HU219465B

HU219465B - Ösztrogén és/vagy progesztogén hatóanyagú sztirol-izoprén-sztirol kopolimer alapú transzdermális mátrixrendszer és eljárás előállítására

Info

Publication number: HU219465B
Application number: HU9500880A
Authority: HU
Inventors: Daniel Dhuique-Mayer; Laurent Liorzou; Claude Mikler
Original assignee: Laboratoires D'Hygiene et de Diététique
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 2001-04-28
Also published as: EP0674901A1; NZ270811A; DE69506157T2; PL178896B1; EP0674901B1; AU1497895A; FI951424A; GR3029401T3; FR2717689A1; CN1114903A; LV10929B; ATE173618T1; SK39095A3; ZA952469B; US5580572A; KR950031057A; DK0674901T3; PL307891A1; ES2128673T3; CZ76795A3

Abstract

A találmány tárgya olyan új, bőrön át használható öntapadó rendszerhormonok perkután adagolására, amely egy hordozót és egy öntapadómátrixot tartalmazó mátrixból áll, és a mátrix felépítése a következő:a) 20–40 tömegrész poli(sztirol-izoprén-sztirol) triblokk-kopolimer,b) 35–55 tömegrész ragasztógyanta, c) 5–25 tömegrész lágyítószer,amely lehet olein-alkohol, peglikol-5-oleát, propilénglikol-laurátvagy cetil-- alkohol-poli(propoxil-éter), d) 5–15 tömegrész legalábbegy következő vegyület: – krotamiton, és N-helyettesített-2-pirrolidon-vegyület, e) 0,01–1 tömegrész stabilizálószer, és f) 0,1–5tömegrész hormon, amely lehet ösztrogén- vagy progesztogénkomponensvagy ezek elegyei. A találmány tárgyát képezi a mátrixrendszerelőállítási eljárása is. ŕ

Description

A találmány tárgya olyan új eszköz vagy transzdermális (bőrön át hatásos) mátrixrendszer, amely ösztrogénés/vagy progesztogénkomponens elnyújtott kibocsátására alkalmas, és amelynek felépítése a következő:

- egy öntapadó mátrix, amely poli(sztirol-izoprénsztirol)- (rövidítve SIS-) egységekből álló A-B-A triblokk-kopolimerből áll; és

- az adott ösztrogén- és/vagy progesztogénkomponens a fenti hordozóban egy lágyító/promoter pár társításával feloldva.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti mátrixrendszer előállítására szolgáló eljárás is.

Már eddig is számos olyan, bőrön át alkalmazható rendszert javasoltak, amely ösztrogén- és/vagy progesztogénkomponens kibocsátására alkalmas. Az egyik ilyen eszköz az úgynevezett „tartály”-rendszer, amely oldószerben feloldott hatóanyagot tartalmaz, és az oldószer a bőrhöz való szállítás közvetítőközegeként szolgál; a szállítás egy mikroporózus membránon keresztül valósul meg. Ilyen eszközök például a CIBA-GEIGY gyártmányú ESTRADERM TTS- és ESTRAGEST TTS- rendszerek, amelyek közül az első i) 17-ösztradiol és a másik ii) 17p-ösztradiol és noretiszteron-acetát alkalmazására szolgál.

Az úgynevezett mátrixrendszerek pedig, amelyek a hatóanyagot egy tapadómátrixban oldva vagy diszpergálva tartalmazzák, valamilyen polimerből, mint például ÉVA, akril- vagy poli(sztirol-izoprén-sztirol)-kopolimerből épülnek fel.

A végtermék gyógyászati hatása szempontjából lényeges, hogy ezek a rendszerek hosszú időn át olyan megfelelő sebességű hatóanyag-adagolást tartsanak fenn, ami a gyógyászati igények kielégítésére elegendő plazmaszint eléréséhez szükséges. Emellett méretének is megfelelően kicsinek kell lennie, és optimális tapadó- és összetartó tulajdonságokkal kell rendelkeznie azért, hogy a beteg kényelmesen viselhesse, használata praktikus legyen, és a mátrix tömegének deformálódása ne károsítsa a beteg ruházatát.

Azonban az is ismeretes, hogy az ösztrogén- és progesztogénkomponensek olyan termékek, amelyek (i) a bőrön át alkalmazható rendszerek polimer anyagában csak kismértékben oldódnak, és (ii) a bőr védőrétegén nehezen jutnak át.

Az eszköz által kibocsátott, a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges hatóanyag-mennyiség emiatt általában kicsi a bőrön át alkalmazható eszközben jelen lévő kezdeti mennyiséghez képest, ezért az eszköz hatékonysága alacsony. Ezért a ténylegesen elfogyasztott hormonok) mennyiségénél jóval nagyobb mennyiséget kell alkalmazni.

Ilyen esetben nagyon nehéz az egy vagy több hormon hatásos, bőrön át való alkalmazása, és a rendszer megfelelő fizikai és ergonómiai tulajdonságai közötti egyensúly megtartása.

A 0 439 180, a 0 285 181 és a 0 483 370 számú európai közrebocsátási iratokból ugyan számos SIS triblokk-kopolimer-alapú készítményt ismertetnek, azonban ezek egyike sem azonos a találmány szerinti készítménnyel.

A találmány célkitűzése ösztrogén- és/vagy progesztogénkomponensek bőrön át való alkalmazására megfelelő, olyan új, mátrixrendszerű technikai megoldás, amelynek SIS triblokk-kopolimer komponense lehetővé teszi a kívánt egyensúly fenntartását a fentiekben ismertetett hátrányok nélkül, és emellett hatékonysága is kiváló.

A találmány tárgya olyan bőrön át hatásos mátrixrendszer, amelyben a mátrix ösztrogén- és/vagy progesztogénkomponens alkalmazására megfelelő SISanyagot tartalmaz.

A találmány másik tárgya eljárás a fenti mátrixrendszer előállítására.

A találmány fenti célkitűzésének megvalósítására egy olyan új műszaki megoldást dolgoztunk ki, amelyben az ösztrogén- és/vagy progesztogénkomponenst tartalmazó mátrix anyaga lényegében SIS-anyagot és egy lágyítószer-promoter párt tartalmaz.

A találmány egyik tárgya olyan új ipari termék hormonok bőrön át való adagolására, amely egy hordozót és egy öntapadó mátrixot tartalmazó mátrixrendszerből áll, és a mátrix felépítése a következő:

a) 20-40 tömegrész poli(sztirol-izoprén-sztirol) triblokk-kopolimer,

b) 35-55 tömegrész ragasztógyanta,

c) 5-25 tömegrész lágyítószer, amely lehet oleinalkohol, peglikol-5-oleát, propilénglikol-laurát vagy cetil-alkohol-poli(propoxil-éter),

d) 5-15 tömegrész legalább egy következő vegyület:

- krotamiton;

- N-helyettesített-2-pirrolidon-vegyület, ahol a helyettesítőjelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport,

e) 0,01-1 tömegrész stabilizálószer, és

f) 0,1-5 tömegrész hormon, amely lehet ösztrogén vagy progesztogénkomponens vagy ezek elegyei.

