JPH10510823A - 多数の活性成分を同時に放出するための経皮システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも２つの並置素材からなる、少なくとも２種の活性成分を経皮放出するための新規なシステム。本システムは、（i）少なくとも１種の第１活性成分（Ａ）が、有効治療投与量の放出を可能にする量で存在し、かつ少なくとも１種の第２活性成分（Ｂ）が、有効治療投与量を放出するのに必要な量よりも少ない量で存在する、全活性成分の混合物を含有する第１の素材、および（ii）第１の素材に存在する活性成分から選択され、かつ有効治療投与量の放出に必要な量より少ない量を提供する単一活性成分（Ｂ）を含有し、有効治療投与量が得られるまで、システムに存在する各活性成分（Ｂ）の量を補充する１つ以上の追加素材を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 多数の活性成分を同時に放出するための経皮システム発明の分野 本発明は、多数の活性成分を同時に放出するための経皮システムであって、１ 種以上の活性成分の放出投与量の調整が容易であり、かつ患者が使用するときの 安全性および快適さを向上するためにシステムの表面積が小さくなるように設計 されたシステムに関するものである。従来技術 現在、活性成分を経皮放出するための多くの素材（device）が存在する。 これらの素材の組成は、（i）活性成分のすぐれた経時的物理化学的安定性を 保証し、かつ（ii）単位面積当たりの最適な経皮吸収流量を得ることを目的とし て定められる。すなわち、治療中に放出される活性成分の投与量は、主として皮 膚に貼付ける素材の表面積によって決定される。 この表面積は、素材の使用時に身体的な不快感を引起こしたり、その寸法およ び美的外観が使用の妨げとなるほど、大きなものであってはならない。素材はす ぐれた粘着性を有し、使用時に容易で、快適に、かつ目立たないように適用でき るものでなければならない。 例えば、単一の活性成分を含む素材が現在製造され、これらの要求を満たして いる。すなわち、それらは有効で、小さく、かつ快適であり、使用中にずれたり 、剥がれることがない。 他方、２種の活性成分、または２種を越える活性成分を放出するためのそのよ うに有効なシステムの製造においては、多くの問題がなお存在し、放出すべき活 性成分の数が増加するにつれてその解決はますます困難になる。 従来検討された技術的解決法の第１は、全ての活性成分を一緒に混合して含む 単一の素材からなる経皮システムに関するものである。このようなシステムは、 例えばＥＰ−Ａ−０ ２８５ ５６３、ＷＯ−Ａ−９２／０７５８９、ＷＯ−Ａ− ９２／０７５９０およびＷＯ−Ａ−９４／０６３８３の特許明細書に記載されて いる。これらのシステムは小さいという利点はあるが、完成は不可能ではないと しても、一般に非常に複雑であることが知られている。 実際、活性成分は、その性質および物理化学的特性により、角質層に対して種 々異なる挙動を示し、しばしば素材の組成に重要な影響を及ぼす。 皮膚は各活性成分に対して異なる透過性を有しているので、各活性成分の吸収 流量は異なる。従って、同時に同一の吸収面積および同一の配合物を用いること によって、各活性成分の所望の治療投与量を放出させることは実質的に不可能で あることが分かる。 更に、臨床展開の際に少なくとも１種の活性成分の放出投与量の再調整が必要 である場合に、他の成分の配合を変えることなく、他の活性成分の放出投与量に 無関係にこの活性成分の放出投与量を変えることは不可能である。 同様に、多数の活性成分の経皮放出に対し同一のシステムを用いて、治療すべ き患者または病理学的条件に応じ、数種類の投与量で活性成分を放出することも 一般的に行われている。 これは、放出される活性成分の投与量が、皮膚に貼付ける表面積に比例するこ とを考慮して、システムの表面積を様々に選択することによって行われる。 多数の活性成分を放出するシステムであって異なる薬量が必要である場合には 、各活性成分の投与量は表面積と共に、かつ一定の投与量比で同時に変化するの で、少なくとも２種の活性成分が選ばれた全薬量に対して同じ投与量比に維持さ れていなければ、あるいは１つの活性成分が一定の投与量で放出されるならば、 素材の表面積を変えることによって異なる所望の薬量を与えることは不可能であ る。 従って、上記のいずれの場合においても、前記効果の利点は失われ、すぐれた 流出量および好適な物理的性質を有する快適なシステムは得られない。 