JP3226395B2 - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収貼付剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】経皮吸収貼付剤は、皮膚と密着すること
により薬物の経皮吸収が安定的に行われるので、貼付剤
の性能を高めるために貼付性の向上が行われてきた。こ
れらの目的を達成するために、貼付剤に粘着付与樹脂の
添加や可塑剤等を添加が行われているが、皮膚と貼付剤
との密着性を向上するものの、皮膚角質層等の剥離によ
り皮膚の炎症をもたらすことが多く、ヒトに対する安全
性の観点から問題点があった。

【０００３】この問題点を解決する手段として、粘着剤
の接着性を適度に保つことにより皮膚との密着性を調節
する方法が提案されている（例えば、特開昭５４−１３
８１２４号公報及び特公昭６０−３４９２２号公報）。
これらの方法は、熱可塑性樹脂を粘着基剤として使用
し、油脂や高級脂肪酸を含有させることにより、貼付剤
に適度な粘着力及び貼付性を付与させているが、貼付性
は優れるものの剥離性が十分でなく、皮膚に対する刺激
が余り軽減されていないという問題点があった。

【０００４】また、上記問題点を解決する別の手段とし
て、末端基がビニル基であるジオルガノポリシロキサン
と両末端基が活性水素であるオルガノハイドロジエンポ
リシロキサンと反応させて得られるオルガノポリシロキ
サンを粘着基剤とする貼付薬が開示されている（特公平
３−３６８０５号公報）。

【０００５】これは末端基がビニル基であるジオルガノ
ポリシロキサン（粘度６００〜７００，０００ｃｐｓ）
と、両末端基が活性水素であるオルガノハイドロジエン
ポリシロキサンとを、白金又は白金化合物の存在下、２
０〜５０℃で反応させてオルガノポリシロキサン（２液
型ＲＴＶゴム）を得、これにサリチル酸エステル、ｌ−
メントール等の薬物を添加した貼付薬である。この貼付
薬は、貼付時に適度な弾性、皮膚への密着性、適度な粘
着性、剥離時の痛み、膏体残り、痒みなどの皮膚障害、
薬物の放出性等の点から満足しうるものと記されてい
る。

【０００６】また、特定構成成分からなる粘着剤に、エ
トフエナマートを含有させて支持体上に展延し、患部に
対する自着性ならびに貼付薬剥離時における剥離性が優
れ、しかも長時間にわたって経皮吸収性を良好に持続さ
せる貼付薬が開示されている（特開昭６３−２４６３２
７号公報）。

【０００７】これは、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体２０〜４０重量％、粘着付与樹脂４０
〜６０重量％、流動パラフィン０．１〜２重量％、液状
ゴム５〜２０重量％及び酸化防止剤０．０１〜５重量％
を含有する粘着剤に、さらに２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エチル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−
トリル）アンスラニレート（エトフエナマート）を１〜
２０重量％含有させた粘着剤を使用する。

【０００８】さらに、ポリエスエルエラストマー、粘着
付与成分、油脂又は高級脂肪酸及び薬効成分からなる混
合物層を担体上に設けた、皮膚に直接貼付できる粘着性
と皮膚を保護するための弾性を有する貼付薬が開示され
ている（特開昭６０−２０８９１２号公報）。これは、
反復長鎖エステル単位、例えば、ポリテトラメチレンエ
ーテルテレフタレートと、反復短鎖エステル単位、例え
ば、ポリブチレンテレフタレートからなる一般配置Ａ−
Ｂ型（Ａは軟質重合体セグメント、Ｂは硬質重合体セグ
メントで、その重量比率はＡ／Ｂ＝４０〜７０／６０〜
３０が好適）のポリエステルエラストマー１００重量
部、粘着付与成分５０〜４００重量部、油脂又は高級脂
肪酸２０〜３００重量部及び薬効成分を含有する混合物
層を担体上に設けたものである。

【０００９】しかしながら、上記いずれのものも、貼付
し易く、しかも剥離し易という二つの性能を満足するこ
とができないという問題点があった。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、貼付時には容易にしかも強固に接着されるにもかか
わらず、一定時間経過した剥離時に容易に剥離可能な吸
収貼付剤を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】