A találmány másik tárgya eljárás a fenti, bőrön át alkalmazható mátrixrendszer előállítására, amely a következő lépésekből áll:

a) 110 °C-nál magasabb hőmérsékleten összekeverjük a SIS polimert, stabilizálószert és ragasztógyantát, majd a kapott elegyet homogenizáljuk;

b) az így kapott homogén elegyhez 80-110 °C-on társítjuk a promoter(eke)t és a lágyítószert, és a kapott elegyet homogenizáljuk;

c) az így kapott homogén elegyhez társítjuk a hormont, amely lehet valamilyen ösztrogénkomponens, progesztogénkomponens vagy ezek elegyei, és a kapott elegyet homogenizáljuk;

d) az így kapott homogén elegyet 80-130 °C-on egy nem tapadó, ideiglenes hordozó felületének bevonására alkalmazzuk úgy, hogy egy 50-300 mg/m² bevonatú felületet képezzen, és

e) ezt a bevonatot felvisszük a végső hordozóra vagy

a) az SIS polimert, a stabilizálószert, majd a ragasztószert valamilyen oldószerben elegyítjük az oldószer forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten, majd a kapott elegyet homogenizáljuk;

b) az így kapott elegyet társítjuk a promoterrel vagy promoterekkel és a lágyítószerrel, majd a kapott elegyet homogenizáljuk;

HU 219 465 Β

e) az oldószert elpárologtatjuk úgy, hogy a bevonatot az oldószer forráspontjánál magasabb hőmérsékletre melegítjük, és az így kapott bevonatot felvisszük a végső hordozóra.

A mellékelt 1-5. ábrákon a kibocsátott 17P-ösztradiol (Q) mennyiségének [pg/cm²)-ben kifejezett értékeit ábrázoljuk a (t) idő [óra] függvényében, a 2-4. és

6. ábrákon a 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ (noretiszteronacetát) [%]-ban kifejezett (R) hatásfokát ábrázoljuk a (t) idő függvényében.

A rajzok részletesebb ismertetése

Az 1. ábrán a következőkben ismertetésre kerülő 4. példában bemutatott, találmány szerinti 17p-ösztradioltartalmú termék, valamint a CP4 összehasonlító termék 4, illetve A görbéknek megfelelő Q/t függvénykapcsolatát hasonlítjuk össze.

A 2. ábrán a következőkben ismertetésre kerülő 10., 11. és 12. példában bemutatott, találmány szerinti 17βösztradiol-tartalmú termékek és egy, a CIBY-GEIGY Co. által gyártott ESTRAGEST kereskedelmi néven forgalmazott, ismert, bőrön át alkalmazható termék 10., 11., 12., illetve E₂ görbéknek megfelelő, R/t függvénykapcsolatát hasonlítjuk össze.

A 3. ábrán a következőkben ismertetésre kerülő 10., 11., 12. példákban bemutatott, találmány szerinti termék és a fenti, ESTRAGEST kereskedelmi nevű termék 10., 11., 12., illetve E₃ (ΝΕΤΑ) görbéknek megfelelő R/t függvénykapcsolatát hasonlítjuk össze.

A 4. ábrán a következőkben ismertetésre kerülő 5. példában bemutatott, találmány szerinti termék és a fenti, ESTRAGEST kereskedelmi nevű termék 5, illetve E₄ görbéknek megfelelő R/t fuggvénykapcsolatát mutatjuk be.

Az 5. ábrán a következőkben ismertetésre kerülő, 8. és 9. példában bemutatott, találmány szerinti 17p-ösztradiol és a fenti, ESTRAGEST kereskedelmi nevű termék 8 és 9, illetve E₅ görbéknek megfelelő Q/t fuggvénykapcsolatát hasonlítjuk össze.

A 6. ábrán a következőkben ismertetésre kerülő 8. és 9. példában bemutatott, találmány szerinti termék és a fenti, ESTRAGEST kereskedelmi nevű tennék 8 és 9, illetve E₆ (ΝΕΤΑ) görbéknek megfelelő R/t függvénykapcsolatát hasonlítjuk össze.

A leírásban ismertetett poli(A-B-A) triblokk-kopolimer olyan poli(sztirol-izoprén-sztirol) (SIS) típusú kopolimerre vonatkozik, amelynek sztiroltartalma az SIS tömegére vonatkoztatva 14-50 tömeg%. Előnyös a 17-47 tömeg% sztiroltartalmú SIS. A különböző SIStermékek keverékét is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti termék ragasztógyanta-komponense minden, ilyen célra általánosan alkalmazott ragasztó, például politerpéngyanta vagy módosított terpéngyanta vagy hidrogénezett vagy polimerizált rozingyanta vagy rozin-észter-gyanta lehet.

Különösen előnyösek a szénhidrogénezett gyanták, mint például az EXXON Chemical gyártmányú, ESCOREZ kereskedelmi nevű termék. Az ilyen gyanták a találmány szerinti, előnyös SIS-termékkel kombinálva optimális ragasztótulajdonságokat eredményeznek.

A leírásban alkalmazott „aktív” anyag vagy „hormon” kifejezés minden bőrön át alkalmazható ösztrogénkomponensre, progesztogénkomponensre vagy ösztrogénkomponens/progesztogénkomponens elegyre vonatkozik.

A találmány szerinti termékhez megfelelő ösztrogénkomponens lehet például: a 17P-ösztradiol és származékai, nevezetesen az ösztradiol- mono- és diészterek, mint például ösztradiol-17-acetát, ösztradiol-3,17diacetát, ösztradiol-3-benzoát, ösztradiol-17-undekanoát, a 17-helyzetben helyettesített ösztradiol-alkil-származékok, mint például etinil-ösztradiol, etinil-ösztradiol-3-izopropilszulfonát, metil-ösztradiol, kvinesztrol, mesztranol, és ha alkalmazható, ezek elegyei.

A találmány szerinti termékhez megfelelő progesztogénkomponens lehet például progeszteron, medrogeszteron és származékaik, elsősorban a 17-hidroxi-progeszteron-acetát, a medroxi-progeszteron-acetát, a noretiszteron és származékai, elsősorban a 17-noretiszteron-acetát.

A találmány szerinti termék ösztrogénkomponenseként előnyösen Πβ-όβζίτηόίοΐΐ és progesztogénkomponenseként előnyösen noretiszteront (ΝΕΤΑ) alkalmazunk. A találmány szerinti transzdermális mátrixrendszer egy másik változata egyidejűleg tartalmazhat ösztrogén- és progesztogénkomponenseket.

A találmány szerinti termékben alkalmazott stabilizálószerek között megemlíthetjük a szakterületen széles körben alkalmazott, oxidációt gátló szereket, mint például a CIBA-GEIGY által forgalmazott IRGANOX 565 vagy IRGANOX B215 kereskedelmi nevű szereket.

A termék (d) promoter komponense lehet krotamiton, 1-15 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó N-alkil-2-pirrolidin, N-(2-hidroxi-etil)-2-pirrolidon, N-ciklohexil-2-pirrolidon vagy ezek elegyei.

A találmány szerinti termékben alkalmazott N(1-15 szénatomos alkil)-2-pirrolidonok közül előnyösek az N-metil-2-pirrolidon, N-dodecil-2-pirrolidon, amelyeket a GAF CORPORATION forgalmaz rendre NMP, NÉP SURFADONE LP 100 és SURFADONE LP 300 kereskedelmi néven, valamint ezek elegyei.

