PL178896B1 - Samoprzylepny przezskórny układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry oraz sposoby jego wytwarzania - Google Patents

Samoprzylepny przezskórny układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry oraz sposoby jego wytwarzania

Info

Publication number
PL178896B1
PL178896B1 PL95307891A PL30789195A PL178896B1 PL 178896 B1 PL178896 B1 PL 178896B1 PL 95307891 A PL95307891 A PL 95307891A PL 30789195 A PL30789195 A PL 30789195A PL 178896 B1 PL178896 B1 PL 178896B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
parts
styrene
group
matrix
Prior art date
Application number
PL95307891A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307891A1 (en
Inventor
Claude Mikler
Laurent Liorzou
Daniel Dhuique-Mayer
Original Assignee
Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lhd Lab Hygiene Dietetique filed Critical Lhd Lab Hygiene Dietetique
Publication of PL307891A1 publication Critical patent/PL307891A1/xx
Publication of PL178896B1 publication Critical patent/PL178896B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Abstract

1 . Samoprzylepny przezskórny uklad matrycowy do podawania estrogenu i/lub pro- gestagenu w sposób nie naruszajacy skóry, obejmujacy podloze i matryce samoprzylepna za- wierajaca kopolimer styren-izopren-styren (SIS), zywice zmiekczajaca, pare plastyfikator/promotor oraz hormonalna substancje czynna, znamienny tym, ze matryca za- wiera: a) 20-42 czesci wagowych trójblokowego kopolimeru poli(styren-izopren-styren), b) 35-55 czesci wagowych zywicy zmiekczajacej, c) 5-25 czesci wagowych srodka piastyfikujacego wybranego z grupy obejmujacej al- kohol oleinowy, 5-oleinian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego lub eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego, d) 5-15 czesci wagowych co najmniej jednego zwiazku wybranego z grupy obej- mujacej krotamiton i N-podstawione 2-pirolidony o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe (C1 -CI5 )-alkilowa, cykloheksylowa lub 2-hydroksyetylowa, jako zwiazek ulatwiajacy przenikanie przezskóme, e) 0,01-1 czesc wagowych srodka stabilizujacego i f) 0,1-5 czesci wagowych hormonu wybranego z grupy obejmujacej skladniki estroge- nowe, skladniki progestagenowe i ich mieszaniny. P L 178896 B 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy środek lub przezskómy układ matrycowy do przedłużonego uwalniania składnika estrogenowego i/lub progestagenowego, obejmujący podłoże z samoprzylepną matrycą zawierającą trójblokowy kopolimer z segmentami A-B-A typu poli(styren-izopren-styren) (w skrócie SIS), w którym rozpuszczony jest składnik estrogenowy i/lub składnik progestagenowy, w połączeniu z parąplastyfikator/promotor. Przedmiotem wynalazku są również sposoby wytwarzania takiego układu matrycowego.
Wiadomo, że znane są liczne układy przezskóme uwalniające składnik estrogenowy i/lub składnik progestagenowy. Należą do nich tak zwane układy „zbiorniczkowe”, w których składnik aktywny rozpuszczony jest w rozpuszczalniku, który służy jako czynnik przenoszący ten składnik w kierunku skóry przez mikroporowatą membranę. Tego typu środki oparte na (i) 17-P-estradiolu i (ii) 17-{3-estradiolu w kombinacji z octanem noretisteronu, o znakach towarowych odpowiednio ESTRADERM® TTS i ESTRAGEST® TTS dostępne są z CIBA-GEIGY.
Znane są również układy matrycowe, w których składnik aktywny rozpuszczony jest lub zdyspergowany w matrycy klejowej opartej na polimerach takich jak EVA, tworzywa akrylowe, kopolimery poli(styren-izopren-styren) itp.
Dla osiągnięcia terapeutycznie skutecznego produktu końcowego istotne znaczenie ma to, aby wszystkie takie układy zapewniały utrzymywanie poziomu dozowania składników aktywnych w wydłużonym okresie czasu z szybkością wystarczającą do uzyskania w osoczu poziomów odpowiadających wymaganiom wynikającym z terapii. Ponadto, aby układy takie zostały zaakceptowane przez pacjentów, muszą być względnie niewielkie i wykazywać optymalne właściwości adhezyjne i kohezyjne, tak aby były praktyczne w użyciu i nie uszkadzały ubrania na skutek odkształcania się masy matrycy podczas stosowania.
Wiadomo jednak, że składniki estrogenowe i składniki progestagenowe stanowiąprodukty (i) trudno rozpuszczalne w polimerach stosowanych w układach przezskómych oraz (ii) z trudnością przenikają przez barierę skórną.
Z tego względu uwalniane ilości tych aktywnych składników w celu uzyskania pożądanego działania terapeutycznego są zazwyczaj niewielkie w porównaniu z wyjściowymi ich ilościami w środkach przezskómych, co w efekcie prowadzi do niewielkiej wydajności ich wykorzystania. Powoduje to konieczność stosowania hormonu (hormonów) w ilości znacznie większej od rzeczywiście wykorzystanej.
W takim przypadku trudno jest osiągnąć kompromis między skuteczną szybkością podawania przezskómego jednego lub więcej hormonów oraz odpowiednimi fizycznymi i ergonomicznymi właściwościami układów.
Jakkolwiek znane sąze zgłoszeń patentowych europejskich EP-A-0 439180,EP-A-0285 181 i EP-A-0 483 370 liczne kompozycje oparte na trójblokowym kopolimerze SIS, w żadnej z tych publikacji nie ujawniono ani nie zasugerowano konkretnych kompozycji według wynalazku.
W dziedzinie przezskómego podawania składnika estrogenowego i/lub składnika progestagenowego pożądane byłoby nowe rozwiązanie techniczne, w którym wykorzystuje się układ
178 896 matrycowy z matrycą zawierającą trójblokowy kopolimer SIS, umożliwiający osiągnięcie pożądanego kompromisu bez wyżej wspomnianych wad, a ponadto zapewniający doskonałą wydajność.
W pierwszym wykonaniu celem wynalazku jest dostarczenie przezskómego układu matrycowego, którego matryca zawiera materiał SIS, do podawania składnika estrogenowego i/lub składnika progestagenowego.
W innym wykonaniu celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania takiego układu.
Osiągnięcie wyżej wspomnianych celów zapewnia nowe rozwiązanie techniczne, zgodnie z którym matryca układu matrycowego zawierającego składnik estrogenowy i/lub składnik progestagenowy, wykonana jest zasadniczo z materiału SIS i pary plastyfikator/promotor.
Przedmiotem wynalazku stanowiący nowy wyrób przemysłowy jest samoprzylepny przezskómy układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry, obejmujący podłoże i matrycę samoprzylepną zawierającą kopolimer styren-izopren-styren (SIS), żywicę zmiękczającą, parę plastyfikator/promotor oraz hormonalną substancję czynną, charakteryzujący się tym, że matryca zawiera:
a) 20-42 części wagowych trójblokowego kopolimeru poli(styren-izopren-styren),
b) 35-55 części wagowych żywicy zmiękczającej,
c) 5-25 części wagowych środka piastyfikującego wybranego z grupy obejmującej alkohol oleinowy, 5-oleinian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego lub eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego,
d) 5-15 części wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej krotamiton i N-podstawione 2-pirolidony o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (CpCuj-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksyetylową, jako związek ułatwiający przenikanie przezskóme,
e) 0,01-1 część wagowych środka stabilizującego i
f) 0,1-5 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania przezskómego układu matrycowego, polegający na tym, że: a) miesza się 20-42 części wagowych kopolimeru SIS, 0,01-1 części wagowych środka stabilizującego i 35-55 części wagowych żywicy zmiękczającej w temperaturze powyżej 110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
β) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 5-15 części wagowych substancji promotorującej przenikanie wybranej spośród grupy składającej się z krotamitonu, N-podstawionych 2-pirolidów o wzorze przedstawionym na rysunku i ich mieszanin oraz 5-25 części wagowych plastyfikatora wybranego z grupy składającej się z alkoholu oleinowego, 5-oleinianu glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego łub eteru polipropoksylowego alkoholu cetylowego, w temperaturze 80-110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
γ) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 0,1 do 5 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
δ) powleka się uzyskaną w ten sposób jednorodną mieszaniną tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m2; oraz
ε) przenosi się uzyskaną powłokę na podłoże ostateczne;
albo: a) miesza się 20-42 części wagowych kopolimeru SIS, 0,01 do 1 części wagowych środka stabilizującego, a następnie 35 do 55 części wagowych żywicy zmiękczającej w rozpuszczalniku polimeru SIS, w temperaturze niższej od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę:
β) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 5-15 części wagowych substancji promotorującej przenikanie wybranej spośród grupy składającej się z krotamitonu, N-podstawionych 2-pirolidów o wzorze przedstawionym na rysunku i ich mieszanin oraz
178 896
5-25 części wagowych plastyfikatora wybranego z grupy składającej się z alkoholu oleinowego, 5-oleinianu glikolu polietylenowego, laurynianu glikolu propylenowego lub eteru polipropoksylowego alkoholu cetylowego, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
γ) wprowadzasię do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 0,1 do 5 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
δ) powleka się uzyskaną w ten sposób jednorodną mieszaniną tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne, w temperaturze pokojowej, w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m2; oraz
ε) odparowuje się rozpuszczalnik w wyniku ogrzewania powłoki do temperatury wyższej od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a następnie przenosi się uzyskaną powłokę na podłoże ostateczne.
