JPH07101864A

JPH07101864A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH07101864A
Application number: JP24675093A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kuroda; 広志黒田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1993-10-01
Publication date: 1995-04-18

Abstract

(57)【要約】【目的】薬物の単位面積当たりの経皮吸収性を向上させ
ることにより、比較的小さい面積で所定の薬物量を投与
できると共に、貼付時には皮膚に密着させることがで
き、剥離時の痛みや皮膚刺激性の少ない吸収貼付剤を提
供する。【構成】支持体の一面に、粘着剤、粘着付与樹脂、薬
物、経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進剤放出促進剤から
なる粘着剤層が積層されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収貼付剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】３−ケトデソゲストレル〔化学名：（１
７アルファ）−１３−エチル−１１−メチレン−１８，
１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−
オール−３−オン〕は合成黄体ホルモン様物質（プロゲ
ストゲン）として知られている。その投与は女性におい
て、経口避妊薬や更年期障害の軽減等に有効であること
が知られており、例えば、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒ
ｎａｌＯｂｓｔｅｒｉｃＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、１
２９：１３３（１９７７）にその薬理効果について、そ
の投与により排卵を抑制したと述べられており、先に黄
体ホルモン様物質として合成されたデソゲストレルも、
その活性は３−ケト体に代謝されたときに発現するとさ
れている。

【０００３】また、１７−β−エストラジオ−ル（エス
テル体）は、卵胞ホルモン剤（エストロゲン）として知
られており、その投与は女性における更年期障害や骨粗
鬆症の軽減、月経異常などの障害に有効であることが知
られている。

【０００４】しかしながら、プロゲストゲン又はエスト
ロゲンのような薬物の投与については、大量投与に関す
る副作用が報告されており、脳血栓、脳梗塞、動脈硬
化、狭心症、心筋梗塞などの循環器系疾患の原因となる
との報告がある。従って、その投与量は必要最小限程度
に極力抑えることが望まれる。

【０００５】これまでに、例えば、注射による投与や、
経口投与等の方法が検討されているが、一つには肝初回
通過効果、さらには一度にある程度の量を投与する方法
であり、生体必要量以上を投与しなければ、所定の効果
を発現しないので、前記の副作用を発現する危険性があ
る程度高くなることが予測される。それ故に、該薬物を
徐放製剤化することは、前記ステロイドの投与量を少な
くし、その生物学的利用率を向上させる効果があり、副
作用軽減という観点から有用である。

【０００６】徐放性製剤としては、該薬物に対して膣リ
ング型製剤、埋め込み型製剤などの技術が開示されてい
る。例えば、特開昭６１−１０６５０８号公報には、プ
ロゲストゲンとエストロゲンを含有する２種以上の活性
物質の放出システムが開示されている。この放出システ
ムは、３−ケトデソゲストレル及びエチニルエストラジ
オールのそれぞれ単独又は両者を混合したものを、シラ
スティック（ダウコーニング社製）に対して溶解し、こ
れをシラスティックチューブ中に充填したものを、場合
によっては該チューブを２箇所以上に分割してリングを
形成することによって得られる膣リング投与システムで
ある。

【０００７】上記放出システムは隔壁を設けることによ
って、２種以上の薬物の投与時にそれらの薬物の相互作
用を防ぐことができ、また、容易に個々の活性物質の放
出を制御し得るという特徴を有しており、さらに肝初回
通過の回避など、生物学的利用率の向上には有用であ
り、１ケ月以上の長期投与が可能であるなどの利点があ
る。しかしながら、この方法においては、膣リングとい
う投与方法により、女性ホルモンの作用部位に近いが、
装着時に違和感があり、また装着時の手間がかかるとい
う問題点があった。

【０００８】また、例えば、特開昭和６４−７０４１０
号公報には、埋め込み型製剤が開示されている。この埋
め込み型製剤は、酢酸ビニル含有量２０重量％以上、メ
ルインデックス１０ｇ／１０分を越える分子量のエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体（以下ＥＶＡとよぶ）のコア材
料中に、３−ケトデソゲストレル等の黄体ホルモン様物
質を含有し、これをメルトインデックス１０ｇ／１０分
未満のＥＶＡ膜に封入したものである。この埋め込み型
製剤は、上記放出システムと同様な利点を有している
が、医師などの手術によらないと投与ができないという
点で、投与する場所、時間が限定されるという問題点が
あった。

