JPH07330609A - エストロゲンおよび／またはプロゲストゲンを投与するのに用いるスチレン−イソプレン−スチレン共重合体ベースの経皮マトリックスシステム - Google Patents
エストロゲンおよび／またはプロゲストゲンを投与するのに用いるスチレン−イソプレン−スチレン共重合体ベースの経皮マトリックスシステムInfo
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- JPH07330609A JPH07330609A JP7069493A JP6949395A JPH07330609A JP H07330609 A JPH07330609 A JP H07330609A JP 7069493 A JP7069493 A JP 7069493A JP 6949395 A JP6949395 A JP 6949395A JP H07330609 A JPH07330609 A JP H07330609A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】ホルモンを経皮投与するのに用いる新しい経皮
マトリックスシステムおよびその製造方法。 【構成】（ａ）ポリ（スチレン−イソプレン−スチレ
ン）トリブロック共重合体２０〜４２重量部、 （ｂ）粘着付与樹脂３５〜５５重量部、 （ｃ）オレイルアルコール、ペグリコール５−オレエー
ト、プロピレングリコールラウレートおよびセチルアル
コールのポリプロポキシルエーテルからなる群から選択
される可塑剤５〜２５重量部 （ｄ）クロタミトンおよび下記式 （Ｉ）： 〔式中、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) アルキルなどを表す〕で表
されるＮ−置換２−ピロリドン類からなる群から選択さ
れる少なくとも一つの化合物５〜１５重量部、 （ｅ）安定剤０．０１〜１重量部、ならびに （ｆ) エストロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およ
びその混合物からなる群から選択されるホルモン０．１
〜５重量部、を含有しているマトリックス。
マトリックスシステムおよびその製造方法。 【構成】（ａ）ポリ（スチレン−イソプレン−スチレ
ン）トリブロック共重合体２０〜４２重量部、 （ｂ）粘着付与樹脂３５〜５５重量部、 （ｃ）オレイルアルコール、ペグリコール５−オレエー
ト、プロピレングリコールラウレートおよびセチルアル
コールのポリプロポキシルエーテルからなる群から選択
される可塑剤５〜２５重量部 （ｄ）クロタミトンおよび下記式 （Ｉ）： 〔式中、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) アルキルなどを表す〕で表
されるＮ−置換２−ピロリドン類からなる群から選択さ
れる少なくとも一つの化合物５〜１５重量部、 （ｅ）安定剤０．０１〜１重量部、ならびに （ｆ) エストロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およ
びその混合物からなる群から選択されるホルモン０．１
〜５重量部、を含有しているマトリックス。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の目的は、エストロゲン成
分および／またはプロゲストゲン成分を広げて放出する
のに用いる新しい用具すなわち経皮マトリックスシステ
ムであり、その用具はポリ（スチレン−イソプレン−ス
チレン）タイプのＡ−Ｂ−Ａ単位を有するトリブロック
共重合体（ＳＩＳと略記する）からなる粘着性マトリッ
クスを具備する支持体で構成されており、そして前記エ
ストロゲン成分および／または前記プロゲストゲン成分
は可塑剤／促進剤のペアとともに溶解されている。また
本発明は前記マトリックスシステムの製造方法にも関す
る。
分および／またはプロゲストゲン成分を広げて放出する
のに用いる新しい用具すなわち経皮マトリックスシステ
ムであり、その用具はポリ（スチレン−イソプレン−ス
チレン）タイプのＡ−Ｂ−Ａ単位を有するトリブロック
共重合体（ＳＩＳと略記する）からなる粘着性マトリッ
クスを具備する支持体で構成されており、そして前記エ
ストロゲン成分および／または前記プロゲストゲン成分
は可塑剤／促進剤のペアとともに溶解されている。また
本発明は前記マトリックスシステムの製造方法にも関す
る。
【０００２】
【従来の技術と課題】エストロゲン成分および／または
プロゲストゲン成分を放出するのに用いる多数の経皮シ
ステムがすでに提案されていることは知られている。こ
れらのシステムとしては現在、活性成分が、微孔性膜を
通過して皮膚へ向かう輸送ベクトルとして働く溶媒に溶
解されているいわゆる“貯蔵部（reservoir)”システム
がある。（ｉ) １７−β−エストラジオールおよび（i
i）１７−β−エストラジオールをノルエチステロンア
セテートと組合わせた用具であって、CIBA-GEIGY社がそ
れぞれを商品名 ESTRADERM（登録商標）TTS および EST
RAGEST（登録商標）TTS で市販している用具がその例で
ある。
プロゲストゲン成分を放出するのに用いる多数の経皮シ
ステムがすでに提案されていることは知られている。こ
れらのシステムとしては現在、活性成分が、微孔性膜を
通過して皮膚へ向かう輸送ベクトルとして働く溶媒に溶
解されているいわゆる“貯蔵部（reservoir)”システム
がある。（ｉ) １７−β−エストラジオールおよび（i
i）１７−β−エストラジオールをノルエチステロンア
セテートと組合わせた用具であって、CIBA-GEIGY社がそ
れぞれを商品名 ESTRADERM（登録商標）TTS および EST
RAGEST（登録商標）TTS で市販している用具がその例で
ある。
【０００３】また活性成分が、ＥＶＡポリマー、アクリ
ルポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）
共重合体などのようなポリマーに基づいた粘着性マトリ
ックス中に溶解または分散されているいわゆるマトリッ
クスシステムがある。治療するのに有効な最終製品を得
るには、これらのすべてのシステムが、治療の必要条件
に適応した血清レベルを得るのに充分な速度で延長した
期間にわたって活性成分の投与レベルを維持することが
不可欠である。また患者に充分に受け入れてもらうため
には、そのマトリックスは比較的大きさが小さくかつ最
適の粘着性と凝集性を有し、その結果使用中マトリック
スの塊が変形することによって衣服を損傷することなく
実用的でなければならない。
ルポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）
共重合体などのようなポリマーに基づいた粘着性マトリ
ックス中に溶解または分散されているいわゆるマトリッ
クスシステムがある。治療するのに有効な最終製品を得
るには、これらのすべてのシステムが、治療の必要条件
に適応した血清レベルを得るのに充分な速度で延長した
期間にわたって活性成分の投与レベルを維持することが
不可欠である。また患者に充分に受け入れてもらうため
には、そのマトリックスは比較的大きさが小さくかつ最
適の粘着性と凝集性を有し、その結果使用中マトリック
スの塊が変形することによって衣服を損傷することなく
実用的でなければならない。
【０００４】しかし、エストロゲン成分類とプロゲスト
ゲン成分類が、（ｉ）経皮システムに用いられるポリマ
ーにほとんど溶解せずかつ（ii) 皮膚バリヤを通過する
ことが困難な製品であることは当該技術分野の当業者に
とって公知のことである。それ故、所望の治療効果を得
るためにこれらの活性成分の放出される量は、経皮用具
中に存在する初期の量と比べて一般に低いので収率は低
くなる。このため実際に消費される量よりはるかに多量
のホルモンを使用することが必要である。
ゲン成分類が、（ｉ）経皮システムに用いられるポリマ
ーにほとんど溶解せずかつ（ii) 皮膚バリヤを通過する
ことが困難な製品であることは当該技術分野の当業者に
とって公知のことである。それ故、所望の治療効果を得
るためにこれらの活性成分の放出される量は、経皮用具
中に存在する初期の量と比べて一般に低いので収率は低
くなる。このため実際に消費される量よりはるかに多量
のホルモンを使用することが必要である。
【０００５】この場合、１種もしくは数種のホルモンの
経皮投与の有効な速度と、このシステムの適切な物理学
的もしくは人間工学的特性とが妥結に至ることは困難で
ある。ＳＩＳトリブロック共重合体に基づいた多数の配
合は、ヨーロッパ特許願公開第Ａ−０４３９１８０号、
同第Ａ−０２８５１８１号または同第Ａ−０４８３３７
０号によって公知であるが、これらの刊行物のどれも本
発明の特定の配合を示しておらず示唆もしていない。
経皮投与の有効な速度と、このシステムの適切な物理学
的もしくは人間工学的特性とが妥結に至ることは困難で
ある。ＳＩＳトリブロック共重合体に基づいた多数の配
合は、ヨーロッパ特許願公開第Ａ−０４３９１８０号、
同第Ａ−０２８５１８１号または同第Ａ−０４８３３７
０号によって公知であるが、これらの刊行物のどれも本
発明の特定の配合を示しておらず示唆もしていない。
【０００６】エストロゲン成分および／またはプロゲス
トゲン成分の経皮経路による投与の技術分野では、上記
の欠点なしでその上優れた収率で望ましい妥結に到達で
きるＳＩＳトリブロック共重合体をマトリックスが含有
しているマトリックスシステムを使用する新しい技術的
解決法を得ることが望ましい。
トゲン成分の経皮経路による投与の技術分野では、上記
の欠点なしでその上優れた収率で望ましい妥結に到達で
きるＳＩＳトリブロック共重合体をマトリックスが含有
しているマトリックスシステムを使用する新しい技術的
解決法を得ることが望ましい。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の第一の態様によ
って、マトリックスがエストロゲン成分および／または
プロゲストゲン成分を投与するためＳＩＳ材料からなる
経皮マトリックスシステムを提供することが提案され
る。本発明の第二の態様によって、上記のシステムの製
造方法を提供することが提案される。
って、マトリックスがエストロゲン成分および／または
プロゲストゲン成分を投与するためＳＩＳ材料からなる
経皮マトリックスシステムを提供することが提案され
る。本発明の第二の態様によって、上記のシステムの製
造方法を提供することが提案される。
【０００８】上記目的は、本発明のマトリックスシステ
ム中のマトリックスによる新しい技術的解決法によって
達成され、そのマトリックスはエストロゲン成分および
／またはプロゲストゲン成分を含有し、ＳＩＳ材料およ
び可塑剤／促進剤のペアで実質的に構成されている。本
発明によれば、第一に、新しい工業製品として、ホルモ
ンを経皮投与するのに用い、支持体と粘着性マトリック
スからなる経皮マトリックスシステムが提供され、この
システムは前記マトリックスが下記成分すなわち （ａ）ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）トリブ
ロック共重合体２０〜４２重量部、（ｂ）粘着付与樹脂
３５〜５５重量部、（ｃ）オレイルアルコール、ペグリ
コール５−オレエート、プロピレングリコールラウレー
トおよびセチルアルコールのポリプロポキシルエーテル
からなる群から選択される可塑剤５〜２５重量部（ｄ）
クロタミトンおよび下記式（Ｉ）：
ム中のマトリックスによる新しい技術的解決法によって
達成され、そのマトリックスはエストロゲン成分および
／またはプロゲストゲン成分を含有し、ＳＩＳ材料およ
び可塑剤／促進剤のペアで実質的に構成されている。本
発明によれば、第一に、新しい工業製品として、ホルモ
ンを経皮投与するのに用い、支持体と粘着性マトリック
スからなる経皮マトリックスシステムが提供され、この
システムは前記マトリックスが下記成分すなわち （ａ）ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）トリブ
ロック共重合体２０〜４２重量部、（ｂ）粘着付与樹脂
３５〜５５重量部、（ｃ）オレイルアルコール、ペグリ
コール５−オレエート、プロピレングリコールラウレー
トおよびセチルアルコールのポリプロポキシルエーテル
からなる群から選択される可塑剤５〜２５重量部（ｄ）
クロタミトンおよび下記式（Ｉ）：
【０００９】 〔式中、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) アルキル、シクロヘキシル
または２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表されるＮ
−置換２−ピロリドン類からなる群から選択される少な
くとも一つの化合物５〜１５重量部、（ｅ）安定剤0.０
１〜１重量部、ならびに（ｆ) エストロゲン成分類、プ
ロゲストゲン成分類およびその混合物からなる群から選
択されるホルモン0.１〜５重量部、からなることを特徴
とするものである。
または２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表されるＮ
