DE102004028284A1 - Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System auf Basis eines Schmelzklebstoffs zur Anwendung von Norelgestromin - Google Patents

Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System auf Basis eines Schmelzklebstoffs zur Anwendung von Norelgestromin Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System mit Norelgestromin allein oder in Kombination mit einem Östrogen, insbesondere Ethinylestradiol. Für die Matrix kann ein Schmelzklebstoff, insbesondere ein Styrol-Block-Copolymer, verwendet werden.
  • Norelgestromin (17-Deacylnorgestimat; 13-Ethyl-l7-hydroxy-18,19-dinor-l7-alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on oxim) zählt zu der Gruppe der Gestagene. Norelgestromin hemmt die Freisetzung des lutenisierenden Hormons (LH) und wirkt so ovulationshemmend. Vorteilhaft an 17-Deacylnorgestimat ist seine geringere androgene Wirkung im Vergleich zum Prodrug Norgestimat oder dessen anderen Metaboliten, wie 3-Ketonorgestimat und Levonorgestrel.
  • Östrogene inhibieren die Sekretion des follikelstimmulierenden Hormons (FSH) und bewirken so eine Hemmung der Ovulation. Zu den Östrogenen zählen beispielsweise 17-beta-Estradiol und Ethinylestradiol.
  • Präparate mit Norelgestromin können zur Empfängnisverhütung bei Frauen eingesetzt werden.
  • Kombinationspräparate mit Norelgestromin und Ethinylestradiol können zur Empfängnisverhütung und für die Hormonersatztherapie bei Frauen eingesetzt werden.
  • Bekanntermaßen enthalten matrixkontrollierte transdermale therapeutische Systeme (Matrix-TTS) eine wirkstoffundurchlässige Deckschicht (backing layer), eine oder mehrere wirkstoffhaltige Matrixschichten und eine abziehbare Schutzschicht (release liner). Die Matrixschicht(en) können selbstklebend oder mit einem Haftkleber beschichtet sein.
  • Mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems wird die hepatische Metabolisierung der Wirkstoffe, die bei oraler Gabe eintritt, umgangen. Dadurch wird die Leber entlastet und gastrointestinale Nebenwirkungen vermieden. Zudem reichen kleinere Wirkstoffmengen aus, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Eine transdermale Applikation hat zudem den Vorteil, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt, wodurch ein konstanter Blutplasmaspiegel garantiert werden kann. Auch die, im Gegensatz zur oralen Darreichung, einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ein Gewinn für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen.
  • Aus EP-B1-0 836 506 ist bereits ein transdermales System mit einem Gehalt an Norelgestromin allein oder in Kombination mit einem Östrogen bekannt.
  • Es enthält
    • a) eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht und
    • b) eine wirkstoffhaltige Matrixschicht mit Polyisobutylen
    und/oder Silikon als druckempfindlichem Kleber.
  • Als Enhancer werden Lactatester mit C12-C18 aliphatischen Alkoholen, Ölsäure und Polyethylenglycolmonolaurat genannt. Bevorzugt wird Lauryllactat verwendet.
  • US 5,422,119 beschreibt ein transdermales therapeutisches System für die Hormonersatztherape mit einem Östrogen und/oder Progestin, beispielsweise 17-Deacetylnorgestimat. Als Matrix werden Polyacrylate verwendet.
  • Nachteilig an den in der Literatur beschriebenen Klebern, wie Polyacrylaten, Polyisobutylenen oder Silikonen ist vor allem deren Neigung zum Kaltfluß sowie ihre geringe Klebkraft. Zudem ist der Feststoffgehalt an Polymer in der Beschichtungslösung bei der Matrixherstellung im Falle der Polyacrylate und Polyisobutylene gering (25 bis 30 %). D.h. es müssen bei der Herstellung einer wirkstoffhaltigen Matrix große Lösungsmittelmengen eingesetzt werden, wodurch eine hohe Umweltbelastung hervorgerufen wird.
  • Wünschenswert ist ein druckempfindlicher Kleber mit guter Klebkraft und einem geringen Kaltfluß. Mit einer hohen Klebkraft erreicht man, daß das Pflaster zuverlässig über die gesamte Anwendungsdauer auf der Haut klebt. Geringer Kaltfluß ist erstrebenswert, um bei der Lagerung bzw. der Anwendung des Pflasters ein Herausquellen des Klebers zu vermeiden. Bei der Lagerung führt dies zum Ankleben des Pflasters an der Verpackung. Beim Tragen des Pflasters führt ein hoher Kaltfluß zu unschönen Schmutzrändern auf der Haut.
