 - 154122号公報
特許文献 2 :特開昭 60 - 152413号公報
特許文献 3：特開平 4 - 342532号公報
特許文献 4：特開平 8— 27003号公報
特許文献 5：特開平 5 - 148145号公報
[0009] さらに、ホルモン補充療法における外用剤の投与では、有効血中濃度を維持する ため長時間の貼付を必要とする。この長時間の貼付のためには、外用剤基剤につい てその粘着力を向上させること、特に保持力を向上させるために粘着剤の皮膚表面 の凹凸面への投錨効果を向上させる必要があった。し力 ながら、皮膚表面の凹凸 面への投錨効果を向上させるためには、粘着基剤である高分子の活動度を上昇さ せなければならないが、一方で凝集力の低下が起こり、その結果凝集破壊を起こし、 剥離時に皮膚への粘着剤の残着が起こる可能性がある。したがって、外用剤の長時 間貼付のためには、粘着剤の投錨効果と、その凝集力の制御が必要となっている。
[0010] また外用貼付剤における支持体の柔軟性が、薬物の経皮吸収性の向上に大きく関 与することが様々な文献等で明らかにされている。この目的に好適な物性を持つ支 持体として、低密度高分子フィルム、不織布、織布が挙げられるが、いずれも柔軟性 を保持させるための自由体積の大きさが必要とされる。し力、しながら、支持体の自由 体積が大きくなると、支持体層中への薬物の吸着が発生し、その結果、長期保存後 に薬物放出性の低下が生じ、外用貼付剤としての十分な性能が得られない等の問 題点がある。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[ooii] したがって本発明は、上記の問題点に鑑み、エストロゲン及び Z又はプロゲストゲ ンの経皮吸収性に優れ、且つ皮膚に対する刺激性が極めて低い、外用貼付剤を提 供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0012] かかる課題を解決するべぐ本発明者らは鋭意研究した結果、粘着剤層としてスチ レン イソプレン スチレンブロック共重合体（SIS)、粘着付与樹脂、軟化剤、ポリビニ ルピロリドン（PVP)を必須成分とし、そこにエストロゲン及び/又はプロゲストゲンを 配合することにより、上述したような課題を一挙に解決し得ることを見いだし、本発明 を完成させるに至った。
[0013] すなわち本発明は、支持体に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層 力 Sスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体（SIS) 5 50重量0 /0、粘着付与樹 脂 20— 70重量0 /0、軟化剤 10 60重量0 /0、ポリビュルピロリドン（PVP) l— 20重量 %を必須成分とし、有効成分としてエストロゲン及び Z又はプロゲストゲンを配合して なることを特徴とする外用貼付剤である。 [0014] 上記したように本発明は、特に粘着性基剤として SIS、粘着付与樹脂および PVPを 使用し、さらにエストロゲン及び/又はプロゲストゲンの溶解性を確保し、皮膚表面の 凹凸面への追従性を向上させるために軟ィヒ剤を配合する点に特徴を有するものであ り、その結果、貼付剤基剤中への薬物の結晶化を抑え、安定した薬物放出性と、皮 膚への低刺激性を兼ね備えた特性を有する点に、また別の特徴を有するものである 発明の効果
[0015] 本発明が提供する貼付剤は、粘着剤層としてスチレン一イソプレン一スチレンプロ ック共重合体 (SIS)、粘着付与樹脂、軟化剤、ポリビニルピロリドン (PVP)を必須成 分とし、そこにエストロゲン類の一種及び/又はプロゲストゲン類の一種を有効成分 として含有させることにより、薬物の溶解性、安定性に優れ、貼付剤の基剤中に薬物 の結晶化を抑えることにより安定した薬物放出性と経皮吸収性を高め、皮膚に対する 低刺激性を兼ね備えた貼付剤である。
[0016] また、支持体として、薬物非吸着層と柔軟なフィルムの積層体を使用したことにより 、皮膚の凹凸面あるいは皮膚の動きに対して追従性の良好な貼付剤が提供され、長 期にわたる貼付により、薬物の安定した皮膚吸収性を確保し得る利点を有している。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明が提供する貼付剤において、粘着基剤に使用する SISの配合量は 5— 50 重量％であり、更に好ましくは 10— 30重量％である。 5重量％未満では基剤の凝集 力が充分でなぐ皮膚面に基剤が残るという問題が生ずる。また、 50重量％を超える 場合には、凝集力が高すぎて粘着力の低下、あるいは練合作業の不具合を招くこと となる。