素材の配合を形成する成分の選択は、活性成分の数が増すにつれて急速に制限 され、活性成分はしばしば競合することがある。 実際、活性成分は配合物の特定の成分（樹脂、溶媒、可塑剤、ポリマー、皮膚 吸収促進剤など）と部分的にまたは全体的に非相溶性を示すことがある。活性成 分は、溶解度や安定温度が異なり、あるものは時間と共に再結晶したり、塗布時 に分解したり、あるいは濃度が低すぎて目的の治療投与量が得られないような組 成でしか使用できないものもある。同様に、すべての活性成分に対して経皮流出 量を増加させることができる万能の皮膚吸収促進剤はない。従って、異なる活性 成分を投与するには、しばしば幾つかの促進剤または溶媒を使用することが必要 である。ここで、新規物質を導入する際に、刺激の問題やシステムの粘着性に関 する問題が生じるかもしれない。 その上、このような制約の組み合わせ（相溶性、溶解度など）は、活性成分以 外の配合物の様々な成分にも影響を及ぼして、配合物中において最適の効果を発 揮させ、それらのもたらす特定の利点を利用することが困難になる。 実際、この第１の技術的解決法は実行不可能であり、袋小路に入ったり、ある いはよくても、この種の医薬形態での使用としては明らかに不都合な素材になる 。 多数の活性成分を同時に放出するための第２の公知の解決法は、皮膚へ貼付け る数種類の経皮素材で形成されたシステムからなり、各素材は単一の活性成分を 含有する。このようなシステムは、例えばＷＯ−Ａ−９４／０６３８３、ＷＯ− Ａ−９０／０６７３６およびＷＯ−Ａ−９４／１３３５４の特許明細書に記載さ れている。 この方法は、相溶性、安定性および所望投与量の調整に関する上記の問題を回 避するものである。すなわち、各活性成分の所望投与量は、各素材の表面積によ って定められる。 このようなシステムは一般に大きな全表面積を有し、その大きさは活性成分の 数と共に増大するので、この点が上記解決法の主な欠点となる。 一般に、経皮システムが大きくなるほど、使用がより困難になる。これは、皮 膚と接触する表面積全体にわたって粘着性を最適に保つことがより困難になるた めである。 従って、システムが大きくなるほど、付着物質のズレやすさが増し、従って、 衣服の汚れ、皮膚の引っ張られる感じや不快感または痛み、あるいはシステムを 除くときの結合破断などの危険性が増して、システムは扱い難くかつ受け入れ難 いものになる。 さらに、経時的に放出される投与量は、皮膚へ貼付けた素材の表面積によって 決定されるので、表面積が増大するとシステムが部分的または全体的に剥離した りしわを生ずる危険性が増し、その結果、皮膚、特に体のカーブした部分または 頻繁に動く部分の皮膚との接触が不均一となり、活性が失われることになる。 同様に、貯蔵部システムの場合、皮膚と接触する表面積が全面に不均一に分布 しているときは、放出投与量が必然的に変化し、所望の治療活性の達成を不可能 にする。従って、活性成分を含有する液体または半液体（溶液またはゲル）が重 力の作用下で貯蔵部の下部に停滞する傾向のある過度に大きな貯蔵部システムの 場合には、利用し得る表面積は減少し、システムは最終的にあまり有効ではない 。 大きなシステムの他の欠点は、性質がいかなるものでも、目立ち過ぎて隠すこ とが困難なために、患者に受け入れられ難い懸念があることである。 経皮システムの美的外観および目立ち難いことは、身体的不快感と組合わされ て、製品の受入れ易さおよび患者の治療への協力に対して、実際に重要なパラメ ーターとなる。 従って、これらの問題は全て使用時の快適さを損ない、更に悪いことに、患者 による使用時の治療効果を損なう。 従って、従来の解決法は、各活性成分の放出投与量を簡単に調整し得ることと 、システムを皮膚へ貼付けたときにより安全で快適に使用し得るように全表面積 の小さなシステムを製造することとの両立に成功していないため、不満足なもの である。本発明の目的 多数の活性成分を同時に経皮放出する分野においては、従って、望ましい妥協 点を見出して上記欠点のない新規な技術的解決法を提供することが望まれる。 本発明の目的は、少なくとも２種の活性成分を同時に経皮放出し、放出すべき 各活性成分の投与量を簡単に調整することができ、同時に全表面積の小さいシス テムを製造することである。発明の概要 上記の目的は、少なくとも２つの並置（または組合わせ）した素材からなる、 少なくとも２種の活性成分の経皮放出のための新規なシステムを、新規な工業製 品として製造することによって達成され、このシステムは以下の素材を含むこと を特徴とする。 （i） 少なくとも１種の第１活性成分（Ａ）が、有効治療投与量の放出を可能 にする量で存在し、かつ少なくとも１種の第２活性成分（Ｂ）が、有効治療投与 量を放出するのに必要な量よりも少ない量で存在する、全活性成分の混合物を含 有する第１の素材、および （ii） 第１の素材に存在する活性成分から選択され、かつ有効治療投与量の放 出に必要な量よりも少ない量を提供する単一活性成分（Ｂ）を含有し、有効治療 投与量が得られるまで、システムに存在する各活性成分（Ｂ）の量を補充する１ つ以上の追加素材。発明の詳細な説明 本発明における「経皮システム」の用語は、皮膚へ貼付けることによって全て の活性成分を同時に放出するための少なくとも２つの素材の組合わせを意味する 。 「素材」とは、ここでは少なくとも１種の活性成分を経皮放出するために用い るシステムを意味するものとする。このような素材は、一般に２つの大きな範疇 に分類される： −貯蔵部素材、ここでは、粘着性または非粘着性微孔質膜を通過して活性成分を 運ぶためのベクターの作用をする溶媒の中に１種以上の活性成分が溶解している ；および −マトリックス素材、ここでは、自己粘着性または非粘着性のマトリックスを形 成する網状構造のポリマー中に１種以上の活性成分が溶解または分散している。 これらの素材は単層または多層（ラメラともいう）であり、すなわち、１種以 上の活性成分を含有しまたは含有していない数種のマトリックスまたは貯蔵部を 重ね合わせることによって形成することができ、これらのマトリックスまたは貯 蔵部は微孔質膜によって分離されていてもよい。 本発明による少なくとも２つの素材の組合わせは、当業者に公知の技術により 、例えば接着剤を塗布した支持体へ付着させたり、２種類の塗布を並置して行っ たり、あるいは単一の支持体へヒートシールすることによって行うことができる 。上記の場合には、素材が単一の支持体を有しているが、各素材が同一の支持体 または異なる独立の支持体を有するシステムを製造することも可能であり、素材 の組合わせは、ヒートシールなどにより並置させて行ったり、あるいは同じ技術 を 用いて別の支持体上で行う。 使用する支持体は、素材の成分を透過させない種々の厚みを有し、吸蔵性また は非吸蔵性経皮システムにおいて一般に用いられるものであればいずれでもよい 。 好ましい支持体は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリエステ ルのフィルム、ポリエチレンと酢酸ビニル／エチレンコポリマーとからなる複合 材料、アルミニウム蒸着フィルムあるいは発泡体などがある。 実際面では、システム全体または各素材を、システムの使用前に剥離が可能な 保護層またはフィルムで覆ってもよく、このシステム自体を、例えばポリエチレ ン／アルミニウム複合材料のような密閉材料で包装することも可能である。 本発明の素材は、放出すべき活性成分の性質により、当業者に周知の材料、例 えば天然もしくは合成ポリマー（例えば、アクリル樹脂またはそれらの誘導体、 シリコーン、ブロックコポリマー、酢酸ビニル／エチレンコポリマー、ゴム、お よびそれらの誘導体など）により製造することができる。当業者によって一般に 用いられる他の適宜の公知製品、例えば可溶化剤、可塑剤、樹脂、安定剤、増量 剤または皮膚透過促進剤などを、上記活性成分と併用してもよい。 同様に、使用し得る膜は、経皮システムの分野で一般に用いられるもの、例え ばエチレン／酢酸ビニルコポリマーフィルムである。 １種以上のマトリックス素材を本発明のシステムに用いる場合、マトリックス 素材は、当業界で一般に知られている被覆技術により、溶媒相中であるいはいわ ゆるホットメルト法（すなわち、溶媒なしで）によって製造される。 同様に、貯蔵部型の素材を用いる場合、素材は、当業界で公知の技術によって 、例えば支持体を膜上にヒートシールし、同時にまたは同時でなく貯蔵部に充填 することによって製造する。 いずれの場合においても、工業生産においては、素材の大きさを単位表面積当 たりに存在する１種以上の活性成分の量により適当な寸法に設定して、システム が活性成分の選択された投与量を一定時間にわたって放出するようにする。 本発明の経皮システムは、正方形、長方形、円形または楕円形などのいかなる 幾何学形状であってもよい。異なる素材を並べてもよく、また同心円状に配置し て、各素材が前の素材を完全に囲んでいてもよく、あるいは他のどのような幾何 学構造であってもよい。