【００１２】本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体の一面
に、粘着剤、粘着付与樹脂、易剥離剤、粘着補助剤なら
びに薬理活性物質からなる粘着剤層が積層されている。

【００１３】上記支持体としては、例えば、酢酸セルロ
−ス、エチルセルロ−ス、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビ
ニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレ
−ト−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
ウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレ−ト、ポ
リブチレンテレフタレ−ト等の樹脂フィルム、アルミニ
ウムシ−トなどが挙げられ、これらの積層シ−トであっ
てもよく、織布や不織布と積層されてもよい。

【００１４】上記粘着剤は、２−エチルヘキシル（メ
タ）アクリレ−ト及びドデシルメタクリレ−トよりなる
群から選ばれた２種以上のアクリレート化合物からなる
アクリル系共重合体であり、例えば、２−エチルヘキシ
ルアクリレ−ト、２−エチルヘキシルメタクリレ−ト及
びドデシルメタクリレ−トを構成成分とするアクリル系
共重合体が好適に使用される。

【００１５】上記２−エチルヘキシルアクリレ−ト、２
−エチルヘキシルメタクリレ−トおよびドデシルメタク
リレ−トの含有量は、多くなっても少なくなっても、薬
理活性物質との相溶性のバランスがくずれ、相溶性がよ
すぎる場合は薬理活性物質の徐放性が低下し、相溶性が
悪い場合は粘着剤の粘着力が低下するので、上記アクリ
ル系共重合中、２−エチルヘキシルアクリレ−トは３〜
４０重量％が好ましく、２−エチルヘキシルメタクリレ
−トは５０〜９０重量％が好ましく、ドデシルメタクリ
レ−トは２〜３０重量％が好ましい。

【００１６】上記アクリル系共重合体には、薬理活性物
質との相溶性のバランスがくずれない範囲で多官能性モ
ノマ−が添加されてもよく、多官能性モノマ−として
は、例えば、１，６−ヘキサングリコ−ルジメタクリレ
−ト、テトラエチレングリコ−ルジアクリレ−ト、トリ
メチロ−ルプロパントリアクリレ−ト等が挙げられ、そ
の含有量は上記アクリル系共重合体中０．００５〜０．
５重量％が好ましい。

【００１７】本発明で使用される粘着剤を調製するに
は、通常、重合開始剤の存在下で所要モノマ−の溶液重
合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。ま
た、重合反応条件は主としてモノマ−の種類により適宜
選定される。

【００１８】溶液重合を行う場合、例えば、所要モノマ
−の所定量に、酢酸エチルまたはその他の一般的な重合
溶媒を加え、攪拌装置および冷却還流装置を備えた反応
器中で、アゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在
下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させ
ればよい。なお、上記モノマ−および溶媒は一括投入し
てもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反
応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが好まし
い。

【００１９】上記アゾビス系重合開始剤としては、例え
ば、２，２’−アゾビス−ｉｓｏ−ブチロニトリル、
１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニト
リル）、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレ
ロニトリル）等があげられ、過酸化物系重合開始剤とし
ては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、
ジ（ｔｅｒ−ブチル）パ−オキサイド等があげられる。

【００２０】上記粘着付与樹脂としては、例えば、ロジ
ン系樹脂、ロジン系樹脂の誘導体、テルペン樹脂、テル
ペンフェノール樹脂、脂肪族石油樹脂、芳香族石油樹
脂、脂環族系石油樹脂、クマロンインデン樹脂、アルキ
ルフェノール樹脂、キシレン樹脂等が挙げられる。

【００２１】上記ロジン系樹脂としては、アルキルハイ
ドロフェナンスレン核を有する１価カルボン酸の混融物
を主成分とする樹脂が好適に使用される。また、ロジン
系樹脂の誘導体としては、ロジン系樹脂の水素化物、不
均化物、二量体化物、エステル化物等が好適に使用さ
れ、エステル化物の市販品としては、エステルガムＨ
（荒川化学社製）等が挙げられる。

【００２２】上記テルペン樹脂としては、例えば、α−
ピネン、β−ピネン、カンフェル、ジペンテン等の環状
テルペンを主成分とするものが好適に使用され、市販品
としては、ＹＳレジンＡ、ＹＳレジンＰＸ（いずれも安
原油脂社製）、ピコライトＡ、ピコライトＳ（いずれも
ハーキュレス社製）等が挙げられる。