[0018] SISと共に使用される粘着付与樹脂は、 SISと混合することにより、基剤自体に皮膚 への粘着性を与えるものであり、そのような粘着付与樹脂としては、ロジン系樹脂、石 油系樹脂、テルペン樹脂等が用レ、られるが、本発明においては、特にロジン系樹脂 が使用される。このロジン系樹脂としては、ロジンエステル、水添ロジン、グリセリン口 ジンエステル、水添ロジングリセリンエステル、ロジン酸、重合ロジン等が挙げられる。 そのなかでも、特に水添ロジングリセリンエステルが好ましい。 [0019] ロジン系樹脂は、他の粘着付与樹脂と比較して、プロゲストゲンの溶解性に優れた ものであり、製剤中での薬物の結晶化を防止する効果に優れている。その配合量は 、プロゲストゲンの配合量に対して 7倍量より多く含むことが望ましぐより好ましくは 1 0倍量より多く含むことが望ましい。また、貼付剤の粘着物性を良好にするため、製剤 中の配合量は 20— 70重量％、更に好ましくは 40 50重量％が望ましレ、。 20重量 %未満では貼付剤としての粘着物性が悪くなり、 70重量％を越えると粘着タックが強 くなりすぎて、貼付剤を皮膚から剥がす時に物理的な皮膚刺激を生じる恐れがある。
[0020] 一方、軟化剤は、粘着剤を柔らかくすることにより、皮膚への追従性を向上させ、ま た、粘着力を調整し、物理的な皮膚刺激を軽減するものである。これらの軟化剤とし ては、パラフィン系油、シリコン油、高級脂肪酸、植物油、ポリブテン等が挙げられる 力 そのなかでも特に流動パラフィンが好ましい。その配合量は 10 60重量％、好 ましくは 20 40重量％である。 10重量％より少ないと皮膚への追従性が悪ぐ貼付 剤が剥れやすくなり、 60重量％を越えると粘着剤の凝集力が落ちて、貼付部位に糊 残りが生じる。
[0021] また、粘着剤層に配合される PVPは、エストロゲンに対する溶解剤として働くもので ある。本発明において使用される PVPは、基本的には如何なる分子量のものでもよ いが、分子量 100万以下のものが望ましい。その配合量は、エストロゲンの配合量に 対して 2倍量より多く含むことが望ましぐより好ましくは 5倍量含むことが好ましい。ま た、製剤中の配合量としては、好ましくは 1一 20重量％、更に好ましくは 2— 10重量 %である。 1重量％未満では溶解できる薬物量が少ないため、過剰量のエストロゲン を配合すると保存期間中に結晶が生じ、また、結晶を生じないような薬物含量の配合 ではホルモンの有効血中濃度を満足する放出量を得ることができない。また、 20重 量％以上では基剤の凝集力の低下を招き、貼付部位に糊残りが生じる恐れがある。
[0022] 本発明におけるエストロゲンの配合量は 0. 5 5重量％、好ましくは 1一 3重量％で ある。また、プロゲストゲンの配合量は 1一 10重量％、好ましくは 2 5重量％である。
[0023] 本発明が提供する貼付剤にあっては、上記の成分の他、通常貼付剤を製する時に 用いられる成分が、適宜選択され、添加される。例えば、ジブチルヒドロキシトルェ BHT)等の抗酸化剤、酸化チタン、二酸化ケイ素等の充填剤を用いることができる [0024] 本発明が提供する貼付剤における粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではな いが、 50— 100 μ ΐη程度であることが望ましい。薄くなりすぎると粘着力が低下し、ま た、厚くなりすぎると膏体中の利用されない薬物が増加し、コストが高くなり、また、衣 月 Sとの擦れ等により剥離し易くなる。
[0025] 一方、外用貼付剤における支持体の柔軟性、伸縮性が、皮膚への追従性に影響 を与え、薬物の経皮吸収性の向上に大きく関与することが明らかにされている。柔軟 性、伸縮性の高い支持体としては、低密度高分子フィルム、不織布、織布等が挙げら れる力 柔軟性や伸縮性を付与させるための自由体積の大きさに起因した薬物の吸 着が生じる。したがって、 自由体積を大きくすると、経時的に貼付剤からの薬物放出 性の低下が起こり、貼付剤として十分な性能が得られない可能性がある。
[0026] この問題を解決するため、発明者らは、極薄い密な構造を有する薬物非吸着層と、 皮膚の凹凸面あるいは皮膚の動きに追従する柔軟なフィルムの両者を積層すること により、薬物の吸着を防止しつつ優れた薬物経皮吸収性をカ卩味した支持体となること を見出した。薬物非吸着層としては、密な構造を有し薄膜形成が可能であり、そのう え薬物との相互作用が無いものが好ましぐ例えば、金属フィルム、金属蒸着フィルム 、高密度高分子フィルム等を挙げることができる。そのなかでも、汎用性、経済性等の 点から高密度高分子フィルムが好ましぐ特にポリエチレンテレフタレートフィルムが 好ましい。当該フィルムの厚さは 0. 1— 20 μ ΐηが望ましい。 20 μ ΐηを超える厚さでは ポリエチレンテレフタレートフィルムの剛性により、貼付剤が皮膚の凹凸あるいは動き に追従できず、結果として薬物の経皮吸収性が低下する。