Na załączonych rysunkach na fig. 1 i 5 przedstawiono ilość (Q) w pg/cm217-P-estradiolu w funkcji czasu (t) wyrażonego w godzinach, a na fig. 2-4 i 6 przedstawiono wydajność (R) wyrażonąw procentach 17-p-estradiolu lub NETA (octanu noretisteronu) w funkcji czasu (t) wyrażonego w godzinach.
W szczególności:
- na figurze 1 przedstawiono porównanie (w układzie Q/t) krzywych 4 i A dotyczących uwalniania 17-P-estradiolu z produktu z przykładu IV według wynalazku i z produktu porównawczego CP4;
- na figurze 2 przedstawiono porównanie (w układzie R/t) krzywych 10, 11, 12 i E2 dotyczących wydajności uwalniania 17-P-estradiolu z produktów z przykładów X, XI i XII według wynalazku oraz ze znanego produktu przezskómego o znaku towarowym ESTRAGEST®, dostępnego z CIBA-GEIGY;
- na figurze 3 przedstawiono porównanie (w układzie R/t) krzywych 10, 11, 12 i E3 dotyczących wydajności uwalniania NETA z produktów z przykładów X, XI i XII według wynalazku oraz z produktu ESTRAGEST®;
- na figurze 4 przedstawiono porównanie (w układzie R/t) krzywych 5 i E4 dotyczących wydajności uwalniania 17-fkestradiolu z produktów z przykładu V według wynalazku oraz z produktu ESTRAGEST®;
- na figurze 5 przedstawiono porównanie (w układzie Q/t) krzywych 8,9 i E5 dotyczących uwalniania 17-β-estradiolu z produktu z przykładów VIII i IX według wynalazku oraz z produktu ESTRAGEST®;
- na figurze 6 przedstawiono porównanie (w układzie R/t) krzywych 8,9 i E6 dotyczących wydajności uwalniania NETA z produktów z przykładów VIII i IX według wynalazku oraz z produktu ESTRAGEST®.
Trójblokowy kopolimer poli(A-B-A) typu poli(styren-izopren-styren) oznacza materiał SIS o zawartości styrenu 14-50% wagowych w stosunku do wagi SIS. Korzystnie SIS zawiera 17-47% wagowych styrenu. Można także stosować mieszaniny SIS.
Spośród żywic zmiękczających przydatnych w układach według wynalazku wymienić można żywice zazwyczaj stosowane w klejach, takie jak żywice politerpenowe lub modyfikowane żywice politerpenowe, uwodornione lub polimeryzowane żywice z kalafonii, żywice z estrów kalafonii itp.
Szczególnie korzystnie stosuje się żywice węglowodorowe takie jak żywica o znaku towarowym ESCOREZ®-385 dostępna z ΕΧΧΟΝ CHEMICAL. Stosując takie żywice w połączeniu z korzystynymi SIS według wynalazku uzyskać można optymalne właściwości klejące.
Składnik „aktywny” lub „hormon” oznacza dowolny składnik estrogenowy, dowolny składnik progestagenowy lub dowolną mieszaninę składnik estrogenowy/skladnik progestagenowy, którą można zastosować do podawania przezskómego.
Spośród składników estrogenowych przydatnych w układach według wynalazku wymienić można przede wszystkim 17-P-estradiol i pochodne estradiolu, a zwłaszcza mono- i diestry estradiolu takie jak np. 17-octan estradiolu, 3,17-dioctan estradiolu, 3-benzoesan estradiolu,
178 896
17-undekanian estradiolu, pochodne estradiolu alkilowane w pozycji 17, takie jak etynyloestradiol, 3-izopropylosulfonian etynyloestradiolu, metyloestradiol, chinestrol, mestranol, oraz, gdy jest to odpowiednie, ich mieszaniny.
Spośród składników progestagenowych przydatnych w układach według wynalazku wymienić można przede wszyskim progesteron, medrogesteron i ich pochodne (a zwłaszcza octan 17-hydroksyprogesteronu, octan medroksyprogesteronu), noretisteron i jego pochodne, a zwłaszcza 17-octan noretisteronu.
W układach według wynalazku korzystnie stosuje się 17-P-estradiol jako składnik estrogenowy i noretisteron (NETA) jako składnik progestagenowy. Zgodnie z wariantowym wykonaniem układ z matrycą przezskómą według wynalazku może zawierać równocześnie składnik estrogenowy i składnik progestagenowy.
Spośród środków stabilizujących stosowanych w układach według wynalazku wymienić można powszechnie znane antyutleniacze, np. produkty o znakach towarowych IRGANOX® 565 i IRGANOX® B215, dostępne z CIBA-GEIGY
Promotor, produkt (d) może być wybrany z grupy obejmującej krotamiton, związki N-alkilo-2-pirolidonowe zawierające grupę CrC15 alkilową, N-(2-hydroksyetylo)-2-pirolidon, N-cykloheksylo-2-pirolidon, oraz ich mieszaniny.
Spośród N-^^Cjjj-alkilo^-pirolidonów korzystnie stosuje się N-metylo-2-pirolidon, N-etylo-2-pirolidon, N-oktylo-2-pirolidon i N-dodecylo-2-pirolidon, produkty odpowiednio o znakach towarowych NMP®, NEP®, SURFADONE® LP100 i SURFADONE® LP 300, dostępne z GAF CORPORATION, oraz ich mieszaniny.
Gdy jako plastyfikator stosuje się eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego, to korzystnie jest to związek zawierający zwłaszcza 10 moli tlenku propylenu na mol alkoholu cetylowego, takijaknp. produkt o znaku towarowym PROCETYL® 10, dostępny z CRODA FRANCE S. A.
Podłożem, na którym znajduje się matryca, może być dowolne podłoże stosowane zazwyczaj w układach przezskómych, okluzyjne lub nieokluzyjne, o zmiennej grubości, nieprzepuszczalne dla składników matrycy. Korzystnie stosuje się np. nośnik z folii polietylenowej, polipropylenowej lub poliestrowej, układ złożony (lub kompozyt) zawierający polietylen i kopolimer octanu winylu z etylenem, a nawet pianki.
Ze względów praktycznych powierzchnię matrycy nie przylegającą do podłoża można przykryć warstwą lub błoną ochronną, którą można oderwać przed użyciem środka; zestaw taki można pakować w szczeliny element ochronny, np. w złożoną folię polietylenowo-aluminową.
Z uwagi na specyficzność składu preparatów, które mogą tworzyć matrycę, tylko układ matrycowy według wynalazku wykazuje szereg zalet opisanych poniżej.
Stwierdzono, że tylko kompozycja określona powyżej, zawierająca (1) parę plastyfikator/promotor, w której (i) składnik plastyfikujący stanowi alkohol oleinowy, 5-oleinian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego lub eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego, a (ii) promotor stanowi co najmniej jeden związek wybrany spośród N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku i krotamitonu, oraz (2) materiał SIS, umożliwia uzyskanie zarówno znaczącej wydajności jak i pożądanych właściwości adhezyjnych i kohezyjnych.