Ha a lágyítószer egy cetil-alkohol-poli(propoxiléter), elsősorban az 1 mól cetil-alkohol molekulára számolva 10 mól propilén-oxidot tartalmazó vegyületek előnyösek; ilyen tennék például a CRODA FRANCÉ

S. A. által PROCETYL 10 kereskedelmi néven forgalmazott vegyület.

A mátrix hordozója minden olyan változtatható vastagságú, adott esetben abszorbeáló, bőrön át szokásosan alkalmazott hordozó lehet, amely a mátrixrendszer alkotóelemeire nézve nem áteresztő. Előnyös hordozók például a polietilén-, polipropilén- vagy poliészterfó3

HU 219 465 Β liák, polietilént és vinil-acetát-etilén-kopolimert tartalmazó komplexek vagy készítmények, vagy akár habok.

A mátrix hordozóhoz nem kapcsolódó felületét elláthatjuk valamilyen olyan védőréteggel vagy fóliával, amely az eszköz alkalmazása előtt leválasztható; magát az eszközt valamilyen zárt csomagolóeszközzel, például poli(etilén-alumínium) komplex csomagolóeszközzel védjük.

A mátrix anyagaként alkalmazható készítmények speciális összetételének köszönhetően csak a találmány szerinti készítmény szolgáltatja a tárgyalt rendkívül előnyös tulajdonságokat.

A tapasztalataink szerint csak az olyan, fentiekben ismertetett készítmények eredményeznek kiemelkedő hatásfokot, ugyanakkor kívánt mértékű adhéziós és kohéziós tulajdonságokat, amelyek összetétele a következő:

1. olyan lágyítószer/promoter pár, amelyben

i) a lágyítószer lehet olein-alkohol, peglikol-5oleát, propilénglikol-laurát vagy cetil-alkohol-poli(propoxi-éter) és ii) a promoter legalább egy N-helyettesített-2-pirrolidon vagy krotamiton; és

2. valamilyen SIS-anyag.

Nem kapunk hasonló eredményeket egy másik kopolimerből, például etilén/vinil-acetát (ÉVA) kopolimerból felépülő mátrix és a fenti lágyítószer/promoter pár együttes alkalmazásával.

Ennek az a magyarázata, hogy

i) a poli(sztirol-izoprén-sztirol) triblokk-kopolimerek között olyan sajátos szinergikus hatás van, amely a bennük nem oldódó hormont vagy hormonokat „taszítják”, és ii) az alkalmazott lágyítószerek megnövelik az SIS polimerláncokat, szélesítik mozgásterüket, ezáltal csökkentik a makromolekuláris háló merevségét, és elősegítik a hormon(ok) cirkulálását.

A zsíranyagokból származó lágyítószerek azonban nagymennyiségben alkalmazva a mátrix adhéziós és/vagy kohéziós tulajdonságait károsíthatják. Emiatt nagyon lényeges, hogy ezeket egy vagy több, különböző típusú bőráthatolás-elősegítő promoterrel, mint például krotamitonnal vagy N-helyettesített-2-pirrolidonnal társítunk azért, hogy a kívánt adagolási sebességet és a jobb hatásfokot eléqük az adhézió és kohézió csökkenése nélkül.

A krotamiton és N-helyettesített-2-pirrolidonvegyületek alkalmazása a mátrixban használt hormonok oldhatóságát is javítja.

Az ilyen speciális készítmények alkalmazása olyan öntapadó, bőrön át alkalmazható rendszereket eredményeznek, amelyeknek adhéziós és kohéziós tulajdonságai jók, és az ösztrogénkomponensre mutatott 24 órás vagy 48 órás hatásfoka 10-84%, és a progesztogénkomponensre mutatott hatásfok 3,5-32%.

Az ösztrogénkomponens és/vagy progesztogénkomponens alkalmazott mennyiségének csökkentése, ugyanakkor a hasznosított mennyiség növekedése az eszköz mátrixát alkotó készítmény kifejlesztését és előállítását egyaránt leegyszerűsíti.

A fentiekben ismertetett eljárás a hormon SlS-kopolimerekben való oldhatósági problémáinak, valamint a mátrix egyéb összetevőivel való fizikai inkompatibilitási kockázatának csökkentését vagy kiküszöbölését teszi lehetővé. Ezzel az eljárással a gyógyászati célú eszközök, mint például transzdermális rendszerek engedélyeztetésénél és piaci forgalmazásánál elfogadhatatlan hormonkristályosodási problémák és az eszköz időbeli instabilitási problémái is kiküszöbölhetők.

További nem elhanyagolható előny az ismert ilyen eszközökhöz viszonyított alacsony ár, ami a drága hormonok kis mennyiségben való alkalmazásának köszönhető.

A találmány szerinti, bőrön át alkalmazható mátrixrendszereket valamilyen ismert eljárás esetén állíthatjuk elő. Ilyen eljárás például a bevonás (oldószerfázisban) vagy az úgynevezett oldószer nélküli „fonón öntő” eljárás.

Az ipari gyakorlatban bármely eljárás esetén úgy járunk el, hogy nagy felületeket vonunk be, majd ezeket a felületegységre jutó hormonmennyiségtől függően olyan méretre vágjuk, amely egy adott idő alatt alkalmazandó hatóanyag kiválasztott mennyiségét tartalmazza.

A találmány szerinti, bőrön át használható öntapadó mátrixrendszer előállítására alkalmazott úgynevezett oldószerfázisú eljárás a következő lépésekből áll.

1. Egy termosztáttal ellátott, polimer oldószert tartalmazó reaktort az oldószer forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékletre (például etil-acetát esetén 60 °Cra) melegítünk, majd keverés közben beadjuk az SISkopolimert, a stabilizátort, majd a ragasztógyantát, és az elegyet keveréssel teljesen homogenizáljuk.

2. A keverés és a fenti hőmérsékleten való melegítés fenntartása mellett hozzáadjuk az összes folyékony komponenst, azaz a promoter(eke)t és a lágyítószert, és a kapott elegyet homogenizáljuk.

3. A 2. lépésben kapott elegyhez a keverés és a fenti hőmérsékleten való melegítés fenntartása mellett hozzáadjuk a hatóanyagot vagy hatóanyagokat közvetlenül porként vagy oldatként, például az ösztrogénkomponens és/vagy progesztogénkomponens oldószereként megfelelő tetrahidrofuránban készült oldat formájában, majd teljesen homogenizáljuk a keveréket.

4. a 3. lépésben kapott homogén elegyet egy nem tapadó ideiglenes hordozóra, mint például egy szilikonpoliészter-fóliára visszük fel úgy, hogy 50-300 g/m²bevonatú felületet kapjunk.

5. Az így kapott bevonatot az oldószer forráspontjától függően 40-110 °C-ra, előnyösen 60-80 °C-ra melegítjük az oldószer elpárologtatósára.

6. Az így kapott száraz mátrixot felvisszük a végső hordozóra.

Az úgynevezett „forrón öntő” eljárás a következő lépésekből áll.

la) Egy 110 °C feletti, előnyösen 130 °C hőmérsékletű keverőben az SIS polimer/stabilizátor elegyhez keverés közben rendre a ragasztógyanta 10%-nyi, 30%nyi és 60%-nyi mennyiségét visszük be úgy, hogy az elegyet mindegyik rész hozzáadása után teljesen homogenizáljuk.