    •
  • Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Matrixpflasters mit Norelgestromin und optional einem Östrogen, wobei das Matrixpflaster gut auf der Haut haften und wenig Kaltfluß aufweisen soll. Ebenso soll ein umweltschonendes Verfahren zur Herstellung des Matrixpflasters bereitgestellt werden.
  • Gemäß einer Ausführungform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht gelöst, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht.
  • Für Schmelzklebstoffe kann auf den Stand der Technik verwiesen werden, etwa Van Nostraud Reinhold, Thermoplastic Rubbers: A-B-A Block Copolymers: 217 ff. In: Satas (Herausgeber), Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2. Auflage, New York 1989, sowie EP 0 842 662 A1 .
  • Das erfindungsgemäße System kann insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Östrogen versehen sein, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: natürliches 17-beta-Estradiol, semisynthetisches Estradiol-Derivat, Estradiolester und 17-alkyliertes Östrogen.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit
    • – 11-Nitratoestradiol, 7-alpha-Methyl-11-nitratoestradiol oder 3,17-beta-Estradioldienanthat als semisynthetisches Estradiol-Derivat oder
    • – Estradiolvalerat, Estradiolcyprionat, Estradiolundecenoat, Estradioldecanoat, Estradiolbenzoat, Estradiolsuccinat oder Estradiolacetat als Estradiolester oder
    • – Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-isopropylsulfonat oder Methylestradiol als 17-alkyliertes Östrogen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System
    • – mit Norelgestromin und Ethinylestradiol oder
    • – mit Norelgestromin und 17-beta-Estradiol
    als Wirkstoffe versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin und von etwa 20 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System insbesondere zur Hormonersatztherapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 5 bis 45 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen versehen sein. Ferner kann das erfindungsgemäße System insbesondere zur Hormonersatztherapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 20 bis 175 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen versehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 30 bis 150 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen versehen sein.
  • Bei dem Schmelzklebstoff kann es sich erfindungsgemäß um
    • – ein Copolymer von Styrol und mindestens einem weiteren Monomer, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Isopren und/oder Butadien und/oder Ethylen, oder
    • – ein Gemisch von derartigen Copolymeren
    handeln.
  • Bei dem erfindungsgemäßen System kann
    • – das Copolymer als Schmelzklebstoff ein Gradient-, Block- oder Pfropf-Copolymer ist oder
    • – das Copolymer-Gemisch als Schmelzklebstoff ein Gemisch aus Gradient-, Block- und/oder Pfropf-Copolymeren sein.
  • Das erfindungsgemäße System kann mit einem Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymer (SIS) als Copolymer vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Penetrationsförderer und/oder Lösungsvermittler und/oder Füllstoff und/oder Harz als Hilfsstoff vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Penetrationsförderer von 1 bis 20 Gew.-% auf Basis der Matrix vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Penetrationsförderer vorgesehen sein, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    • – gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester;
    • – gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester und/oder Salze;
    • – Polyalkohole;
    • – Azone;
    • – Alkylmethylsulfoxide;
    • – Pyrrolidon;
    • – 1-Alkylpyrrolidon und/oder Polyvinylpyrrolidon;
    • – nichtionische Tenside;
    • – anionische Tenside;
    • – kationische Tenside;
    • – Terpene;
    • – Teebaumöl;
    • – gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone;
    • – natürliches Vitamin E und/oder synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E-Derivate;
    • – Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende;
    • – Polysiloxane;
    • – Polyoxyethylen-10-stearylether und/oder Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat;
    • – Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propianat;
    • – N-Acetylprolinatester mit mehr als 8 C-Atomen;
    • – Dimethyl-(arylimino)-sulfuran;
    • – Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol;
    • – Gemisch aus Padimat O, Octylsalicylat, Isopropylmyristat, Isopopylpalmitat, Octylmethoxycinnamat und/oder Laurocapram;
    • – Phospholipide;
    • – hochdisperses Siliziumdioxid;
    • – Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat;
    • – 2-Octyldodecanol;
    • – Transcutol®.