【０００９】これらの問題点を解決するために、経皮吸
収製剤化するという手段が挙げられる。経皮吸収製剤
は、初回通過効果が回避されるいう点で前記の両製剤と
同様であるが、さらに膣リングや埋め込み型製剤に比べ
て、投与方法が簡便であり、場所、時間を選ばず着脱が
可能であるという点で、前記の両製剤に比べて優れてい
る。

【００１０】黄体ホルモン様物質を含有した経皮吸収製
剤については、例えば、特開昭６３−２２５３１９号公
報に、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレル
を組み合わせた経皮避妊製剤が開示されている。これ
は、エストロゲンであるエチニルエストラジオールと、
プロゲスチンであるレボノゲストレルを共投与すること
により、避妊効果を発現するものである。しかしなが
ら、この経皮避妊製剤は、レボノルゲストレルは黄体ホ
ルモン様物質として強力な作用をもっているが、３−ケ
トデソゲストレルに比してプロゲストゲン様作用が弱
く、さらに選択性も低いために副作用が発現する可能性
が高いという問題点がある。その上、薬剤留め手段と貼
着部を分離した多層構造であるために製造工程が複雑で
あり、製造コストが高くなるという問題点もあった。

【００１１】また、貼付剤は一般にその人体に接する面
は粘着剤で構成されているため、粘着剤の粘着力が強い
場合は、皮膚に貼付した後剥離する際に皮膚の最外層で
ある角質層を剥離し、その際に炎症を起こすことが知ら
れている。また、逆に粘着剤層の粘着力が弱い場合は、
貼付中に剥離して薬物投与や創傷保護の効果が期待でき
なくなる。

【００１２】このような問題点を解消するために、特開
昭６３−２２５３１９号公報には、末端基がビニル基で
あるジオルガノポリシロキサンと、両末端基が活性水素
であるオルガノハイドロジェンポリシロキサンを基剤と
する貼付薬が開示されている。この貼付薬は、基剤が適
当な密着性、粘着性を有しているため適度な貼付性があ
り、かつ剥離時の痛みを減少させることができると記さ
れているが、貼付力が強い場合は皮膚に対する刺激は避
けられず、逆に貼付力が弱い場合は剥がれ易いという問
題点があった。

【００１３】また、特開昭６３−２２５３１９号公報に
は、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合
体に、粘着付与樹脂、流動パラフィン、液状ゴム及び酸
化防止剤を含有する粘着剤に、特定の薬物を含有させた
貼付剤が開示されている。しかしながら、この貼付剤は
上記貼付薬と同様な問題点があった。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、薬物の単位面積当たりの経皮吸収性を向上させるこ
とにより、比較的小さい面積で所定の薬物量を投与でき
ると共に、貼付時には皮膚に密着させることができ、剥
離時の痛みや皮膚刺激性の少ない経皮吸収貼付剤を提供
することにある。

【００１５】

【課題を解決するための手段】

【００１６】本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体の一面
に、粘着剤、粘着付与樹脂、薬物、経皮吸収促進剤及び
経皮吸収促進剤放出促進剤からなる粘着剤層が積層され
ている。

【００１７】上記支持体としては、例えば、酢酸セルロ
−ス、エチルセルロ−ス、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビ
ニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレ
−ト−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
ウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレ−ト、ポ
リブチレンテレフタレ−ト等の樹脂フィルム、アルミニ
ウムシ−トなどが挙げられ、これらの積層シ−トであっ
てもよく、織布や不織布と積層されてもよい。

【００１８】上記粘着剤は、２−エチルヘキシル（メ
タ）アクリレ−ト及びドデシルメタクリレ−トよりなる
群から選ばれた二種以上のアクリレート化合物からなる
アクリル系共重合体であり、例えば、２−エチルヘキシ
ルアクリレ−ト、２−エチルヘキシルメタクリレ−ト及
びドデシルメタクリレ−トを構成成分とするアクリル系
共重合体が好適に使用される。