−置換２−ピロリドン類からなる群から選択される少な
くとも一つの化合物５〜１５重量部、（ｅ）安定剤0.０
１〜１重量部、ならびに（ｆ) エストロゲン成分類、プ
ロゲストゲン成分類およびその混合物からなる群から選
択されるホルモン0.１〜５重量部、からなることを特徴
とするものである。
【００１０】第二に、前記経皮マトリックスシステムの
製造方法が提供され、その製造方法は、下記のステップ
すなわち （α）ＳＩＳポリマー、安定剤および粘着付与樹脂を１
１０℃より高い温度で混合し、得られた混合物を均質化
し； （β）このようにして得られた均一な混合物に、８０〜
１１０℃の温度で、単一もしくは複数の促進剤および単
一の可塑剤を混合し、得られた混合物を均質化し； （γ）このようにして得られた均一な混合物に、エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およびその混合物
からなる群から選択されるホルモンを混合し、得られた
混合物を均質化し； （δ）このようにして得られた均一な混合物を、８０〜
１３０℃の温度で、非粘着性の一時的支持体にコートし
て前記支持体上に５０〜３００ｇ／ｍ2 のコーティング
を作製し；次いで （ε）前記コーティングを最終の支持体に移す；ことか
らなるステップで構成されているか、または （α）ＳＩＳポリマー、安定剤および粘着付与樹脂を、
前記ＳＩＳポリマーの溶媒中、その溶媒の沸点温度より
低い温度で混合し、得られた混合物を均質化し； （β）このようにして得られた混合物に、単一もしくは
複数の促進剤および単一の可塑剤を混合し、得られた混
合物を均質化し； （γ）このようにして得られた均一な混合物に、エスト
ロゲン成分類、プロゲヒトゲン成分類およびその混合物
からなる群から選択されるホルモンを混合し、得られた
混合物を均質化し； （δ）このようにして得られた均一な混合物を、室温
で、非粘着性の一時的支持体にコートして前記支持体上
に５０〜３００ｇ／ｍ2 のコーティングを作製し；次い
で （ε）前記コーティングを前記溶媒の沸点温度より高い
温度に加熱することによって溶媒を蒸発させ次いで前記
コーティングを最終の支持体に移す；ことからなるステ
ップで構成されていることを特徴とするものである。
製造方法が提供され、その製造方法は、下記のステップ
すなわち （α）ＳＩＳポリマー、安定剤および粘着付与樹脂を１
１０℃より高い温度で混合し、得られた混合物を均質化
し； （β）このようにして得られた均一な混合物に、８０〜
１１０℃の温度で、単一もしくは複数の促進剤および単
一の可塑剤を混合し、得られた混合物を均質化し； （γ）このようにして得られた均一な混合物に、エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およびその混合物
からなる群から選択されるホルモンを混合し、得られた
混合物を均質化し； （δ）このようにして得られた均一な混合物を、８０〜
１３０℃の温度で、非粘着性の一時的支持体にコートし
て前記支持体上に５０〜３００ｇ／ｍ2 のコーティング
を作製し；次いで （ε）前記コーティングを最終の支持体に移す；ことか
らなるステップで構成されているか、または （α）ＳＩＳポリマー、安定剤および粘着付与樹脂を、
前記ＳＩＳポリマーの溶媒中、その溶媒の沸点温度より
低い温度で混合し、得られた混合物を均質化し； （β）このようにして得られた混合物に、単一もしくは
複数の促進剤および単一の可塑剤を混合し、得られた混
合物を均質化し； （γ）このようにして得られた均一な混合物に、エスト
ロゲン成分類、プロゲヒトゲン成分類およびその混合物
からなる群から選択されるホルモンを混合し、得られた
混合物を均質化し； （δ）このようにして得られた均一な混合物を、室温
で、非粘着性の一時的支持体にコートして前記支持体上
に５０〜３００ｇ／ｍ2 のコーティングを作製し；次い
で （ε）前記コーティングを前記溶媒の沸点温度より高い
温度に加熱することによって溶媒を蒸発させ次いで前記
コーティングを最終の支持体に移す；ことからなるステ
ップで構成されていることを特徴とするものである。
【００１１】ポリ−（スチレン−イソプレン−スチレ
ン）タイプのポリ（Ａ−Ｂ−Ａ）トリブロック共重合体
とは、本願では、ＳＩＳ材料の重量に対してスチレンの
含量が１４〜５０重量％であるＳＩＳ材料を意味する。
そして１７〜４７重量％のスチレンを含有するＳＩＳが
好ましい。またこれらのＳＩＳの混合物も使用できる。
本発明に適している粘着付与樹脂としては、接着剤の技
術分野の当業者が一般に使用している例えばポリテルペ
ン樹脂類もしくは改質テルペン樹脂類、水素化ロジン樹
脂類もしくは重合ロジン樹脂類、ロジンエステル樹脂類
などが挙げられる。
ン）タイプのポリ（Ａ−Ｂ−Ａ）トリブロック共重合体
とは、本願では、ＳＩＳ材料の重量に対してスチレンの
含量が１４〜５０重量％であるＳＩＳ材料を意味する。
そして１７〜４７重量％のスチレンを含有するＳＩＳが
好ましい。またこれらのＳＩＳの混合物も使用できる。
本発明に適している粘着付与樹脂としては、接着剤の技
術分野の当業者が一般に使用している例えばポリテルペ
ン樹脂類もしくは改質テルペン樹脂類、水素化ロジン樹
脂類もしくは重合ロジン樹脂類、ロジンエステル樹脂類
などが挙げられる。
【００１２】特に好ましいのは炭化水素樹脂類（hydroc
arbonated resins) であり、例えばEXXON CHEMICAL社が
ESCOREZ（登録商標) -385という商品名で市販している
ものがある。これらの樹脂は本発明の好ましいＳＩＳと
ともに用いて最適の粘着特性を得ることができる。本願
において“活性の”成分もしくは“ホルモン”とは、経
皮経路で用いることができるエストロゲン成分／プロゲ
ストゲン成分またはエストロゲン成分／プロゲストゲン
成分の混合物を意味する。
arbonated resins) であり、例えばEXXON CHEMICAL社が
ESCOREZ（登録商標) -385という商品名で市販している
ものがある。これらの樹脂は本発明の好ましいＳＩＳと
ともに用いて最適の粘着特性を得ることができる。本願
において“活性の”成分もしくは“ホルモン”とは、経
皮経路で用いることができるエストロゲン成分／プロゲ
ストゲン成分またはエストロゲン成分／プロゲストゲン
成分の混合物を意味する。
【００１３】本発明に適したエストロゲン成分類として
は特に挙げられるのは、１７−β−エストラジオールお
よびエストラジオールの誘導体であり、この誘導体とし
てはとりわけエストラジオールのモノ−およびジエステ
ル類、例えばエストラジオール１７−アセテート、エス
トラジオール３，１７−ジアセテート、エストラジオー
ル３−ベンゾエート、エストラジオール１７−ウンデカ
ノエート；エストラジオールの１７位におけるアルキル
誘導体、例えばエチニルエストラジオール、エチニルエ
ストラジオール３−イソプロピル−スルホネート、メチ
ルエストラジオール、キネストロール、メストラノー
ル；および適切な場合はその混合物である。
は特に挙げられるのは、１７−β−エストラジオールお
よびエストラジオールの誘導体であり、この誘導体とし
てはとりわけエストラジオールのモノ−およびジエステ
ル類、例えばエストラジオール１７−アセテート、エス
トラジオール３，１７−ジアセテート、エストラジオー
ル３−ベンゾエート、エストラジオール１７−ウンデカ
ノエート；エストラジオールの１７位におけるアルキル
誘導体、例えばエチニルエストラジオール、エチニルエ
ストラジオール３−イソプロピル−スルホネート、メチ
ルエストラジオール、キネストロール、メストラノー
ル；および適切な場合はその混合物である。
【００１４】本発明に適しているプロゲストゲン成分類
として特に挙げられるのは、プロゲステロン、メドロゲ
ステロンおよびそれらの誘導体（特に１７−ヒドロキシ
プロゲステロンアセテート、メドロキシプロゲステロン
アセテート）、ノルエチステロンおよびその誘導体特に
１７−ノルエチステロンアセテートである。本発明の場
合、エストロゲン成分としては１７−β−エストラジオ
ールを用いおよびプロゲストゲン成分としてはノルエチ
ステロンアセテート（ＮＥＴＡ）を使用することが好ま
しい。本発明の変形実施態様として、本発明の経皮マト
リックスシステムはエストロゲン成分とプロゲストゲン
成分を同時に含有していてもよい。
として特に挙げられるのは、プロゲステロン、メドロゲ
ステロンおよびそれらの誘導体（特に１７−ヒドロキシ
プロゲステロンアセテート、メドロキシプロゲステロン
アセテート）、ノルエチステロンおよびその誘導体特に
１７−ノルエチステロンアセテートである。本発明の場
合、エストロゲン成分としては１７−β−エストラジオ
ールを用いおよびプロゲストゲン成分としてはノルエチ
ステロンアセテート（ＮＥＴＡ）を使用することが好ま
しい。本発明の変形実施態様として、本発明の経皮マト
リックスシステムはエストロゲン成分とプロゲストゲン
成分を同時に含有していてもよい。
【００１５】本発明に用いられる安定剤としては当該技
術分野の当業者が広く使用している酸化防止剤例えば C
IBA-GEIGY 社が商品名 IRGANOX (登録商標)-565 または
IRGANOX B215で市販している製品がある。促進剤すなわ
ち製品（ｄ）は、クロタミトン、Ｎ−アルキル−２−ピ
ロリドン化合物類（そのアルキル基はＣ1 〜Ｃ15アルキ
ル基である）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピ
ロリドン、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドンおよび
その混合物からなる群から選択される。
術分野の当業者が広く使用している酸化防止剤例えば C
IBA-GEIGY 社が商品名 IRGANOX (登録商標)-565 または
IRGANOX B215で市販している製品がある。促進剤すなわ
ち製品（ｄ）は、クロタミトン、Ｎ−アルキル−２−ピ
ロリドン化合物類（そのアルキル基はＣ1 〜Ｃ15アルキ
ル基である）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピ
ロリドン、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドンおよび
その混合物からなる群から選択される。
【００１６】本発明に用いられるＮ−（Ｃ1 〜Ｃ15）−
アルキル−２−ピロリドン類として好ましいのは、GAF
CORPORATION 社がそれぞれ登録商標ＮＭＰ、登録商標Ｎ
ＥＰ、 SURFADONE（登録商標）LP100 および SURFADONE
LP300の商品名で市販しているＮ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２
−ピロリドンおよびＮ−ドデシル−２−ピロリドン、な
らびにその混合物である。
アルキル−２−ピロリドン類として好ましいのは、GAF
CORPORATION 社がそれぞれ登録商標ＮＭＰ、登録商標Ｎ
ＥＰ、 SURFADONE（登録商標）LP100 および SURFADONE
LP300の商品名で市販しているＮ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２
−ピロリドンおよびＮ−ドデシル−２−ピロリドン、な
らびにその混合物である。
【００１７】可塑剤がセチルアルコールのポリプロポキ
シルエーテルの場合、好ましいのは特にセチルアルコー
ル１mol 当りのプロピレンオキシド１０mol を含有する
化合物であり例えば CRODA FRANCE S.A.社がPROCETYL
（登録商標）10の商品名で市販している製品がある。本
発明のマトリックスを受ける支持体としては、密封式か
または密封式でないかにはかかわらず経皮システムに一
般に用いられている支持体で、マトリックスの成分を浸
透させない各種の厚みのものがある。好ましいのは、例
えばポリエチレン、ポリプロピレンもしくはポリエステ
ルのフィルム、ポリエチレンおよび酢酸ビニルとエチレ
ンの共重合体からなる複合体（もしくはコンポジット）
または発泡体である。
シルエーテルの場合、好ましいのは特にセチルアルコー
ル１mol 当りのプロピレンオキシド１０mol を含有する
化合物であり例えば CRODA FRANCE S.A.社がPROCETYL
（登録商標）10の商品名で市販している製品がある。本
発明のマトリックスを受ける支持体としては、密封式か
または密封式でないかにはかかわらず経皮システムに一
般に用いられている支持体で、マトリックスの成分を浸
透させない各種の厚みのものがある。好ましいのは、例
えばポリエチレン、ポリプロピレンもしくはポリエステ
ルのフィルム、ポリエチレンおよび酢酸ビニルとエチレ
ンの共重合体からなる複合体（もしくはコンポジット）
または発泡体である。
【００１８】実用上、支持体に接着されていないマトリ
ックスの表面は、その用具を使用する前にはがしとるこ
とができる保護層もしくはフィルムで覆ってもよく、そ
の用具自体を、例えばポリエチレン−アルミニウム複合
体のような密封保護材内に詰めてもよい。マトリックス
を形成することができるこれら配合物の組成の特異性に
よって、本発明のマトリックスシステムしか以下に述べ