HU 219 465 Β

2a) Az la) lépésben kapott elegyhez keverés és melegítés közben fokozatosan hozzáadjuk a folyékony komponenseket [azaz a lágyítószert és promoter(eke)t]; a hőmérséklet az anyagok hőstabilitásától függően általában alacsonyabb, mint az la) lépésben; a keverést a kapott elegy teljes homogenizálásáig folytatjuk.

3a) A 2a) lépésben kapott homogén elegyhez körülbelül 100 °C-on hozzáadjuk a hatóanyago(ka)t, és a keverést a kapott elegy teljes homogenizálásáig folytatjuk.

4a) A 3a) lépésben kapott homogén elegyet 80-130 °C-on egy nem tapadó ideiglenes hordozóra, mint például egy szilikon-poliészter-fóliára visszük fel úgy, hogy 50-300 g/m^{1 2} bevonatú felületet kapjunk.

5a) A 4a) lépésben kapott mátrixot felvisszük a végső hordozóra.

A találmány szerinti, bőrön át alkalmazható rendszerek elsősorban menopauzaszimptómák és az ebből eredő kardiovascularis kockázatok, osteoporosis és bármilyen olyan gyógykezelés esetén használhatók, amelyekben az ösztrogének és/vagy progesztogének alkalmazása bőrön át történik.

A találmány legelőnyösebb változatában olyan bőrön át alkalmazható mátrixrendszert használunk, amely 100 tömegrész összes tömegre számítva a következő komponenseket tartalmazza:

a) 37,3 tömegrész poli(sztirol-izoprén-sztirol); triblokk-kopolimer;

b) 38 tömegrész ragasztógyanta,

c) 15 tömegrész propilénglikol-laurát;

d) 7 tömegrész N-oktil-2-pirrolidon;

e) 0,2 tömegrész stabilizálószer;

f) 0,5 tömegrész 17P-ösztradiol, és

g) 2 tömegrész noretiszteron-acetát.

A találmány további előnyei és jellemzői a következő példákból és összehasonlító példákból egyértelműen láthatók.

A példákban alkalmazott rövidítések:

ΝΕΤΑ: noretiszteron-acetát

SIS: poli(sztirol-izoprén-sztirol) triblokk-kopolimer

ÉVA: etilén/vinil-acetát kopolimer.

1. példa

Egy 250 ml-es főzőpohárba a következő anyagokat adjuk:

13,9 g VECTOR 4211 D (EXXON Chemical gyártmányú SIS-kopolimer);

g ECR 385 (EXXON Chemical gyártmányú ragasztógyanta) g PROCETYL 10 (CRODA FRANCÉ gyártmányú cetil-alkohol-poli(propoxil-éter);

g SURFADONE LP 100 (GAF CORP. gyártmányú N-oktil-2-pirrolidon);

0,1 g IRGANOX 565 CIBA-GEIGY gyártmányú antioxidáns) és

19,65 g etil-acetát.

Az elegyet keverés közben 60 °C-on melegítjük, így a vegyületek teljesen feloldódnak. Az elegyhez 5 g tetrahidrofüránban oldott 1 g NETA-oldatot adunk. Az így kapott elegyet még körülbelül 30 percig, a teljes homogenizálásig keverjük, majd hagyjuk lehűlni, és a buborékok teljes eltűnéséig gáztalanodni.

A kapott masszát szobahőmérsékleten egy szilikonpoliészter-fóliára visszük fel úgy, hogy 110+10 g/m²-es réteg képződjön. Az így kapott bevonatot 50 °C-on tartjuk legalább 30 percig, majd egy nem szilikon polietilénhordozóra visszük fel. Ezt ezután megfelelő méretre vágjuk, és zacskókba csomagoljuk.

így olyan rendszert kapunk, amelynek kezdeti NETA-koncentrációja 231 pg/cm².

2. példa

Az előállítást az 1. példában ismertetett eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

13,4g VECTOR421 ID;

0,1 g IRGANOX 565;

26.5 g ECR 385;

g olein-alkohol;

4.5 g krotamiton [N-etil-N-(2-metil-fenil)-2-buténamid), BOEHRINGER INGELHEIM gyártmányú termék];

g etil-acetát és

0,5 g 17p-ösztradiol 2,5 g tetrahidrofüránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100+10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17P-ösztradiol-koncentrációja 94,5 pg/cm².

3. példa

A kísérletet az 1. példa szerinti eljárással folytatjuk le, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

13,9 g VECTOR 4211 D;

0,1 g IRGANOX 565;

27.5 g ECR 385;

g olein-alkohol;

g SURFADONE LP 300;

20,8 g etil-acetát, és

0,5 g 17p-ösztradiol 2,5 g tetrahidrofüránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100+10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 91 pg/cm².

4. példa

7,25 g VECTOR 4211 D;

0,07 g IRGANOX 565;

g ECR 385;

3,75 g LABRAFIL 1944 Cs (GATTEFOSSE gyártmányú peglikol-5-oleát);

2.5 g krotaminton;

20,8 g etil-acetát, és

0,5 g 17p-ösztradiol 2,5 g tetrahidrofuránban oldva.

HU 219 465 Β

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100± 10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 181,7 pg/cm².

5. példa

12,9 g VECTOR 4211D;

0,1 g IRGANOX 565;

g ECR 385;

g LABRAFIL 1944 Cs;

2,5 g SURFADONE LP 300;

19.4 g etil-acetát, és

0,5 g 17p-ösztradiol 2,5 g tetrahidrofuránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100+ 10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 87,1 μ g/cm².

6. példa

Az eljárást a 2. példa szerinti eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

13,16 g VECTOR 4211 D;

0,1 g IRGANOX 565;

26.5 g ECR 385;

5,08 g olein-alkohol;

4,53 g krotamiton;

19,8 g etil-acetát, és

0,75 g 17p-ösztradiol 3,75 g tetrahidrofuránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100+10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 159,5 pg/cm².

7. példa

A kísérletet az 1. példában ismertetett eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

0,75 g 17P-ösztradiol 3,75 g tetrahidrofuránban oldva;

13,64 g VECTOR 4211 D;

0,1 g IRGANOX 565;

27,51 g ECR 385;

g olein-alkohol;

g SURF ADONE LP 300, és

20.5 g etil-acetát.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 162,3 pg/cm².

8. példa

13.9 g VECTOR 421 ID;

0,1 g IRGANOX 565;

g ECR 385;

3.5 g SURF ADONE LP 300, és

7.5 g LAUROGLYCOL (GATTEFOSSE gyártmányú propilénglikol és laurinsav-monoés diészter (a PROCETYL 10 helyett);

19.9 g etil-acetát,

0,25 g 17p-ösztradiol, és

0,75 g ΝΕΤΑ 5 g tetrahidrofuránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100+10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17P-ösztradiol-koncentrációja 48,6 pg/cm² és kezdeti NETA-koncentrációja 145,3 pg/cm².

9. példa

A kísérletet az 8. példában ismertetett eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

15.9 g VECTOR 421 ID;

0,1 g IRGANOX 565;

g ECR 385;

7.5 g LAUROGLYCOL;

4.5 g krotamiton (a SURF ADONE LP 300 helyett);

21,15 g etil-acetát;

0,25 g 17P-ösztradiol, és

0,75 g ΝΕΤΑ 5 g tetrahidrofuránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 70+10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 173-ösztradiol-koncentrációja 33,1 pg/cm² és kezdeti NETA-koncentrációja 99,4 pg/cm².