    • – Harnstoff; und/oder
    • – Propylenglycollaurate.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Penetrationsförderer vorgesehen sein, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    • – Laurocapram als Azon;
    • – DMSO als Alkylmethylsulfoxid;
    • – Laurylether, Ester von Polyoxyethylen, Sorbitanfettsäureester und/oder ethoxylierte Sorbitanfettsäureester als nichtionisches Tensid(e);
    • – Natriumlaurylsulfat als anionisches Tensid;
    • – Cetrimid als kationisches Tensid; und/oder
    • – Lauroglycol als Propylenglycollaurat.
  • Ferner kann System mit einem Gehalt an löslichem Polyvinylpyrrolidon als Lösungsvermittler vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Kollidon-Vinylacetat als Lösungsvermittler vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an einem Füllstoff vorgesehen sein, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Siliciumdioxid, unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Metalloxid, Talkum, Silikat, Stearat, Polethylen, Polystyrol und Mischungen mehrerer dieser Füllstoffe.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit
    • – Titanoxid und/oder Zinkoxid als Metalloxid und/oder
    • – Magnesiumsilikat und/oder Aluminiumsilikat als Silikat und/oder
    • – Zinkstearat als Stearat vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einem Gehalt an Collophoniumharz, Phenolharz, Alkylphenolharz, Petroleumharz und/oder Xylolharz als Harz vorgesehen sein.
  • Ferner kann das erfindungsgemäße System mit einer Größe von 10 bis 50 cm2 vorgesehen sein.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht, insbesondere für ein vorstehend beschriebenes erfindungsgemäßes System, wobei man
    • – den oder die Wirkstoffe und den Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch löst oder suspendiert,
    • – die anfallende Lösung oder Suspension gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffe versetzt,
    • – die anfallende und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen versetzte Lösung oder Suspension auf eine Folie für die Deckschicht oder auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht aufträgt,
    • – die Folie mit der aufgetragenen Lösung oder Suspension trocknet,
    • – auf die Folie für die Deckschicht eine Folie für die abziehbare Schutzschicht laminiert oder auf die Folie für die abziehbare Schutzschicht eine Folie für die Deckschicht laminiert und
    • – aus dem anfallenden Laminat ein oder mehrere transdermale therapeutische Systeme ausstanzt.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man als Lösungsmittel Toluol und/oder Ethylacetat und/oder Heptan verwenden.
  • Ferner kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von 40 bis 70 Gew.-% lösen oder suspendieren (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension).
  • Ferner kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von etwa 50 Gew.-% lösen oder suspendieren (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension).
  • Ferner kann man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Pflaster gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25 herstellen.
  • Schließlich betrifft die Erfindung ein Set mit drei erfindungsgemäßem transdermalen therapeutischen Systemen insbesondere zur Empfängnisverhütung.
  • Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Set mit mehreren erfindungsgemäßen Pflastern insbesondere zur Hormonersatztherapie.
  • Schließlich betrifft die Erfindung ein Set mit erfindungsgemäßen 7-Tage-Pflastern.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Schmelzklebstoffe als druckempfindliche Kleber für ein Matrix-TTS mit Norelgestromin und ggf. einem Östrogen besonders gut geeignet sind, da sie sowohl eine hohe Klebkraft als auch eine hohe Kohäsion und damit einen geringen Kaltfluß zeigen. Zudem wird die Umweltbelastung bei der TTS-Herstellung auf Basis von Schmelzklebstoffen gering gehalten, da Beschichtungslösungen mit Schmelzklebstoffen, aufgrund ihrer Viskositätseigenschaften, mit einem hohen Feststoffgehalt verarbeitet werden können.
  • Üblicherweise wird für die Herstellung einer wirkstoffhaltigen Matrix der Schmelzklebstoff zwischen 80 und 200 °C geschmolzen und mit einem Wirkstoff gemischt. Norelgestromin und die Östrogene sind jedoch sehr temperaturempfindlich. Erfindungsgemäß wird (werden) daher der (die) Wirkstoff(e) gemeinsam mit einem Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird dann zur wirkstoffhaltigen, selbstklebenden Matrixschicht weiterverarbeitet.
  • Ein erfindungsgemäßes Matrixpflaster enthält eine für den (die) Wirkstoff(e) undurchlässige Deckschicht, eine wirkstoffhaltige Matrixschicht und eine abziehbare Schutzschicht. Die Matrixschicht enthält Norelgestromin und ggf. ein Östrogen sowie einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff.