【００２３】上記テルペンフェノール樹脂としては、上
記テルペン樹脂に対し、フェノールをフリーデルクラフ
ツ反応により結合させたり、さらにホルマリンで縮合さ
せたものが好適に使用され、市販品としては、タマノー
ル８００（荒川化学社製）、ＹＳポリスター（安原油脂
社製）、スミライトＰＲ−１２６０３（住友デュレッツ
社製）等が挙げられる。

【００２４】上記脂肪族石油樹脂は、石油を原料とする
脂肪族化合物を主成分とする粘着付与樹脂であり、市販
品としては、エスコレッツ（東燃石油化学社製）、ハイ
レッツ（三井石油化学社製）、クイントン（日本ゼオン
社製）、タッキロール（住友化学社製）等が挙げられ
る。

【００２５】上記芳香族石油樹脂は、石油を原料とする
芳香族化合物を主成分とする粘着付与樹脂であり、市販
品としては、ペトロジン（三井石油化学社製）、ネオポ
リマー（日本合成樹脂社製）、ペトコール（東ソー社
製）、ハイレジン（東邦石油化学社製）等が挙げられ
る。

【００２６】上記脂環族石油樹脂は、石油を原料とする
脂環族化合物を主成分とする粘着付与樹脂であり、市販
品としては、アルコン（荒川化学社製）等が挙げられ
る。

【００２７】上記クマロンインデン樹脂は、主としてク
マロンやインデンを共重合することにより得られる樹脂
であり、市販品としては、クマロンＮＧ（日鉄化学社
製）、クマロンＲＧ（新日鉄社製）等が挙げられる。

【００２８】上記アルキルフェノール樹脂は、ｐ−ｔ−
ブチルフェノールとアセチレンを縮合させたものであ
り、市販品としては、タマノール１０１，タマノール１
３０（いずれも荒川化学社製）、ヒタノール−１５０１
（日立化成社製）、タッキロール１０１，タッキロール
１０３（いずれも住友化学社製）等が挙げられる。

【００２９】上記キシレン樹脂は、キシレンを主成分と
するものを重合することにより得られ、市販品として
は、ニカノールＡ−７０，ＨＰ−７０（三菱瓦斯化学社
製）、ナショナルキシレン（松下電工社製）等が挙げら
れる。

【００３０】上記粘着付与樹脂のうち、特にエステルガ
ム、ＹＳレジンが好ましい。

【００３１】上記粘着剤層中において、粘着付与樹脂の
量が少なくなると十分な初期粘着力が発現せず、多くな
ると凝集力が低下して糊残りが生じ、剥離時に皮膚が汚
れるので、粘着剤１００重量部に対して１０〜４５重量
部である。

【００３２】上記易剥離剤は、脂肪族モノカルボン酸と
モノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物である脂
肪酸アミドである。

【００３３】上記易剥離剤は、界面活性剤として作用
し、経時的に発汗等の水分を吸収することによって、貼
付剤と皮膚の間に経時的に界面活性剤の膜を形成して剥
離し易くするので、剥離時の皮膚刺激を大幅に軽減す
る。

【００３４】上記脂肪族モノカルボン酸は、炭素数が小
さくなると揮発性が増して貼付剤化しにくくなると共
に、皮膚へ移行し過ぎるために強い毒性を示すことがあ
り、炭素数が大きくなると粘着剤に対する溶解性が低下
して貼付剤化しにくくなるので、その炭素数は８〜１６
に限定され、このような脂肪族モノカルボン酸として
は、例えば、ラウリル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、
ミリスチン酸、カプリン酸カプリル酸等が挙げられる。

【００３５】上記脂肪酸アミドとしては、ラウリン酸モ
ノ（ジ）エタノ−ルアミドが好適に使用される。

【００３６】上記易剥離剤の添加量は、少なくなると剥
離時の皮膚刺激が低減せず、多くなると少量の発汗で界
面活性剤の膜を形成するため薬理効果を発現する前に剥
離する恐れがあるので、前記粘着剤１００重量部に対し
て３〜５重量部に限定される。