10. példa

14,9g VECTOR421 ID;

0,11 g IRGANOX 565;

23,25 g ECR 385;

g PROCETYL 10;

3,56 g SURF ADONE LP 100;

20,7 g etil-acetát;

0,25 g 17p-ösztradiol és 1 g ΝΕΤΑ 6,5 g tetrahidrofuránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100+10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 51 pg/cm² és kezdeti NETA-koncentrációja 207,1 pg/cm².

11. példa

A kísérletet a 10. példa szerinti eljárással folytatjuk le, azzal a különbséggel, hogy a 10 g SURF ADONE LP 100-at 3,5 g SURF ADONE LP 300-zal helyettesítjük.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 120+10 g/m²-es réteget kapjunk.

HU 219 465 Β

Az így kapott rendszer kezdeti 17P-ösztradiol-koncentrációja 60,5 pg/cm² és kezdeti NETA-koncentrációja 242 pg/cm².

12. példa

A kísérletet a 10. példában ismertetett eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

14.65 g VECTOR 4211 D;

0,1 g IRGANOX 565;

21,75 g ECR 385;

g PROCETYL 10;

10.5 g krotamiton;

20,1 g etil-acetát;

0,25 g 17p-ösztradiol, és g ΝΕΤΑ 6,25 g tetrahidrofuránban oldva.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 120± 10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17p-ösztradiol-koncentrációja 60,5 pg/cm² és kezdeti NETA-koncentrációja 235,4 pg/cm².

13. példa

A kísérletet a 8. példában ismertetett eljárással folytatjuk le, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

18.65 g VECTOR 4211 D;

0,1 g IRGANOX 565;

g ECR 385;

3.5 g SURFADONE LP 100;

7.5 g LAUROGLYCOL;

g etil-acetát 5 g tetrahidrofuránban oldva;

0,25 g 17P-ösztradiol és 0,75 g ΝΕΤΑ.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy 100±10 g/m²-es réteget kapjunk.

így olyan rendszert kapunk, amelynek kezdeti 17βösztradiol-koncentrációja 47,3 pg/cm² és kezdeti NETA-koncentrációja 190 pg/cm².

Az összehasonlítást a következő EVA-bázisú mátrixokkal végezzük.

CP1 összehasonlító termék

A termék előállítását úgy végezzük, hogy egy 250 ml-es főzőpohárba a következő komponenseket adjuk:

g LEVAPREN 450P,(BAYER Co. gyártmányú EVA-termék);

15.5 g PROCETYL 10;

3.5 g SUFRADONE LP 100 és

67,7 g etil-acetát.

Az elegyet 60 °C-on keverjük 5 órán át az ÉVA teljes feloldódásáig.

Az elegyhez ezután 10 g tetrahidrofuránban oldott 2 g NETA-t adunk. Az így kapott elegyet keverés közben körülbelül 30 percig melegítjük a teljes homogenizálásig, majd hagyjuk lehűlni és gáztalanodni a buborékok teljes eltűnéséig.

A kapott masszát szobahőmérsékleten egy szilikonpapírra visszük fel úgy, hogy 110±10 g/m²-es réteget kapjunk. Az így kapott bevonatot 70 °C-on tartjuk legalább 30 percig, majd egy nem szilikon polietilén késztermékhordozóra visszük fel. Ezt ezután megfelelő méretűre vágjuk, és zacskóba csomagoljuk.

így olyan rendszert kapunk, amelynek kezdeti

NETA-koncentrációja 488 g/cm².

CP2 összehasonlító termék

Az előállítást a CP1 összehasonlító termék előállításához hasonlóan végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

g LEVAPREN 450P (BAYER Co. gyártmányú EVA-termék);

16.5 g olein-alkohol;

3,5 g krotamiton;

67.6 g etil-acetát és g 17 β-ösztradiol 5 g tetrahidrofuránban.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy ±10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 173-ösztradiol-koncentrációja 157 pg/cm².

CP3 összehasonlító termék

Az előállítást a CP2 összehasonlító termék előállításához hasonlóan végezzük, azzal a különbséggel, hogy a következő komponenseket alkalmazzuk:

g LEVAPREN 450P (BAYER Co. gyártmányú EVA-termék);

16,25 g olein-alkohol;

67,6 g etil-acetát;

3,75 g SURF ADONE LP 300, és 1 g 173-ösztradiol 5 g tetrahidrofuránban.

A bevonatképzést úgy végezzük, hogy egy

80±10 g/m²-es réteget kapjunk.

Az így kapott rendszer kezdeti 17β-ösztradiol-koncentrációja 169,6 pg/cm².

CP4 összehasonlító termék

Ez a termék azonos típusú a fentiekben ismertetett

612 783 számú francia közrebocsátási iratban ismertetettekkel, Az előállítást a következőképpen végezzük.

12,54 g EUTANOL G-hez (HENKEL gyártmányú

2-oktil-dodekanol) hozzáadunk 21,97 g LEVAPREN 450P-t.

Az elegyet 130 °C-ra melegítjük és keveijük, majd

6,03 g ETHOCEL 20-at (DOW CHEMICAL gyártmányú etil-cellulóz);

6,46 g EUTANOL G-t adunk hozzá.

A keverést addig folytatjuk, míg egy homogén, nemgranulált elegyet kapunk. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni. A masszát 80 °C-ra melegítjük, majd

1,5 g, előzőleg 12 g vízmentes etanolban, 70 °C-on oldott ^-ösztradiolt adunk hozzá. A masszát és az oldatot legalább 1 órán át keverjük a teljes homogenizáláshoz. Az így kapott masszát 70 °C-on szilikonpapír hordozóra alkalmazzuk úgy, hogy 150± 10 g/m²-es réteget kapjunk. A kapott anyagot 80 °C-on szárítjuk az etanol elpárologtatására, és a kapott mátrixot egy polietilén késztermékhordozóra visszük fel. Ezt ezután megfelelő méretű darabokra vágjuk, és zacskókba csomagoljuk.

Az így kapott rendszer kezdeti ^-ösztradiolkoncentrációja 463,6 pg/cm².

HU 219 465 Β

Értékelés

Az összehasonlító példák eredményeit az 1-6. ábrákon ábrázoljuk.

A fenti példákban ismertetett eszközökkel, különböző bőrmodellek alkalmazásával 24 óra, illetve 48 óra alatt kibocsátott hormonmennyiséget határoztuk meg ex vivő kísérletekkel, és kiszámoltuk a hatásfokértékeket. Az eredmények egyéb, ismert rendszerekkel kapott eredményekkel való összehasonlítása a találmány szerinti eszközök egyértelmű előnyeit mutatja.

Az ex vivő áthatolási vizsgálatokat „csupasz” egerek hasi bőrén végeztük a következő eljárással.

Egy 2,54 cm² felszínű bőrön át alkalmazható eszköz által kibocsátott hormon mennyiségét mértük úgy, hogy azt a „csupasz” egerek 3,14 cm² felületű hasi bőrkorongjára tettük, és a méréshez egy 37 °C-on tartott, termosztáttal ellátott olyan statikus üvegcellát használtunk, amelynek 11,5 ml térfogatú receptorkamrája fogadófázisként a következő elegyet tartalmazza: fiziológiai sóoldat/PEG 400 (75/25) térfogatarányú elegy.