  • Zu den Schmelzklebstoffen zählen Copolymere mit Styrol und mindestens einem Monomer ausgewählt aus der Gruppe Isopren, Butadien und/oder Ethylen. Bei den Copolymeren kann es sich um Gradient-, Block- oder Pfropf-Copolymere handeln. Außerdem kann die Reihenfolge der Monomere statistisch oder alternierend sein. Bevorzugt werden Block-Copolymere, insbesondere Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymere (SIS) verwendet. Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymere sind beispielsweise unter den Handelsnamen Califlex D-1111 oder Califlex Tr-1107 von Shell Chemical, JSR5000, JSR 5002 oder SR5100 von Japan Synthetic Rubber Co. Ltd. oder Quintack 3421 von Nippon Zeon Co. Ltd. erhältlich. Ecomelt M 120 von Collano zählt ebenfalls zu den Styrol-Block-Copolymeren. Es können auch Gemische mit mehreren Copolymeren verwendet werden.
  • Der Feststoffgehalt der erfindungsgemäßen Beschichtungslösungen mit einem Schmelzklebstoff kann 40 bis 70 %, bevorzugt etwa 50 betragen. Unter Feststoffgehalt versteht man die Menge an Polymer (Hauptanteil), Wirk- und Hilfsstoffen, gelöst oder suspendiert in einem Lösungsmittel, die eine – für die Beschichtung einer Folie bei der Matrixpflaster-Herstellung – geeignete Viskosität ergibt.
  • Das erfindungsgemäße Matrixpflaster kann Norgelstromin allein oder in Kombination mit einem Östrogen enthalten.
  • Zu den Östrogen zählen natürliches 17-beta-Estradiol, semisynthetische Estradiol-Derivate wie 11-Nitratoestradiol, 7-alpha-Methyl-11-nitratoestradiol, 3,17-beta-Estradioldienanthat, Estradiolester, beispielsweise Estradiolvalerat, -cyprionat, -undecenoat, -decanoat, -benzoat, -succinat oder -acetat sowie 17-alkylierte Östrogene wie Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-isopropylsulfonat oder Methylestradiol. Bevorzugt wird Ethinylestradiol. Eine Kombination von oder mit Norelgestromin und Ethinylestradiol hat einen günstigen Einfluß auf den Stoffwechsel, beispielsweise bewirken sie eine Erhöhung des high-density lipoprotein levels und eine Erniedrigung des Verhältnisses von low-density lipoprotein zu high-density lipoprotein im Serum.
  • Das erfindungsgemäße Matrix-TTS kann für die Empfängnisverhütung bei Frauen und für die Hormonersatztherapie eingesetzt werden.
  • Für die Empfängnisverhütung bei Frauen kann Norelgestromin in einer Menge von 100 bis 300 μg pro Tag, bevorzugt von etwa 150 μg/Tag eingesetzt werden. Für ein Kombinationspräparat zur Empfängnisverhütung werden bevorzugt 100 bis 300 μg pro Tag, insbesondere etwa 150 μg/Tag Norgelgestromin und 10 bis 35 μg/Tag, insbesondere etwa 20 μg/Tag Ethinylestradiol verwendet.
  • Das erfindungsgemäße Matrix-TTS ist für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tage, bevorzugt 7 Tage, angelegt. Die Größe der Pflaster kann 10 bis 50 cm2 betragen.
  • Wird das Pflaster zur Empfängnisverhütung eingesetzt, dann wird es am 5. Tag des Menstruationszyklus angebracht und so oft ersetzt, bis 21 Tage verstrichen sind. Im Falle eines 7-Tage Pflasters sind demnach 3 Pflaster für den Zeitraum von 21 Tagen notwendig.
  • Bei einer Hormonersatztherapie für Frauen kann Norelgestromin in einer Menge von 150 bis 350 μg pro Tag, bevorzugt von 175 bis 300 μg/Tag, gemeinsam mit Ethinylestradiol in einer Menge von 5 bis 45 μg/Tag, bevorzugt von 10 bis 35 μg/Tag, eingesetzt werden. Für eine Hormonersatztherapie mit Norelgestromin und 17-beta-Estradiol kann Norelgestromin in einer Menge von 150 bis 350 μg pro Tag, bevorzugt von 175 bis 300 μg/Tag, gemeinsam mit 17-beta-Estradiol in einer Menge von 20 bis 175 μg/Tag, bevorzugt von 30 bis 150 μg/Tag, verwendet werden.
  • Bei einer Hormonersatztherapie wird ein 7-Tages Pflaster für die Dauer der Therapie fortlaufend ersetzt.