【００３７】上記粘着補助剤は、高級脂肪酸とアルコー
ルとの反応生成物であり、貼付剤の粘着物性、貼付性を
改善するために添加される。

【００３８】上記高級脂肪酸は、炭素数が小さくなると
揮発性が増して貼付剤化しにくくなるとともに、貼付剤
の保存安定性が低下し、炭素数が大きくなると粘着補助
剤の融点が高くなって貼付剤の可塑化効果が低下するの
で、その炭素数は１０〜１８に限定され、高級脂肪酸と
しては、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリ
ン酸、ステアリン酸、カプリン酸等の飽和脂肪族モノカ
ルボン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン
酸、リノ−ル酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカル
ボン酸およびセバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸が
挙げられる。

【００３９】また、上記アルコ−ルは、炭素数が大きく
なると粘着補助剤の融点が高くなって貼付剤の可塑化効
果が低下するので１〜１８に限定され、例えば、メチル
アルコ−ル、エチルアルコ−ル、プロピルアルコ−ル、
イソプロピルアルコ−ル、ブチルアルコ−ル、ペンチル
アルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル、ヘプチルアルコ−
ル、オクチルアルコ−ル、デシルアルコ−ル、セチルア
ルコ−ル等の脂肪族飽和アルコ−ルが挙げられる。

【００４０】上記粘着補助剤としては、例えば、ミリス
チン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが
好適に使用され、その添加量は、少なくなる粘着性や貼
付性を改善する効果が得られず、多くなると薬物や粘着
補助剤の結晶が析出して粘着剤の粘着性が低下するの
で、前記粘着剤１００重量部に対して３〜７重量部に限
定される。

【００４１】上記経皮吸収貼付剤には薬物を体内に吸収
させるために、薬理活性物質が含有される。ここでいう
薬理活性物質は、人体に吸収されることによって、全身
的あるいは局所的な生理的変化を発現する物質のことで
あり、経皮的に吸収されるものであれば特に限定されな
い。

【００４２】上記薬理活性物質としては、３−ケトデソ
ゲストレル及びその１７−エステル体よりなる群から選
ばれた１種以上の薬物は除外される。

【００４３】上記薬理活性物質としては、ハイドロコー
チゾン、３プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオナ
ード、フルメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フ
ルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドア
セトート、プロピオン酸クロベタゾール等のコルチコス
テロイド類；アセトアミノフェノン、メフェナム酸、フ
ルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ジ
クロフェナックナトリウム、アルクロフェナック、オキ
シフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、サリチル
酸、サリチル酸メチル、ｌ−メントール、カンファー、
スリンダック、トルメチンアトリウム、ナプロキセン、
フェンブフェン等の消炎鎮痛剤；フェノバルビタール、
アモバルビタール、シクロバルビタール、トルアゾラ
ム、ニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドール等の催
眠鎮静剤；フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパ
ム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマ
ジン等の精神安定剤；クロニジン、塩酸クロニジン、ピ
ンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブフラノール、インデノロール、ニバジピン、ロフ
ェジキシン、ニプラジロール、ブクモロール、ニフェジ
ピン、塩酸プラゾシン等の抗高血圧剤；ハイドロサイア
ザイド、ベンドロフルメサイアザイド、シクロペンチア
ザイド等の降圧利尿剤；ペニシリン、テトラサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、
エリスロマイシン、クロラムフェニコール等の抗生物
質；リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル
等の局所麻酔剤；塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾ
ン、ナイスタチン、アセトスルファミン等の抗菌性物
質；ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロールニト
リン、クロトリマゾール等の抗真菌性物質；ビタミン
Ａ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、
オクトチアミン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミ
ン剤；ニトラゼパム、メプロパメート、クロナゼパム等
の抗てんかん剤；イソソルビドジナイトレート、エリス
リトーステトラナイトレート、ペンタエリスリトーステ
トラナイトレート、プロパチルナイトレート等の冠血管
拡張剤；塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミ
ン、ジフェニルイミダゾール等の抗ヒスタミン剤；デキ
ストロメトルファン、テルブタリン、エフェドリン、塩
酸エフェドリンサルブタモール、イソプロテレノール等
の鎮咳剤；プロゲステロン、エストラジオール、酢酸ノ
ルエチステロン、ノルゲストレル、デソゲストレル等の
性ホルモン及び性ホルモン様物質；ドキセピン等の抗鬱
剤；５−フルオロウラシル、ジヒドロエルゴタミン、フ
ェンタニル、デスモプレシン、トルペリゾン、ジゴキシ
ン、メトクロプラシド、ドンペリドン、スコポラミン、
臭化水素酸スコポラミン、プロスタグランジン、ブプレ
ノルフィン等の物質が挙げられる。