【００１９】上記２−エチルヘキシルアクリレ−ト、２
−エチルヘキシルメタクリレ−トおよびドデシルメタク
リレ−トの含有量は、多くなっても少なくなっても、薬
物（３−ケトデソゲストレルおよびその１７−エステル
体）との相溶性のバランスがくずれ、相溶性がよすぎる
場合は薬物の徐放性が低下し、相溶性が悪い場合は粘着
剤の粘着力が低下するので、上記アクリル系共重合中、
２−エチルヘキシルアクリレ−トは３〜４０重量％が好
ましく、２−エチルヘキシルメタクリレ−トは５０〜９
０重量％が好ましく、ドデシルメタクリレ−トは２〜３
０重量％が好ましい。

【００２０】上記アクリル系共重合体には、薬物との相
溶性のバランスがくずれない範囲で多官能性モノマ−が
添加されてもよく、多官能性モノマ−としては、例え
ば、１，６−ヘキサングリコ−ルジメタクリレ−ト、テ
トラエチレングリコ−ルジアクリレ−ト、トリメチロ−
ルプロパントリアクリレ−ト等が挙げられ、その含有量
は上記アクリル系共重合体中０．００５〜０．５重量％
が好ましい。

【００２１】本発明で使用される粘着剤を調製するに
は、通常、重合開始剤の存在下で所要モノマ−の溶液重
合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。ま
た、重合反応条件は主としてモノマ−の種類により適宜
選定される。

【００２２】溶液重合を行う場合、例えば、所要モノマ
−の所定量に、酢酸エチルまたはその他の一般的な重合
溶媒を加え、攪拌装置および冷却還流装置を備えた反応
器中で、アゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在
下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させ
ればよい。なお、上記モノマ−および溶媒は一括投入し
てもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反
応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが好まし
い。

【００２３】上記アゾビス系重合開始剤としては、例え
ば、２，２’−アゾビス−ｉｓｏ−ブチロニトリル、
１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニト
リル）、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレ
ロニトリル）等があげられ、過酸化物系重合開始剤とし
ては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、
ジ（ｔｅｒ−ブチル）パ−オキサイド等があげられる。

【００２４】上記粘着付与樹脂としては、例えば、ロジ
ン系樹脂、ロジン系樹脂の誘導体、テルペン樹脂、テル
ペンフェノール樹脂、脂肪族石油樹脂、芳香族石油樹
脂、脂環族系石油樹脂、クマロンインデン樹脂、アルキ
ルフェノール樹脂、キシレン樹脂等が挙げられる。

【００２５】上記ロジン系樹脂としては、アルキルハイ
ドロフェナンスレン核を有する１価カルボン酸の混融物
を主成分とする樹脂が好適に使用される。また、ロジン
系樹脂の誘導体としては、ロジン系樹脂の水素化物、不
均化物、二量体化物、エステル化物等が好適に使用さ
れ、エステル化物の市販品としては、エステルガムＨ
（荒川化学社製）等が挙げられる。

【００２６】上記テルペン樹脂としては、例えば、α−
ピネン、β−ピネン、カンフェル、ジペンテン等の環状
テルペンを主成分とするものが好適に使用され、市販品
としては、ＹＳレジンＡ、ＹＳレジンＰＸ（いずれも安
原油脂社製）、ピコライトＡ、ピコライトＳ（いずれも
ハーキュレス社製）等が挙げられる。

【００２７】上記テルペンフェノール樹脂としては、上
記テルペン樹脂に対し、フェノールをフリーデルクラフ
ツ反応により結合させたり、さらにホルマリンで縮合さ
せたものが好適に使用され、市販品としては、タマノー
ル８００（荒川化学社製）、ＹＳポリスター（安原油脂
社製）、スミライトＰＲ−１２６０３（住友デュレッツ
社製）等が挙げられる。

【００２８】上記脂肪族石油樹脂は、石油を原料とする
脂肪族化合物を主成分とする粘着付与樹脂であり、市販
品としては、エスコレッツ（東燃石油化学社製）、ハイ
レッツ（三井石油化学社製）、クイントン（日本ゼオン
社製）、タッキロール（住友化学社製）等が挙げられ
る。

【００２９】上記芳香族石油樹脂は、石油を原料とする
芳香族化合物を主成分とする粘着付与樹脂であり、市販
品としては、ペトロジン（三井石油化学社製）、ネオポ
リマー（日本合成樹脂社製）、ペトコール（東ソー社
製）、ハイレジン（東邦石油化学社製）等が挙げられ
る。