る多くの利点を提供できない。
ックスの表面は、その用具を使用する前にはがしとるこ
とができる保護層もしくはフィルムで覆ってもよく、そ
の用具自体を、例えばポリエチレン−アルミニウム複合
体のような密封保護材内に詰めてもよい。マトリックス
を形成することができるこれら配合物の組成の特異性に
よって、本発明のマトリックスシステムしか以下に述べ
る多くの利点を提供できない。
【００１９】（１）可塑剤／促進剤のペア（すなわち
（ｉ）可塑剤がオレイルアルコール、ペグリコール５−
オレエート、プロピレングリコールラウレートまたはセ
チルアルコールのポリプロポキシルエーテルであり、お
よび（ii）促進剤が式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリ
ドン類およびクロタミトンから選択される少なくとも一
つの化合物である）、ならびに（２）ＳＩＳ材料を含有
する上記定義の組成物だけが、顕著な収率と所望の接着
性と凝集性を達成できることが見出されたのである。
（ｉ）可塑剤がオレイルアルコール、ペグリコール５−
オレエート、プロピレングリコールラウレートまたはセ
チルアルコールのポリプロポキシルエーテルであり、お
よび（ii）促進剤が式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリ
ドン類およびクロタミトンから選択される少なくとも一
つの化合物である）、ならびに（２）ＳＩＳ材料を含有
する上記定義の組成物だけが、顕著な収率と所望の接着
性と凝集性を達成できることが見出されたのである。
【００２０】例えばエチレンと酢酸ビニル（ＥＶＡ）の
共重合体のような他のタイプの共重合体のベースをこの
可塑剤／促進剤のペアとともに用いたマトリックスでは
同じ結果を得ることができない。上記のことは次のこと
に起因していることは疑いがない。すなわち（ｉ）存在
している単一もしくは複数のホルモンを“はじく”傾向
がありかつホルモンに不溶性のポリ（スチレン−イソプ
レン−スチレン）トリブロック共重合体類の性質間の特
別な相乗効果と、（ii）ＳＩＳの重合体連鎖を広げて一
層広い運動を行わせる巨大分子の網目の剛性を低下させ
て単一もしくは複数のホルモンを循環し易くする特定の
可塑剤の役割とに起因していることは疑いがない。
共重合体のような他のタイプの共重合体のベースをこの
可塑剤／促進剤のペアとともに用いたマトリックスでは
同じ結果を得ることができない。上記のことは次のこと
に起因していることは疑いがない。すなわち（ｉ）存在
している単一もしくは複数のホルモンを“はじく”傾向
がありかつホルモンに不溶性のポリ（スチレン−イソプ
レン−スチレン）トリブロック共重合体類の性質間の特
別な相乗効果と、（ii）ＳＩＳの重合体連鎖を広げて一
層広い運動を行わせる巨大分子の網目の剛性を低下させ
て単一もしくは複数のホルモンを循環し易くする特定の
可塑剤の役割とに起因していることは疑いがない。
【００２１】しかしこれらの可塑剤（脂肪物質から誘導
される）は、使用量が多すぎるとマトリックスの粘着特
性および／または凝集特性を破壊することがある。した
がってこれらの可塑剤は、マトリックスの粘着性もしく
は凝集性を失うことなく、ホルモンの所望の投与速度と
優れた収率を得るために、クロタミトンまたは式Ｉで表
されるＮ−置換２−ピロリドン類のような異なる性質を
有する１種もしくは数種の皮膚浸透促進剤とともに使用
することが不可欠である。
される）は、使用量が多すぎるとマトリックスの粘着特
性および／または凝集特性を破壊することがある。した
がってこれらの可塑剤は、マトリックスの粘着性もしく
は凝集性を失うことなく、ホルモンの所望の投与速度と
優れた収率を得るために、クロタミトンまたは式Ｉで表
されるＮ−置換２−ピロリドン類のような異なる性質を
有する１種もしくは数種の皮膚浸透促進剤とともに使用
することが不可欠である。
【００２２】また前記のクロタミトンと式Ｉで表される
Ｎ−置換２−ピロリドン類は、使用されるホルモン類の
マトリックスへの溶解性を改善する。これらの特定の配
合によって、凝集性と粘着性に優れた粘着性経皮システ
ムが得られ、エストロゲン成分の２４時間もしくは４８
時間における収率は１０〜８４％の範囲内にあり、プロ
ゲストゲン成分の２４時間もしくは４８時間における収
率は3.５〜３２％の範囲内にある。
Ｎ−置換２−ピロリドン類は、使用されるホルモン類の
マトリックスへの溶解性を改善する。これらの特定の配
合によって、凝集性と粘着性に優れた粘着性経皮システ
ムが得られ、エストロゲン成分の２４時間もしくは４８
時間における収率は１０〜８４％の範囲内にあり、プロ
ゲストゲン成分の２４時間もしくは４８時間における収
率は3.５〜３２％の範囲内にある。
【００２３】より少ないエストロゲン成分および／また
はプロゲストゲン成分を使用してより多くの投与量を得
ることができれば、用具のマトリックスを形成する配合
物の開発と生産が簡単になる。このようにして、ホルモ
ンのＳＩＳ共重合体に対する溶解性およびマトリックス
の他の成分との物理的非相溶性の危険の問題は減少させ
るか消失させることができる。このことは、ホルモンに
よる結晶化の問題および時間の経過とともに用具が不安
定になる問題にも当てはまり、これらの現象は経皮シス
テムのような治療を目的とする製品を承認して市場で売
買するためには容認できない。
はプロゲストゲン成分を使用してより多くの投与量を得
ることができれば、用具のマトリックスを形成する配合
物の開発と生産が簡単になる。このようにして、ホルモ
ンのＳＩＳ共重合体に対する溶解性およびマトリックス
の他の成分との物理的非相溶性の危険の問題は減少させ
るか消失させることができる。このことは、ホルモンに
よる結晶化の問題および時間の経過とともに用具が不安
定になる問題にも当てはまり、これらの現象は経皮シス
テムのような治療を目的とする製品を承認して市場で売
買するためには容認できない。
【００２４】最後の無視できない利点は、高価なホルモ
ンの使用量が少ないため、従来技術の公知の用具と比べ
て費用がかなり低下していることである。本発明の経皮
マトリックスシステムは、当該技術分野の当業者が一般
に使用している方法を用い、コートすること（溶媒相
で）またはいわゆる“ホットメルト”法（すなわち溶媒
を使用しない方法）によって製造される。
ンの使用量が少ないため、従来技術の公知の用具と比べ
て費用がかなり低下していることである。本発明の経皮
マトリックスシステムは、当該技術分野の当業者が一般
に使用している方法を用い、コートすること（溶媒相
で）またはいわゆる“ホットメルト”法（すなわち溶媒
を使用しない方法）によって製造される。
【００２５】両方の場合ともに、工業生産を行うため、
大きな表面積をコートし次いで切断して、単位表面積当
りに存在するホルモンの量にしたがって、その大きさ
を、所定の期間に投与すべき活性成分の選択された投与
量に適合させた用具が得られる。本発明の粘着性経皮マ
トリックスシステムのいわゆる溶媒相法での製造方法は
下記のステップで構成されている。すなわち （１）重合体の溶媒が入っているサーモスタット付き反
応器を溶媒の沸点温度（例えば酢酸エチルの場合は６０
℃）より低い温度に加熱し、攪拌しながら、Ｓ相Ｓ共重
合体、安定剤次いで粘着付与樹脂を添加し、混合物を充
分均質化し； （２）同じ温度での加熱と攪拌を続けながら、液状化合
物全体すなわち単一もしくは複数の促進剤と単一の可塑
剤を混合し、得られた混合物を均質化し； （３）同じ温度での加熱と攪拌を続けながら、単一もし
くは複数の活性成分を、粉末の形態で直接に、またはエ
ストロゲン成分および／またはプロゲストゲン成分の溶
媒例えばテトラヒドロフランによる溶液で、ステップ
（２）で得た混合物に混合し、完全に均質化し； （４）ステップ（３）で得た均一混合物を、非粘着性の
一時的支持体、例えばシリコーンポリエステルフィルム
に塗布して、５０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を得； （５）このようにして得た付着層を、溶媒の沸点にした
がって、４０〜１１０℃の温度、好ましくは６０〜８０
℃の温度で加熱して溶媒を蒸発させ；次いで （６）得られた乾燥マトリックスを選択された最終の支
持体に移す； ステップで構成されている。
大きな表面積をコートし次いで切断して、単位表面積当
りに存在するホルモンの量にしたがって、その大きさ
を、所定の期間に投与すべき活性成分の選択された投与
量に適合させた用具が得られる。本発明の粘着性経皮マ
トリックスシステムのいわゆる溶媒相法での製造方法は
下記のステップで構成されている。すなわち （１）重合体の溶媒が入っているサーモスタット付き反
応器を溶媒の沸点温度（例えば酢酸エチルの場合は６０
℃）より低い温度に加熱し、攪拌しながら、Ｓ相Ｓ共重
合体、安定剤次いで粘着付与樹脂を添加し、混合物を充
分均質化し； （２）同じ温度での加熱と攪拌を続けながら、液状化合
物全体すなわち単一もしくは複数の促進剤と単一の可塑
剤を混合し、得られた混合物を均質化し； （３）同じ温度での加熱と攪拌を続けながら、単一もし
くは複数の活性成分を、粉末の形態で直接に、またはエ
ストロゲン成分および／またはプロゲストゲン成分の溶
媒例えばテトラヒドロフランによる溶液で、ステップ
（２）で得た混合物に混合し、完全に均質化し； （４）ステップ（３）で得た均一混合物を、非粘着性の
一時的支持体、例えばシリコーンポリエステルフィルム
に塗布して、５０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を得； （５）このようにして得た付着層を、溶媒の沸点にした
がって、４０〜１１０℃の温度、好ましくは６０〜８０
℃の温度で加熱して溶媒を蒸発させ；次いで （６）得られた乾燥マトリックスを選択された最終の支
持体に移す； ステップで構成されている。
【００２６】“ホットメルト”法は下記のステップで構
成されている。すなわち （１ａ) １１０℃を超える温度好ましくは１３０℃の温
度のミキサー内で、ＳＩＳ重合体／安定剤に、粘着付与
樹脂を、その１０％の部分、３０％の部分および６０％
の部分を攪拌しながら順次混合して各部分を添加し終わ
る都度、完全に均一な溶液を得て； （２ａ）ステップ（１ａ）で得た混合物に、配合物の液
状製品の大部分を占める単一の可塑剤と単一もしくは複
数の促進剤とを、製品の熱安定性で決まる一般にステッ
プ（１ａ）より低い温度で攪拌を続けながら添加し、得
られる混合物が完全に均質になるまで攪拌を続け； （３ａ）単一もしくは複数の活性成分を、約１００℃の
温度でステップ（２ａ）で得た均一な混合物と混合し、
攪拌を続けて完全に均一な混合物を得； （４ａ）このようにして得た均一な混合物を、８０〜１
３０℃の温度で、非粘着性の一時的支持体の特にシリコ
ーンポリエステルフィルムに塗布して、５０〜３００ｇ
／ｍ2 の付着層を得；次いで （５ａ）ステップ（４ａ）で得たマトリックスを選択さ
れた最終の支持体に移す； ステップで構成されている。
成されている。すなわち （１ａ) １１０℃を超える温度好ましくは１３０℃の温
度のミキサー内で、ＳＩＳ重合体／安定剤に、粘着付与
樹脂を、その１０％の部分、３０％の部分および６０％
の部分を攪拌しながら順次混合して各部分を添加し終わ
る都度、完全に均一な溶液を得て； （２ａ）ステップ（１ａ）で得た混合物に、配合物の液
状製品の大部分を占める単一の可塑剤と単一もしくは複
数の促進剤とを、製品の熱安定性で決まる一般にステッ
プ（１ａ）より低い温度で攪拌を続けながら添加し、得
られる混合物が完全に均質になるまで攪拌を続け； （３ａ）単一もしくは複数の活性成分を、約１００℃の
温度でステップ（２ａ）で得た均一な混合物と混合し、
攪拌を続けて完全に均一な混合物を得； （４ａ）このようにして得た均一な混合物を、８０〜１
３０℃の温度で、非粘着性の一時的支持体の特にシリコ
ーンポリエステルフィルムに塗布して、５０〜３００ｇ
／ｍ2 の付着層を得；次いで （５ａ）ステップ（４ａ）で得たマトリックスを選択さ
れた最終の支持体に移す； ステップで構成されている。
【００２７】本発明の経皮システムは、更年期障害とそ
の結果起こりうる心臓血管の障害、骨粗しょう症の治
療、および経皮ルートを用いてエストロゲン類および／
またはプロゲストゲン類を投与する必要があるあらゆる
治療法に特に有用である。本発明の最良の態様は、その
マトリックスが合計１００重量部当り下記の成分を含有
する経皮マトリックスシステムを使用することで構成さ
れている。すなわちマトリックスは、（ａ）ポリ（スチ
レン−イソプレン−スチレン）トリブロック共重合体３
7.３重量部、（ｂ）粘着付与樹脂３８重量部、（ｃ）プ
ロピレングリコールラウレート１５重量部、（ｄ）Ｎ−
オクチル−２−ピロリドン７重量部、（ｅ）安定剤0.２
重量部、（ｆ）１７−β−エストラジオール0.５重量
部、および（ｇ）ノルエチステロンアセテート２重量
部、を含有している。
の結果起こりうる心臓血管の障害、骨粗しょう症の治
療、および経皮ルートを用いてエストロゲン類および／
またはプロゲストゲン類を投与する必要があるあらゆる
治療法に特に有用である。本発明の最良の態様は、その
マトリックスが合計１００重量部当り下記の成分を含有