Takich samych wyników nie można uzyskać w przypadku matrycy z kopolimeru innego typu, takiego jak np. kopolimer etylenu z octanem winylu (EVA) stosowanego w połączeniu z taką parą plastyfikator/promotor.
Można to bez wątpienia przypisać (i) szczególnemu działaniu synergistycznemu związanemu z charakterem trójblokowych kopolimerów poli(styren-izopren-styren), które wykazują zdolność do „odpychania” obecnego hormonu (hormonów), które w nich nie rozpuszczają się, oraz (ii) roli odgrywanej przez określane środki plastyfikujące, które poszerzająpolimerowe łańcuchy SIS, umożliwiając ich obszerniejsze ruchy, dzięki czemu zmniejsza się sztywność sieci makrocząsteczkowej, co z kolei ułatwia cyrkulację hormonu (hormonów).
Jednakże jeśli plastyfikatory takie, pochodzące od substancji tłuszczowych, będą stosowane w zbyt dużych ilościach, osłabią one adhezyjne i/lub kohezyjne właściwości matrycy. Z tego
178 896 względu zasadnicze znaczenie odgrywa to, aby były one stosowane w połączeniu z jednym lub kilkoma promotorami przenikania przez skórę, o odmiennym charakterze, takimi jak krotamiton lub N-podstawione 2-pirolidony o wzorze przedstawionym na rysunku, tak aby osiągnąć pożądane szybkości podawania i zachować lepszą wydajność bez utraty adhezji lub kohezji.
Krotamiton i N-podstawione 2-pirolidony zwiększają również rozpuszczalność hormonów stosowanych w matrycy.
Takie konkretne kompozycje umożliwiają wytworzenie samoprzylepnych układów przezskómych o dobrych właściwościach adhezyjnych i kohezyjnych, zapewniających wydajności składnika estrogenowego w ciągu 24 lub 48 godzin w zakresie 10-84% oraz składnika progestagenowego w zakresie 3,5-32%.
Możliwość stosowania mniejszej ilości składnika estrogenowego i/lub składnika progestagenowego przy równoczesnym uzyskiwaniu większych podawanych dawek upraszcza opracowanie i wytwarzanie preparatów tworzących matrycę środka. W ten sposób można ograniczyć lub wyeliminować problemy związane z rozpuszczalnością hormonu w SIS oraz ryzyko fizycznej jego niezgodności z innymi składnikami matrycy. Odnosi się to również do problemów z krystalizacją hormonów i niestabilnością środków w czasie, które to zjawisko jest niedopuszczalne przy decyzjach dotyczących dopuszczania i rozpowszechniania przeznaczonych do celów terapeutycznych wyrobów takich jak układy przezskóme.
Ostatnia zaleta, której jednak nie można pominąć, związana jest z kosztami, które sąznacznie mniejsze w porównaniu ze znanymi środkami, z uwagi na stosowanie małej ilości drogiego hormonu.
Przezskóme układy matrycowe według wynalazku wytwarza się powszechnie znanymi sposobami: stosując technikę powlekania (w fazie rozpuszczalnika) lub technikę „stopową” (hot-melt) (bez stosowania rozpuszczalnika).
W obydwu przypadkach w produkcji przemysłowej powleka się duże powierzchnie, które następnie tnie się w celu uzyskania elementów, których wielkość, odpowiednio do ilości hormonu (hormonów) na jednostkę powierzchni, dopasowuje się do wybranej dawki składnika aktywnego podawanego w danym czasie.
W przypadku tak zwanej techniki w fazie rozpuszczalnika według wynalazku sposób wytwarzania samoprzylepnego przezskómego układu matrycowego obejmuje następujące etapy:
(1) do wyposażonego w termostat reaktora zawierającego rozpuszczalnik polimeru, podgrzanego do temperatury niższej od temperatury wrzenia rozpuszczalnika (np. do 60°C w przypadku octanu etylu) załadowuje się kopolimer SIS i stabilizator, a następnie żywicę zmiękczającą, mieszając zawartość reaktora aż do całkowitego ujednorodnienia;
(2) kontynuując mieszanie i ogrzewanie w tej samej temperaturze wprowadza się wszystkie składniki ciekłe, to znaczy promotor lub promotory oraz plastyfikator i uzyskaną mieszaninę homogenizuje się;
(3) do mieszaniny uzyskanej w etapie (2) wprowadza się jeden lub więcej składników aktywnych, bezpośrednio w postaci proszku lub w postaci roztworu w rozpuszczalniku składnika estrogenowego i/lub składnika progestagenowego, takim jak np. tetrahydrofuran, kontynuując mieszanie i ogrzewanie w tej samej temperaturze aż do całkowitego ujednorodnienia;
(4) jednorodnąmieszaninę uzyskanąw etapie (3) nanosi się na nieprzyczepne podłoże tymczasowe, np. na silikonowaną folię poliestrową, do uzyskania stopnia osadzenia 50-300 g/m2;
(5) uzyskany w ten sposób osadzony materiał ogrzewa się w celu odparowania rozpuszczalnika w temperaturze, w zależności od temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, od 40 do 110°C, korzystnie w temperaturze 60-80°C; oraz (6) uzyskaną suchą matrycę przenosi się na wybrane podłoże ostateczne.
W przypadku techniki „stopowej” sposób obejmuje następujące etapy:
(la ) w mikserze ogrzanym do temperatury powyżej 110°C, korzystnie w temperaturze 130°C do mieszanki polimer SlS/stabilizator wprowadza się z mieszaniem kolejno porcje stanowiące 10%, 30% i 60% ilości żywicy zmiękczającej, w taki sposób, aby po dodaniu każdej porcji uzyskać doskonale ujednorodnioną mieszaninę;
178 896 (2a ) do mieszaniny uzyskanej w etapie (la) stopniowo wprowadza się najbardziej płynne produkty, to znaczy plastyfikator i promotor lub promotory, kontynuując mieszanie w temperaturach zasadniczo niższych niż w etapie (la), określonych stabilnością termiczną produktu; mieszanie kontynuuje się aż do całkowitego ujednorodnienia uzyskanej mieszaniny;
(3a ) do jednorodnej mieszaniny uzyskanej w etapie (2a) wprowadza się w temperaturze około 100°C jeden lub więcej składników aktywnych i kontynuuje się mieszanie aż do uzyskania doskonale ujednorodnionej mieszaniny;
(4a) uzyskaną w ten sposób jednorodną mieszaninę nanosi się w temperaturze 80-130°C na tymczasowe, nieprzyczepne podłoże, zwłaszcza na silikonowaną folię poliestrową, do uzyskania stopnia osadzenia 50-300 g/m2; oraz (5a) matrycę uzyskaną w etapie (4a) przenosi się na wybrane podłoże ostateczne.
Układy przezskóme według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu objawów klimakterium i związanego z tym ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, osteoporozy oraz jakiejkolwiek terapii, w której wykorzystuje się wymagany sposób przezskómy podawania estrogenów i/lub progestagenów.
W najlepszym wykonaniu według wynalazku stosuje się przezskómy układ matrycowy, którego matryca zawiera, na 100 części wag.:
(a) 37,3 części wagowych trójblokowego kopolimeru poli(styren-izopren-styren), (b) 38 części wagowych żywicy zmiękczającej, (c) 15 części wagowych laurynianu glikolu propylenowego, (d) 7 części wagowych N-oktylo-2-pirolidonu, (e) 0,2 części wagowych środka stabilizującego, (f) 0,5 części wagowych 17-P-estradiolu i (g) 2 części wagowych octanu noretisteronu.
Inne zalety i cechy wynalazku staną się bardziej zrozumiałe po zapoznaniu się z poniższym opisem przykładów i prób porównawczych.
Przykłady i próby nie ograniczaj ą zakresu wynalazku, ale podane zostały w celu j ego zilustrowania.