【００３０】上記脂環族石油樹脂は、石油を原料とする
脂環族化合物を主成分とする粘着付与樹脂であり、市販
品としては、アルコン（荒川化学社製）等が挙げられ
る。

【００３１】上記クマロンインデン樹脂は、主としてク
マロンやインデンを共重合することにより得られる樹脂
であり、市販品としては、クマロンＮＧ（日鉄化学社
製）、クマロンＲＧ（新日鉄社製）等が挙げられる。

【００３２】上記アルキルフェノール樹脂は、ｐ−ｔ−
ブチルフェノールとアセチレンを縮合させたものであ
り、市販品としては、タマノール１０１，１３０（荒川
化学社製）、ヒタノール−１５０１（日立化成社製）、
タッキロール１０１，１０３（住友化学社製）等が挙げ
られる。

【００３３】上記キシレン樹脂は、キシレンを主成分と
するものを重合することにより得られ、市販品として
は、ニカノールＡ−７０，ＨＰ−７０（三菱瓦斯化学社
製）、ナショナルキシレン（松下電工社製）等が挙げら
れる。

【００３４】上記粘着付与樹脂のうち、特にエステルガ
ム、ＹＳレジンが好ましい。

【００３５】上記粘着剤層中において、粘着付与樹脂の
量が少なくなると十分な初期粘着力が発現せず、多くな
ると凝集力が低下して糊残りが生じ、剥離時に皮膚が汚
れるので、粘着剤１００重量部に対して１０〜４５重量
部である。

【００３６】上記薬物としては、３−ケトデソゲストレ
ルおよびその１７−エステル体よりなる群から選ばれる
１種以上である。上記３−ケトデソゲストレルの１７−
エステル体としては、例えば、酢酸エステル、吉草酸エ
ステル、安息香酸エステル等が挙げられる。

【００３７】上記薬物の添加量は、少なくなると必要な
皮膚透過量が得られず薬効がなくなり、多くなると基剤
中に結晶が析出して皮膚透過量が低下し、薬効が悪くな
るので、前記粘着剤１００重量部に対して３〜７重量部
に制限される。

【００３８】上記経皮吸収促進剤は、脂肪族モノカルボ
ン酸とモノまたはジエタノ−ルアミンとの反応生成物で
ある脂肪酸アミドからなり、脂肪酸アミドの２種以上が
併用されてもよい。

【００３９】上記脂肪族モノカルボン酸は、炭素数が小
さくなると揮発性が増して貼付剤化しにくくなるととも
に、皮膚への移行性が大きく身体に害を与えるようにな
り、炭素数が大きくなると粘着剤に対する溶解性が低下
して貼付剤化しにくくなるので、その炭素数は８〜１６
に限定され、このような脂肪族モノカルボン酸として
は、例えば、ラウリル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、
ミリスチン酸、カプリル酸、カプリン酸等が挙げられ
る。

【００４０】上記脂肪酸アミドとしては、ラウリン酸モ
ノ（ジ）エタノ−ルアミドが好適に使用され、その添加
量は、少なくなると経皮吸収促進効果が得られなくな
り、多くなると粘着剤の粘着性が低下すると共に、発汗
時に剥がれ易くなり、さらに皮膚に過剰に移行するため
に剥離時に角質層を剥離する恐れがあるので、前記粘着
剤１００重量部に対して３〜５重量部に限定される。

【００４１】上記経皮吸収促進剤放出促進剤は、高級脂
肪酸とアルコ−ルとの反応生成物である高級脂肪酸エス
テルからなる。

【００４２】上記高級脂肪酸は、炭素数が小さくなると
揮発性が増して貼付剤化しにくくなるとともに、貼付剤
の保存安定性が低下し、炭素数が大きくなると経皮吸収
促進効果が低下するので、その炭素数は１０〜１８に限
定され、高級脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、カプリン酸
等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミトレイン酸、オ
レイン酸、バクセン酸、リノ−ル酸、リノレン酸等の不
飽和脂肪族モノカルボン酸およびセバシン酸等の飽和脂
肪族ジカルボン酸が挙げられる。

【００４３】また、上記アルコ−ルは、炭素数が大きく
なると経皮吸収促進効果が低下するので１〜１８に限定
され、例えば、メチルアルコ−ル、エチルアルコ−ル、
プロピルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブチル
アルコ−ル、ペンチルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−
ル、ヘプチルアルコ−ル、オクチルアルコ−ル、デシル
アルコ−ル、セチルアルコ−ル等の脂肪族飽和アルコ−
ルが挙げられる。