する経皮マトリックスシステムを使用することで構成さ
れている。すなわちマトリックスは、（ａ）ポリ（スチ
レン−イソプレン−スチレン）トリブロック共重合体３
7.３重量部、（ｂ）粘着付与樹脂３８重量部、（ｃ）プ
ロピレングリコールラウレート１５重量部、（ｄ）Ｎ−
オクチル−２−ピロリドン７重量部、（ｅ）安定剤0.２
重量部、（ｆ）１７−β−エストラジオール0.５重量
部、および（ｇ）ノルエチステロンアセテート２重量
部、を含有している。
【００２８】本発明の他の利点と特徴は、実施例と比較
検定の下記説明を読めば充分に理解されるであろう。こ
れらの実施例と検定は、例示を目的とするもので本発明
を限定するものではない。以下の説明では以下の略号を
使用する。 ＮＥＴＡ：ノルエチステロンアセテート ＳＩＳ：ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）トリ
ブロック共重合体 ＥＶＡ：エチレン／酢酸ビニル共重合体
検定の下記説明を読めば充分に理解されるであろう。こ
れらの実施例と検定は、例示を目的とするもので本発明
を限定するものではない。以下の説明では以下の略号を
使用する。 ＮＥＴＡ：ノルエチステロンアセテート ＳＩＳ：ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）トリ
ブロック共重合体 ＥＶＡ：エチレン／酢酸ビニル共重合体
【００２９】
【実施例】実施例１ １3.９ｇのVECTOR 4211D（登録商標）(EXXON CHEMICAL
社が市販しているＳＩＳ共重合体）、２３ｇの ECR 358
（登録商標）(EXXON CHEMICAL 社が市販している粘着付
与樹脂）、９ｇの PROCETYL 10（登録商標）(CRODA FRA
NCE SA社が市販していにセチルアルコールのポリプロポ
キシルエーテル）、３ｇの SURFADONELP100 （登録商
標）(GAF CORPORATION社が市販しているＮ−オクチル−
２−ピロリドン）、0.１ｇの IRGANOX 565（登録商標）
(CIBA-GEIGY 社が市販している酸化防止剤）、および１
9.６５ｇの酢酸エチルを２５０mlのビーカーに入れる。
この混合物を、これらの化合物が完全に溶解するまで６
０℃に加熱しながら攪拌する。５ｇのテトラヒドロフラ
ンに予め溶解したＮＥＴＡ 1ｇの溶液を次に添加する。
このようにして得られた混合物を約３０分間攪拌して完
全に均質化する。放冷し脱ガスを行って泡を完全に消失
させる。得られた塊を室温（１５〜２０℃）でシリコー
ンポリエステルフィルムに塗布して（１１０±１０）ｇ
／ｍ2 の付着層を得る。このようにして得られたコーテ
ィングを少なくとも３０分間５０℃で加熱し次に非シリ
コーンのポリエチレン支持体に移す。次に適切な大きさ
に切断し、袋に詰める。
社が市販しているＳＩＳ共重合体）、２３ｇの ECR 358
（登録商標）(EXXON CHEMICAL 社が市販している粘着付
与樹脂）、９ｇの PROCETYL 10（登録商標）(CRODA FRA
NCE SA社が市販していにセチルアルコールのポリプロポ
キシルエーテル）、３ｇの SURFADONELP100 （登録商
標）(GAF CORPORATION社が市販しているＮ−オクチル−
２−ピロリドン）、0.１ｇの IRGANOX 565（登録商標）
(CIBA-GEIGY 社が市販している酸化防止剤）、および１
9.６５ｇの酢酸エチルを２５０mlのビーカーに入れる。
この混合物を、これらの化合物が完全に溶解するまで６
０℃に加熱しながら攪拌する。５ｇのテトラヒドロフラ
ンに予め溶解したＮＥＴＡ 1ｇの溶液を次に添加する。
このようにして得られた混合物を約３０分間攪拌して完
全に均質化する。放冷し脱ガスを行って泡を完全に消失
させる。得られた塊を室温（１５〜２０℃）でシリコー
ンポリエステルフィルムに塗布して（１１０±１０）ｇ
／ｍ2 の付着層を得る。このようにして得られたコーテ
ィングを少なくとも３０分間５０℃で加熱し次に非シリ
コーンのポリエチレン支持体に移す。次に適切な大きさ
に切断し、袋に詰める。
【００３０】ＮＥＴＡの初期量が２３１μｇ／cm2 であ
るシステムが得られる。実施例２ 手順は実施例１と同じであるが、１3.４ｇの VECTOR 42
11D (登録商標）、 0.１ｇの IRGANOX 565、２6.５ｇ
の ECR 385、５ｇのオレイルアルコール、4.５ｇのクロ
タミトン〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−
２−ブテンアミド、BOEHRINGER INGELHEIM社市販〕、２
０ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラヒドロフラン
に予め溶解した0.５ｇの１７−β−エストラジオールを
用いる。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ
2 の付着層を得る。
るシステムが得られる。実施例２ 手順は実施例１と同じであるが、１3.４ｇの VECTOR 42
11D (登録商標）、 0.１ｇの IRGANOX 565、２6.５ｇ
の ECR 385、５ｇのオレイルアルコール、4.５ｇのクロ
タミトン〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−
２−ブテンアミド、BOEHRINGER INGELHEIM社市販〕、２
０ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラヒドロフラン
に予め溶解した0.５ｇの１７−β−エストラジオールを
用いる。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ
2 の付着層を得る。
【００３１】１７−β−エストラジオールの初期量が９
4.５μｇ／cm2 のシステムが得られる。実施例３ 手順は実施例１と同一であるが、１3.９ｇのVECTOR 421
1D、0.１ｇの IRGANOX565、２7.５ｇの ECR 385、５ｇ
のオレイルアルコール、３ｇの SURFADONE LP300 、２
0.８ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラヒドロフラ
ンに溶解した0.５ｇの１７−β−エストラジオールを使
用する。コーティングを実施して（１００±１０）ｇ／
ｍ2 の付着層を得る。
4.５μｇ／cm2 のシステムが得られる。実施例３ 手順は実施例１と同一であるが、１3.９ｇのVECTOR 421
1D、0.１ｇの IRGANOX565、２7.５ｇの ECR 385、５ｇ
のオレイルアルコール、３ｇの SURFADONE LP300 、２
0.８ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラヒドロフラ
ンに溶解した0.５ｇの１７−β−エストラジオールを使
用する。コーティングを実施して（１００±１０）ｇ／
ｍ2 の付着層を得る。
【００３２】１７−β−エストラジオールの初期量が９
１μｇ／cm2 のシステムが得られる。実施例４ 手順は実施例１と同一であるが、7.２５gのVECTOR 4211
D、0.０７gのIRGANOX565 、１１ｇの ECR 385、3.７５
ｇのLABRAFIL 1944 Cs (登録商標)(GATTEFOSSE社が市販
しているペグリコール５−オレエート）、2.５ｇのクロ
タミトン、１０ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラ
ヒドロフランに溶解した0.５ｇの１７−β−エストラジ
オールを使用する。コーティングを実施して（９０±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層を得る。
１μｇ／cm2 のシステムが得られる。実施例４ 手順は実施例１と同一であるが、7.２５gのVECTOR 4211
D、0.０７gのIRGANOX565 、１１ｇの ECR 385、3.７５
ｇのLABRAFIL 1944 Cs (登録商標)(GATTEFOSSE社が市販
しているペグリコール５−オレエート）、2.５ｇのクロ
タミトン、１０ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラ
ヒドロフランに溶解した0.５ｇの１７−β−エストラジ
オールを使用する。コーティングを実施して（９０±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層を得る。
【００３３】１７−β−エストラジオールの初期量が１
８1.７μｇ／cm2 であるシステムが得られる。実施例５ 手順は実施例４に類似しているが、１2.９gのVECTOR 42
11D、0.１gのIRGANOX565 、２６ｇの ECR 385、８ｇの
LABRAFIL 1944 Cs 、2.５ｇの SURFADONE LP 300 、１
9.４ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラヒドロフラ
ンに溶解した 0.５ｇの１７−β−エストラジオールを
使用する。コーティングを実施して（１００±１０）ｇ
／ｍ2 の付着層を得る。
８1.７μｇ／cm2 であるシステムが得られる。実施例５ 手順は実施例４に類似しているが、１2.９gのVECTOR 42
11D、0.１gのIRGANOX565 、２６ｇの ECR 385、８ｇの
LABRAFIL 1944 Cs 、2.５ｇの SURFADONE LP 300 、１
9.４ｇの酢酸エチル、および2.５ｇのテトラヒドロフラ
ンに溶解した 0.５ｇの１７−β−エストラジオールを
使用する。コーティングを実施して（１００±１０）ｇ
／ｍ2 の付着層を得る。
【００３４】１７−β−エストラジオールの初期量が８
7.１μｇ／cm2 のシステムが得られる。実施例６ 手順は実施例２に類似しているが、１3.１６ｇの VECTO
R 4211D 、0.１ｇのIRGANOX 565 、２6.５ｇの ECR 38
5、5.０８ｇのオレイルアルコール、4.５３ｇのクロタ
ミトン、１9.８ｇの酢酸エチル、および3.７５ｇのテト
ラヒドロフランに溶解した0.７５ｇの１７−β−エスト
ラジオールを用いる。コーティングを実施して（１００
±１０）ｇ／ｍ2 の付着層を得る。
7.１μｇ／cm2 のシステムが得られる。実施例６ 手順は実施例２に類似しているが、１3.１６ｇの VECTO
R 4211D 、0.１ｇのIRGANOX 565 、２6.５ｇの ECR 38
5、5.０８ｇのオレイルアルコール、4.５３ｇのクロタ
ミトン、１9.８ｇの酢酸エチル、および3.７５ｇのテト
ラヒドロフランに溶解した0.７５ｇの１７−β−エスト
ラジオールを用いる。コーティングを実施して（１００
±１０）ｇ／ｍ2 の付着層を得る。
【００３５】１７−β−エストラジオールの初期量が１
５９μｇ／cm2 であるシステムが得られる。実施例７ 手順は実施例３に類似しているが、3.７５ｇのテトラヒ
ドロフランに溶解した0.７５ｇの１７−β−エストラジ
オール、１3.６４ｇの VECTOR 4211D 、0.１ｇの IRGAN
OX 565、２7.５１ｇの ECR 385、５ｇのオレイルアルコ
ール、３ｇのSURFADONE LP300 および２0.５ｇの酢酸エ
チルを使用する。コーティングを実施して（１００±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層を得る。
５９μｇ／cm2 であるシステムが得られる。実施例７ 手順は実施例３に類似しているが、3.７５ｇのテトラヒ
ドロフランに溶解した0.７５ｇの１７−β−エストラジ
オール、１3.６４ｇの VECTOR 4211D 、0.１ｇの IRGAN
OX 565、２7.５１ｇの ECR 385、５ｇのオレイルアルコ
ール、３ｇのSURFADONE LP300 および２0.５ｇの酢酸エ
チルを使用する。コーティングを実施して（１００±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層を得る。
【００３６】１７−β−エストラジオールの初期量が１
６2.３μｇ／cm2 であるシステムが得られる。実施例８ 手順は実施例１に類似しているが、１3.９gのVECTOR 42
11D、0.１gのIRGANOX565 、２４ｇの ECR 385、3.５ｇ
の SURFADONE LP300、PROCETYL 10 の代わりに7.５ｇの
LAUROGLYCOL（登録商標）(GATTEFOSSE 社が市販してい
るラウリル酸のプロピレングリコールによるモノエステ
ルおよびジエステルの混合物）、１9.９ｇの酢酸エチ
ル、５ｇのテトラヒドロフランに溶解した0.２５ｇの１
７−β−エストラジオールと0.７５ｇのＮＥＴＡを使用
する。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2
の付着層が得られる。
６2.３μｇ／cm2 であるシステムが得られる。実施例８ 手順は実施例１に類似しているが、１3.９gのVECTOR 42
11D、0.１gのIRGANOX565 、２４ｇの ECR 385、3.５ｇ