素材は１つ以上の追加の層によって分離されまたは囲ま れていてもよく、必要ならば、これらの層は全体を保持するために粘着性であっ てもよい。 経皮的に用いることができ、かつ局所的または全身的な作用を及ぼすことがで きる活性成分のいかなる組合わせも、本発明の範囲内で用いることができる。 次にこれらの組合わせの例を示す： （ａ） 避妊のためのまたは閉経期症状の治療における、天然もしくは合成の、 １種以上のエストロゲンと１種以上のプロゲスチン、例えばエストラジオール、 エチニルエストラジオール、エストリオールおよびこれらの誘導体と、酢酸ノル エチステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲ スチメート、リネストレノール、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール、またはジ エノゲストとの組み合わせ； （ｂ） 特に心臓血管疾患に有用なβ−遮断薬および利尿性化合物、例えばチモ ロール、ピンドロール、ブフラドール、インデノロールまたはニプラジノールと 、アミロニドまたはヒドロクロロチアジドとの組み合わせ； （ｃ） 特にアレルギーの治療に有用なコルチコイドおよび抗ヒスタミン化合物 、例えばメチルプレドニソロン、プレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベクロメ タゾンまたはトリアムシノロンと、アステミゾール、デキスクロルフェニラミン 、セチリジン、塩化ジフェニルヒドロミンまたはクロロフェニラミンとの組み合 わせ； （ｄ） 特に痛みの治療に有用な鎮痛性および抗炎症性化合物、例えばアセチル サリチル酸、パラセタモールまたはノルアミドピリンと、メフェナム酸、フルフ ェナム酸、ジクロフェナック、オキシフェンブタゾン、イブプロフェン、ナキソ プレンまたはフェンブフェンとの組み合わせ；ならびに （ｅ） 特に感染症の治療に有用な抗菌および抗生化合物、例えばアモキシシリ ンとクラブラン酸との組み合わせ、スルファメトキサゾールとトリメトプリムと の組み合わせ、エリスロマイシンとアセチルスルファフラゾールとの組み合わせ 、またはエリスロマイシンとテトラサイクリンとの組み合わせ。 同時に放出すべき活性成分が一方ではエストロゲン化合物から、および他方で はプロゲスチン化合物から選択されるシステムが特に好適である。最良の方法 本発明を実施する最良の方法は、２種の活性成分（ＡおよびＢ）を経皮放出す るためのシステムを用いて、以下の素材を含むことを特徴とするものである。 （i） 有効治療投与量の放出を可能にする量の活性成分Ａ、および有効治療投 与量の放出に必要な量よりも少ない量の活性成分Ｂを本体に含有するマトリック スである第１のマトリックス素材、ならびに （ii） 有効治療投与量が得られるまで、前記第１のマトリックス素材中に存在 する量を補充する量の活性成分Ｂを本体に含有するマトリックスである第２のマ トリックス素材。 換言すれば、２つの並置（または組合わせ）マトリックスからなるシステムで あって、２種のうちの１種の成分が有効治療投与量より少ない投与量で放出され る、２種の活性成分の混合物を含有する第１のマトリックスと、この同じ活性成 分を含有し、かつその有効治療投与量の放出を可能にする第２のマトリックスと を組み合わせたシステムが好適である。 このシステムは、エストロゲンおよびプロゲスチンを同時に放出するとき、特 に、２４時間当たり２５〜１００μｇの様々な投与量の１７−β−エストラジオ ールと、２４時間当たり１００〜８００μｇの様々な投与量の酢酸ノルエチステ ロンとを、１７−β−エストラジオール／酢酸ノルエチステロンの投与量比１／ ４〜１／８で同時に放出を行うときに非常に有用であり、これらの投与量は閉経 期の症状およびその結果生じる心臓血管障害の治療に有効である。 本発明の利点および特徴は、本発明により製造されたシステムの実施例、およ びそれらと従来技術に記載されたシステムによる比較実験についての以下の記載 からさらに明瞭に理解される。いうまでもなく、これらの記載は本発明を限定す るものではなく、本発明の説明のために示すものである。本発明によるシステム および比較システムは、下記のマトリックス素材の種々の組み合わせにより製造 する。実施例１（素材１） ４７.８ｇのＬＥＶＡＰＲＥＮ（登録商標）４５０Ｐ〔エチレン／酢酸ビニル コ ポリマー（以後、ＥＶＡと略記する）、バイエル社販売〕、４８ｇのクロタミト ン［Ｎ−エチル−２−Ｎ−(２−メチルフェニル)−２−ブテンアミド］（ベーリ ンガーインゲルハイム社販売）、０.２ｇのＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）Ｂ２１ ５（酸化防止剤、チバ−ガイギー社販売）および１１５.５３ｇの酢酸エチルを 容器に入れる。ＥＶＡが完全に溶解するまで、混合物を５時間加熱する。これを 室温で１時間攪拌し、次に、予め２０ｇのテトラヒドロフランに溶解しておいた ４ｇの酢酸ノルエチステロン（以後、ＮＥＴＡと略記する）を加える。得られた 混合物を、完全に均一になるまで約３０分間攪拌し、次いで気泡が完全に消滅す るまで放置する。得られた物質を珪素化ポリエステルフィルム上に室温（１５〜 ２５℃）で塗布して、（１００±１０）g/m²の物質を付着させる。得られたユニ ットを３０分間７０℃で加熱し、ポリエチレン支持体へ移す。次に、得られた製 品を適当な寸法に切断する。必要ならば、切断した製品を袋、包みまたは密封容 器で包装する。実施例２（素材２） 手順は上記実施例１と同様であり、４９.８ｇのＬＥＶＡＰＲＥＮ（登録商標 ）４５０Ｐ、４４ｇのクロタミトン、０.２ｇのＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）Ｂ ２１５、１１６.２ｇの酢酸エチル、２ｇの１７−β−エストラジオールおよび ４ｇの酢酸ノルエチステロン（１７−β−エストラジオールと同時に加える）を 用い、これら２種のホルモンを３０ｇのテトラヒドロフランに一緒に溶解する。実施例３（表材３） ２０.７ｇのＥＬＶＡＸ（登録商標）４６Ｌおよび６.９ｇのＥＬＶＡＸ（登録 商標）４６（エチレン／酢酸ビニルコポリマー、デュポン社販売）および６ｇの ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）（エチルセルロース、ダウケミカル社販売）を攪拌 しながら容器に入れ、約１３０℃に加熱する。次に、攪拌を続けながら１.２ｇ の１７−β−エストラジオールおよび１８.９ｇのＥＵＴＡＮＯＬ（登録商標） Ｇ（２−オクチルドデカノール、ヘンケル社販売）を１３０℃で徐々に加え、そ して完全に均一になるまで混合物を攪拌する。６.３ｇのＳＵＲＦＡＤＯＮＥ（ 登録商標）ＬＰ３００（Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン、ガフ コーポレーショ ン社販売）を１００〜１１０℃程度の温度で加え、混合物が完全に均一になるま で攪拌 を続ける。得られた混合物を１００〜１４０℃で非付着性の一時的な中間支持体 、特に珪素化ポリエステルフィルム上に（１００±１０）g/m²の割合で塗布する 。得られたマトリックスをポリエチレン支持体に移す。実施例４（素材４） １１ｇのＥＬＶＡＸ（登録商標）４６Ｌ、１１ｇのＥＬＶＡＸ（登録商標）４ ６、５ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、１５ｇのＥＵＴＡＮＯＬ（登録商標） Ｇ、５ｇのＳＵＲＦＡＤＯＮＥ（登録商標）ＬＰ３００、１ｇの１７−β−エス トラジオールおよび２ｇの酢酸ノルエチステロンを用いる以外は、手順は実施例 ３と同じである。実施例５（素材５） ３３.７５ｇのＥＬＶＡＸ（登録商標）４６Ｌ、１１.２５ｇのＥＬＶＡＸ（登 録商標）４６、１０ｇのＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、３０.５ｇのＥＵＴＡＮ ＯＬ（登録商標）Ｇ、４ｇの酢酸ノルエチステロンおよび１０.５ｇのＳＵＲＦ ＡＤＯＮＥ（登録商標）ＬＰ３００を用いる以外は、手順は実施例３と同じであ る。実施例６（素材６） １３.３５ｇのＫＲＡＴＯＮＧ（登録商標）１６５７〔ポリ（スチレン／エチ レン／ブチレン／スチレン）３ブロックコポリマー、シェル社販売〕、０.１ｇ のＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）５６５（酸化防止剤、チバ−ガイギー社販売）、 １２.５ｇのＺＯＮＡＴＡＣ（登録商標）１０５Ｌ（粘着付与樹脂、アリゾナ ケ ミカル社販売）、１０.２５ｇのＰＡＲＡＰＯＬ（登録商標）９５０（ｎ−ブテ ン／イソブチレンコポリマー、エクソン ケミカル社販売）、１０.２５ｇのＥＵ ＴＡＮＯＬ（登録商標）Ｇ（２−オクチルドデカノール、ヘンケル社販売）、３ ｇのＳＵＲＦＡＤＯＮＥ（登録商標）ＬＰ３００（Ｎ−ドデシル−２−ピロリド ン、ガフ コーポレーション社販売）および２５.６ｇのシクロヘキサンを２５０ ｍｌのビーカーに入れる。