【００４４】上記高級脂肪酸エステルとしては、例え
ば、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソ
プロピルが好適に使用され、その添加量は、少なくなる
薬物のの経皮吸収量が少なくなり、多くなると薬物や高
級脂肪酸エステルの結晶が析出して粘着剤の粘着性が低
下するので、前記粘着剤１００重量部に対して３〜７重
量部に限定される。

【００４５】上記粘着剤層の厚みは、特に限定されるも
のではないが、薄くなると薬物を多量に添加せねばなら
ず、その結果、粘着力が低下し、厚くなると貼付剤中の
薬物が有効に利用されなくなり、コストが上昇するだけ
で性能は向上しないので、１０〜２００μｍが好まし
い。

【００４６】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造は従来公知の粘着テ−プの製造方法
が使用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、その他
ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法等があげられ
る。溶剤塗工を行う場合、例えば、粘着剤、薬物および
経皮吸収促進剤を所定量、酢酸エチル等の溶媒に溶解ま
たは分散させ、得られた液を支持体上に塗布、乾燥する
方法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に転写す
る方法等が好適に使用される。

【００４７】上記経皮吸収貼付剤は所定の形状に切断さ
れて包材中に収納、保管されるが、該包材としては酸素
を透過しないか、透過しにくい材料が好ましく、例え
ば、酸素透過度が０〜１００[cc/m²・atm ・24hrs]（25
℃) の材料が好ましい。このような材料としては、例え
ば、表面がポリエチレンテレフタレート又はポリエチレ
ンで被覆されたアルミ箔、ポリ塩化ビニリデンとポリ塩
化ビニルの積層フィルムが挙げられる。

【００４８】さらに、薬物含有量の安定性を高めるため
に、包材中に脱酸素剤を同封するのが好ましい。脱酸素
剤としては、鉄系、ハイドロサルファイド系、アスコル
ビン酸系、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）系のも
の使用可能であり、市販品としてエージレース（三菱瓦
斯化学社製）、鮮度保持剤Ｆ（凸版印刷社製）等が挙げ
られる。

【００４９】本発明２の経皮吸収貼付剤は、前記粘着剤
層にさらに、１７−β−エストラジオール及びそのエス
テル体よりなる群から選ばれた１種以上の薬物が添加さ
れてなる。上記１７−β−エストラジオ−ルのエステル
体は、１７−β−エストラジオ−ルを酸でエステル化す
ることにより得られ、酸としては酢酸、吉草酸、安息香
酸、プロピオン酸、ウンデシレン酸、エナント酸等の有
機モノカルボン酸が挙げられる。

【００５０】上記薬物の添加量は、少なくなると必要な
皮膚透過量が得られず薬効がなくなり、多くなると基剤
中に結晶が析出して皮膚透過量が低下し、薬効が悪くな
るので、前記粘着剤１００重量部に対して３〜７重量部
に制限される。

【００５１】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。以下
「部」とあるのは「重量部」を意味する。粘着剤（１）の合成ドデシルメタクリレート（以下ＤＭＡという）４８．３
部（１０モル％）、２−エチルヘキシルアクリレート
（以下ＥＨＡという）３４．９部（１０モル％）、２−
エチルヘキシルメタクリレート（以下ＥＨＭという）３
０１部（８０モル％）及びヘキサメチレングリコールジ
メタクリレート０．０３８４部（全モノマー量に対して
０．０１重量％）を攪拌装置および冷却装置付きセパラ
ブルフラスコに供給し、さらに酢酸エチル２５６部を加
えてモノマー濃度を６０重量％に調整した。この溶液を
窒素雰囲気下で７０℃に昇温し、過酸化ラウロイル２部
をシクロヘキサン１００部に溶解した溶液を１０分割
し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始
した。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間隔
で添加し、添加終了後さらに１９時間反応した。なお、
粘度調節のため反応開始後、５時間毎に酢酸エチルを２
７部づつ５回添加しながら合計３２時間重合を行い、固
形分濃度が５０重量％の粘着剤溶液を得た。

【００５２】粘着剤（２）の合成モノマ−組成を、ＤＭＡ９６．６部（２０モル％）、Ｅ
ＨＡ３４．９部（１０モル％）、ＥＨＭ２６３．４部
（７０モル％）に変更したこと以外は、粘着剤１と同様
な方法で合成を行い粘着剤溶液を得た。