の SURFADONE LP300、PROCETYL 10 の代わりに7.５ｇの
LAUROGLYCOL（登録商標）(GATTEFOSSE 社が市販してい
るラウリル酸のプロピレングリコールによるモノエステ
ルおよびジエステルの混合物）、１9.９ｇの酢酸エチ
ル、５ｇのテトラヒドロフランに溶解した0.２５ｇの１
７−β−エストラジオールと0.７５ｇのＮＥＴＡを使用
する。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2
の付着層が得られる。
【００３７】１７−β−エストラジオールの初期量が４
8.６μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が１４5.３μｇ／cm
2 のシステムが得られる。実施例９ 手順は実施例８と同一であるが、１5.９ｇのVECTOR 421
1D、0.１ｇの IRGANOX565、２１ｇの ECR 385、7.５ｇ
の LAUROGLYCOL、4.５ｇのクロタミトン(SURFADONE LP3
00の代わりに使用) 、２1.１５ｇの酢酸エチル、５ｇの
テトラヒドロフランに溶解した0.２５ｇの１７−β−エ
ストラジオールと0.７５ｇのＮＥＴＡを使用する。コー
ティングを実施して（７０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が
得られる。
8.６μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が１４5.３μｇ／cm
2 のシステムが得られる。実施例９ 手順は実施例８と同一であるが、１5.９ｇのVECTOR 421
1D、0.１ｇの IRGANOX565、２１ｇの ECR 385、7.５ｇ
の LAUROGLYCOL、4.５ｇのクロタミトン(SURFADONE LP3
00の代わりに使用) 、２1.１５ｇの酢酸エチル、５ｇの
テトラヒドロフランに溶解した0.２５ｇの１７−β−エ
ストラジオールと0.７５ｇのＮＥＴＡを使用する。コー
ティングを実施して（７０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が
得られる。
【００３８】１７−β−エストラジオールの初期量が３
3.１μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が９9.４μｇ／cm2
のシステムが得られる。実施例１０ 手順は実施例１と同一であるが、１4.９ｇの VECTOR 42
11D 、0.１１ｇのIRGANOX 565 、２3.２５ｇの ECR 38
5、７ｇの PROCETYL 10、3.５６ｇの SURFADONELP100、
２0.７ｇの酢酸エチル、6.２５ｇのテトラヒドロフラン
に溶解した0.２５ｇの１７−β−エストラジオールと１
ｇのＮＥＴＡを使用する。コーティングを行って（１０
０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
3.１μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が９9.４μｇ／cm2
のシステムが得られる。実施例１０ 手順は実施例１と同一であるが、１4.９ｇの VECTOR 42
11D 、0.１１ｇのIRGANOX 565 、２3.２５ｇの ECR 38
5、７ｇの PROCETYL 10、3.５６ｇの SURFADONELP100、
２0.７ｇの酢酸エチル、6.２５ｇのテトラヒドロフラン
に溶解した0.２５ｇの１７−β−エストラジオールと１
ｇのＮＥＴＡを使用する。コーティングを行って（１０
０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
【００３９】１７−β−エストラジオールの初期量が５
１μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２０7.１μｇ／cm2
のシステムが得られる。実施例１１ 手順は実施例１０と同一であるが、SURFADONE LP100 の
代わりに 3.５ｇの SURFADONE LP300 を用いる。コー
ティングを行って（１２０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が
得られる。
１μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２０7.１μｇ／cm2
のシステムが得られる。実施例１１ 手順は実施例１０と同一であるが、SURFADONE LP100 の
代わりに 3.５ｇの SURFADONE LP300 を用いる。コー
ティングを行って（１２０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が
得られる。
【００４０】１７−β−エストラジオールの初期量が６
0.５μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２４２μｇ／cm2
のシステムが得られる。実施例１２ 手順は実施例１０と同一であるが、１4.６５ｇの VECTO
R 4211D 、0.１ｇのIRGANOX 565 、２1.７５ｇの ECR 3
85、７ｇの PROCETYL 10、１0.５ｇのクロタミトン、２
0.１ｇの酢酸エチル、6.２５ｇのテトラヒドロフランに
溶解した0.２５ｇの１７−β−エストラジオールと１ｇ
のＮＥＴＡを使用する。コーティングを行って（１２０
±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
0.５μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２４２μｇ／cm2
のシステムが得られる。実施例１２ 手順は実施例１０と同一であるが、１4.６５ｇの VECTO
R 4211D 、0.１ｇのIRGANOX 565 、２1.７５ｇの ECR 3
85、７ｇの PROCETYL 10、１0.５ｇのクロタミトン、２
0.１ｇの酢酸エチル、6.２５ｇのテトラヒドロフランに
溶解した0.２５ｇの１７−β−エストラジオールと１ｇ
のＮＥＴＡを使用する。コーティングを行って（１２０
±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
【００４１】１７−β−エストラジオールの初期量が６
0.５μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２３5.４μｇ／cm
2 であるシステムが得られる。実施例１３ 手順は実施例８と類似しているが、１8.６５ｇの VECTO
R 4211D 、0.１ｇのIRGANOX 565 、１９ｇの ECR 385、
3.５ｇの SURFADONE LP100、7.５ｇの LAUROGLYCOL、２
３ｇの酢酸エチル、５ｇのテトラヒドロフランに溶解し
た0.２５ｇの１７−β−エストラジオールと０．７５ｇ
のＮＥＴＡを使用する。コーティングを実施して（１０
０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
0.５μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２３5.４μｇ／cm
2 であるシステムが得られる。実施例１３ 手順は実施例８と類似しているが、１8.６５ｇの VECTO
R 4211D 、0.１ｇのIRGANOX 565 、１９ｇの ECR 385、
3.５ｇの SURFADONE LP100、7.５ｇの LAUROGLYCOL、２
３ｇの酢酸エチル、５ｇのテトラヒドロフランに溶解し
た0.２５ｇの１７−β−エストラジオールと０．７５ｇ
のＮＥＴＡを使用する。コーティングを実施して（１０
０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
【００４２】１７−β−エストラジオールの初期量が４
7.３μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が１９０μｇ／cm2
であるシステムが得られる。比較を行うために下記のＥ
ＶＡベースのマトリックスを製造した。比較製品ＣＰ１ ２５０mlのビーカーに、２９ｇの LEVAPREN 450P（登録
商標）(BAYER社が市販しているＥＶＡ）、１5.５ｇの P
ROCETYL 10、3.５ｇの SURFADONE LP100および６7.７ｇ
の酢酸エチルを入れる。これらを攪拌しながら６０℃で
５時間攪拌してＥＶＡを完全に溶解する。
7.３μｇ／cm2 でＮＥＴＡの初期量が１９０μｇ／cm2
であるシステムが得られる。比較を行うために下記のＥ
ＶＡベースのマトリックスを製造した。比較製品ＣＰ１ ２５０mlのビーカーに、２９ｇの LEVAPREN 450P（登録
商標）(BAYER社が市販しているＥＶＡ）、１5.５ｇの P
ROCETYL 10、3.５ｇの SURFADONE LP100および６7.７ｇ
の酢酸エチルを入れる。これらを攪拌しながら６０℃で
５時間攪拌してＥＶＡを完全に溶解する。
【００４３】１０ｇのテトラヒドロフランに予め溶解し
た２ｇのＮＥＴＡを次に添加する。このようにして得ら
れた混合物を、約３０分間加熱しながら攪拌して完全に
均一化する。このようにして得られた混合物を放冷して
脱気を行い泡を完全に除く。得られた塊を、室温下でシ
リコーン紙上に（１２０±１０）ｇ／ｍ2 の厚みに塗布
する。このようにして作製したコーティングを少なくと
も３０分間７０℃に加熱し次いで非シリコーンポリエチ
レンの最終支持体に移す。次いで適当な大きさに切断し
て袋に詰める。
た２ｇのＮＥＴＡを次に添加する。このようにして得ら
れた混合物を、約３０分間加熱しながら攪拌して完全に
均一化する。このようにして得られた混合物を放冷して
脱気を行い泡を完全に除く。得られた塊を、室温下でシ
リコーン紙上に（１２０±１０）ｇ／ｍ2 の厚みに塗布
する。このようにして作製したコーティングを少なくと
も３０分間７０℃に加熱し次いで非シリコーンポリエチ
レンの最終支持体に移す。次いで適当な大きさに切断し
て袋に詰める。
【００４４】ＮＥＴＡの初期量が４８８μｇ／cm2 のシ
ステムが得られる。比較製品ＣＰ２ 手順はＣＰ１の場合と類似しているが、２９ｇの LEVAP
REN 450Pの代わりに、１6.５ｇのオレイルアルコール、
3.５ｇのクロタミトン、６7.６ｇの酢酸エチル、および
５ｇのテトラヒドロフランに溶解した１ｇの１７−β−
エストラジオールを用いる。コーティングを行って（８
０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
ステムが得られる。比較製品ＣＰ２ 手順はＣＰ１の場合と類似しているが、２９ｇの LEVAP
REN 450Pの代わりに、１6.５ｇのオレイルアルコール、
3.５ｇのクロタミトン、６7.６ｇの酢酸エチル、および
５ｇのテトラヒドロフランに溶解した１ｇの１７−β−
エストラジオールを用いる。コーティングを行って（８
０±１０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
【００４５】１７−β−エストラジオールの初期量が１
５７μｇ／cm2 であるシステムが得られる。比較製品ＣＰ３ 手順はＣＰ２の場合と類似しているが、５ｇのテトラヒ
ドロフランに溶解した１ｇの１７−β−エストラジオー
ル、２９ｇの LEVAPREN 450P、１6.２５ｇのオレイルア
ルコール、６7.６ｇの酢酸エチルおよび3.７５ｇの SUR
FADONE LP300を用いる。コーティングを行い（８０±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
５７μｇ／cm2 であるシステムが得られる。比較製品ＣＰ３ 手順はＣＰ２の場合と類似しているが、５ｇのテトラヒ
ドロフランに溶解した１ｇの１７−β−エストラジオー
ル、２９ｇの LEVAPREN 450P、１6.２５ｇのオレイルア
ルコール、６7.６ｇの酢酸エチルおよび3.７５ｇの SUR
FADONE LP300を用いる。コーティングを行い（８０±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層が得られる。
【００４６】１７−β−エストラジオールの初期量が１
６9.６μｇ／cm2 のシステムが得られる。比較製品ＣＰ４ ここで用いるＥＶＡベースの配合物は、前記刊行物のフ
ランス特許Ａ２６１２７８３号に記載されているものと
同じタイプのものである。
６9.６μｇ／cm2 のシステムが得られる。比較製品ＣＰ４ ここで用いるＥＶＡベースの配合物は、前記刊行物のフ
ランス特許Ａ２６１２７８３号に記載されているものと
同じタイプのものである。
【００４７】ビーカー中の１2.５４ｇの EUTANOL G（登
録商標）(HENKEL 社）が市販している２−オクチル−ド
デカノール）に２1.９７ｇの LEVAPREN 450Pを加える。
得られた混合物を１３０℃に加熱し攪拌し、6.０３ｇの
ETOCEL 20（登録商標）(DOWCHEMICAL社が市販している