[0027] また、上記の薬物非吸着層に積層される柔軟なフィルムとしては、皮膚の凹凸面あ るいは動きに追従する柔軟なフィルムであれば特に制限はなぐ例えば、織布、不織 布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレア、ポリウレタン、ポリエステル、ポリビュル アルコール、ポリ塩化ビュル等の高分子フィルムを挙げることができる。これらのフィ ノレムの厚さとしては 1一 200 z m、好ましくは、 20 100 z mである。厚さ l z m未満 では、支持体としての腰がなく取扱いが困難になり、また、 200 x mを超える場合に は、皮膚の凹凸面あるいは動きに追従できず、結果として薬物の経皮吸収性が低下 し、また、衣服が貼付剤製剤の端に引っ掛力 易ぐ貼付剤が剥れ易くなるため好ま しいものではない。
[0028] 本発明が提供する貼付剤にあっては、粘着剤層を被覆する剥離ライナーが積層さ れる。そのような剥離ライナーとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、 紙等が用いられる。剥離ライナーは、剥離力を至適にするため必要に応じてシリコン 処理されていてもよい。
[0029] 本発明が提供する外用貼付剤は、例えば、以下のようにして製造することができる 。すなわち、 SIS、軟化剤、粘着付与剤、抗酸化剤および充填剤等を適量のトルエン に溶解する。主薬のホルモンおよび PVPは、適量の N—メチルー 2_ピロリドンに溶解 し、前記粘着剤溶解液と攪拌混合する。得られた溶液を脱泡後、シリコン処理された ポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布し、 100。Cで 10分間乾燥し、 50— 100 μ mの粘着層を形成する。得られた粘着層にポリエチレンテレフタレートフィルム/ 低密度ポリエチレンフィルムからなる積層体である支持体のポリエチレンテレフタレー ト面をラミネートした後、適当な大きさと形状に切断して、本発明の経皮吸収製剤を得 ること力 Sできる。
[0030] 以上のようにして提供される本発明の外用貼付剤は、粘着剤層に含有される有効 成分であるエストロゲン及び/又はプロゲストロンの粘着剤層中への溶解性が良好 なものであり、支持体中への有効成分の吸着がなぐさらに貼付剤自体の皮膚の凹 凸面、あるいは皮膚の動きに追従することができるものである。したがって、粘着剤層 に含有される有効成分の経皮吸収性が極めて良好で、長時間の貼付を維持できる 貼付剤として、更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、のぼせ、発汗等の 更年期障害、骨粗鬆症、アルツハイマー病、動脈硬化症、高脂血症等の疾患の予防 、治療に有用なものである。
実施例
[0031] 以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例 に限定されるものではない。なお、実施例および比較例は、特にことわらない限り「重 量％」で示す。
[0032] 実施例 1一 4 :
以下の表 1に記載の処方により、上記した製造法に従い、本発明の各実施例の外 用貼付剤を作製した
[0033] 表 1 :
[0034] [表 1]
Figure imgf000009_0001
[0035] 比較例 1一 4 :
以下の表 2に記載の処方により、上記した製造法に従い、各比較例の外用貼付剤 を作製した。
[0036] 表 2 :
[0037] [表 2]
Figure imgf000009_0002
[0038] 試験例 1 :
上記の実施例 1一 4、および比較例 1一 4で作製した各ホルモン製剤について、 10 cm2の正方形に裁断し、アルミラミネート製の袋に各 1枚づっ包装した。包装したアル ミラミネート製の袋を種々の温度条件下に保存し、経時的に粘着剤層における結晶 の析出の有無を、 目視および顕微鏡観察 (倍率： X 400)で検討した。その結果を表 3に示した。 [0039] 表 3 :結晶観察結果
[0040] [表 3]
Figure imgf000010_0001
[0041] 一:顕微鏡観察下/目視観察下で結晶の析出を認めない
秦：顕微鏡観察下に結晶析出を確認
〇：目視観察下に結晶析出を確認
[0042] 表中に示した結果からも判明するように、実施例 1一 4の貼付剤は、いずれの温度 条件下においても粘着剤層に結晶の析出は観察されなかった。これに対して比較例 1および 3の貼付剤では、 40°Cおよび 60°Cの保存条件下においては粘着剤層に結 晶の析出は観察されなかったが、 4°C保存下では結晶析出が観察された。また、比 較例 2の貼付剤は、 4°Cおよび 25°Cの保存条件下では粘着剤層に結晶の析出結晶 は観察されなかったが、 40°Cおよび 60°C保存下で結晶の析出が観察された。さらに 、比較例 4の貼付剤にあっては、 4°C保存下では粘着剤層に結晶の析出は観察され なかったが、 25°C、 40°C及び 60°C保存条件下では結晶の析出が観察された。