【００５３】粘着剤（３）の合成モノマ−組成を、ＤＭＡ４８．３部（１０モル％）、Ｅ
ＨＡ１０４．７部（３０モル％）、ＥＨＭ２２５．８部
（６０モル％）に変更したこと以外は、粘着剤１と同様
な方法で合成を行い粘着剤溶液を得た。

【００５４】粘着剤（４）の合成ＥＨＡ３０２部（６５モル％）、Ｎ−ビニル−２−ピロ
リドン９８部（３５モル％）とヘキサメチレングリコー
ルジメタクリレート０．０３８４部（全モノマー量に対
して０．０１重量％）を攪拌装置および冷却装置付きセ
パラブルフラスコに供給し、さらに酢酸エチル４００部
を加えてモノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶
液を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、過酸化ラウロイル
２部をシクロヘキサン１００部に溶解した溶液を１０分
割し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開
始した。重合開始後、５時間目から残部の９を１時間間
隔で添加し、添加終了後さらに１９時間反応した。な
お、粘度調節のため反応開始後、５時間毎に酢酸エチル
を５０部づつ５回添加して合計３２時間重合を行い、固
形分濃度が３５重量％の粘着剤溶液を得た。

【００５５】粘着剤（５）ダウ・コ−ニング社製のシリコ−ン系粘着剤（商品名；
シラスコン３５５）をそのまま用いた。

【００５６】（実施例１〜１０、比較例１〜８）表１お
よび表２に示した所定量の粘着剤、粘着付与樹脂、薬
物、経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進剤放出促進剤をガ
ラス製サンプル容器に供給し、酢酸エチルで希釈しなが
らミックスロ−タ−にて１８時間均一に混合して固形分
（粘着剤固形分、粘着付与樹脂、薬物、経皮吸収促進剤
及び経皮吸収促進剤放出促進剤の合計重量）２８重量％
の混合液５００重量部を得た。得られた混合液を、シリ
コン処理されたポリエチレンテレフタレ−トフィルム
（厚み４０μｍ）上に塗布、６０℃で３０分間乾燥して
厚さ６０μｍの粘着剤層を形成し、次いで、厚さ５０μ
ｍのポリエチレンテレフタレ−ト・エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体積層フィルムのエチレン−酢酸ビニル共重合
体層上に粘着剤層を転写して本発明の経皮吸収貼付剤を
得た。

【００５７】

【表１】

【００５８】

【表２】

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】

【００６１】尚、表１〜４に使用した各成分は次の通り
である。・経皮吸収促進剤：ラウリン酸ジエタノールアミド（ヘ
ンケル社製）・経皮吸収促進剤放出促進剤：ミリスチン酸イソプロピ
ル（クローダジャパン社製）

【００６２】皮膚透過量試験実施例１〜１０および比較例１〜８で得られた経皮吸収
貼付剤を用い、図１に示した拡散セル１により、皮膚透
過量（μｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状の
レセプター槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状
のドナー槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中
央部には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に
延設されフランジ５が設けられている。レセプター槽２
の上部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出
したサンプリング口７が取り付けられている。フランジ
５とフランジ６が対向して重ね合わされ、ドナ−槽３と
レセプター槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられてい
る。また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子
９が入れてある。

【００６３】ヘアレスマウス（６週齢、♂）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じた。得られた経皮吸収貼付剤１０を円形
（３．１４ｃｍ²）に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接
するように皮膚片８の中央部に貼付した。

【００６４】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪
拌した。試験開始後、５、１８、２４時間に、サンプリ
ング口７からレセプター液１ｍｌを採取し、採取したレ
セプター液中の薬物量を高速クロマトグラフィにより測
定した。レセプター液の採取に際しては、採取後レセプ
ター液を補充した。また、試験はｎ＝３で行い、平均値
を計算した。３−ケトデソゲストレルの測定結果を図２
〜４に示し、１７−β−エストラジオールにつき図５及
び６に示した。

【００６５】なお、レセプター液は、NaH₂PO₄ 5×10^-4
mol 、Na₂HPO₄ 2×10^-4mol 、NaCl1.5×10^-1mol 及び
ゲンタマイシン10ppm が溶解された水溶液にNaOHの１Ｎ
水溶液を添加してpHを 7.2に調製した水溶液８０部にポ
リエチレングリコ−ル４００を２０部溶解することによ
り得た。