エチルセルロース）を添加し次に6.４６ｇの EUTANOLG
を添加する。攪拌を続けて均一で粒子のない混合物を得
て、次に放冷する。得られた塊を８０℃に加熱し、それ
に、７０℃で１２ｇの無水エタノールに予め溶解した１
７−β−エストラジオール1.５ｇの溶液を添加する。上
記の塊と溶液を少なくとも１時間攪拌して完全に均一に
する。このようにして得られた塊を７０℃の温度でシリ
コーン紙に塗布して厚みが（１５０±１０）ｇ／ｍ2 の
付着層を得る。８０℃で乾燥を行ってエタノールを蒸発
させ、このようにして得られたマトリックスを最終のポ
リエチレン製支持体に移す。次いで適当な大きさに切断
して袋に詰める。
録商標）(HENKEL 社）が市販している２−オクチル−ド
デカノール）に２1.９７ｇの LEVAPREN 450Pを加える。
得られた混合物を１３０℃に加熱し攪拌し、6.０３ｇの
ETOCEL 20（登録商標）(DOWCHEMICAL社が市販している
エチルセルロース）を添加し次に6.４６ｇの EUTANOLG
を添加する。攪拌を続けて均一で粒子のない混合物を得
て、次に放冷する。得られた塊を８０℃に加熱し、それ
に、７０℃で１２ｇの無水エタノールに予め溶解した１
７−β−エストラジオール1.５ｇの溶液を添加する。上
記の塊と溶液を少なくとも１時間攪拌して完全に均一に
する。このようにして得られた塊を７０℃の温度でシリ
コーン紙に塗布して厚みが（１５０±１０）ｇ／ｍ2 の
付着層を得る。８０℃で乾燥を行ってエタノールを蒸発
させ、このようにして得られたマトリックスを最終のポ
リエチレン製支持体に移す。次いで適当な大きさに切断
して袋に詰める。
【００４８】１７−β−エストラジオールの初期量が４
６3.６μｇ／cm2 のシステムが得られる。 検 定 比較検定から得た特定の結果を図１〜６に再編成した。
上記実施例に記載した用具を用いて、各種の皮膚モデル
上で２４時間または４８時間にわたって放出された単一
もしくは複数のホルモンの量を生体外で測定して関連す
る収率を計算した。他のすでに知られているシステムと
比較したところ、本発明の特許を請求している用具の利
点が明らかになった。
６3.６μｇ／cm2 のシステムが得られる。 検 定 比較検定から得た特定の結果を図１〜６に再編成した。
上記実施例に記載した用具を用いて、各種の皮膚モデル
上で２４時間または４８時間にわたって放出された単一
もしくは複数のホルモンの量を生体外で測定して関連す
る収率を計算した。他のすでに知られているシステムと
比較したところ、本発明の特許を請求している用具の利
点が明らかになった。
【００４９】この目的のために、生体外での浸透試験
を、下記のプロトコルにしたがって雄の“ヌード”マウ
スの腹皮上で行った。予め打抜かれた2.５４cm2 の表面
積を有し雄の“ヌード”マウスの腹皮の3.１４cm2 のデ
ィスク上に置いた経皮用具が放出するホルモンの量を、
３７℃に温度を設定しかつ容積が１1.５mlで受容相とし
て生理食塩水／PEG400(75/25)v/v混合物が入っているレ
セプターコンパートメント（receptor compartment) を
有するガラススタティックセル（glass static cell)を
用いて測定する。
を、下記のプロトコルにしたがって雄の“ヌード”マウ
スの腹皮上で行った。予め打抜かれた2.５４cm2 の表面
積を有し雄の“ヌード”マウスの腹皮の3.１４cm2 のデ
ィスク上に置いた経皮用具が放出するホルモンの量を、
３７℃に温度を設定しかつ容積が１1.５mlで受容相とし
て生理食塩水／PEG400(75/25)v/v混合物が入っているレ
セプターコンパートメント（receptor compartment) を
有するガラススタティックセル（glass static cell)を
用いて測定する。
【００５０】レセプター溶液の試料を、２、４、６、
８、１２、１６、２０および２４時間の時点に採取し、
液体クロマトグラフィーで滴定した。皮膚試料の固有浸
透性（intrinsic permeabitity) に関する試験結果が変
動する場合は、経皮用具の試料当りの各浸透試験を最少
５〜５個の皮膚試料について実施した。
８、１２、１６、２０および２４時間の時点に採取し、
液体クロマトグラフィーで滴定した。皮膚試料の固有浸
透性（intrinsic permeabitity) に関する試験結果が変
動する場合は、経皮用具の試料当りの各浸透試験を最少
５〜５個の皮膚試料について実施した。
【００５１】これらの試験で得られた試験結果は各用具
についての平均値で示す。２４時間で放出されたホルモ
ンの量の平均値と、用具に含有されているホルモンの初
期量の比率を用いて、本発明の経皮システムの２４時間
での収率を評価することができる。得られた結果を表１
に示す。
についての平均値で示す。２４時間で放出されたホルモ
ンの量の平均値と、用具に含有されているホルモンの初
期量の比率を用いて、本発明の経皮システムの２４時間
での収率を評価することができる。得られた結果を表１
に示す。
【００５２】また２４時間で放出される量は従来技術に
記載されている装置についても比較のために計算した。
先に記載したのと同じプロトコルを用いて、雄の“ヌー
ド”マウスの腹皮上での生体外皮膚浸透試験を、１７−
β−エストラジオールを含有する本発明の各種の用具お
よびフランス特許第Ａ−２６１２７８５号に記載されて
いるのと同じタイプの粘着性マトリックスシステム（比
較製品ＣＰ４）について行った。
記載されている装置についても比較のために計算した。
先に記載したのと同じプロトコルを用いて、雄の“ヌー
ド”マウスの腹皮上での生体外皮膚浸透試験を、１７−
β−エストラジオールを含有する本発明の各種の用具お
よびフランス特許第Ａ−２６１２７８５号に記載されて
いるのと同じタイプの粘着性マトリックスシステム（比
較製品ＣＰ４）について行った。
【００５３】２４時間に放出された量と計算収率を表２
に示す。最後に、現在市販中でエストロゲンとプロゲス
トゲンの両者を含有している唯一の公知システム、すな
わち CIBA-GEIGY 社が市販している製品 ESTRAGEST（登
録商標）について比較測定を行った。この製品はプロゲ
ストゲンを含有する、現在市場で入手できる唯一の製品
であるが、プロゲストゲンは１７−β−エストラジオー
ルと組み合わされている。先に述べたのと同じプロトコ
ルにしたがって、雄の“ヌード”マウスの腹皮による生
体外皮膚浸透試験を行った。やはり２４時間で放出され
る量を測定し、次いで同じ原理を用いて収率を計算し
た。
に示す。最後に、現在市販中でエストロゲンとプロゲス
トゲンの両者を含有している唯一の公知システム、すな
わち CIBA-GEIGY 社が市販している製品 ESTRAGEST（登
録商標）について比較測定を行った。この製品はプロゲ
ストゲンを含有する、現在市場で入手できる唯一の製品
であるが、プロゲストゲンは１７−β−エストラジオー
ルと組み合わされている。先に述べたのと同じプロトコ
ルにしたがって、雄の“ヌード”マウスの腹皮による生
体外皮膚浸透試験を行った。やはり２４時間で放出され
る量を測定し、次いで同じ原理を用いて収率を計算し
た。
【００５４】製品 ESTRAGESTの場合、この用具は、合計
１０mgの１７−βエストラジオールと３０mgのＮＥＴＡ
が入っている並べて連結された二つの貯蔵部（reservio
r)で構成されており、各貯蔵部には５mgの１７−β−エ
ストラジオールと１５mgのＮＥＴＡの混合物が入ってい
る。3.１４cm2 の皮膚試料の上に上記二つの貯蔵部のう
ちの一方だけを置いて、同じプロトコルにしたがって皮
膚浸透測定を行った。
１０mgの１７−βエストラジオールと３０mgのＮＥＴＡ
が入っている並べて連結された二つの貯蔵部（reservio
r)で構成されており、各貯蔵部には５mgの１７−β−エ
ストラジオールと１５mgのＮＥＴＡの混合物が入ってい
る。3.１４cm2 の皮膚試料の上に上記二つの貯蔵部のう
ちの一方だけを置いて、同じプロトコルにしたがって皮
膚浸透測定を行った。
【００５５】この貯蔵部に入っている各ホルモンの初期
量は減少した。また前記ホルモンの単位表面積当りの初
期量はμｇ／cm2 で示す。一つの貯蔵部において、単位
表面積当りの平均初期ホルモン値は、１７−β−エスト
ラジオールについては（１５９０±３０）μｇ／cm2 で
あり、ＮＥＴＡについては（４７７０±３０）μｇ／cm
2 であった。
量は減少した。また前記ホルモンの単位表面積当りの初
期量はμｇ／cm2 で示す。一つの貯蔵部において、単位
表面積当りの平均初期ホルモン値は、１７−β−エスト
ラジオールについては（１５９０±３０）μｇ／cm2 で
あり、ＮＥＴＡについては（４７７０±３０）μｇ／cm
2 であった。
【００５６】また、（ｉ）２４時間で放出される１７−
β−エストラジオールまたはＮＥＴＡの平均値および
（ii）貯蔵部に入っている初期量の比率は、１７−β−
エストラジオールとＮＥＴＡの２４時間の収率を計算す
るのに利用できる。第一段階として、１７−β−エスト
ラジオールとＮＥＴＡが入っている本発明の特許を請求
するマトリックスシステムと、先に述べた公知の経皮シ
ステム ESTRAGESTとの比較を行った。得られた結果を後
記表３に示す。
β−エストラジオールまたはＮＥＴＡの平均値および
（ii）貯蔵部に入っている初期量の比率は、１７−β−
エストラジオールとＮＥＴＡの２４時間の収率を計算す
るのに利用できる。第一段階として、１７−β−エスト
ラジオールとＮＥＴＡが入っている本発明の特許を請求
するマトリックスシステムと、先に述べた公知の経皮シ
ステム ESTRAGESTとの比較を行った。得られた結果を後
記表３に示す。
【００５７】第二段階として、他の皮膚モデルすなわち
ブタの耳の皮膚で生体外比較測定を行った。ブタの耳の
皮膚は一般に、ヒトの皮膚による生体外浸透試験測定で
得られるのに近い生体外試験結果を与える。これらの測
定に使用される手順は、“ヌード”マウスの腹皮での生
体外測定に用いる手順と同一であった。この場合、ブタ
の耳の皮膚の3.１４cm2 の大きさのディスクを用いた。
その受容相には生理食塩水／PEG400(75/25)v/vの混合物
を入れておいた。しかし、この場合試料は４８時間にわ
たって採取した。
ブタの耳の皮膚で生体外比較測定を行った。ブタの耳の
皮膚は一般に、ヒトの皮膚による生体外浸透試験測定で
得られるのに近い生体外試験結果を与える。これらの測
定に使用される手順は、“ヌード”マウスの腹皮での生
体外測定に用いる手順と同一であった。この場合、ブタ
の耳の皮膚の3.１４cm2 の大きさのディスクを用いた。
その受容相には生理食塩水／PEG400(75/25)v/vの混合物
を入れておいた。しかし、この場合試料は４８時間にわ
たって採取した。
【００５８】また得られた結果は、最低３〜５個の皮膚
試料で試験した各用具について得られた平均値である。 （ｉ）４８時間で放出されたホルモンの量の上記平均値
および（ii）用具に含有されているホルモンの初期量の
比率を、その経皮システムの４８時間での収率の計算に
用いた。
試料で試験した各用具について得られた平均値である。 （ｉ）４８時間で放出されたホルモンの量の上記平均値
および（ii）用具に含有されているホルモンの初期量の
比率を、その経皮システムの４８時間での収率の計算に
用いた。
【００５９】得られた結果を後記の表４と５に示す。表
１に示した試験では、２４時間に放出された量は、同じ
可塑剤／促進剤のペアを含有しているが異なる種類の共
重合体を含有している２種類のマトリックスシステムに
ついて測定した。実施例１〜３に対してはＳＩＳを用
い、実施例ＣＰ１〜ＣＰ３に対してはＥＶＡを用いた。
１に示した試験では、２４時間に放出された量は、同じ
可塑剤／促進剤のペアを含有しているが異なる種類の共
重合体を含有している２種類のマトリックスシステムに
ついて測定した。実施例１〜３に対してはＳＩＳを用
い、実施例ＣＰ１〜ＣＰ３に対してはＥＶＡを用いた。
【００６０】表１の分析結果は、ＮＥＴＡについて実施
例１の製品をＣＰ１と比較した場合、同じ可塑剤／促進
剤のペアすなわち PROCETYL 10／SURFADONE LP100 のペ
アを用いて比べたところＳＩＳはＥＶＡに比べて収率が
２．５倍であることを示している。また放出されたＮＥ
ＴＡの量も実施例１の製品の方が高かった。１７−β−
エストラジオールについて、実施例２の製品を、可塑剤
／促進剤のカップルがオレイルアルコール／クロタミト
ンのペアであるＣＰ２と比較したところ類似の結果が得
られた。この場合も、収率はＳＩＳの方が１．７倍もの
高い値であった。
例１の製品をＣＰ１と比較した場合、同じ可塑剤／促進
剤のペアすなわち PROCETYL 10／SURFADONE LP100 のペ
アを用いて比べたところＳＩＳはＥＶＡに比べて収率が
２．５倍であることを示している。また放出されたＮＥ
ＴＡの量も実施例１の製品の方が高かった。１７−β−
エストラジオールについて、実施例２の製品を、可塑剤
／促進剤のカップルがオレイルアルコール／クロタミト
ンのペアであるＣＰ２と比較したところ類似の結果が得
られた。この場合も、収率はＳＩＳの方が１．７倍もの
高い値であった。
【００６１】同様に、実施例３の製品を、オレイルアル