【００４４】上記薬理活性物質の添加量は、少なくなる
と必要な皮膚透過量が得られず薬効が発現せず、多くな
ると粘着剤中に結晶が析出して皮膚透過量が低下し、薬
効が悪くなるので、前記粘着剤１００重量部に対して３
〜７重量部が好ましい。

【００４５】上記粘着剤層の厚みは、特に限定されるも
のではないが、薄くなると薬物を多量に添加せねばなら
ず、その結果、粘着力が低下し、厚くなると貼付剤中の
薬物が有効に利用されなくなり、コストが上昇するだけ
で性能は向上しないので、１０〜２００μｍが好まし
い。

【００４６】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造は従来公知の粘着テ−プの製造方法
が使用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、その他
ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法等があげられ
る。溶剤塗工を行う場合、例えば、粘着剤、薬物および
経皮吸収促進剤を所定量、酢酸エチル等の溶媒に溶解ま
たは分散させ、得られた液を支持体上に塗布、乾燥する
方法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に転写す
る方法等が好適に使用される。

【００４７】上記経皮吸収貼付剤は所定の形状に切断さ
れて包材中に収納、保管されるが、該包材としては酸素
を透過しないか、透過しにくい材料が好ましく、例え
ば、酸素透過度が０〜１００[cc/m²・atm ・24hrs]（25
℃) の材料が好ましい。このような材料としては、例え
ば、表面がポリエチレンテレフタレート又はポリエチレ
ンで被覆されたアルミ箔、ポリ塩化ビニリデンとポリ塩
化ビニルの積層フィルムが挙げられる。

【００４８】さらに、薬物含有量の安定性を高めるため
に、包材中に脱酸素剤を同封するのが好ましい。脱酸素
剤としては、鉄系、ハイドロサルファイド系、アスコル
ビン酸系、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）系のも
の使用可能であり、市販品としてエージレース（三菱瓦
斯化学社製）、鮮度保持剤Ｆ（凸版印刷社製）等が挙げ
られる。

【００４９】

【作用】本発明の経皮吸収貼付剤は、粘着剤層に、比較
的凝集力の高いアクリル系粘着剤と、粘着補助剤及び粘
着性付与樹脂を含有することにより、良好な貼付性を示
し、薬理活性物質が徐々に生体内に吸収されるので、一
定期間にわたって良好な血中濃度を維持する。また、一
定期間経過後において、粘着剤層中の易剥離剤が溶出し
て皮膚と貼付剤との間に界面活性剤の被膜を形成するの
で、容易に剥離することができる。

【００５０】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。以下
「部」とあるのは「重量部」を意味する。粘着剤（１）の合成 ドデシルメタクリレート（以下ＤＭＡという）４８．３
部（１０モル％）、２−エチルヘキシルアクリレート
（以下ＥＨＡという）３４．９部（１０モル％）、２−
エチルヘキシルメタクリレート（以下ＥＨＭという）３
０１部（８０モル％）及びヘキサメチレングリコールジ
メタクリレート０．０３８４部（全モノマー量に対して
０．０１重量％）を攪拌装置および冷却装置付きセパラ
ブルフラスコに供給し、さらに酢酸エチル２５６部を加
えてモノマー濃度を６０重量％に調整した。この溶液を
窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、過酸化ラウロイル２部
をシクロヘキサン１００部に溶解した溶液を１０分割
し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始
した。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔
で添加し、添加終了後さらに１９時間反応した。なお、
粘度調節のため反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを２
７部づつ５回添加しながら合計３２時間重合を行い、固
形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００５１】粘着剤（２）の合成 モノマ−組成を、ＤＭＡ９６．６部（２０モル％）、Ｅ
ＨＡ３４．９部（１０モル％）、ＥＨＭ２６３．４部
（７０モル％）に変更したこと以外は、粘着剤１と同様
な方法で合成を行い粘着剤溶液を得た。