【００６６】皮膚貼付性試験実施例１〜１０および比較例１〜８で得られた貼付剤、
ならびに日本薬局方絆創膏（標準貼付剤）を用い、健常
人男子１０人に対して以下の試験を行った後、下記判定
基準にて評価を行い、その結果を表６に示した。〔試験法〕上記貼付剤を５mm角にして左右上腕部に貼付
し、入浴なしに４８時間貼付状態を持続した後、貼付
時、貼付後１２時間、２４時間及び４８時間における貼
付性（剥がれ状態）を目視評価した。〔判定基準〕５：全ての被験者で剥がれが認められなかった（20％未
満の剥がれ面積許容) ４：剥がれ面積２０％以上の被験者が１〜３人３：剥がれ面積２０％以上の被験者が半分以上（剥落１
人以下）２：剥がれ面積２０％以上の被験者が３０〜８０％（剥
落３人以下）１：剥がれ面積２０％以上の被験者が全員（剥落７人以
下）０：８人以上の剥落が認められた

【００６７】皮膚刺激性試験実施例１〜１０および比較例１〜８で得られた経皮吸収
貼付剤、ならびに日本薬局方絆創膏（標準貼付剤）を用
い、健常人男子１０人に対して以下の試験を行い、下記
判定基準（Ｄｒａｉｚｅ法、紅斑判定基準に準拠）にて
評価を行い、その最頻値の結果を表５に示した。〔試験法〕上記貼付剤を５mm角にして左右上腕部に貼付
し、入浴なしに４８時間貼付状態（貼付４時間後、１２
時間後にそれぞれ３０分間の負荷運動をかけ発汗させ
る）を持続した後、剥離直後、剥離３０分後及び剥離２
４時間における皮膚の状態を目視観察した。〔判定基準〕０：紅斑なし、１：非常に軽度な紅斑（やっと認められ
る程度）、２：明らかな紅斑、３：中程度ないし強い紅
斑

【００６８】

【表５】

【００６９】

【表６】

【００７０】

【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の
通りであり、比較的小さい面積で所定の薬物量を投与で
きると共に貼付性が優れ、皮膚に対する刺激性が低く、
しかも剥離時に痛みを与えない。

【００７１】

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図であ
る。

【図２】実施例１〜３および比較例１〜３の皮膚透過量
試験（３−ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフで
ある。

【図３】実施例４〜６および比較例４〜６の皮膚透過量
試験（３−ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフで
ある。

【図４】実施例７〜10および比較例７、８の皮膚透過量
試験（３−ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフで
ある。

【図５】実施例２、４、６および比較例３、４の皮膚透
過量試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示す
グラフである。

【図６】実施例８、10および比較例６、８の皮膚透過量
試験（１７−β−エストラジオ−ル）の結果を示すグラ
フである。

【符号の説明】

１拡散セル２レセプター槽３ドナー槽４開口部５，６フランジ７サンプリング口８皮膚片

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３３６４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の一面に、粘着剤１００重量部、粘
着付与樹脂１０〜４５重量部、３−ケトデソゲストレル
及びその１７−エステル体よりなる群から選ばれた１種
以上の薬物３〜７重量部、経皮吸収促進剤３〜５重量部
ならびに経皮吸収促進剤放出促進剤３〜７重量部からな
る粘着剤層が積層された経皮吸収貼付剤であって、上記
粘着剤が２−エチルヘキシル（メタ）アクリレ−トおよ
びドデシルメタクリレ−トよりなる群から選ばれた二種
以上の（メタ）アクリレ−ト化合物からなるアクリル系
共重合体であり、上記経皮吸収促進剤が炭素数８〜１６
の脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノ−ルアミ
ンとの反応生成物である脂肪酸アミドからなり、経皮吸
収促進剤放出促進剤が炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と
炭素数１〜１８のアルコールとの反応生成物である高級
脂肪酸エステルからなることを特徴とする経皮吸収貼付
剤。
【請求項２】請求項１記載の経皮吸収貼付剤に、さら
に、１７−β−エストラジオール及びそのエステル体よ
りなる群から選ばれた１種以上の薬物が３〜７重量部添
加されてなる経皮吸収貼付剤