コール／SURFADONE LP300 のペアを用いたＣＰ３と比較
して試験結果を分析したところ、１７−β−エストラジ
オールについて得られた収率はＳＩＳ（実施例３）の場
合ＥＶＡ（ＣＰ３）の４倍もの高い値であった。この場
合、１７−β−エストラジオールの放出量はＳＩＳ（実
施例３) の方が２．２倍であった。したがって、ＳＩＳ
は、たとえ同じ可塑剤／促進剤のペアとともに用いて
も、ＥＶＡよりも良好な放出量を示す経皮マトリックス
システムを提供する。
コール／SURFADONE LP300 のペアを用いたＣＰ３と比較
して試験結果を分析したところ、１７−β−エストラジ
オールについて得られた収率はＳＩＳ（実施例３）の場
合ＥＶＡ（ＣＰ３）の４倍もの高い値であった。この場
合、１７−β−エストラジオールの放出量はＳＩＳ（実
施例３) の方が２．２倍であった。したがって、ＳＩＳ
は、たとえ同じ可塑剤／促進剤のペアとともに用いて
も、ＥＶＡよりも良好な放出量を示す経皮マトリックス
システムを提供する。
【００６２】それ故に表１に示す試験結果はすべて、本
発明の用具の収率が本発明のＳＩＳ材料と可塑剤／促進
剤のペアの特定の組合わせによって優れており、かつ放
出される量が同じかまたは高いことを示している。表２
に示す試験では、本発明の用具をフランス特許第Ａ−２
６１２７８５号に記載されているのと同一の用具と比較
した。
発明の用具の収率が本発明のＳＩＳ材料と可塑剤／促進
剤のペアの特定の組合わせによって優れており、かつ放
出される量が同じかまたは高いことを示している。表２
に示す試験では、本発明の用具をフランス特許第Ａ−２
６１２７８５号に記載されているのと同一の用具と比較
した。
【００６３】この表に示す分析結果は、すべての場合、
放出される１７−β−エストラジオールの量が、フラン
ス特許第Ａ２６１２７８５号のＣＰ４の用具より高いこ
とを示している。この試験結果は、実施例４の製品とＣ
Ｐ４を比較する図１によって完全に示されている。収率
については、ＣＰ４の用具と比較して、実施例２の方が
高く７倍であり、実施例３の方が高く１３倍であり、実
施例６の方が高く７倍であり、実施例７の方が高く１０
倍であり、実施例４の方が高く６倍である。
放出される１７−β−エストラジオールの量が、フラン
ス特許第Ａ２６１２７８５号のＣＰ４の用具より高いこ
とを示している。この試験結果は、実施例４の製品とＣ
Ｐ４を比較する図１によって完全に示されている。収率
については、ＣＰ４の用具と比較して、実施例２の方が
高く７倍であり、実施例３の方が高く１３倍であり、実
施例６の方が高く７倍であり、実施例７の方が高く１０
倍であり、実施例４の方が高く６倍である。
【００６４】どのような可塑剤／促進剤のペアを用いて
も、すなわち実施例２と６の製品に対してオレイルアル
コール／クロタミトン、実施例３と７の製品にオレイル
アルコール／SURFADONE LP300 、または実施例４の製品
に対して LABRAFIL 1944 Cs／クロタミトンを用いた場
合、結局すべての場合に収率はＣＰ４の場合より常に高
かった（６〜１３倍のオーダーである）。
も、すなわち実施例２と６の製品に対してオレイルアル
コール／クロタミトン、実施例３と７の製品にオレイル
アルコール／SURFADONE LP300 、または実施例４の製品
に対して LABRAFIL 1944 Cs／クロタミトンを用いた場
合、結局すべての場合に収率はＣＰ４の場合より常に高
かった（６〜１３倍のオーダーである）。
【００６５】放出された量は、対応するＥＶＡマトリッ
クスの場合と比べて、ほとんど常に約2.５倍であった。
表３に示す試験では、２種のホルモン：１７−β−エス
トラジオールとＮＥＴＡを含有する本発明のマトリック
スシステムを製品 ESTRAGESTと比較した。表３の試験結
果は、すべての場合に、（ｉ）２４時間で放出される１
７−β−エストラジオールの量は ESTRAGESTの製品の場
合より高く約２〜３倍であり、かつ（ii）２４時間で放
出されるＮＥＴＡの量は比較製品の ESTRAGESTの場合と
同じかまたは高かったことを示している。
クスの場合と比べて、ほとんど常に約2.５倍であった。
表３に示す試験では、２種のホルモン：１７−β−エス
トラジオールとＮＥＴＡを含有する本発明のマトリック
スシステムを製品 ESTRAGESTと比較した。表３の試験結
果は、すべての場合に、（ｉ）２４時間で放出される１
７−β−エストラジオールの量は ESTRAGESTの製品の場
合より高く約２〜３倍であり、かつ（ii）２４時間で放
出されるＮＥＴＡの量は比較製品の ESTRAGESTの場合と
同じかまたは高かったことを示している。
【００６６】また１７−β−エストラジオールとＮＥＴ
Ａの両者の収率は、ESTRAGEST システムの場合より常に
はるかに高かった。より具体的に述べると、ESTRAGEST
と比較した場合１７−β−エストラジオールについての
収率のデータはそれぞれ下記のとおりであることが観察
された。実施例１０の方が高く９０倍であり、実施例１
１の方が高く７２倍であり、実施例１２の方が高く４７
倍であった。
Ａの両者の収率は、ESTRAGEST システムの場合より常に
はるかに高かった。より具体的に述べると、ESTRAGEST
と比較した場合１７−β−エストラジオールについての
収率のデータはそれぞれ下記のとおりであることが観察
された。実施例１０の方が高く９０倍であり、実施例１
１の方が高く７２倍であり、実施例１２の方が高く４７
倍であった。
【００６７】ＮＥＴＡについてはそれぞれ以下のとおり
であった。実施例１０の方が高く２５倍であり、実施例
１１の方が高く２０倍であり、実施例１２の方が高く１
９倍であった。これらの非常に顕著な差は、本発明の経
皮システムが、現在市販されている唯一の混合経皮シス
テムに比べて有利である証拠を提供している。
であった。実施例１０の方が高く２５倍であり、実施例
１１の方が高く２０倍であり、実施例１２の方が高く１
９倍であった。これらの非常に顕著な差は、本発明の経
皮システムが、現在市販されている唯一の混合経皮シス
テムに比べて有利である証拠を提供している。
【００６８】これの差は図２と３によって確証されてい
る。なおこれらの図は、時間に対する１７−β−エスト
ラジオールの収率（％）（曲線１１）および時間に対す
るＮＥＴＡの収率（％）（曲線１２）を示す。また、こ
の場合、可塑剤（この場合 PROCETYL 10）とともにどの
促進剤が用いられても、クロタミトンまたはＮ−アルキ
ル−２−ピロリドン(SURFADONE LP300もしくは SURFADO
NE LP100）によって得られた結果は常に顕著であること
が観察された。
る。なおこれらの図は、時間に対する１７−β−エスト
ラジオールの収率（％）（曲線１１）および時間に対す
るＮＥＴＡの収率（％）（曲線１２）を示す。また、こ
の場合、可塑剤（この場合 PROCETYL 10）とともにどの
促進剤が用いられても、クロタミトンまたはＮ−アルキ
ル−２−ピロリドン(SURFADONE LP300もしくは SURFADO
NE LP100）によって得られた結果は常に顕著であること
が観察された。
【００６９】ブタの耳の皮膚で行った試験（表IVとＶ）
で、本発明の用具を製品 ESTRAGESTと比較した。１７−
β−エストラジオールの放出量と収率に関する表IVは、
上記のブタの耳の皮膚のモデルの場合、４８時間に放出
される１７−β−エストラジオールの量とその収率は、
本発明の実施例５の製品の方が ESTRAGESTの用具よりは
るかに高いことを示している。放出された量は、ESTRAG
EST の製品の場合の３倍であった。
で、本発明の用具を製品 ESTRAGESTと比較した。１７−
β−エストラジオールの放出量と収率に関する表IVは、
上記のブタの耳の皮膚のモデルの場合、４８時間に放出
される１７−β−エストラジオールの量とその収率は、
本発明の実施例５の製品の方が ESTRAGESTの用具よりは
るかに高いことを示している。放出された量は、ESTRAG
EST の製品の場合の３倍であった。
【００７０】図４は実施例５の製品および前記 ESTRAGE
STの時間に対する１７−β−エストラジオールの収率
（％）を示すが上記の結果を実証している。表４の試験
結果は、ESTRAGEST の用具と比較すると実施例５の収率
は５７倍もの高い値であることを示している。したがっ
て、この新しいブタの耳の皮膚のモデルの同様に高い値
は、マウスの腹皮での生体外皮膚浸透試験ですでに得た
結果を裏付けている。
STの時間に対する１７−β−エストラジオールの収率
（％）を示すが上記の結果を実証している。表４の試験
結果は、ESTRAGEST の用具と比較すると実施例５の収率
は５７倍もの高い値であることを示している。したがっ
て、この新しいブタの耳の皮膚のモデルの同様に高い値
は、マウスの腹皮での生体外皮膚浸透試験ですでに得た
結果を裏付けている。
【００７１】得られたこれら試験結果はさらに、可塑剤
がペグリコールオレエート（LABRAFIL 1944 Cs) であ
り、かつ促進剤が SURFADONE LP300である可塑剤／促進
剤のペアを、ＳＩＳとともに用いる利点を示している。
表５では、ブタの耳の皮膚で、両方のホルモンすなわち
１７−β−エストラジオールとＮＥＴＡを含有する本発
明の用具（実施例８、９および１３の製品）と製品 EST
RAGESTを比較する。
がペグリコールオレエート（LABRAFIL 1944 Cs) であ
り、かつ促進剤が SURFADONE LP300である可塑剤／促進
剤のペアを、ＳＩＳとともに用いる利点を示している。
表５では、ブタの耳の皮膚で、両方のホルモンすなわち
１７−β−エストラジオールとＮＥＴＡを含有する本発
明の用具（実施例８、９および１３の製品）と製品 EST
RAGESTを比較する。
【００７２】本発明の経皮マトリックスシステムはこの
皮膚モデルの場合、１７−β−エストラジオールの収率
が ESTRAGEST用具の場合よりはるかに高いことが見出さ
れた。図５は４８時間で放出される１７−β−エストラ
ジオールの量について同じ現象を示している。
皮膚モデルの場合、１７−β−エストラジオールの収率
が ESTRAGEST用具の場合よりはるかに高いことが見出さ
れた。図５は４８時間で放出される１７−β−エストラ
ジオールの量について同じ現象を示している。
【００７３】表Ｖは特に、製品 ESTRAGESTと比較したと
ころ、収率がそれぞれ、実施例９の製品の場合１３８倍
であり、実施例８の製品の場合７２倍であり、および実
施例１３の製品の場合１０７倍であることを示してい
る。またＮＥＴＡの場合この皮膚のモデルでは、 ESTRA
GEST用具の場合よりはるかに高い収率が観察された。
ころ、収率がそれぞれ、実施例９の製品の場合１３８倍
であり、実施例８の製品の場合７２倍であり、および実
施例１３の製品の場合１０７倍であることを示してい
る。またＮＥＴＡの場合この皮膚のモデルでは、 ESTRA
GEST用具の場合よりはるかに高い収率が観察された。
【００７４】ＮＥＴＡは皮膚バリヤを通過することがよ
り困難であることが知られているように、ＮＥＴＡの場
合この現象は１７−β−エストラジオールの場合より際
立っていなくても、上記のことは時間に対する収率
（％）を示す図６が完全に示している。表Ｖの試験結果
は、 ESTRAGEST用具と比べたところ、収率は、実施例８
の製品の場合２１倍であり、実施例９の製品の場合３５
倍であり、および実施例１３の製品の場合２５倍であっ
たことを示している。
り困難であることが知られているように、ＮＥＴＡの場
合この現象は１７−β−エストラジオールの場合より際
立っていなくても、上記のことは時間に対する収率
（％）を示す図６が完全に示している。表Ｖの試験結果
は、 ESTRAGEST用具と比べたところ、収率は、実施例８
の製品の場合２１倍であり、実施例９の製品の場合３５
倍であり、および実施例１３の製品の場合２５倍であっ
たことを示している。
【００７５】可塑剤／促進剤のペアにおいて、可塑剤が
LAUROGLYCOLであり、促進剤がクロタミトン（実施例
９）またはＮ−アルキル−２−ピロリドン（実施例８で
は SURFADONE LP300であり、実施例１３では SURFADONE
LP100である）である場合、これらをＳＩＳ材料と組合
わせるとやはり注目すべき結果が得られる。結局上記の
すべての試験結果は、エストロゲンとプロゲストゲンを
含有する唯一の市販製品および従来技術に記載されてい
る他の粘着性マトリックス用具と比較した生体内試験に
よって、本発明の経皮マトリックスシステムの各種皮膚
モデルでの否定できない利点を示している。
LAUROGLYCOLであり、促進剤がクロタミトン（実施例
９）またはＮ−アルキル−２−ピロリドン（実施例８で
は SURFADONE LP300であり、実施例１３では SURFADONE
LP100である）である場合、これらをＳＩＳ材料と組合
わせるとやはり注目すべき結果が得られる。結局上記の
すべての試験結果は、エストロゲンとプロゲストゲンを
含有する唯一の市販製品および従来技術に記載されてい
る他の粘着性マトリックス用具と比較した生体内試験に
よって、本発明の経皮マトリックスシステムの各種皮膚
モデルでの否定できない利点を示している。