  • Die erfindungsgemäße Matrix kann neben dem (den) Wirkstoff en) und einem oder mehreren Schmelzklebstoff en) gegebenenfalls Permeationsförderer, Lösungsvermittler, Füllstoffe und/oder Harze enthalten.
  • Um die Penetration von Norelgestromin und dem (den) Östrogen en) durch die Haut zu erhöhen, können Permeationsförderer eingesetzt werden. Als Permeationsförderer eignen sich folgende Substanzen:
    • – gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen sowie deren Ester
    • – gesättigte und/ oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen sowie deren Ester und Salze
    • – Polyalkohole
    • – Azone (z. B. Laurocapram)
    • – Alkylmethylsulfoxide (z.B. DMSO)
    • – Pyrrolidon
    • – 1-Alkylpyrrolidon; Polyvinylpyrrolidon
    • – nichtionische Tenside, z.B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen, Sorbitanfettsäureester, ethoxylierte Sorbitanfettsäureester
    • – anionische Tenside, z.B. Natriumlaurylsulfat
    • – kationische Tenside, z.B. Cetrimid
    • – Terpene
    • – Teebaumöl
    • – gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone
    • – natürliches Vitamin E (Copherol® F1300); synthetisches Vitamin E und/ oder Vitamin E- Derivate
    • – Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende
    • – Polysiloxane
    • – Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat
    • – Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propianat
    • – N-Acetylprolinatester mit mehr als 8 C-Atomen
    • – Dimethyl(arylimino)sulfuran
    • – Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol
    • – Gemisch aus Padimat O, Octylsalicylat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Octylmethoxycinnamat, Laurocapram
    • – Phospholipide
    • – hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil®)
    • – Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat (Cetiol® HE)
    • – 2-Octyldodecanol (Eutanol® G)
    • – Transcutol®
    • – Harnstoff
    • – Propylenglycollaurate (z.B. Lauroglycol®)
  • Die Permeationsförderer können einzeln oder als Gemisch aus verschiedenen Einzelkomponenten verwendet werden. Der Gehalt an Permeationförderen kann 1 bis 20 Gew.% der Matrix betragen.
  • Die erfindungsgemäße Matrix kann Lösungsvermittler, beispielsweise lösliche Polyvinylpyrrolidone wie Kollidon-Vinylacetat enthalten, um die Löslichkeit der Wirkstoffe in der Matrix zu erhöhen.
  • Als Füllstoffe können beispielsweise Siliciumdioxid, unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Metalloxide wie Titanoxid oder Zinkoxid, Talkum, Silikate wie Magensium- oder Aluminiumsilikat, Stearate wie Zinkstearat, Polyethylen, Polystyrol sowie deren Mischungen verwendet werden.
  • Um die Klebkraft noch weiter zu erhöhen, kann die Matrix zusätzlich Harze enthalten, beispielsweise Collophonium-, Phenol-, Alkylphenol-, Petroleum- und/oder Xylolharze.
  • Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien aus Acetat, Acrylat, Acrylonitril-Butadien-Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid), Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat, Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density), Polyethylen (high-molecular-weight, high-density), Polyethylen (intermediate-molecular-weight, high-density), Polyethylen (linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density), Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated), Polypropylen (oriented), Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid und/ oder Styrol-Acrylonitril in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können.
  • Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier, meistens mit Silikon- und/oder Polyethylen beschichtet, oder ein Gemisch aus diesen in Betracht.
  • Herstellung:
  • Für die Herstellung des erfindungsgemäßen Matrix-TTS werden Norelgestromin, ggf. ein Östrogen und mindestens ein Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gelöst. Diese Lösung wird auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht aufgetragen und getrocknet. Auf diese Matrixschicht wird dann eine Folie für die wirkstoffundurchlässige Deckschicht aufgebracht.
  • Als Lösungsmittel für die Wirkstoffe und die Schmelzklebstoffe eignen sich beispielsweise Toluol, Ethylacetat, Heptan oder deren Gemische.
  • Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
    •
  • Beispiel 1:
  • Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Matrix-TTS mit Norelgestromin und Ethinylestradiol:
    Figure 00180001
  • Die Gewichtsprozente beziehen sich auf die Matrix.