Ze względów praktycznych poniżej zastosowano następujące skróty:
NETA: octan noretisteronu
SIS: kopolimer trójblokowy poli(styren-izopren-styren)
EVA: kopolimer etylen/octan winylu
Przykład I. Do 250-ml zlewki dodano 13,9 kopolimeru VECTOR® 421 ID (kopolimeru SIS dostępnego z ΕΧΧΟΝ CHEMICAL), 23 g ECR® 385 (żywicy zmiękczającej dostępnej z ΕΧΧΟΝ CHEMICAL), 9 g środka PROCETYL® 10 (polipropoksylowego eteru alkoholu cetylowego dostępnego z CRODA FRANCE SA), 3 g środka SURFADONE® LP 100 (N-oktylo-2pirolidonu dostępnego z GAF CORPORATION), 0,1 g środka IRGANOX® 565 (antyutleniacza dostępnego z CIB A-GEIGY) i 19,65 g octanu etylu. Uzyskanąmieszaninę ogrzano z mieszaniem do 60°C, aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Następnie dodano roztwór 1 gNETA rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Uzyskanąmieszaninę mieszano przez około 30 minut, aż do całkowitego ujednorodnienia. Pozostawiono ją do ostygnięcia i odgazowano aż do całkowitego zaniku pęcherzyków. Uzyskaną masę naniesiono w temperaturze pokojowej (15-20°C) na silikonowaną folię poliestrową do uzyskania stopnia osadzenia 110 ± 10 g/m2. Uzyskaną powłokę ogrzewano w 50°C przez co najmniej 30 minut, po czym przeniesiono ją na ostateczne podłoże z niesilikowanego polietylenu. Produkt pocięto na kawałki o odpowiedniej wielkości, które zapakowano w torebeczki.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 231 pg/cm2.
Przykładll. Postępowano w sposób identyczny j ak w przykładzie I, ale stosuj ąc 13,4 g VECTOR® 4211D, 0,1 g IRGANOX® 565,26,5 ECR® 3 85,5 g alkoholu oleinowego, 4,5 g krotaminonu [N-etylo-N-(2-metylofenylo)-2-butenamidu dostępnego z BOEHRINGERINGELHEIM), 20 g octanu etylu i 0,5 g 17-P-estradiolu rozpuszczonego w 2,5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
178 896
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 94,5 pg/cm2.
Przykład UL Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 13,9 VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565,27,5 ECR® 385, 5 g alkoholu oleinowego, 3 g SURFADONE® LP 300, 20,8 g octanu etylu i 0,5 g 17-p-estradiolu rozpuszczonego w 2,5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 91 pg/cm2.
Przykład IV. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 7,25 g VECTOR®4211D, 0,07 gIRGANOX® 565,11 g ECR® 385,3,75 gLABRAFIL® 1944Cs(5-oleinian glikolu polietylenowego dostępny z GATTEFOSSE), 2,5 g krotamitonu, 10 g octanu etylu i 0,5 g 17-P-estradiolu rozpuszczonego w 2,5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 90 ± 10 g/m2
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 181,7 pg/cm2.
Przykład V. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie IV, ale stosując 12,9 g VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565,26 g ECR® 385,8 g LABRAFIL® 1944Cs, 2,5 g SURFADONE® LP 300, 19,4 g octanu etylu i 0,5 g 17-P-estradiolu rozpuszczonego w 2,5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 87,1 pg/cm2.
Przykład VI. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie Π, ale stosując 13,16 g VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565,26,5 ECR® 385,5,08 g alkoholu oleinowego, 4,53 g krotamitonu, 19,8 g octanu etylu i 0,75 g 17-p-estradiolu rozpuszczonego w 3,75 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 159 pg/cm2.
Przykład VII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie ΠΙ, ale stosując 0,75 g 17-P-estradiolu rozpuszczonego w 3,75 g tetrahydrofuranu, 13,64 g VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565,27,51 g ECR® 385,5 g alkoholu oleinowego, 3 g SURFADONE® LP 300 i 20,5 g octanu etylu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 162,3 pg/cm2.
Przykład VIII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 13,9 g VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565 24 g ECR® 385,3,5 g SURFADONE® LP 300,7,5 g środka LAUROGLYCOL® (mieszaniny mono- i diestru glikolu propylenowego z kwasem laurynowym, dostępnego z GATTEFOSSE) zamiast PROCETYL® 10, 19,9 octanu etylu, 0,25 g 17-(Lestradiolu i 0,75 g NETA, rozpuszczonych w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 48,6 pg/cm2 i wyjściowej zawartości NETA 145,3 pg/cm2.
Przykład IX. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie VHI, ale stosując 15,9 g VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565,21 g ECR® 385,7,5 g LAUROGLYCOL®, 4,5 g krotamitonu (zamiast SURFADONE® LP 300), 21,15 g octanu etylu, 0,25 g 17-P-estradiolu i 0,75 g NETA, rozpuszczonych w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 70 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-3-estradiolu33,l pg/cm2 i wyjściowej zawartości NETA 99,4 pg/cm2.
Przykład X. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 14,9 g VECTOR® 4211D, 0,11 gIRGANOX® 565,23,25 gECR® 385,7 g PROCETYL® 10,3,56 g SURFADONE® LP 100,20,7 g octanu etylu, 0,25 g 17-P-estradiolui 1 gNETA, rozpuszczonych w 6,25 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 51 pg/cm2 i wyjściowej zawartości NETA 207,1 pg/cm2.
Przykład XI. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie X, ale stosując 3,5 g SURFADONE® LP 300 zamiast SURFADONE® LP 100. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 120 ± 10 g/m2.
178 896
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 60,5 pg/cm2 i wyjściowej zawartości NETA 242 pg/cm2.
Przykład ΧΠ. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie X, ale stosując 14,65 gVECTOR® 421 ID, 0,1 gIRGANOX® 565,21,75 gECR® 385,7 gPROCETYL® 10,5 g krotamitonu, 20,1 g octanu etylu, 0,25 g 17-P-estradiolu i 1 g NETA, rozpuszczonych w 6,25 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 120 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 60,5 pg/cm2 i wyjściowej zawartości NETA 235,4 pg/cm2.
Przykład XIII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie VIII, ale stosując 18,65 g VECTOR® 421 ID, 0,1 g IRGANOX® 565, 19 g ECR® 385, 3,5 g SURFADONE® LP 100,7,5 g LAUROGLYCOL®, 23 g octanu etylu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu, 0,25 g 17-P-estradiolu i 0,75 g NETA. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 47,3 pg/cm2 i wyjściowej zawartości NETA 190 pg/cm2.
W celach porównawczych wykonano następujące matryce oparte na EVA.
Produkt porównawczy CP1
Do 250 ml zlewki dodano 29 g LEVAPREN® 450P (EVA dostępnego z BAYER), 15,5 g PROCETYL® 10, 3,5 g SURFADONE® LP 100 i 67,7 g octanu etylu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano z mieszaniem w 60°C przez 5 godzin, aż do całkowitego rozpuszczenia EVA.
Następnie dodano 2 g NETA uprzednio rozpuszczonego w 10 g tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę mieszano ogrzewając ją przez około 30 minut, aż do całkowitego ujednorodnienia. Pozostawiono ją do ostygnięcia i odgazowano aż do całkowitego zaniku pęcherzyków. Uzyskaną masę naniesiono w temperaturze pokojowej na silikonowany papier do uzyskania stopnia osadzenia 120 ± 10 g/m2. Uzyskaną powłokę ogrzewano w 70°C przez co najmniej 30 minut, po czym przeniesiono ją na ostateczne podłoże z niesilikonownego polietylenu. Produkt pocięto na kawałki o odpowiedniej wielkości, które zapakowano w torebeczki.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 488 pg/cm2.
Produkt porównawczy CP2
Postępowano w sposób identyczny jak w przypadku produktu CP1, ale stosując 29 g LEVAPREN®450P, 16,5 g alkoholu oleinowego, 3,5 gkrotamitonu, 67,6 g octanu etylu i 1 g 17-β-εstradiolu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 80 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 157 pg/cm2.
Produkt porównawczy CP3
Postępowano w sposób identyczny jak w przypadku produktu CP2, ale stosując 1 g 17-β-εstradiolu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu, 29 g LEVAPREN® 450P, 16,25 g alkoholu oleinowego, 67,6 g octanu etylu i 3,75 g SURFADONE® LP 300. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 80 ± 10 g/m2.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 169,6 pg/cm2.