【００５２】粘着剤（３）の合成 モノマ−組成を、ＤＭＡ４８．３部（１０モル％）、Ｅ
ＨＡ１０４．７部（３０モル％）、ＥＨＭ２２５．８部
（６０モル％）に変更したこと以外は、粘着剤１と同様
な方法で合成を行い粘着剤溶液を得た。

【００５３】粘着剤（４）の合成 ＥＨＡ３０２部（６５モル％）、Ｎ−ビニル−２−ピロ
リドン９８部（３５モル％）とヘキサメチレングリコー
ルジメタクリレート０．０３８４部（全モノマー量に対
して０．０１重量％）を攪拌装置および冷却装置付きセ
パラブルフラスコに供給し、さらに酢酸エチル４００部
を加えてモノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶
液を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、過酸化ラウロイル
２部をシクロヘキサン１００部に溶解した溶液を１０分
割し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開
始した。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間
隔で添加し、添加終了後さらに１９時間反応した。な
お、粘度調節のため反応開始後、５時間毎に酢酸エチル
を５０部づつ５回添加して合計３２時間重合を行い、固
形分濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得た。

【００５４】粘着剤（５） ダウ・コ−ニング社製のシリコ−ン系粘着剤（商品名；
シラスコン３５５）をそのまま用いた。

【００５５】（実施例１〜１０、比較例１〜８）表１お
よび表２に示した所定量の粘着剤、粘着付与樹脂、易剥
離剤、粘着補助剤及び薬理活性物質をガラス製サンプル
容器中に供給し、酢酸エチルで希釈しながらミックスロ
−タ−にて１８時間均一に混合して固形分（粘着剤固形
分、粘着付与樹脂、易剥離剤、粘着補助剤及び薬理活性
物質の合計重量）２８重量％の混合液５００部を得た。
得られた混合液を、シリコン処理されたポリエチレンテ
レフタレ−トフィルム（厚み４０μｍ）上に塗布、６０
℃で３０分間乾燥して厚さ６０μｍの粘着剤層を形成
し、次いで、厚さ５０μｍのポリエチレンテレフタレ−
ト・エチレン−酢酸ビニル共重合体積層フィルムのエチ
レン−酢酸ビニル共重合体層上に粘着剤層を転写して本
発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００５６】

【表１】

【００５７】

【表２】

【００５８】

【表３】

【００５９】

【表４】

【００６０】尚、表１〜４に使用した各成分は次の通り
である。 ・易剥離剤：ラウリン酸ジエタノールアミド（ヘンケル
社製） ・粘着補助剤：ミリスチン酸イソプロピル（クローダジ
ャパン社製）

【００６１】皮膚透過量試験 実施例１〜１０および比較例１〜８で得られた経皮吸収
貼付剤を用い、図１に示した拡散セル１により、薬物透
過量（μｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状の
レセプター槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状
のドナー槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中
央部には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に
延設されフランジ５が設けられている。レセプター槽２
の上部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出
したサンプリング口７が取り付けられている。フランジ
５とフランジ６が対向して重ね合わされ、ドナ−槽３と
レセプター槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられてい
る。また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子
９が入れてある。

【００６２】ヘアレスマウス（６週齢、♂）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じた。得られた経皮吸収貼付剤１０を円形
（３．１４ｃｍ² ）に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接
するように皮膚片８の中央部に貼付した。

【００６３】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪
拌した。試験開始後、５、１８、２４時間に、サンプリ
ング口７からレセプター液１ｍｌを採取し、採取したレ
セプター液中の薬物量を高速クロマトグラフィにより測
定した。レセプター液の採取に際しては、採取後レセプ
ター液を補充した。また、試験はｎ＝３で行い、平均値
を計算した。インドメタシンの測定結果を図２〜４に示
し、１７−β−エストラジオールにつき図５及び６に示
した。