A receptoroldatokból 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 és 24 óránként mintát vettünk, és a mintákat folyadékkromatográfiásán titráltuk.

Az áthatolási vizsgálatokat az eredményeknek a bőrminták sajátosságaiból eredő változásai miatt minden egyes bőrön át alkalmazható eszközminta esetén legalább 3-5 bőrmintával végeztük.

Az eredményeket minden egyes eszközre kapott eredmények átlagolásával határoztuk meg.

A találmány szerinti, bőrön át alkalmazható eszköz 24 órás hatásfokának értékeléséhez a 24 órás hormonkibocsátás átlageredményeit és a berendezésben lévő kezdeti hormonmennyiséget hasonlítottuk össze.

A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

A 24 óra alatt kibocsátott mennyiséget a korábbi hasonló eszközökkel kibocsátott mennyiségekhez hasonlítva is értékeltük. A mérést a fentiekben ismertetett eljárással végeztük úgy, hogy két különböző eszközzel - amelyek közül az egyik a találmány szerinti 17P-ösztradiolt tartalmazó eszköz, a másik a 2 612 785 számú francia közrebocsátási iratban ismertetett öntapadó mátrixrendszer (a CP4 összehasonlító termék) - ex vivő bőráthatolási vizsgálatot végeztük „csupasz” egerek hasi bőrén.

A 24 óra alatt mért kibocsátásokat és a számított hatásfokot a 2. táblázatban foglaljuk össze.

Végül összehasonlító vizsgálatot végeztünk az egyetlen, jelenleg ismert olyan eszközzel is, amely ösztrogén- és progesztogénhormonokat egyaránt tartalmaz. Ez az eszköz a CIBA-GEIGY által forgalmazott ESTRAGEST kereskedelmi nevű termék. Ez az egyetlen kereskedelmi forgalomban lévő, progesztogénkomponenst tartalmazó termék, amely azonban 17p-ösztradiollal van kombinálva. A vizsgálatot ebben az esetben is a fentiekben ismertetett ex vivő bőráthatolási méréssel végeztük „csupasz” egerek hasi bőrén át való alkalmazással. A 24 óra alatt kibocsátott eredményeket mértük, és a hatásfokot a fentiekhez hasonló elven számoltuk.

Az ESTRAGEST termék két olyan egymás mellett lévő tartályból áll, amelyek összesen 10 g 17p-ösztradiolt és 30 g NETA-t, a tartályok egyenként 5-5 mg 17p-ösztradiolt és 15-15 mg NETA-t tartalmaznak.

A bőrön való áthatolást a fentiekben ismertetett vizsgálattal mértük úgy, hogy egy 3,14 cm²-es bőrmintára kiszámítottuk a felületegységre jutó kezdeti hormonmennyiséget, és a kapott eredményeket pg/cm² értékben adtuk meg.

A tartály felületegységére vonatkoztatott átlagos kezdeti hormon mennyisége a 17p-ösztradiol esetén 1590±30 pg/cm² és ΝΕΤΑ esetén 4770±30 pg/cm².

A 17P-ösztradiol és a ΝΕΤΑ 24 órás hatásfokának kiszámításához egymáshoz viszonyítottuk

i) a 24 óra alatt kibocsátott 173-ösztradiol- és NETA-átlagértékeket, és ii) a tartályban lévő kezdeti mennyiségeket is. Először összehasonlítottuk a találmány szerinti 17p-ösztradiol- és NETA-tartalmú mátrixrendszer, valamint a fentiekben ismertetett ESTRAGEST kereskedelmi nevű, bőrön át alkalmazható rendszer tulajdonságait, és a kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.

Ezután egy ex vivő összehasonlító vizsgálatot végeztünk egy másik bőrmodell, az emberi bőr ex vivő áthatolási vizsgálataival kapott eredményekhez nagyon hasonló eredményeket mutató sertésfülbőr alkalmazásával.

A mérést a „csupasz” egér hasi bőrrel végzett, fentiekben ismertetett ex vivő vizsgálatokhoz hasonló vizsgálattal végeztük. Ebben a vizsgálatban a 3,14 cm²-es mérőkorong sertésfülbőr volt. A fogadófázis fiziológiai sóoldat/PEG 400 (75/25) térfogatarányú elegy. Ezt a vizsgálatot azonban 48 órán át végeztük.

A kapott eredményeket itt is minden vizsgált eszköz esetén legalább 3-5 bőrminta vizsgálati eredményeinek átlagából határoztuk meg.

A bőrön át alkalmazható rendszerek 48 órás hatásfokának meghatározásához kiszámoltuk:

i) az átlagérték és a 48 órás vizsgálat után kibocsátott hormonmennyiség és ii) az eszközben lévő hormon kezdeti mennyiségének viszonyát is.

A kapott eredményeket a 4. és 5. táblázatban foglaljuk össze.

Az 1. táblázatban összefoglalt, 24 óra alatt kibocsátott mennyiségeket két olyan mátrixrendszerrel mértük, amelyek ugyanolyan lágyítószer/promoter párt, de különböző kopolimert tartalmaznak. Az 1-3. példákban SIS-t, a CP1-CP3 példákban pedig EVA-t alkalmaztunk.

Az 1. táblázat eredményeiből láthatjuk, hogy az 1. példa szerinti és a CP1 példa szerinti termékek NETAra vonatkozó hatásfoka ugyanazon lágyítószer/promoter pár, azaz PROCETYL 10/SURFADONE LP 100 alkalmazásával a SIS-tartalmú, találmány szerinti termékeknél 2,5-szer nagyobb, mint az EVA-tartalmú termékek esetén. Az 1. példában ismertetett termék esetén a kibocsátott ΝΕΤΑ mennyisége is nagyobb.

Hasonló eredményeket kaptunk a 2. példa és a CP2 példa összehasonlításával a 17p*ösztradiol hatás8

HU 219 465 Β fokára is. Ezekben a kísérletekben a lágyítószer/promoter pár olein-alkohol/krotamiton. Az SIS alkalmazásával kapott eredmények ebben az esetben is magasabbak. A hatásfok ebben az esetben 1,7-szer nagyobb, mint az összehasonlító példában.

A 3. példa és a CP3 eredményeit hasonlóképpen elemeztük. Ezekben a példákban olein-alkohol/SURFADONE LP 300 párt alkalmaztunk. A 3. példa szerinti SIS-tartalmú termékkel kapott 17p-ösztradiol hatásfoka 4-szer nagyobb, mint a CP3 példa szerinti EVAtartalmú termék esetén. Ebben az esetben a 17p-ösztradiol-kibocsátás 2,2-szer nagyobb. Az SIS alkalmazásával tehát azonos lágyítószer/promoter esetén jobb kibocsátású, bőrön át alkalmazható rendszer állítható elő, mint az ÉVA alkalmazásával.

Az 1. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják tehát, hogy a találmány szerinti eszközök az SISanyag és a lágyítószer/promoter pár jellemző kombinációjának eredményeként jobbak, mint a korábban ismert ilyen eszközök, és a kibocsátott mennyiség azonos vagy magasabb.

A 2. példában összefoglalt eredményeket úgy kaptuk, hogy egy találmány szerinti eszközt és egy, a 2 612 785 számú francia közrebocsátási iratban ismertetett eszközt hasonlítottunk össze.