Produkt porównawczy CP4
Zastosowano opartą na EVA kompozycję tego samego typu co kompozycja ujawniona w publikowanym dokumencie patentowym francuskim FR-A-2 612 783.
21,97 g środka LEVAPREN® 450P dodano do zlewki zawierającej 12,54 g środka BUTANOL® G (2-oktylododekanol dostępny z firmy HENKEL). Mieszaninę ogrzano do 130°C z mieszaniem i dodano do niej 6,03 g środka ETHOCEL® 20 (etylocelulozy dostępnej z DOW CHEMICAL), a następnie 6,46 g środka EUTANOL® G. Mieszanie kontynuowano aż do uzyskania jednorodnej, nie zawierającej grudek mieszaniny, którą następnie pozostawiono do ostygnięcia. Uzyskaną masę ogrzano do 80°C i dodano do niej roztwór 1,5 g 17|3-estradiolu rozpuszczonego uprzednio w 70°C w 12 g bezwodnego etanolu. Masę i roztwór mieszano przez co najmniej 1 godzinę, aż do całkowitego ujednorodnienia. Uzyskanąmasę naniesiono w temperaturze 70°C na nośnik z papieru silikonowanego, tak aby uzyskać stopień osadzenia 150± 10 g/m2. Przepro
178 896 wadzono suszenie w 80°C w celu odparowania etanolu, po czym uzyskaną matrycę przeniesiono na ostateczne podłoże polietylenowe. Produkt pocięto na kawałki o odpowiedniej wielkości, które zapakowano w torebeczki.
Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 463,6 pg/cm2.
Próby
Pewne wyniki uzyskane w próbach porównawczych zebrano w tabelach 1-6.
Wykorzystując środki wykonane w powyższych przykładach przeprowadzono pomiary ex vivo ilości hormonu lub hormonów uwalnianych w ciągu 24 lub 48 godzin na różnych modelach skóry, po czym wyliczono odpowiednie wydajności. Porównanie ze znanymi układami wyraźnie ilustruje zalety środków według wynalazku .
W tym celu próby przenikania ex vivo wykonano na brzusznej skórze samców „nagich” myszy, zgodnie z następującą procedurą.
Ilości hormonów uwalnianych przez wycięty środek przezskómy o powierzchni 2,54 cm2 i umieszczony na krążku brzusznej skóry samca „nagiej” myszy o powierzchni 3,14 cm2 mierzono w szklanej celce statycznej z termostatem nastawionym na 37°C, zawierającej przedział receptorowy o pojemności 11,5 ml, w którym jako fazę receptorową zastosowano mieszaninę soli fizjologicznej z PEG400 w stosunku objętościowym 75/25.
Próbki roztworu receptorowego pobierane po 2,4,6,8,12,16,20 i 24 godzinach analizowano metodą chromatografii cieczowej.
Biorąc pod uwagę rozrzut wyników związany z przepuszczalnością właściwą próbek skóry każdąpróbę przepuszczalności dla próbki środka przezskómego wykonywano na co najmniej 3-5 próbkach skóry.
Wyniki uzyskane w tych próbach podawano jako wierlkości średnie dla każdego środka.
Stosunek wielkości średniej ilości hormonu (hormonów) uwolnionych po 24 godzinach pomiarów kinetycznych do wyjściowej ilości hormonu (hormonów) w aparacie wykorzystać można do oceny 24-godzinnej wydajności układów przezskómych według wynalazku.
Uzyskane wyniki podano w tabeli 1.
Ilości uwolnione w ciągu 24 godzin porównano również z wynikami uzyskanymi w przypadku znanych środków. Wykorzystując taką samą metodykę wykonano próby przenikania przezskómego ex vivo przez brzuszną skórę samców „nagiej” myszy dla różnych środków według wynalazku zawierających 17-P-estradiol i dla samoprzylepnego układu matrycowego (produkt porównawczy CP4) typu opisanego w FR-A-2 612 785.
Ilości uwolnione w ciągu 24 godzin i wyliczone wydajności podano w tabeli 2.
Wykonano również pomiary porównawcze w odniesieniu do jedynego znanego i dostępnego w handlu układu zawierającego zarówno estrogen jak i progestagen, produktu ESTRAGEST® firmy CIBA-GEIGY. Jest to również jedyny dostępny obecnie w handlu produkt, który zawiera progesteron, z tym że w kombinacji z 17-p-estradiolem. Zastosowano tą samą metodykę co poprzednio przy przeprowadzaniu prób przenikania przezskómego ex vivo przez brzuszną skórę samców „nagiej” myszy. W tym przypadku również zmierzono ilości uwolnione w ciągu 24 godzin, wyliczając również wydajności w taki sam sposób.
Produkt ESTRAGEST® stanowi środek złożony z dwóch zbiorniczków połączonych bokami i zawierających łącznie lOmg 17-P-estradiolu i 30 mg NETA, przy czym każdy ze zbiorniczków zawiera 5 mg 17-p-estradiolu i 15 mg NETA.
Pomiary przepuszczalności przezskómej wykonano według takiej samej metodyki, z tym że tylko jeden z dwóch zbiorniczków umieszczono na próbce skóry o powierzchni 3,14 cm2.
Wyjściowe ilości każdego z hormonów zwartych w zbiorniczku przeliczono na wyjściowe ilości tego hormonu na jednostkę powierzchni, wyrażone w pg/cm2.
W jednym zbiorniczku średnia wyjściowa zawartość hormonu na jednostkę powierzchni wynosiła 1590 ±30 pg/cm2 w odniesieniu do 17-3-estradiolu i 4770 ± 30 pg/cm2 w odniesieniu do NETA.
178 896
Również w tym przypadku stosunek (i) średniej ilości 17-P-estradiolu lub NETA uwolnionej w ciągu 24 godzin do (ii) wyjściowych ilości w zbiorniczku wykorzystać można do wyliczania 24-godzinnej 17-P-estradiolu i NETA.
W pierwszym etapie porównano układy matrycowe według wynalazku, zawierające 17-P-estradiol i NETA, ze znanym układem przezskómym ESTRAGEST®. Uzyskane wyniki podano poniżej w tabeli 3.
W drugim etapie wykonano również pomiary porównawcze na innym modelu skóry, na skórze świńskiego ucha, która zazwyczaj daj e w próbach ex vivo wyniki bardziej zbliżone do wyników pomiarów w próbie przepuszczalności ex vivo dla skóry ludzkiej.
W pomiarach tych wykorzystano tą samą metodykę, którą stosowano w pomiarach ex vivo na brzusznej skórze „nagich” myszy. W tym przypadku krążek o powierzchni 3,14 cm2 był ze skóry świńskiego ucha. Fazę receptorową stanowiła ponownie mieszanina soli fizjologicznej z PEG400 w stosunku objętościowym 75/25. Jednakże w tym przypadku czas wykonywania próby wynosił 48 godzin.
Uzyskane wyniki stanowiły również wielkości średnie otrzymane dla każdego środka badanego na co najmniej 3-5 próbkach skóry.
Stosunek (i) wielkości średniej ilości hormonów uwolnionych po 48 godzinach pomiarów kinetycznych do (ii) wyjściowej ilości hormonu (hormonów) w elemencie wykorzystano do wyliczania 48-godzinnej wydajności układów przezskómych.
Odpowiednie wyniki zamieszczono poniżej w tabelach 4 i 5.
W przypadku pomiarów, których wyniki zamieszczono w tabeli 1, ilości uwolnione w ciągu 24 godzin oznaczano dla dwóch układów matrycowych, w których matryce zawierały tą samąparę plastyfikator/promotor, ale inny kopolimer. W przykładach Ι-ΙΠ zastosowano SIS, a w produktach porównawczych CP1-CP3 zastosowano EVA.
Analiza wyników w tabeli 1 wykazuje, że w przypadku NETA, przy porównywaniu produktu z przykładu 1 i CP1 wydajności w przypadku SIS są 2,5 razy większe niż w dla EVA przy tej samej parze plastyfikator/promotor, PROCETYL® 10/SURFADONE® LP 100. Również uwolniona ilość NETA jest wyższa w przypadku produktu z przykładu I.