成分が完全に溶解するまで、６０℃で加熱しながら、 混合物を６時間攪拌し、次に、予め２.７５ｇのテトラヒドロフランに溶解して おいた０.５５ｇの酢酸ノルエチステロンを加える。得られた混合物を、完全に 均一になるまで３０分間攪拌し、次いで気泡が完全に消滅するまで放置する。得 られた混合物を珪素化ポリエステルフィルム上に（１００±１０）g/m²の割合で 室温 （１５〜２５℃）において塗布する。７０℃で０.５時間加熱した後、得られた マトリックスをポリエチレン支持体へ移す。次いで、製品を適当な寸法に切断し 、必要に応じ袋で包装する。実施例７（素材７） １３.８ｇのＶＥＣＴＯＲ（登録商標）４２１１Ｄ〔ポリ（スチレン／イソプ レン／スチレン）３ブロックコポリマー、エクソンケミカル社販売〕、２３.８ ５ｇのＥＣＲ（登録商標）３８５（粘着付与樹脂、エクソンケミカル社販売）、 ０.１ｇのＩＲＧＡＮＯＸ（登録商標）５６５（酸化防止剤、チバ ガイギー社販 売）、３.５ｇのＳＵＲＦＡＤＯＮＥ（登録商標）ＬＰ３００（Ｎ−ドデシル− ２−ピロリドン、ベーリンガー インゲルハイム社販売）、７.５ｇのＬＡＵＲＯ ＧＬＹＣＯＬ（登録商標）（プロピレングリコールとラウリル酸とのモノエステ ルおよびジエステルの混合物、ガットフォス社販売）および１９.８ｇの酢酸エ チルを２５０ｍｌのビーカーに入れる。成分が完全に溶解するまで、６０℃で加 熱しながら、混合物を攪拌する。次に、予め６.２５ｇのテトラヒドロフランに 溶解しておいた１２５ｇの酢酸ノルエチステロンの溶液を加える。得られた混合 物を、完全に均一になるまで約３０分間攪拌する。気泡が完全に消滅するまで放 置して冷却する。得られた物質を珪素化ポリエステルフィルム上に（１１０±１ ０）g/m²の割合で室温（１５〜２０℃）において塗布する。得られた塗布物を５ ０℃で少なくとも３０分間加熱し、次にポリエチレン支持体へ移す。製品を所望 の寸法の形に切断する。 以下の手順に従い、オスのヌードマウスの腹部の皮膚に生体外透過試験を行う ことによって、本発明の利点を示した： 予め、中空パンチで切取り、オスのヌードマウスの腹部の３.１４ｃｍ²の円板 状の皮膚に付着させておいた、表面積２.５４ｃｍ²の経皮素材によって放出され るホルモン（すなわち、ステロイド）の量を、３７℃に温度調節した静止ガラス セル内で測定する。ガラスセルは、等張溶液／ＰＥＧ₄₀₀混合物（７５／２５； ｖ／ｖ）で調製した収容相を含む容積１１.５ｍｌの収容室を有する。 収容溶液の試料を２、４、６、８、１２、１６、２０および２４時間後に取り 出し、液体クロマトグラフィーによって分析する。皮膚試料の固有の透過性によ るばらつきを考慮して、経皮素材試料の各透過実験は、最低３〜５枚の皮膚試料 について行う。得られた結果は、これらの実験から各素材について得られた平均 値である。 以下の平均皮膚吸収流量は、このようにして素材１〜７の場合に１７−β−エ ストラジオール（Ｆ_ES）および／または酢酸ノルエチステロン（Ｆ_NETA）につい て得られたものである： 素材１：Ｆ_NETA＝０.３５±０.１６μg/cm²/h 素材２：Ｆ_ES＝０.２±０.０７μg/cm²/h Ｆ_NETA＝０.３９±０.１μg/cm²/h 素材３：Ｆ_ES＝０.６１±０.０８μg/cm²/h 素材４：Ｆ_ES＝０.５７±０.１３μg/cm²/h Ｆ_NETA＝０.５７±０.１７μg/cm²/h 素材５：Ｆ_NETA＝０.５±０.０３μg/cm²/h 素材６：Ｆ_NETA＝０.４７±０.０５μg/cm²/h 素材７：Ｆ_NETA＝０.８９±０.１２μg/cm²/h 表Ｉ〜Ｖは、１７−β−エストラジオールおよび酢酸ノルエチステロンを同時 に経皮放出する場合に、それぞれ単一の活性成分を含有する２つの並置素材から なる比較システムに比べて、本発明のシステムの場合には表面積が減少すること を示している。 すなわち、表Ｉでは、素材４および５からなる本発明のシステムＩと、素材３ および５からなる比較システムＩａとを比較する。 表IIでは、素材２および１からなる本発明のシステムIIと、素材３および１か らなる比較システムIIａとを比較する。 表IIIでは、素材４および１からなる本発明のシステムIIIと、素材３および１ からなる比較システムIIIａとを比較する。 表IVでは、素材４および６からなる本発明のシステムIVと、素材３および６か らなる比較システムIVａとを比較する。 表Ｖでは、素材４および７からなる本発明のシステムＶと、素材３および７か らなる比較システムＶａとを比較する。 