【００６４】なお、レセプター液は、NaH₂PO₄ 5×10^-4
mol 、Na₂HPO₄ 2×10^-4mol 、NaCl1.5×10^-1mol 及び
ゲンタマイシン10ppm が溶解された水溶液にNaOHの１Ｎ
水溶液を添加してpHを 7.2に調製した水溶液８０部にポ
リエチレングリコ−ル４００を２０部溶解することによ
り得た。

【００６５】皮膚貼付性試験 実施例１〜１０および比較例１〜８で得られた貼付剤、
ならびに日本薬局方絆創膏（標準貼付剤）を用い、健常
人男子１０人に対して以下の試験を行った後、下記判定
基準にて評価を行い、その結果を表６に示した。 〔試験法〕上記貼付剤を５mm角にして左右上腕部に貼付
し、入浴なしに４８時間貼付状態を持続した後、貼付
時、貼付後１２時間、２４時間及び４８時間における貼
付性（剥がれ状態）を目視評価した。 〔判定基準〕 ５：全ての被験者で剥がれが認められなかった（20％未
満の剥がれ面積許容) ４：剥がれ面積２０％以上の被験者が１〜３人 ３：剥がれ面積２０％以上の被験者が半分以上（剥落１
人以下） ２：剥がれ面積２０％以上の被験者が３０〜８０％（剥
落３人以下） １：剥がれ面積２０％以上の被験者が全員（剥落７人以
下） ０：８人以上の剥落が認められた

【００６６】皮膚刺激性試験 実施例１〜１０および比較例１〜８で得られた経皮吸収
貼付剤、ならびに日本薬局方絆創膏（標準貼付剤）を用
い、健常人男子１０人に対して以下の試験を行い、下記
判定基準（Ｄｒａｉｚｅ法、紅斑判定基準に準拠）にて
評価を行い、その最頻値の結果を表５に示した。 〔試験法〕上記貼付剤を５mm角にして左右上腕部に貼付
し、入浴なしに４８時間貼付状態（貼付４時間後、１２
時間後にそれぞれ３０分間の負荷運動をかけ発汗させ
る）を持続した後、剥離直後、剥離３０分後及び剥離２
４時間における皮膚の状態を目視観察した。 〔判定基準〕 ０：紅斑なし、１：非常に軽度な紅斑（やっと認められ
る程度）、２：明らかな紅斑、３：中程度ないし強い紅
斑

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】

【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の
通りであり、貼付時には容易に且つ強固に貼付すること
ができ、剥離時に皮膚刺激を与えずに容易に剥離可能な
吸収貼付剤を提供する。

【００７０】

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図であ
る。

【図２】実施例２、４および比較例２、４の皮膚透過量
試験（インドメタシン）の結果を示すグラフである。

【図３】実施例６、８および比較例６の皮膚透過量試験
（インドメタシン）の結果を示すグラフである。

【図４】実施例10および比較例８の皮膚透過量試験（イ
ンドメタシン）の結果を示すグラフである。

【図５】実施例１、３、５および比較例１、３の皮膚透
過量試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示す
グラフである。

【図６】実施例７、９および比較例５、７の皮膚透過量
試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラ
フである。

【符号の説明】

１ 拡散セル ２ レセプター槽 ３ ドナー槽 ４ 開口部 ５，６ フランジ ７ サンプリング口 ８ 皮膚片

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】支持体の一面に、粘着剤１００重量部、粘
   着付与樹脂１０〜４５重量部、易剥離剤１〜１０重量
   部、粘着補助剤３〜７重量部ならびに３−ケトデソゲス
   トレル及びその１７−エステル体よりなる群から選ばれ
   た１種以上の薬物を除く薬理活性物質からなる粘着剤層
   が積層された経皮吸収貼付剤であって、上記粘着剤が２
   −エチルヘキシル（メタ）アクリレ−トおよびドデシル
   メタクリレ−トよりなる群から選ばれた二種以上の（メ
   タ）アクリレ−ト化合物からなるアクリル系共重合体で
   あり、上記易剥離剤が炭素数８〜１６の脂肪族モノカル
   ボン酸とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物
   である脂肪酸アミドであり、粘着補助剤が炭素数１０〜
   １８の高級脂肪酸と炭素数１〜１８のアルコールとの反
   応生成物であることを特徴とする経皮吸収貼付剤。