A táblázat adatai azt mutatják, hogy a 17p-ösztradiol-kibocsátás minden esetben nagyobb volt, mint a fenti leírásban ismertetetteknek megfelelő CP4 esetén. Ugyanezt mutatja a 4. példa szerinti és a CP4 példa szerinti eszközökkel kapott eredmények 1. ábrán bemutatott ábrázolása is.

A hatásfokra vonatkozóan megfigyelhetjük, hogy a CP4 eszközökhöz hasonlítva a 2. példa szerinti eszköz hatásfoka 7-szer nagyobb, a 3. példa szerinti eszköz hatásfoka 13-szor nagyobb, a 6. példa szerinti eszköz hatásfoka 7-szer nagyobb, a 7. példa szerinti eszköz hatásfoka 10-szer nagyobb, a 4. példa szerinti eszköz hatásfoka 6-szor nagyobb.

Összefoglalva azt mondhatjuk, hogy a kapott eredmények mindegyik lágyítószer/promoter pár, azaz a 2. és 6. példában olein-alkohol/krotamiton pár, a 3. és 7, példában az olein-alkohol/SURFADONE LP 300 pár vagy a 4. példában a LABRAFIL 1944 Cs/krotamiton pár alkalmazása esetén, azt mutatják, hogy a hatásfok mindig nagyobb (6-13-szor), mint a CP4 eszközzel elérhető.

A kibocsátott mennyiségek pedig majdnem minden esetben körülbelül 2,5-szer nagyobbak, mint a megfelelő EVA-mátrix esetén.

A 3. táblázatban a találmány szerinti két hormont a 17p-ösztradiolt és NETA-t tartalmazó eszközt és az ESTRAGEST eszközt hasonlítottuk össze. A 3. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy az ESTRAGEST-hez viszonyítva minden esetben

i) a 24 órás vizsgálatban kibocsátott 17p-ösztradiolmennyiség körülbelül 2-3-szor nagyobb, és ii) a 24 órás vizsgálatban kibocsátott NETA-mennyiség azonos vagy nagyobb.

A 17p-ösztradiol- és NETA-kibocsátás hatásfoka is minden esetben nagyobb, mint az ESTRAGEST-rendszer esetén. A 17p-ösztradiollal kapott hatásfok eredmények a következők:

a 10. példa esetén a hatásfok 90-szer nagyobb, all. példa esetén a hatásfok 72-szer nagyobb, és a 12. példa esetén a hatásfok 47-szer nagyobb, és a NETA-val:

a 10. példa esetén a hatásfok 25-ször nagyobb, all. példa esetén a hatásfok 20-szor nagyobb, és a 12. példa esetén a hatásfok 19-szer nagyobb.

A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti, bőrön át alkalmazható rendszerek sokkal előnyösebbek, mint a jelenleg forgalomban lévő egyetlen ilyen kombinált eszköz.

A 2. és 3. ábrán látható a 17p-ösztradiol-hatásfok (%)-idő diagramja (11 görbe), és a ΝΕΤΑ hatásfok (%)-idő diagramja (12 görbe).

Azt is megfigyelhetjük, hogy a lágyítószerrel (ebben az esetben PROCETYL 10) alkalmazott promotertől függetlenül a krotamitonnal vagy egy N-alkil-2pirrolidonnal (SURFADONE LP 300 vagy SURFADONE LP 100) kapott eredmények mindig nagyon figyelemreméltóak.

A sertésfülbőrrel végzett kísérletekben a találmány szerinti eszközt ESTRAGEST-tel hasonlítottuk össze.

A 4. táblázat eredményeiből látható, hogy az 5. példa szerinti eszköz 48 órás 173-ösztradiol-kibocsátása és a hatásfoka sokkal nagyobb, mint az ESTRAGESTterméké. A mennyiségkibocsátás 3-szor nagyobb, mint az ESTRAGEST-termék esetén.

A 4. ábrán az 5. példa szerinti termék és az ESTRAGEST-termék 17p-ösztradiol-hatásfok (%)-idő függvényét mutatjuk be. Az ábrák is a fenti eredményeket igazolják.

A 4. táblázat eredményeiből láthatjuk, hogy az 5. példa szerinti eszközzel elérhető hatásfok 57-szer nagyobb, mint az ESTRAGEST eszközé.

Az új sertésfulbőrmodellel mért hasonlóan jó eredmények is az egész hasi bőrrel kapott ex vivő bőrátbocsátási eredményeket igazolják.

A kapott eredmények az SIS-sel együtt alkalmazott lágyítószer/promoter pár - amelyben a lágyítószer peglikol-oleát (LABRAFIL 1944, Cs) és a promoter (SURFADONE LP 300) - előnyös alkalmazhatóságát is mutatják.

Az 5. táblázatban a mindkét hormont tartalmazó 8.,

9. és 10. példa szerinti, valamint az ESTRAGEST-termék sertésfülbőrrel végzett eredményeit foglaljuk össze.

A fenti bőrmodell esetén a találmány szerinti mátrixrendszer 17p-ösztradiol-hatásfoka sokkal magasabb, mint az ESTRAGEST-terméké.

Az 5. ábrán a 48 óra alatt kibocsátott 17p-ösztradiol hasonlóan jó eredményeit láthatjuk.

Az 5. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az ESTRAGEST-termékhez viszonyítva:

a 9. példa szerinti termék hatásfoka 138-szor, a 8. példa szerinti termék hatásfoka 72-szer és a 13. példa szerinti termék hatásfoka 107-szer magasabb.

HU 219 465 Β

Ezzel a bőrmodellel a ΝΕΤΑ hatásfoka is sokkal magasabb, mint az ESTRAGEST eszközé.

Ugyanezt igazolja a 6. ábra is, amelyen a hatásfok(%)-idő összefüggésekben a bőrválaszfalon közismerten nehezebben átjutó ΝΕΤΑ 17P-ösztradiolénál ugyan kevésbé látványos, de megnövekedett hatásfoka látható.

Az ESTRAGEST termékhez viszonyított hatásfok a 8. példa szerinti termék esetén 21-szer, a 9. példa szerinti termék esetén 35-ször, a 13. példa szerinti termék esetén 25-ször nagyobb.

Ha az SIS anyaggal társított lágyítószer/promoter pár lágyítószer, illetve promoterkomponense a 9. példa esetén LAUROGLYCOL, illetve krotamiton vagy Nalkil-2-pirrolidon (a 8. példa esetén SURFADONE LP 300 és a 13. példa esetén SURFADONE LP 100), az eredmények további jelentős javulása érhető el.

A fentiekben ismertetett eredményekből egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti mátrixrendszerek különböző bőrmodellek alkalmazásával végzett in vivő vizsgálati eredményei lényegesen jobbak, mint az egyetlen olyan kereskedelmi terméké, amely ösztro10 gént és progesztogént egyaránt tartalmaz, vagy a korábban ismertetett, egyéb, öntapadó mátrixrendszereké.

Ezen túlmenően a SIS-kopolimerrel társított lágyítószer/promoter párok bizonyos esetében további rendkívül jelentős hatásfokjavulást eredményeznek.