Podobne wyniki uzyskano dla 17-P-estradiolu, gdy porówna się produkt z przykładu II i CP2, gdzie jako parę plastyfikator/promotor zastosowano parę alkohol oleinowy/krotamiton. W tym przypadku wydajność układu z SIS jest większa 1,7 raza.
Jeśli w ten sam sposób zanalizuje się wyniki porównując produkt z przykładu III z CP3, gdzie zastosowano parę alkohol oleinowy/SURFADONE® LP 300, to okaże się, że wydajność dla 17-P-estradiolu była 4 razy większa w przypadku SIS (przykład ΠΙ) w porównaniu z EVA (CP3). W tym przypadku uwalnianie 17-P-estradiolu było 2,2 razy większe. W związku z tym SIS umożliwia uzyskanie przezskómego układu matrycowego zapewniającego lepsze uwalnianie niż EVA, nawet jeśli zastosuje się go w połączeniu z takąsamąparę plastyfikator/promotor.
Wszystkie wyniki zamieszczone w tabeli 1 wykazują w związku z tym, że wydajności środków według wynalazku są wyższe z uwagi na określonąkombinację materiału SIS i pary plastyfikator/promotor według wynalazku, a uwolnione ilości są takie same lub wyższe.
W przypadku pomiarów, których wyniki zamieszczono w tabeli 2, porównano środki według wynalazku z środkiem ujawnionym w FR-A-2 612 785.
Analiza tej tabeli wykazuje, że we wszystkich przypadkach ilości uwolnionego 17-P-estradiolu były wyższe niż w elemencie CP4 według FR-A-2 612 785. Wynik ten dokładnie przedstawiono na fig. 1, na którym porównano przykład IV i CP4.
W odniesieniu do wydajności zaobserwowano, że w porównaniu ze środkiem CP4:
wydajność była 7 razy większa dla przykładu Π, wydajność była 13 razy większa dla przykładu III, wydajność była 7 razy większa dla przykładu VI, wydajność była 10 razy większa dla przykładu VII, wydajność była 6 razy większa dla przykładu IV.
178 896
W podsumowaniu można stwierdzić, że bez względu na to, którąparę plastyfikator/promotor zastosuje się, alkohol oleinowy/krotamiton w produktach z przykładów II i VI, alkohol oleinowy/SURFADONE® LP 300 w produktach z przykładów ΠΙ i VII lub LABRAFIL® 1944Cs/krotamiton w produkcie z przykładu IV, wydajności będą zawsze wyższe (6-13 razy) w porównaniu z CP4.
Uwolnione ilości były prawie zawsze około 2,2 razy wyższe niż w przypadku odpowiedniej matrycy EVA.
W przypadku pomiarów, których wyniki zamieszczono w tabeli 3, porównano układy matrycowe według wynalazku, zawierające dwa hormony, 17-P-estradiol i NETA z produktem ESTRAGEST®. Wyniki zamieszczono w tabeli 3 wykazują, że we wszystkich przypadkach (i) ilości 17-P-estradiolu uwolnionego w ciągu 24 godzin są w przybliżeniu 2-3 razy większe niż w przypadku produktu ESTRAGEST®, oraz (ii) ilości NETA uwolnionego w ciągu 24 godzin sątakie same lub większe niż w przypadku porównawczego produktu ESTRAGEST®.
Również wydajność 17-p-estradiolu i NETA były zawsze o wiele wyższe niż w przypadku układu ESTRAGEST®. W szczególności zaobserwowano, że porównując dane dla tego produktu i dla 17-^-estradiolu uzyskano:
wydajność 90 razy większą dla przykładu X, wydajność 72 razy większą dla przykładu XI, wydajność 47 razy większą dla przykładu XII, a dla NETA wydajność 25 razy większą dla przykładu X, wydajność 20 razy większą dla przykładu XI, wydajność 19 razy większą dla przykładu XII.
Te bardzo znaczące różnice potwierdzają dobitnie zalety układów przezskómych według wynalazku w porównaniu z dostępnym obecnie kombinowanym układem przezskómym.
Różnice te uwidoczniono również na fig. 2 i 3, na których przedstawiono wydajność 17-|3-estradiolu w funkcji czasu (krzywa 11) oraz wydajność NETA w funkcji czasu (krzywa 12).
Zaobserwowano również w tym przypadku, że bez względu na to, który promotor zastosowano w połączeniu z plastyfikatorem (w tym przypadku PROCETYL® 10), wyniki uzyskane z krotamitonem lub N-alkilo-2-pirolidonem (SURFADONE® LP 00 lub SURFADONE® LP 100) były zawsze znaczące.
W przypadku badań wykonanych z zastosowaniem skóry ze świńskiego ucha (tabele 4 i 5) środek według wynalazku porównano z produktem ESTRAGEST®.
Tabela 4, w której przedstawiono uwalnianie i wydajność 17-3-estradiolu, wykazuje, że w przypadku tego modelu skóry ilość 17-P-estradiolu uwolnionego w ciągu 48 godzin i wydajność dla produktu z przykładu V według wynalazku, były znacznie wyższe niż dla środka ESTRAGEST®. Uwolniona ilość była 3 razy większa niż w przypadku ESTRAGEST®.
Figura 4, na której przedstawiono wydajność (w %) 17-|3-estradiolu w funkcji czasu dla produktu z przykładu V i ESTRAGEST® również potwierdza ten wynik.
Wyniki w tabeli 4 wykazują, że w porównaniu z środkiem ESTRAGEST® wydajność środka z przykładu V była 57 razy większa.
W związu z tym takie podobnie wysokie wielkości uzyskane w przypadku nowego modelu, skóry świńskiego ucha, potwierdzają wyniki uzyskane w próbach ex vivo przezskómego przenikania przez brzuszną skórę myszy.
Uzyskane wyniki dobitnie wykazują zalety stosowania wraz z SIS pary plastyfikator/promotor, w której jako plastyfikator wykorzystano oleinian glikolu polietylenowego (LABRAFIL 1944Cs), a jako promotor SURFADONE® LP 300.
W tabeli 5 przedstawiono porównanie wyników uzyskanych dla skóry ze świńskiego ucha, między środkiem według wynalazku zawierającym obydwa hormony, 17P-estradiol i NETA (produkty z przykładów VIII, IX i ΧΠΙ), oraz produktem ESTRAGEST®.
178 896
W przypadku takiego modelu skóry stwierdzono, że wydajność 17-p-estradiolu dla przezskómego układu matrycowego według wynalazku jest znacznie wyższa niż dla środka ESTRAGEST®.
Zjawisko to ilustruje również fig. 5, na którym przedstawiono ilości U-tyestradiolu uwolnionego w ciągu 48 godzin.
W szczególności z tabeli 5 wynika, że w porównaniu z produktem ESTRAGEST® wydajność w przypadku produktu z przykładu IX była wyższa 138 razy, w przypadku produktu z przykładu Vm była wyższa 72 razy, a w przypadku produktu z przykładu XIII była wyższa 107 razy.
Doskonale ilustruje to fig. 6, na którym przedstawiono wydajność (w procentach) w funkcji czasu, choć efekt jest mniej wyraźny niż w przypadku 17-|3-estradiolu, gdyż wiadomo, że NETA trudniej przenika przez barierę skórną.
Z tabeli 5 wynika, że w porównaniu z produktem ESTRAGEST® wydajność w przypadku produktu z przykładu VIII była wyższa 21 razy, w przypadku produktu z przykładu IX była wyższa 35 razy, a w przypadku produktu z przykładu ΧΠΙ była wyższa 25 razy.
Jeśli w parze plastyfikator/promotor wykorzysta się jako plastyfikator LAUROGLYCOL®, a jako promotor krotamiton (przykład IX) lub N-alkilo-2-pirolidon (SURFADONE® LP 300 w przykładzie VIII lub SURFADONE® LP 100 w przykładzie ΧΙΠ), to takie połączenie z materiałem SIS również umożliwił uzyskanie znaczących wyników.
W podsumowaniu można stwierdzić, że wszystkie przedstawione powyżej wyniki wykazują niepodważalne zalety przezskómego układu matrycowego według wynalazku na różnych modelach skóry w testach in vivo w porównaniu z jedynym dostępnym w handlu produktem, który zawiera estrogen i progestagen, a także z innymi znanymi samoprzylepnymi środkami matrycowymi.