[0043] 試験例 2 :
エストラジオールの薬物放出性を検討するため、実施例 3および比較例 1の貼付剤 について、 4°Cと 25°Cの 2ヶ月保存品を使用して、ラット皮膚を用いたインビトロ皮膚 透過性試験を行った。除毛ラットの腹部摘出皮膚をフランツ型セルにセットし、その内 側にはリン酸緩衝生理食塩水（PBS)を満たし、ウォータージャケットには、 37°Cの温 水を還流させた。実施例 3および比較例 1の貼付剤を円状（1. 77cm2)に打ち抜き、 ラット摘出皮膚に貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、液体クロマトグラフ ィ一により、エストラジオールの透過量を測定した。 その結果を図 1に示した。
[0044] 実施例 3の貼付剤については、 4°Cと 25°Cの 2ヶ月保存品の間には薬物透過性に 差がなかったのに対して、比較例 1の貼付剤では、 25°C2ヶ月保存品に比較して 4°C
2ヶ月保存品の透過性が低下する傾向がみられた。
[0045] 試験例 3 :
ノルェチステロンの薬物放出性を検討するため、実施例 3および比較例 2の貼付剤 について、 25°Cと 60°Cの 2ヶ月保存品を使用して、ラット皮膚を用いたインビトロ皮膚 透過性試験を行った。試験方法は、試験例 2のエストラジオールの薬物放出性試験 と同じ方法を用い、その結果を図 2に示した。
[0046] 実施例 3の貼付剤については、 25°Cと 60°Cの 2ヶ月保存品の間には薬物透過性 に差がなかったのに対して、比較例 2の貼付剤では、 25°C2ヶ月保存品に比較して 6 0°C 2ヶ月保存品の透過性が低下する傾向がみられた。
[0047] 試験例 4 :
実施例 3の貼付剤を使用し、対照として市販品 A (アクリル系粘着剤を用いたホルモ ン含有テープ剤）および市販品 B (ホルモンをエタノールに溶解したリザーバータイプ 貼付剤）との比較で、ゥサギ皮膚一次刺激性試験を行った。それぞれの貼付剤を除 毛したゥサギ背部に 24時間貼付し、剥離後 1時間目および 24時間目の皮膚症状を 観察した。なお、ゥサギは 1群 5匹を使用した。
その結果を表 4に示した。
[0048] 表 4：ゥサギ皮膚一次刺激性試験結果
[0049] [表 4]
Figure imgf000011_0001
[0050] 表中の結果からも明らかなように、実施例 3の貼付剤は、市販品 Aおよび市販品 Bと 比較して、非常に低い刺激であった。 産業上の利用可能性
[0051] 以上記載のように、本発明により、粘着剤層としてスチレン一イソプレン一スチレン ブロック共重合体 (SIS)、粘着付与樹脂、軟化剤、ポリビュルピロリドン (PVP)を必 須成分とし、そこにエストロゲン類の一種及び/又はプロゲストゲン類の一種を有効 成分として含有させた貼付剤が提供される。本発明が提供する貼付剤は、含有され た薬物の溶解性、安定性に優れ、貼付剤の基剤中に薬物の結晶化を抑えることによ り安定した薬物放出性と経皮吸収性を高め、皮膚に対する低刺激性を兼ね備えた貼 付剤である。
[0052] また、本発明の貼付剤は、支持体として、薬物非吸着層と柔軟なフィルムの積層体 を使用したことにより、皮膚の凹凸面あるいは皮膚の動きに対して追従性の良好な貼 付剤であり、長期にわたる貼付により、薬物の安定した皮膚吸収性を確保し得る利点 を有し、その医療上の効果は多大なものである。
図面の簡単な説明
[0053] [図 1]試験例 2のラットインビトロ透過性試験の結果を示すグラフである。
[図 2]試験例 3のラットインビトロ透過性試験の結果を示すグラフである。

Claims

請求の範囲
[1] 支持体に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層がスチレン一イソプレ ン一スチレンブロック共重合体 5— 50重量％、粘着付与樹脂 20— 70重量％、軟化剤 10— 60重量％、ポリビュルピロリドン 1一 20重量％を必須成分とし、有効成分として エストロゲン及び Z又はプロゲストゲンを配合してなることを特徴とする外用貼付剤。
[2] エストロゲンが 17_ β—エストラジオールである請求項 1記載の貼付剤。
[3] プロゲストゲンがノルェチステロンアセテートである請求項 1記載の貼付剤。
[4] 支持体が厚さ 0. 1— 20 μ ΐηのポリエチレンテレフタレートフィルムと、厚さ 1一 200 β mの柔軟な高分子フィルム、不織布または織布を積層したものである請求項 1記載 の貼付剤。
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