  • Herstellungsprozeß:
  • Norelgestromin und Ethinylestradiol werden in einem n-Heptan/Ethylacetat-Gemisch (1:1) gelöst (Wirkstofflösung). Anschließend wird der Schmelzklebstoff Ecomelt M120 mit der Wirkstofflösung versetzt und gelöst. Die Menge an n-Heptan/Ethylacetat wird so gewählt, daß sich ein Feststoffgehalt der Beschichtungsmasse von 50 % ergibt. Nach der Zugabe von Isopropylmyristat wird die Mischung homogenisiert, auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht, z. B. transparentes PET aufgetragen und im Trockenkanal getrocknet. Auf diese Matrix wird dann eine PET-Folie (z. B. Hostaphan RN 19) für die wirkstoffundurchlässige Deckschicht aufgebracht. Anschließend werden die Pflaster gestanzt. Die Pflaster zeigen eine hohe Klebkraft und einen geringen Kaltfluß.
  • Beispiel 2:
  • Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Matrix-TTS mit Norelgestromin und Ethinylestradiol:
    Figure 00190001
  • Die Gewichtsprozente beziehen sich auf die Matrix.
  • Die Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.

Claims (34)

  1. Transdermales therapeutisches System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht.
  2. System nach Anspruch 1 insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
  3. System nach Anspruch 2 mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
  4. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Östrogen, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: natürliches 17-beta-Estradiol, semisynthetisches Estradiol-Derivat, Estradiolester und 17-alkyliertes Östrogen.
  5. System nach Anspruch 4 mit – 11-Nitratoestradiol, 7-alpha-Methyl-11-nitratoestradiol oder 3,17-beta-Estradioldienanthat als semisynthetisches Estradiol-Derivat oder – Estradiolvalerat, Estradiolcyprionat, Estradiolundecenoat, Estradioldecanoat, Estradiolbenzoat, Estradiolsuccinat oder Estradiolacetat als Estradiolester oder – Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-isopropylsulfonat oder Methylestradiol als 17-alkyliertes Östrogen.
  6. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche – mit Norelgestromin und Ethinylestradiol oder – mit Norelgestromin und 17-beta-Estradiol als Wirkstoffe.
  7. System nach Anspruch 6 insbesondere zur Empfängnisverhütung mit einer Menge von 100 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
  8. System nach Anspruch 7 mit einer Menge von etwa 150 μg/Tag Norelgestromin und von etwa 20 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
  9. System nach Anspruch 6 insbesondere zur Hormonersatztherapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 5 bis 45 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
  10. System nach Anspruch 9 mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 10 bis 35 μg/Tag Ethinylestradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen.
  11. System nach Anspruch 6 insbesondere zur Hormonersatztherapie mit einer Menge von 150 bis 350 μg/Tag Norelgestromin und von 20 bis 175 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 1 bis 10 Tagen.
  12. System nach Anspruch 11 mit einer Menge von 175 bis 300 μg/Tag Norelgestromin und von 30 bis 150 μg/Tag 17-beta-Estradiol für eine Tragezeit von 7 Tagen.
  13. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Schmelzklebstof um – ein Copolymer von Styrol und mindestens einem weiteren Monomer, das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Isopren und/oder Butadien und/oder Ethylen, oder – ein Gemisch von derartigen Copolymeren handelt.
  14. System nach Anspruch 13, wobei – das Copolymer als Schmelzklebstoff ein Gradient-, Block- oder Pfropf-Copolymer ist oder – das Copolymer-Gemisch als Schmelzklebstoff ein Gemisch aus Gradient-, Block- und/oder Pfropf-Copolymeren ist.
  15. System nach einem der Ansprüche 13 und/oder 14 mit einem Styrol-Isopren-Styrol-Block-Copolymer (SIS) als Copolymer.
  16. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Gehalt an Penetrationsförderer und/oder Lösungsvermittler und/oder Füllstoff und/oder Harz als Hilfsstoff.
  17. System nach Anspruch 16 mit einem Gehalt an Penetrationsförderer von 1 bis 20 Gew.-% auf Basis der Matrix.
  18. System nach einem der Ansprüche 16 und/oder 17 mit einem Penetrationsförderer, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: – gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester; – gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen und/oder deren Ester und/oder Salze; – Polyalkohole; – Azone; – Alkylmethylsulfoxide; – Pyrrolidon; – 1-Alkylpyrrolidon und/oder Polyvinylpyrrolidon; – nichtionische Tenside; – anionische Tenside; – kationische Tenside; – Terpene; – Teebaumöl; – gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; – natürliches Vitamin E und/oder synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E-Derivate; – Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; – Polysiloxane; – Polyoxyethylen-10-stearylether und/oder Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; – Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/ oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propianat; – N-Acetylprolinatester mit mehr als 8 C-Atomen; – Dimethyl-(arylimino)-sulfuran; – Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; – Gemisch aus Padimat O, Octylsalicylat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Octylmethoxycinnamat und/oder Laurocapram; – Phospholipide; – hochdisperses Siliziumdioxid; – Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat; – 2-Octyldodecanol; – Transcutol®. – Harnstoff; und/oder – Propylenglycollaurate.