【００７６】特にこれらの試験結果は、ＳＩＳ共重合体
を本発明の可塑剤／促進剤のペアと組合わせると、特定
の場合に予想外に高い収率を得ることができることを示
している。
を本発明の可塑剤／促進剤のペアと組合わせると、特定
の場合に予想外に高い収率を得ることができることを示
している。
【００７７】
【表１】
【００７８】
【表２】
【００７９】
【表３】
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表５】
【図１】本発明の実施例４の製品および比較製品ＣＰ４
によって得られた１７−β−エストラジオールの放出量
に関する曲線４とＡを比較するグラフ（Ｑ／ｔシステ
ム）である。なお図１と５では、時間（ｔ）( hrで示
す）の関数として１７−β−エストラジオールの放出量
（Ｑ）(μｇ／cm2 で示す）を示す。
によって得られた１７−β−エストラジオールの放出量
に関する曲線４とＡを比較するグラフ（Ｑ／ｔシステ
ム）である。なお図１と５では、時間（ｔ）( hrで示
す）の関数として１７−β−エストラジオールの放出量
（Ｑ）(μｇ／cm2 で示す）を示す。
【図２】本発明の実施例１０、１１および１２の製品な
らびに CIBA-GEIGY 社が市販し商品名 ESTRAGESTで知ら
れている公知の経皮製品によってそれぞれ得られた１７
−β−エストラジオール放出の収率に関する曲線１０、
１１、１２およびＥ２を比較するグラフ（Ｒ／ｔシステ
ム）である。なお図２〜４および６では、時間（ｔ）(
hrで示す）の関数として１７−β−エストラジオールま
たはＮＥＴＡ（ノルエチステロンアセテート）の収率
（Ｒ）(％で示す）を示す。
らびに CIBA-GEIGY 社が市販し商品名 ESTRAGESTで知ら
れている公知の経皮製品によってそれぞれ得られた１７
−β−エストラジオール放出の収率に関する曲線１０、
１１、１２およびＥ２を比較するグラフ（Ｒ／ｔシステ
ム）である。なお図２〜４および６では、時間（ｔ）(
hrで示す）の関数として１７−β−エストラジオールま
たはＮＥＴＡ（ノルエチステロンアセテート）の収率
（Ｒ）(％で示す）を示す。
【図３】本発明の実施例１０、１１および１２の製品お
よび前記 ESTRAGESTでそれぞれ得たＮＥＴＡ放出の収率
に関する曲線１０、１１、１２およびＥ３を比較するグ
ラフ（Ｒ／ｔシステム）である。
よび前記 ESTRAGESTでそれぞれ得たＮＥＴＡ放出の収率
に関する曲線１０、１１、１２およびＥ３を比較するグ
ラフ（Ｒ／ｔシステム）である。
【図４】本発明の実施例５の製品および製品 ESTRAGEST
によってそれぞれ得た１７−β−エストラジオールの放
出の収率に関する曲線５とＥ４を比較するグラフ（Ｒ／
ｔシステム）である。
によってそれぞれ得た１７−β−エストラジオールの放
出の収率に関する曲線５とＥ４を比較するグラフ（Ｒ／
ｔシステム）である。
【図５】本発明の実施例８と９の製品および前記 ESTRA
GESTでそれぞれ得た１７−β−エストラジオールの放出
量に関する曲線８、９およびＥ５を比較するグラフ（Ｑ
／ｔシステム）である。
GESTでそれぞれ得た１７−β−エストラジオールの放出
量に関する曲線８、９およびＥ５を比較するグラフ（Ｑ
／ｔシステム）である。
【図６】本発明の実施例８と９の製品および前記 ESTRA
GESTでそれぞれ得たＮＥＴＡ放出の収率に関する曲線
８、９およびＥ６を比較するグラフ（Ｒ／ｔシステム）
である。
GESTでそれぞれ得たＮＥＴＡ放出の収率に関する曲線
８、９およびＥ６を比較するグラフ（Ｒ／ｔシステム）
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/57 47/16 Ｅ 47/22 Ｅ Ｇ 47/32 Ｅ 47/34 Ｎ (72)発明者 ダニエル デゥイックメイヤー フランス、21000 ディジョン、リュ デ トロワ フォルジュロン、38
Claims (12)
- 【請求項１】 経皮経路によってホルモンを投与するの
に用い、支持体および粘着性マトリックスからなる粘着
性経皮マトリックスシステムであって；下記の成分 （ａ）ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）トリブ
ロック共重合体２０〜４２重量部、 （ｂ）粘着付与樹脂３５〜５５重量部、 （ｃ）オレイルアルコール、ペグリコール５−オレエー
ト、プロピレングリコールラウレートおよびセチルアル
コールのポリプロポキシルエーテルからなる群から選択
される可塑剤５〜２５重量部 （ｄ）クロタミトンおよび下記式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) アルキル、シクロヘキシル
または２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表されるＮ
−置換２−ピロリドン類からなる群から選択される少な
くとも一つの化合物５〜１５重量部、 （ｅ）安定剤0.０１〜１重量部、ならびに （ｆ) エストロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およ
びその混合物からなる群から選択されるホルモン0.１〜
５重量部、を含有するマトリックスを有するマトリック
スシステム。 - 【請求項２】 可塑剤がオレイルアルコールである請求
項１記載のシステム。 - 【請求項３】 可塑剤がペグリコール５−オレエートで
ある請求項１記載のシステム。 - 【請求項４】 可塑剤がプロピレングリコールラウレー
トである請求項１記載のシステム。 - 【請求項５】 可塑剤がセチルアルコールのポリプロポ
キシルエーテルであり、かつ該エーテルが特にセチルア
ルコール１mol 当りプロピレンオキシド１０mol を含有
していてもよい請求項１記載のシステム。 - 【請求項６】 皮膚浸透を促進する化合物が、クロタミ
トンおよび式Ｉで表され式中の基Ｒが（Ｃ1 〜Ｃ15）−
アルキル、シクロヘキシルまたは２−ヒドロキシエチル
の基であるＮ−置換２−ピロリドン化合物類からなる群
から選択される請求項１記載のシステム。 - 【請求項７】 ポリ（スチレン−イソプレン−スチレ
ン）トリブロック共重合体が、その重量に対して１４〜
５０重量％好ましくは１７〜４７重量％のスチレンを含
有している請求項１記載のシステム。 - 【請求項８】 エストロゲンが１７−β−エストラジオ
ールである請求項１記載のシステム。 - 【請求項９】 プロゲストゲンがノルエチステロンアセ
テートである請求項１記載のシステム。 - 【請求項１０】 そのマトリックスが合計１００重量部
当り下記成分、 （ａ）ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）トリブ
ロック共重合体３7.３重量部、 （ｂ）粘着付与樹脂３８重量部、 （ｃ）プロピレングリコールラウレート１５重量部、 （ｄ）Ｎ−オクチル−２−ピロリドン７重量部、 （ｅ）安定剤0.２重量部、 （ｆ）１７−β−エストラジオール0.５重量部、および （ｇ）ノルエチステロンアセテート２重量部、 を含有する請求項１記載のシステム。 - 【請求項１１】 下記ステップ：すなわち （α）ＳＩＳポリマー、安定剤および粘着付与樹脂を１
１０℃より高い温度で混合し、得られた混合物を均質化
し； （β）このようにして得られた均一な混合物に、８０〜
１１０℃の温度で、単一もしくは複数の促進剤および単
一の可塑剤を混合し、得られた混合物を均質化し； （γ）このようにして得られた均一な混合物に、エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およびその混合物
からなる群から選択されるホルモンを混合し、得られた
混合物を均質化し； （δ）このようにして得られた均一な混合物を、非粘着
性の一時的支持体にコートして前記支持体上に５０〜３
００ｇ／ｍ2 のコーティングを作製し；次いで（ε）前
記コーティングを最終の支持体に移す； ステップからなる、請求項１〜１０のいずれか一つに記
載の経皮マトリックスシステムを製造する方法。 - 【請求項１２】 下記ステップ：すなわち （α）ＳＩＳポリマー、安定剤および粘着付与樹脂を、
前記ＳＩＳポリマーの溶媒中、その溶媒の沸点温度より
低い温度下で混合し、得られた混合物を均質化し； （β）このようにして得られた混合物に、促進剤および
可塑剤を混合し、得られた混合物を均質化し； （γ）このようにして得られた均一な混合物に、エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分類およびその混合物
からなる群から選択されるホルモンを混合し、得られた
混合物を均質化し； （δ）このようにして得られた均一な混合物を、室温
で、非粘着性の一時的支持体にコートして前記支持体上
に５０〜３００ｇ／ｍ2 のコーティングを作製し；次い
で （ε）前記コーティングを前記溶媒の沸点温度より高い
温度に加熱することによって溶媒を蒸発させ次いで前記
コーティングを最終の支持体に移す；ステップからな
る、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の経皮マトリ
ックスシステムを製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403599A FR2717689B1 (fr) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène. |
| FR9403599 | 1994-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330609A true JPH07330609A (ja) | 1995-12-19 |
Family
ID=9461479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7069493A Pending JPH07330609A (ja) | 1994-03-28 | 1995-03-28 | エストロゲンおよび／またはプロゲストゲンを投与するのに用いるスチレン−イソプレン−スチレン共重合体ベースの経皮マトリックスシステム |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5580572A (ja) |
| EP (1) | EP0674901B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07330609A (ja) |
| KR (1) | KR950031057A (ja) |
| CN (1) | CN1114903A (ja) |
| AT (1) | ATE173618T1 (ja) |
| AU (1) | AU691558B2 (ja) |
| CA (1) | CA2145584A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ76795A3 (ja) |
| DE (1) | DE69506157T2 (ja) |
| DK (1) | DK0674901T3 (ja) |
| ES (1) | ES2128673T3 (ja) |
| FI (1) | FI951424A (ja) |
| FR (1) | FR2717689B1 (ja) |
| GR (1) | GR3029401T3 (ja) |
| HU (1) | HU219465B (ja) |
| LV (1) | LV10929B (ja) |
| NO (1) | NO951126L (ja) |
| NZ (1) | NZ270811A (ja) |
| PL (1) | PL178896B1 (ja) |
| RU (1) | RU2110282C1 (ja) |
| SK (1) | SK39095A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA952469B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001342130A (ja) * | 2000-06-01 | 2001-12-11 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 |
| JP2004224741A (ja) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | ツロブテロール経皮吸収型製剤 |
| WO2004100959A1 (ja) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 |
| JP2005170833A (ja) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Nichiban Co Ltd | 経皮吸収型貼付剤 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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