これらの表中の略号は以下の意味を有する： ＳＤ₁は、第１の素材の表面積をｃｍ²で表す。 ＳＤ₂は、第２の素材の表面積をｃｍ²で表す。 Ｓは、両素材の並置によって形成されたシステムの全表面積をｃｍ²で表す。 Ｇは、それぞれ単一の活性成分を含有する２つの素材を並置して形成されたシス テム（表の第１行に示す）に対する、本発明のシステム（表の第２行に示す）の 表面積の減少を％で表す。 第１の素材は、本発明のシステムの場合には１７−β−エストラジオールおよ び酢酸ノルエチステロンの混合物を、比較システムの場合には１７−β−エスト ラジオールのみを含有する。 第２の素材は、常に酢酸ノルエチステロンのみを含有する。 上記の場合には、以下の治療有効投与量を放出することが望ましい： −２４時間当たり５０μｇの１７−β−エストラジオール、および −２４時間あたり２５０μｇの酢酸ノルエチステロン。 単一素材に含まれるこれらの２種のホルモンを同時に放出しようとすれば、酢 酸ノルエチステロンと１７−β−エストラジオールとの間の皮膚透過性、すなわ ち、皮膚吸収流量の差は５でなければならない。実際問題として、このような差 は、理論的には得られるが達成が困難であり、このような素材の市場が求める安 定性、快適さ、ならびに粘着性などの制約が許されたとしても、得ることが不可 能である。 従って、これらのすぐれた物理化学的性質を有し、かつすぐれた快適さを提供 する素材２および４は、所望投与量の調整を達成することが不可能である。 酢酸ノルエチステロンの所望有効投与量を得ようとすれば、放出される１７− β−エストラジオールの投与量をそれぞれ２.５倍および５倍に増加せざるを得 ない。一方が１７−β−エストラジオール、他方が酢酸ノルエチステロンを含有 する２つの並置マトリックス素材から形成されるシステムを用いる別の解決法は 、本発明による解決法ほど有効ではない。本発明によれば、酢酸ノルエチステロ ンの濃度として２４時間当たり２５０μｇの所望投与量を得ることができない２ 種のホルモンの混合物を含有する第１のマトリックス素材と、２４時間当たり２ ５０μｇに調整するのに必要な補充投与量を提供する酢酸ノルエチステロンのみ を含有する第２の素材とを組み合わせることによって、上記の方法よりも表面 積を減少することができる。 例えば、皮膚吸収流量が０.６１μg/cm²/h の素材３を用いる表Ｉの比較シス テムＩａの場合には、２４時間に５０μｇの１７−β−エストラジオールを放出 するためには３.４ｃｍ²の表面積を有する素材を使用する必要がある。 同様に、皮膚吸収流量が０.５μg/cm²/h の素材５から２４時間に２５０μｇ の酢酸ノルエチステロンを放出するには、２０.８ｃｍ²の表面積を有する素材を 使用する必要がある。その結果、比較システムＩａの場合には全表面積が２４. ２ｃｍ²となる。 これに対し、本発明によるシステムＩの場合に、酢酸ノルエチステロンおよび １７−β−エストラジオールの皮膚吸収流量が０.５７μg/h/cm²の素材４を用い ると、２４時間に５０μｇの１７−β−エストラジオールを放出するためには３ .６ｃｍ²の表面積を有する素材を使用する必要がある。この３.６ｃｍ²の素材は 、２４時間に４９.２μｇの酢酸ノルエチステロンを同時に放出することができ る。従って、２５０μｇの所望の投与量を達成するためには、酢酸ノルエチステ ロン２００.８μｇを更に放出しなければならない。素材５は０.５μg/h/cm²の 皮膚吸収流量を有するため、１６.７cｍ²の表面積があれば上記の量が得られる 。 従って、完全なシステムＩの表面積は２０.３ｃｍ²であり、素材３および５に 基づく上記比較システムＩａに対して１６.１％の減少である。 表IIの分析は同様に、本発明によるシステムIIを用いて表面積の１４.１％の 減少が得られることを示している。この結果は非常に興味深いものである。なぜ ならば、両ホルモンを含有する本発明によるシステムIIの素材２における１７− β−エストラジオールの流出量（０.２±０.０７μg/h/cm²）は、１７−β−エ ストラジオールのみ（Ｆ_ES＝０.６１μg/h/cm²）を含有する比較システムIIａの 素材３よりも非常に低く、これは本発明によるシステムにおいて素材２が非常に 大きな表面積（１０.４ｃｍ²）を有していなければならないことを意味する。そ れにもかかわらず、本発明のシステムIIでは比較システムIIａに比べて、表面積 を有用に減少させることができる。素材２ではまた酢酸ノルエチステロンが０. ３９μg/h/cm²の低流出量であり、補充素材１によって放出すべき酢酸ノルエチ ステロンの量はさらに多いことを意味するので、この結果は驚くべきことである 。 