  19. System nach einem der Ansprüche 16, 17 und/oder 18 mit einem Penetrationsförderer, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: – Laurocapram als Azon; – DMSO als Alkylmethylsulfoxid; – Laurylether, Ester von Polyoxyethylen, Sorbitanfettsäureester und/oder ethoxylierte Sorbitanfettsäureester als nichtionisches Tensid(e); – Natriumlaurylsulfat als anionisches Tensid; – Cetrimid als kationisches Tensid; und/oder – Lauroglycol als Propylenglycollaurat.
  20. System nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 19 mit einem Gehalt an löslichem Polyvinylpyrrolidon als Lösungsvermittler.
  21. System nach Anspruch 20 mit einem Gehalt an Kollidon-Vinylacetat als Lösungsvermittler.
  22. System nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 21 mit einem Gehalt an einem Füllstoff, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Siliciumdioxid, unlösliches Polyvinylpyrrolidon, Metalloxid, Talkum, Silikat, Stearat, Polethylen, Polystyrol und Mischungen mehrerer dieser Füllstoffe.
  23. System nach Anspruch 22 mit – Titanoxid und/oder Zinkoxid als Metalloxid und/oder – Magnesiumsilikat und/oder Aluminiumsilikat als Silikat und/oder – Zinkstearat als Stearat
  24. System nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 23 mit einem Gehalt an Collophoniumharz, Phenolharz, Alkylphenolharz, Petroleumharz und/oder Xylolharz als Harz.
  25. System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Größe von 10 bis 50 cm2.
  26. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen System mit wirkstoffundurchlässiger Deckschicht, wirkstoffhaltiger Matrix und abziehbarer Schutzschicht, wobei die Matrix als Wirkstoffe Norelgestromin und ein fakultatives Östrogen sowie ferner einen druckempfindlichen Schmelzklebstoff und fakultative Hilfsstoffe enthält oder daraus besteht, insbesondere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man – den oder die Wirkstoffe und den Schmelzklebstoff in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch löst oder suspendiert, – die anfallende Lösung oder Suspension gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffe versetzt, – die anfallende und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen versetzte Lösung oder Suspension auf eine Folie für die Deckschicht oder auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht aufträgt, – die Folie mit der aufgetragenen Lösung oder Suspension trocknet, – auf die Folie für die Deckschicht eine Folie für die abziehbare Schutzschicht laminiert oder auf die Folie für die abziehbare Schutzschicht eine Folie für die Deckschicht laminiert und – aus dem anfallenden Laminat ein oder mehrere transdermale therapeutische Systeme ausstanzt.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, bei dem man als Lösungsmittel Toluol und/oder Ethylacetat und/oder Heptan verwendet.
  28. Verfahren nach Anspruch 26 und/oder 27, bei dem man den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von 40 bis 70 Gew.-% löst oder suspendiert (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension).
  29. Verfahren nach Anspruch 28, bei dem man den oder die Wirkstoffe, den Schmelzklebstoff und den oder die fakultativen Hilfsstoffe in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittel-Gemisch bis zu einem Gehalt von etwa 50 Gew.-% löst oder suspendiert (bezogen auf das Gesamtgewicht der anfallenden Lösung oder Suspension).
  30. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 26 bis 29, bei dem man ein Pflaster gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 25 herstellt.
  31. Set mit drei transdermalen therapeutischen Systemen gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 8 und 13 bis 25 insbesondere zur Empfängnisverhütung.
  32. Set mit mehreren Pflastern gemäß einem der Ansprüche 1, 4 bis 6 und 9 bis 25 insbesondere zur Hormonersatztherapie.
  33. Set nach Anspruch 31 mit 7-Tage-Pflastern gemäß einem der Ansprüche 2 bis 3 und 7 bis 8.
  34. Set nach Anspruch 32 mit 7-Tage-Pflastern gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12.
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