W szczególności wyniki wykazują że w połączeniu z kopolimerem SIS pary plastyfikator/promotor według wynalazku umożliwiają uzyskanie wysokich, a w pewnych przypadkach wyjątkowych wydajności.
Tabela 1
Przykład INETA CP1 NETA Przykład II Es CP2 Es Przykład III CP3 Es
Qo 231 488 94,5 157 91 169,6
Qz4 12,7 ±3 10 ± 1,5 16,4 ±1,8 15,8 ±5 29 ± 3,2 13,4 ±2
R 5,5 2,05 17,3 10 32 7,9
Qo : wyjściowa ilość 17-P-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm
Q24: ilość 17-P-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm2
R : wydajność wyrażona w procentach (R = 100 · Q24/Qo)
Tabela 2
Przykład II Przykład III Przykład IV Przykład VI Przykład VII CP4
Qo 94,5 91 181,7 159 162,3 463,6
Q?4 16,4 ± 1,8 29 ± 3,2 26,1 ± 1,5 27 ± 1,3 42,2 ± 3,7 11,22 ± 1
R 17,3 32 14,4 17 26 2,42
------- 7
Qo : wyjściowa ilość 17-P-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm
Q24: ilość 17-P-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm2
R : wydajność wyrażona w procentach (R = 100 · Q24/Qq)
178 896
Tabela 3
Przykład X Przykład XI Przykład XII ESTRAGEST®
Es Qo 51 60,5 60,6 1565
Q24 8,95 ± 0,9 8,74 ±0,16 5,76 ± 0,6 3,13 ±0,21
R 17,56 14,4 9,52 0,2
NETA Qo 207,1 242 235,4 4820
Q24 9,05 ± 1,4 10,11 ±0,6 7,65 ± 0,4 8,2 ± 1,1
R 4,37 4,18 3,25 0,17
Es : 17-3-estradiol
NETA: octan noretisteronu
Qo : wyjściowa ilość 17-p-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm2
Q24 : ilość 17-|3-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm2
R : wydajność wyrażona w procentach (R = 100 · Q24/Q0)
Tabela 4
Przykład V ESTRAGEST®
Qo 87,1 1584
Q48 30,5 ± 7 9,66 ± 0,9
R 35 0,61
Qo ; wyjściowa ilość 17-P-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm
Q48: ilość 17-P-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 48 godzin, wyrażona w pg/cm2
R : wydajność wyrażona w procentach (R = 100· Q24/Qq)
Tabela 5
Przykład VIII Przykład IX Przykład XIII ESTRAGEST®
Es Qo 48,6 33,4 47,3 1584
Q48 21,4 ±2 27,8 ± 3 12± 2 9,66 ± 0,9
R 44 84 65 0,61
NETA Qo 145,3 99,4 190 4740
Q48 27,6 ± 7 31,7 ±8 41,8 42,6 ± 7
R 19 31,9 22 0,9
Qo · wyjściowa ilość 17-p-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm2
Q48: ilość 17-(3-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 48 godzin, wyrażona w pg/cm2 R : wydajność wyrażona w procentach (R = 100 · Q24/Qo) 178 896
178 896
FIG. 4
178 896
FIG. 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Samoprzylepny przezskómy układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry, obejmujący podłoże i matrycę samoprzylepną zawierającąkopolimer styren-izopren-styren (SIS), żywicę zmiękczającą, paręplastyfikator/promotor oraz hormonalną substancję czynną, znamienny tym, że matryca zawiera:
    a) 20-42 części wagowych trójblokowego kopolimeru poli(styren-izopren-styren),
    b) 35-55 części wagowych żywicy zmiękczającej,
    c) 5-25 części wagowych środka plastyfikującego wybranego z grupy obejmującej alkohol oleinowy, 5-oleinian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego lub eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego,
    d) 5-15 części wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej krotamiton i N-podstawione 2-pirolidony o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (Cj-Cuj-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksyetylową, jako związek ułatwiający przenikanie przezskóme,
    e) 0,01-1 część wagowych środka stabilizującego i
    i) 0,1 -5 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny.
  2. 2. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek plastyfikujący zawiera alkohol oleinowy.
  3. 3. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek plastyfikujący zawiera 5-oleinian glikolu polietylenowego.
  4. 4. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek plastyfikujący zawiera laurynian glikolu propylenowego.
  5. 5. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek plastyfikujący zawiera eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego.
  6. 6. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek plastyfikujący zawiera eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego zawierający 10 moli tlenku propylenu na 1 mol alkoholu cetylowego.
  7. 7. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że trójblokowy kopolimer poli(styren-izopren-styren) zawiera 14-50% wagowych styrenu, w stosunku do wagi kopolimeru.
  8. 8. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako estrogen zawiera 17-P-estradiol.
  9. 9. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako progestagen zawiera octan noretisteronu.
  10. 10. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca zawiera na 100 części wagowych: (a) 37,3 części wagowych trójblokowego kopolimeru poli(styren-izopren-styren), (b) 38 części wagowych żywicy zmiękczającej, (c) 15 części wagowych laurynianu glikolu propylenowego, (d) 7 części wagowych N-oktylo-2-pirolidonu, (e) 0,2 części wagowych środka stabilizującego, (f) 0,5 części wagowych 17-p-estradiolu i (g) 2 części wagowe octanu noretisteronu.
  11. 11. Sposób wytwarzania samoprzylepnego przezskómego układu matrycowego na bazie kopolimeru styren-izopren-styren (SIS) do podawania estrogenu i/lub progestagenu, który to układ matrycowy obejmuje podłoże i matrycę samoprzylepną, a matryca zawiera:
    a) kopolimer trójblokowy poli(styren-izopren-styren), (SIS),
    178 896
    b) żywice zmiękczające,
    c) środek piasty fikujący wybrany z grupy obejmującej alkohol oleinowy, 5-oleinian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego lub eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego,
    d) co najmniej jeden związek wybrany z grupy składającej się z krotamitonu i N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (Cj-C^j-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksylową, jako związek ułatwiający przenikanie przezskóme,
    e) środek stabilizujący,
    f) hormon wybrany z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, przy czym sposób ten wykorzystuje technikę stopową, znamienny tym, że
    a) miesza się 20-42 części wagowych kopolimeru SIS, 0,01 -1 części wagowych środka stabilizującego i 35-55 części wagowych żywicy zmiękczającej w temperaturze powyżej 110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
    β) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 5-15 części wagowych substancji promotorującej przenikanie wybranej spośród grupy składającej się z krotamitonu, N-podstawionych 2-pirolidów o wzorze przedstawionym na rysunku i ich mieszanin oraz 5-25 części wagowych plastyfikatora wybranego z grupy składającej się z alkoholu oleinowego, 5-oleinianu glikolu polietylenowego, laurynianu glikolu propylenowego lub eteru polipropoksylowego alkoholu cetylowego, w temperaturze 80-110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
    γ) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 0,1 do 5 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
    δ) powleka się uzyskaną w ten sposób jednorodną mieszaniną tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m2; oraz ε) przenosi się uzyskaną powłokę na podłoże ostateczne.