1. táblázat

	1. példa ΝΕΤΑ	CP1 ΝΕΤΑ	2. példa Es	CP2 Es	3. példa Es	CP3 Es
Qo	231	488	94,5	157	91	169,6
Q24	12,7+3	10+1,5	16,4+1,8	15,8+5	29+3,2	13,4+2
R	5,5	2,05	17,3	10	32	7,9

Q_o: 17p-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ pg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége.

Q₂₄: 17p-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ 24 óra alatt kibocsátott, pg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége. R: %-os hatásfok (R= 100- Q24/Q0)

2. táblázat

	2. példa	3. példa	4. példa	6. példa	7. példa	CP4
Qo	94,5	91	181,7	159	162,3	463,6
Q24	16,4+1,8	29+3,2	26,1 ±1,5	27+1,3	42,2+3,7	11,22+1
R	17,3	32	14,4	17	26	2,42

Q_o: 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ μg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége.

Q₂₄: 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ 24 óra alatt kibocsátott, pg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége. R: %-os hatásfok (R=1OO-Q₂₄/Q_o).

3. táblázat

	10. példa	11. példa	12. példa	ESTRAGEST*
Es	Qo	51	60,5	60,5	1565
Q24	8,95 ±0,9	8,74+0,16	5,76+0,6	3,13+0,21
R	17,56	14,4	9,52	0,2
ΝΕΤΑ	Qo	207,1	242	235,4	4820
Q24	9,05 ±1,4	10,11+0,6	765+0,4	8,2+1
R	4,37	4,18	3,25	0,17

Es: 17p-ösztradiol.

ΝΕΤΑ: noretiszteron-acetát.

Q_o: 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ ug/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége.

Q₂₄: 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ 24 óra alatt kibocsátott, pg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége.

R: %-oshatásfok(R=100Q₂₄/Qo).

HU 219 465 Β

4. táblázat

	5. példa	ESTRAGEST*
Qo	87,1	1584
Q48	30,5 ±7	9,66±0,9
R	35	0,61

Q_o: 17p-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ gg/cm²-bcn kifejezett kezdeti mennyisége.

Q₄₈ 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ 48 óra alatt kibocsátott, pg/cm²-bcn kifejezett kezdeti mennyisége.

R: %-os hatásfok (R=100 Q₂₄/Q_o).

5. táblázat

	8. példa	9. példa	13. példa	ESTRAGESP
Es	Qo	48,6	33,4	47,3	1584
Qm	21,4±2	27,8±3	12±2	9,66±0,9
R	44	84	65	0,61
ΝΕΤΑ	Qo	145,3	99,4	190	4740
Q48	27,6±7	31,7±8	41,8	42,6±7
R	19	31,9	22	0,9

Q_o: 17P-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ pg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége.

Q₄₈: 17p-ösztradiol vagy ΝΕΤΑ 48 óra alatt kibocsátott, μg/cm²-ben kifejezett kezdeti mennyisége. R: %-os hatásfok (R= 100-Q₄₈/Q₀).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Öntapadó, bőrön át ható mátrixrendszer hormonok perkután alkalmazására, amely egy hordozót és egy öntapadó mátrixot tartalmaz, ahol a mátrix felépítése a következő:

a) 20-40 tömegrész poli(sztirol-izoprén-sztirol) (SIS) triblokk-kopolimer,

b) 35-55 tömegrész ragasztógyanta,

c) 5-25 tömegrész lágyítószer, amely lehet oleinalkohol, peglikol-5-oleát, propilénglikol-laurát vagy cetil-alkohol-poli(propoxil-éter),

d) 5-15 tömegrész legalább egy következő vegyület:

- krotamiton,

- N-helyettesített-2-pirrolidon-vegyület, amelyben a helyettesítő jelentése 1-15 szénatomos alkilcsoport, ciklohexilvagy 2-hidroxi-etil-csoport,

e) 0,01-1 tömegrész stabilizálószer és

f) 0,1-5 tömegrész hormon, amely lehet ösztrogénvagy progesztogénkomponens vagy ezek elegyei.
2. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a lágyítószer olein-alkohol.
3. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a lágyítószer peglikol-5-oleát.
4. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a lágyítószer propilénglikol-laurát.
5. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a lágyítószer elsősorban olyan cetil-alkohol-poli(propoxil-éter), amely 1 mól cetil-alkoholra számítva 10 mól propilénoxidot tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a bőrön való áthatolást elősegítő promoter lehet krotamiton vagy N-helyettesített-2-pirrolidon-vegyület, amelyben a helyettesítő jelentése 1-15 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a poli(sztirol-izoprén-sztirol) triblokk-kopolimer sztiroltartalma a kopolimer tömegére számolva 14-50 tömeg%, előnyösen 17-47 tömeg%.
8. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol az ösztrogénkomponens 17P-ösztradiol.
9. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a progesztogénkomponens noretiszteron-acetát.
10. Az 1. igénypont szerinti rendszer, ahol a mátrix 100 tömegrész összes tömegre számított összetétele a következő:

a) 37,3 tömegrész poli(sztirol-izoprén-sztirol) triblokk-kopolimer,

b) 38 tömegrész ragasztógyanta,

c) 15 tömegrész propilénglikol-laurát,

d) 7 tömegrész N-oktil-2-pirrolidon,

e) 0,2 tömegrész stabilizálószer,

f) 0,5 tömegrész 17p-ösztradiol és

g) 2 tömegrész noretiszteron-acetát.
11. Eljárás a fenti 1-10. igénypontok bármelyike szerinti, bőrön át ható rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) 110 °C-nál magasabb hőmérsékleten összekeverjük az SIS polimert, stabilizálószert és ragasztógyantát, majd a kapott elegyet homogenizáljuk;

HU 219 465 Β

b) az így kapott homogén elegyhez 80-110 °C-on társítjuk a promoter(eke)t és a lágyítószert, és a kapott elegyet homogenizáljuk;

c) az így kapott homogén elegyhez társítjuk a hormont, amely lehet valamilyen ösztrogénkomponens, progesztogénkomponens vagy ezek elegyei, és a kapott elegyet homogenizáljuk;

d) az így kapott homogén elegyet egy nem tapadó, ideiglenes hordozó felületének bevonására alkalmazzuk úgy, hogy egy 50-300 mg/m² bevonatú felületet 10 képezzen; és

e) ezt a bevonatot felvisszük a végső hordozóra.
12. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti, bőrön át ható rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) SIS polimert, stabilizálószert, majd ragasztószert valamilyen oldószerben elegyítünk az oldószer forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten, majd a kapott elegyet homogenizáljuk;

b) az így kapott elegyet promoterrel vagy promoterekkel és a lágyítószenei társítjuk, majd a kapott ele5 gyet homogenizáljuk;

c) az így kapott homogén elegyhez társítjuk a hormont, amely lehet valamilyen ösztrogénkomponens, progesztogénkomponens vagy ezek elegyei, és a kapott elegyet homogenizáljuk;

d) az így kapott homogén elegyet 80-130 °C-on egy nem tapadó, ideiglenes hordozó felületének bevoná sára alkalmazzuk úgy, hogy egy 50-300 mg/m² bevonatú felületet képezzen; és

e) az oldószert elpárologtatjuk úgy, hogy a bevona15 tót az oldószer forráspontjánál magasabb hőmérsékletre melegítjük, és az így kapott bevonatot felvisszük a végső hordozóra.