この場合にはまた、両システムに共通の素材１の酢酸ノルエチステロンの流出 量が低いことも指摘される：Ｆ_NETA＝０.３５μg/h/cm²。 それにもかかわらず、素材１に関する限り、本発明によるシステムIIでは、比 較システムIIａに比べて、表面積が著しく減少することがわかる。すなわち１８ .１ｃｍ²対２９.８ｃｍ²であり、４０％の減少である。 このような事実から得られる１つの結論は、皮膚透過流量が低くても、必ずし も極端に大きな表面積を用いることを意味するものではないので、使用する配合 物の数を増加させることである。 表Ｖにおいては、先の場合とは対照的に、両システムに共通の素材７の酢酸ノ ルエチステロンの流出量が高く（０.８９μg/h/cm²）、その結果、比較システム Ｖａの全表面積は１５.１ｃｍ²と小さいが、本発明によるシステムＶについては なお１４％程度の表面積の減少が認められる。 同じような結果は表IIIおよびIVでも得られ、表面積の減少はそれぞれ１７.３ および１６.８％である。 これらの２つの表および表Ｖは、本発明のさらに別の利点、すなわち、システ ムの製造に当たり異なる種類の素材を用いることを強調するものである。 すなわち、エチレン／酢酸ビニルコポリマーに基づく素材４を、同種コポリマ ーではあるが異なる配合に基づく素材１（表III）、ポリ(スチレン／エチレン／ ブチレン／スチレン)ブロックコポリマーに基づく素材６（表IV）、またはポリ( スチレン／イソプレン／スチレン)ブロックコポリマーに基づく素材７（表Ｖ） のいずれかと組み合わせた。 素材の組成に用い得る化合物の選択の拡大と、上記のように低流出量の素材を 使用し得ることによって、各活性成分の所望投与量の調整が容易になり、従って 、少なくとも２種の活性成分を同時に放出するための妥当な大きさの快適なシス テムの開発および薬量学への適用について可能な範囲を大きく広げるものである 。 エストロゲン／プロゲスチンのシステムについてここに例示した１５〜２０％ 程度の表面積の減少は、使用する活性成分の透過性によってさらに有利になるこ とは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 少なくとも２つの並置素材からなる、少なくとも２種の活性成分を経皮放 出するためのシステムにおいて、以下の素材を含むことを特徴とするシステム、 （i） 少なくとも１種の第１活性成分（Ａ）が、有効治療投与量の放出を可能 にする量で存在し、かつ少なくとも１種の第２活性成分（Ｂ）が、有効治療投与 量を放出するのに必要な量よりも少ない量で存在する、全活性成分の混合物を含 有する第１の素材、および （ii） 第１の素材に存在する活性成分から選択され、かつ有効治療投与量の放 出に必要な量よりも少ない量を提供する単一活性成分（Ｂ）を含有し、有効治療 投与量が得られるまで、システムに存在する各活性成分（Ｂ）の量を補充する１ つ以上の追加素材。 ２． システムの素材が貯蔵部型またはマトリックス型のものであることを特徴 とする請求項１に記載のシステム。 ３． システムの素材が単層、多層またはラメラであることを特徴とする請求項 ２に記載のシステム。 ４． 前記システムが全ての素材に対し単一の支持体を有することを特徴とする 請求項１から３のいずれか１項に記載のシステム。 ５． 前記システム中の各素材が独立した支持体を有することを特徴とする請求 項１から３のいずれか１項に記載のシステム。 ６． ２種の活性成分（ＡおよびＢ）を放出するための請求項１に記載のシステ ムにおいて、以下の素材を含むことを特徴とするシステム、 （i） 有効治療投与量の放出を可能にする量の活性成分Ａ、および有効治療投 与量の放出に必要な量よりも少ない量の活性成分Ｂを本体に含有するマトリック スである第１のマトリックス素材、ならびに （ii） 有効治療投与量が得られるまで、前記第１のマトリックス素材中に存在 する量を補充する量の活性成分Ｂを本体に含有するマトリックスである第２のマ トリックス素材。 ７． 同時に放出すべき活性成分が、一方はエストロゲン化合物から、他方はプ ロゲスチン化合物から選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか１ 項に記載のシステム。 ８． エストロゲン化合物として１７−β−エストラジオールおよびプロゲスチ ン化合物として酢酸ノルエチステロンを含むことを特徴とする請求項７に記載の システム。