  12. 12. Sposób wytwarzania samoprzylepnego układu matrycowego na bazie kopolimeru styren-izopren-styren (SIS) do podawania estrogenu i/lub progestagenu, który to układ matrycowy obejmuje podłoże i matrycę samoprzelepną, a matryca zawiera:
    a) kopolimer trójblokowy poli(styren-izopren-styren), (SIS),
    b) żywice zmiękczające,
    c) środek plastyfikujący wybrany z grupy obejmującej alkohol oleinowy, 5-oleinian glikolu polietylenowego, laurynian glikolu propylenowego lub eter polipropoksylowy alkoholu cetylowego,
    d) co najmniej jeden związek wybrany z grupy składającej się z krotamitonu i N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (Cj-CI5)-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksyetylową, jako związek ułatwiający przenikanie przezskóme,
    e) środek stabilizujący,
    f) hormon wybrany z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, przy czym sposób ten wykorzystuje technikę powlekania w fazie rozpuszczalnika, znamienny tym, że
    a) miesza się 20-42 części wagowych kopolimeru SIS, 0,01 do 1 części wagowych środka stabilizującego, a następnie 35 do 55 części wagowych żywicy zmiękczającej w rozpuszczalniku polimeru SIS, w temperaturze niższej od temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
    β) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 5-15 części wagowych substancji promotorującej przenikanie wybranej spośród grupy składającej się z krotamitonu, N-podstawionych 2-pirolidów o wzorze przedstawionym na rysunku i ich mieszanin oraz 5-25 części wagowych plastyfikatora wybranego z grupy składającej się z alkoholu oleinowego,
    178 896
    5-oleinianu glikolu polietylenowego, laurynianu glikolu propylenowego lub eteru poliproksylowego alkoholu cetylowego, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
    γ) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 0,1 do 5 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;
    δ) powleka się uzyskaną w ten sposób jednorodną mieszaniną tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne, w temperaturze pokojowej, w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m2; oraz
    ε) odparowuje się rozpuszczalnik w wyniku ogrzewania powłoki do temperatury wyższej od temperatury wrzenia rozpuszczanika, a następnie przenosi się uzyskaną powłokę na podłoże ostateczne.
    * * *
PL95307891A 1994-03-28 1995-03-27 Samoprzylepny przezskórny układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry oraz sposoby jego wytwarzania PL178896B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403599A FR2717689B1 (fr) 1994-03-28 1994-03-28 Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307891A1 PL307891A1 (en) 1995-10-02
PL178896B1 true PL178896B1 (pl) 2000-06-30

Family

ID=9461479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307891A PL178896B1 (pl) 1994-03-28 1995-03-27 Samoprzylepny przezskórny układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry oraz sposoby jego wytwarzania

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5580572A (pl)
EP (1) EP0674901B1 (pl)
JP (1) JPH07330609A (pl)
KR (1) KR950031057A (pl)
CN (1) CN1114903A (pl)
AT (1) ATE173618T1 (pl)
AU (1) AU691558B2 (pl)
CA (1) CA2145584A1 (pl)
CZ (1) CZ76795A3 (pl)
DE (1) DE69506157T2 (pl)
DK (1) DK0674901T3 (pl)
ES (1) ES2128673T3 (pl)
FI (1) FI951424A (pl)
FR (1) FR2717689B1 (pl)
GR (1) GR3029401T3 (pl)
HU (1) HU219465B (pl)
LV (1) LV10929B (pl)
NO (1) NO951126L (pl)
NZ (1) NZ270811A (pl)
PL (1) PL178896B1 (pl)
RU (1) RU2110282C1 (pl)
SK (1) SK39095A3 (pl)
ZA (1) ZA952469B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990004397A1 (de) * 1988-10-27 1990-05-03 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
US6148830A (en) 1994-04-19 2000-11-21 Applied Elastomerics, Inc. Tear resistant, multiblock copolymer gels and articles
US7134236B2 (en) * 1994-04-19 2006-11-14 Applied Elastomerics, Inc. Gelatinous elastomer compositions and articles for use as fishing bait
US7234560B2 (en) * 1994-04-19 2007-06-26 Applied Elastomerics, Inc. Inflatable restraint cushions and other uses
AU692944B2 (en) * 1994-11-18 1998-06-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Percutaneously absorbable patch
FR2739031B1 (fr) * 1995-09-27 1997-11-21 Lhd Lab Hygiene Dietetique Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JP3857348B2 (ja) * 1996-02-20 2006-12-13 ソニー株式会社 テープカートリッジ
DE19700913C2 (de) * 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
KR20010112479A (ko) * 1999-07-01 2001-12-20 나까도미 히로다카 경피흡수 첩부제
JP4648518B2 (ja) * 2000-06-01 2011-03-09 帝國製薬株式会社 ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤
US20050191339A1 (en) * 2002-08-08 2005-09-01 Beiersdorf Ag Skin friendly active ingredient plaster based on SBC, containing at least 34 WT.% of a pharmaceutical active ingredient and production thereof
DE10236319A1 (de) * 2002-08-08 2004-02-19 Beiersdorf Ag Hautfreundliche Wirkstoffpflaster auf der Basis von SBC mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Gehalt von mindestens 34 Gew.-% und dessen Herstellung
JP2004224741A (ja) * 2003-01-23 2004-08-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc ツロブテロール経皮吸収型製剤
JP4422430B2 (ja) * 2003-05-14 2010-02-24 帝國製薬株式会社 エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
JP4311728B2 (ja) * 2003-12-10 2009-08-12 ニチバン株式会社 経皮吸収型貼付剤
DE102004028284A1 (de) * 2004-06-11 2006-01-05 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System auf Basis eines Schmelzklebstoffs zur Anwendung von Norelgestromin
US20070062884A1 (en) 2005-08-11 2007-03-22 Board Of Regents, The University Of Texas System N-halamines compounds as multifunctional additives
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299501A (en) * 1979-08-10 1981-11-10 Ortho Pharmaceutical Corporation Continuous process for the preparation of semisolid dispersions
JPS60188315A (ja) * 1984-03-07 1985-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd グリチルレチン酸配合鎮痒プラスター
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5032402A (en) * 1988-10-27 1991-07-16 The University Of Kentucky Research Foundation 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and use as transdermal enhancer
DE69108512T2 (de) * 1990-05-17 1995-08-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co Estradiol enthaltende transdermale zubereitung.
US5232702A (en) * 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
JPH05331064A (ja) * 1992-05-26 1993-12-14 Sekisui Chem Co Ltd 消炎鎮痛貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
LV10929B (en) 1996-08-20
AU691558B2 (en) 1998-05-21
ATE173618T1 (de) 1998-12-15
SK39095A3 (en) 1995-10-11
PL307891A1 (en) 1995-10-02
JPH07330609A (ja) 1995-12-19
ES2128673T3 (es) 1999-05-16
HU9500880D0 (en) 1995-05-29
NO951126D0 (no) 1995-03-24
RU2110282C1 (ru) 1998-05-10
FR2717689A1 (fr) 1995-09-29
FR2717689B1 (fr) 1996-07-05
AU1497895A (en) 1995-10-05
HUT75238A (en) 1997-05-28
NO951126L (no) 1995-09-29
US5580572A (en) 1996-12-03
FI951424A (fi) 1995-09-29
CN1114903A (zh) 1996-01-17
DE69506157D1 (de) 1999-01-07
DE69506157T2 (de) 1999-07-01
FI951424A0 (fi) 1995-03-24
DK0674901T3 (da) 1999-08-09
EP0674901B1 (fr) 1998-11-25
CZ76795A3 (en) 1995-10-18
NZ270811A (en) 1995-12-21
ZA952469B (en) 1995-12-19
HU219465B (hu) 2001-04-28
GR3029401T3 (en) 1999-05-28
LV10929A (lv) 1995-12-20
EP0674901A1 (fr) 1995-10-04
CA2145584A1 (en) 1995-09-29
KR950031057A (ko) 1995-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178896B1 (pl) Samoprzylepny przezskórny układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry oraz sposoby jego wytwarzania
RU2154455C2 (ru) Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды
PL179022B1 (en) Percutaneous matrix system based on an ethylene/vinyl acetate for administration of estrogen and/or progestogen
US6007835A (en) Transdermal matrix system
US5985311A (en) Transdermal hormone patch
CA2525470C (en) External patch containing estrogen and/or progestogen
JP2001097857A (ja) フェルビナク含有鎮痛・消炎外用貼付剤
CA2208374A1 (en) Transdermal system for the simultaneous delivery of a number of active principles
MXPA94003365A (es) Sistema terapeutico transdermico conteniendo estradiol.
US6013276A (en) Transdermal matrix system
US4842864A (en) Self-adhesive device for the percutaneous administration of an active ingredient
PL174605B1 (pl) Samoprzylepny plaster do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych i sposób otrzymywania samoprzylepnego plastra do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych
CA2066249C (en) Estradiol percutaneous administration preparations
JP2001097852A (ja) 外用貼付剤
JPH07101864A (ja) 経皮吸収貼付剤
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids
JP3226395B2 (ja) 経皮吸収貼付剤
MXPA98002327A (en) Transderm matrix system
MXPA97004527A (en) Transdermic system of administration simultaneade various principles acti